Антигены опухолевых клеток. Определение антигенов опухолевых клеток.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Смертность от злокачественных опухолей — сравнительно молодая проблема, возникшая, когда средняя продолжительность жизни человека существенно увеличилась благодаря многочисленным победам в борьбе с инфекциями.

Практически все опухоли можно излечить на ранних стадиях их возникновения, однако обнаружить новообразование, как правило, удается лишь с появлением симптомов, когда помочь пациенту уже нельзя.

В данной статье рассказывается об одном из типов биомаркеров, в последнее время активно разрабатывающихся для ранней диагностики рака, — биомаркерах на основе аутоантител.

Подобно вооруженной до зубов армии, иммунная система защищает организм от проникновения чужаков-патогенов. И, как и полагается действующей армии, в ее состав входят различные специализированные подразделения.

Разведчики — дендритные клетки — первыми обнаруживают антиген; пограничники — тканевые макрофаги — следят за порядком в барьерных тканях организма; пехота — в первую очередь, нейтрофилы, а следом за ними и Т-, NK- и NKT-клетки — первая поднимается на борьбу с врагом; наконец, снайперы — В-лимфоциты — «стреляют» антителами в потенциального захватчика, а T- и B-клетки памяти, подобно мудрецам-стратегам, запоминают информацию об инфекции для эффективной и немедленной борьбы с ней при повторной атаке [1]. Для них не существует мирного времени — всегда нужно быть готовым снова вступить в бой без промедленья, например, против «предателей» организма — опухолевых клеток (рис. 1).

Здравствуй, антитело молодое, незнакомое!.

Антитела представляют собой растворимые белки-иммуноглобулины, вырабатываемые так называемыми плазматическими клетками, являющимися конечной стадией дифференцировки B-лимфоцитов и одними из ключевых игроков системы адаптивного (приобретенного) иммунитета.

Антигенная стимуляция «наивного» (не встречавшегося с антигеном) B-лимфоцита через B-клеточный рецептор (представляющий собой мембранносвязанную форму антитела) активирует последовательность событий, в результате которых плазматическая клетка оказывается в костном мозге и начинает непрерывно продуцировать большие количества антител, специфичных к конкретному антигену. Участие антител в реализации иммунного ответа может осуществляться как путем прямого действия на молекулы и организмы-носители антигенов, так и косвенно, т. е. путем привлечения дополнительных механизмов (активация системы комплемента, привлечение фагоцитов и т. д.; рис. 2).

Антигены опухолевых клеток. Определение антигенов опухолевых клеток.

Рисунок 2. Основные механизмы действия антител. Нейтрализующее действие антител (вариант 1) проиллюстрировано на примере IgM-антител, блокирующих микроорганизм, и IgG-антител, формирующих иммунный комплекс с токсином.

Варианты 2 и 3 (опсонизация, усиливающая фагоцитоз, и стимуляция цитотоксической активности NK-клеток) реализуются через взаимодействие иммуноглобулинов с Fcγ-рецепторами клеток.

Взаимодействие с антигеном (вариант 4) открывает комплементсвязывающие участки IgG-антител, что приводит к запуску комплемента по классическому пути и лизис или опсонизацию клеток-мишеней.

Процесс формирования репертуара B-клеток обязательно включает в себя происходящую в костном мозге «негативную селекцию», в ходе которой из всего множества незрелых B-лимфоцитов удаляются клетки, несущие на своей поверхности B-клеточный рецептор, способный связывать собственные антигены организма (аутоантигены).

Этот процесс крайне важен, поскольку он служит залогом того, что мишенями для антител не станут клетки организма-хозяина. Тем не менее, эффективность негативной селекции не является стопроцентной, и в реальности остается большое количество «аутореактивных» (т.е., способных распознавать аутоантигены) B-клеток.

В норме данный феномен не оказывает негативного воздействия на организм, поскольку на пути к активации аутореактивной B-клетки лежит целый спектр дополнительных регуляторных барьеров.

Тем не менее, иногда аутореактивным клеткам удается преодолеть все препятствия, и это может привести к инициированию аутоиммунного процесса, лежащего в основе всех аутоиммунных заболеваний. Этот же сценарий может развиваться и в случае образования опухоли.

Опухолевые клетки, как правило, характеризуются целым спектром нарушений белковых молекул, которые могут быть обнаружены системой адаптивного иммунитета и проявляться в том числе наличием циркулирующих аутоантител к нормальным либо тем или иным образом модифицированным опухолевым белкам (называемым в данном случае опухолеассоциированными аутоантигенами).

Последние включают в себя мутантные, неправильно свернутые или гликозилированные, сверхэкспрессированные белки или же белки с эктопической экспрессией, т.е. экспрессируемые опухолью, но не нормальной тканью того же происхождения/анатомической локализации. Источниками антигенов в опухолевой ткани также могут являться белки со скрытыми эпитопами, экспонирующимися в ходе опухолеспецифичного протеолиза.

Рак и ты: кто кого?

Злокачественные новообразования — бич современного человечества. Антибиотики, вакцины [4], лекарственные препараты, иммунные сыворотки и т.д. сделали возможным лечение и предупреждение огромного количества болезней, пандемии которых в прошлом уносили миллионы жизней (чума [2], [5], холера, оспа, сибирская язва и др.; рис. 3).

Средняя продолжительность жизни человека увеличилась, и наиболее частой причиной смерти стали сердечнососудистые заболевания и опухоли (25 и 23% от общего числа умерших в год, соответственно, по данным на 2008 г. [6]).

Средняя пятилетняя выживаемость пациентов с диагностированными опухолями легкого (первое место по частоте встречаемости у мужчин и второе после рака молочной железы у женщин) составляет 16,3%.

Однако, если проанализировать данные по выживаемости отдельно для каждой из стадий диагностированной опухоли, то окажется, что обнаружение новообразования на стадии локализованной опухоли дает 52% выживаемости, а на стадии регионарных и отдаленных метастазов — 24% и 4%, соответственно [7] (рис. 4).

Таким образом, наиболее перспективным путем снижения смертности от злокачественных новообразований является разработка и внедрение новых методов их ранней диагностики, наиболее многообещающим из которых является неинвазивное или малоинвазивное выявление биомаркеров опухоли (онкомаркеров) в крови, моче, слюне, бронхоальвеолярной жидкости, мокроте и опухолевой ткани пациента.

Антигены опухолевых клеток. Определение антигенов опухолевых клеток.

Рисунок 3. На сегодняшний день человечество справилось с такими болезнями, как чума и холера, в предыдущие века уносившими миллионы жизней. Картинка: гравюра по дереву «Танец смерти». Mich. Wohlgemuth, 1493.

Антигены опухолевых клеток. Определение антигенов опухолевых клеток.

Рисунок 4. Диагностика рака легкого и выживаемость пациентов по стадиям, 2001–2007 гг.

Онкомаркеры (в роли которых может выступать «молекулярный свидетель» наличия опухоли в организме практически любой природы, будь то белок, нуклеиновая кислота или липид) используются для диагностики злокачественных новообразований, их классификации и стадирования, мониторинга рецидивов, а также для оценки прогноза и выбора методики лечения (рис. 5). Аутоантитела, специфичные к опухолеассоциированным аутоантигенам, могут быть использованы практически в любом из вышеуказанных случаев и, в отличие от традиционных биомаркеров, характеризуются целым рядом важных преимуществ, таких как:

  1. Малая инвазивность при заборе биоматериала.
  2. Отсутствие специфических требований к забору материала и пробоподготовке.
  3. Простота и унифицированность определения (используются различные типы иммуноферментного анализа).
  4. Высокая стабильность в пробах сыворотки и плазмы крови.
  5. Высокое время полужизни.
  6. Минимальные концентрационные колебания в зависимости от времени суток, принятия пищи, лекарств, физической активности, фазы менструального цикла, определенных медицинских вмешательств и пр.
  7. Высокая специфичность.

Антигены опухолевых клеток. Определение антигенов опухолевых клеток.

Рисунок 5. Схематическое представление использования биомаркеров на разных стадиях опухолевой прогрессии

Аутоантитела для диагностики — новое решение старых проблем!

Примером успешного применения аутоантител в диагностике злокачественных новообразований могут служить аутоантитела против опухолевого супрессора p53 [9], который часто мутирован в различных типах новообразований человека.

Мутации приводят к нарушению третичной структуры белка, и в результате этого многие скрытые эпитопы становятся доступными для презентации их В- и Т-клеткам иммунной системы.

Анти-p53 антитела в сыворотке крови рабочих, подвергшихся воздействию винилхлорида, детектируются до клинического диагноза ангиосаркомы печени [10], а у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких — до клинического диагноза рака легкого [11].

Некоторые исследования продемонстрировали корреляцию между наличием у пациентов анти-p53 аутоантител и выживаемостью (рак яичников, колоректальный рак и рак легкого); при этом в большинстве случаев регистрация аутоантител против p53 была ассоциирована с неблагоприятным прогнозом.

Нельзя не упомянуть об онконевральных антителах — аутоантителах, специфичных к нейрональным антигенам — белкам, в норме экспрессирующимся только в нервной ткани, однако в силу различных генетических нарушений начинающих продуцироваться в опухолевой ткани, вызывая так называемый паранеопластический синдром (ассоциированное с опухолью патологическое состояние, характеризующееся аутоиммунным поражением различных отделов нервной системы). В качестве примера таких антигенов можно привести белки HuB, HuC и HuD (human antigens B, C, D), которые в норме экспрессируются во всех нейронах, а также при мелкоклеточном раке легкого, раке простаты и нейробластоме, и CDR2, в норме экспрессирующийся только в нейронах Пуркинье и ассоциированный с такими типами рака, как рак молочной железы, яичников и мелкоклеточный рак легкого. Онконевральные антитела обнаруживаются у большей части пациентов с паранеопластическим синдромом, и было показано, что их появление четко и независимо коррелирует с развитием в организме пациента злокачественного новообразования [12]. В настоящее время по наличию тех или иных онконевральных антител можно судить о преимущественной локализации опухолевого очага, который в силу своих малых размеров не был обнаружен в ходе первичного осмотра пациента [13].

Другим примером биомаркеров антительной природы являются аутоантитела против раково-семенниковых (раково-гаметных) антигенов [14]. Они экспрессируются в широком спектре новообразований (меланома, рак яичников, рак легкого), но не в нормальных тканях организма, за исключением мужских семенников.

Аберрантная экспрессия этих белков приводит к развитию на них Т-клеточного и/или B-клеточного ответа, т.е. к появлению аутоантител в кровотоке больного.

Наиболее известными представителями данного семейства опухолеассоциированных аутоантигенов являются MAGE-1 (он был первым найденным антигеном этой группы), NY-ESO1, MAGE-3 и SSX2.

Пожалуй, наиболее ярким успехом в области разработки аутоантительных биомаркеров является диагностикум EarlyCDT-Lung, основу которого представляют антитела против семи опухолеассоциированных антигенов, созданный в 2007 году и уже успешно применяющийся для выявления рака легкого на его ранних стадиях.

В данной панели присутствуют раково-семенниковые антигены (NY-ESO-1, CAGE, MAGE A4), опухолевый супрессор p53, транскрипционный фактор SOX2, онконевральный антиген HuD и GBU4-5 — белок, функция которого в клетке до сих пор плохо изучена.

Интересно, что состав антигенной панели менялся в процессе разработки в сторону более высокой чувствительности и специфичности, которые в конечном счете удалось поднять до 41% и 91%, соответственно.

Рутинным тестом для обнаружения карцином легкого на Западе является компьютерная томография (КТ), однако было показано, что EarlyCDT-Lung диагностикум справляется с этой задачей лучше.

КТ в силу разрешающей способности метода может не дать достоверных результатов при наличии у пациента опухоли с малыми линейными размерами, тогда как адаптивный иммунный ответ, формирующийся на опухолеассоциированные аутоантигены, может быть детектирован на самых ранних этапах развития новообразования.

Поиск антител против опухолеассоциированных аутоантигенов и разработка диагностикумов на их основе на сегодняшний момент являются одной из многообещающих ветвей современной диагностической онкоиммунологии.

Простота исполнения и дешевизна, а, следовательно, доступность широкому кругу лиц, в будущем делает возможным применение таких диагностикумов в рамках планового медицинского обследования граждан, что является залогом своевременного обнаружения опухоли и полного выздоровления больного.

Вот так иммунная система не только стоит на страже организма, препятствуя развитию патогенов и опухолей, но и помогает исследователям находить все новые и новые методы диагностики различных заболеваний, — в частности, опухолей. Стрелы-антитела, прицельно пущенные В-клетками в мятежников, позволяют врачам найти и обезвредить последних, продлив тем самым жизнь пациента на долгие-долгие годы.

  1. Иммунологическая Нобелевская премия (2011);
  2. Смертельный поцелуй чумы;
  3. Ярилин А.А. Иммунология. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010. — 752 с.;
  4. Вакцины в вопросах и ответах;
  5. Это чума;
  6. Miniño A.M., Xu J., Kochanek, K.D. (2010). Deaths: preliminary data for 2008. Natl. Vital. Stat. Rep. 59, 1–52;
  7. Lung cancer fact sheet. (2018). American Lung Association;
  8. Joseph A. Ludwig, John N. Weinstein. (2005). Biomarkers in Cancer Staging, Prognosis and Treatment Selection. Nat Rev Cancer. 5, 845-856;
  9. p53 — 30 years on. (2009). Nature;
  10. G. E. Trivers, H. L. Cawley, V. M. G. DeBenedetti, M. Hollstein, M. J. Marion, et. al.. (1995). Anti-p53 Antibodies in Sera of Workers Occupationally Exposed to Vinyl Chloride. JNCI Journal of the National Cancer Institute. 87, 1400-1407;
  11. Trivers G.E., De Benedetti V.M., Cawley H.L., Caron G., Harrington A.M., Bennett W.P. et al. (1996). Anti-p53 antibodies in sera from patients with chronic obstructive pulmonary disease can predate a diagnosis of cancer. Clin. Cancer Res. 2, 1767–1775;
  12. Sean J. Pittock, Thomas J. Kryzer, Vanda A. Lennon. (2004). Paraneoplastic antibodies coexist and predict cancer, not neurological syndrome. Ann Neurol.. 56, 715-719;
  13. C. A. Vedeler, J. C. Antoine, B. Giometto, F. Graus, W. Grisold, et. al.. (2006). Management of paraneoplastic neurological syndromes: report of an EFNS Task Force. Eur J Neurol. 13, 682-690;
  14. Maurizio Chiriva-Internati, Apurva Pandey, Radhi Saba, Minji Kim, Charles Saadeh, et. al.. (2012). Cancer Testis Antigens: A Novel Target in Lung Cancer. International Reviews of Immunology. 31, 321-343.
Читайте также:  Раннее выявление рака яичек Скрининг населения на рак яичек.

Узнать по антигену. Как иммунофенотипирование помогает бороться с раком крови — ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России

Что такое иммунофенотипирование?

Это метод, который позволяет детально описать фенотип опухоли, создать ее биологический портрет на основе определения антигенов, находящихся на поверхности и в цитоплазме опухолевых клеток. Кроме того, метод позволяет «засечь» остаточные опухолевые клетки, сохраняющиеся в организме во время ремиссии и никак себя не проявляющие.

Все это дает возможность высокоточной диагностики ремиссии, прогноза заболевания и выбора оптимальной тактики лечения. Анализ выполняется на многоцветном проточном цитометре с последующей обработкой и интерпретацией результатов. Современный 12-цветный цитометр может охватить широкий спектр антигенов на большом количестве клеток.

Наибольшее использование метод иммунофенотипирования получил при заболеваниях крови.

Антигены опухолевых клеток. Определение антигенов опухолевых клеток.

Проточный цитометр.

Фенотип опухоли, что это?

Как человек имеет свой индивидуальный фенотип — цвет глаз и волос, рост, строение скелета и так далее — так и популяции клеток имеют индивидуальный набор белков на мембране и в цитоплазме. Опухолевые клетки отличаются от нормальных, то есть имеют аберрантный фенотип.

Мы выявляем этот фенотип, окрашивая опухолевые белки-антигены специальными реагентами — моноклональными антителами. Помеченная таким образом клетка, попадая в луч лазера на цитометре, дает определенную длину волны. Получается точечная диаграмма, каждая точка которой — это клетка, имеющая свои уникальные характеристики: размер, плотность цитоплазмы и так далее.

Клетки можно группировать в популяции по общим характеристикам и подсчитывать их количество.

Какие возможности дает метод иммунофенотипирования для лечения онкогематологических заболеваний?

Успехи в лечении онкогематологических заболеваний связаны с использованием новых технологий, в том числе иммунофенотипирования. В современные протоколы лечения внедрены понятия оценки минимальной остаточной болезни (МОБ) у пациентов с острыми лейкозами.

На ранних этапах мониторинг МОБ является стратифицирующим фактором выбора терапии, на поздних стадиях наличие остаточных опухолевых клеток указывает на высокую вероятность рецидива и необходимость менять терапию. Иммунофенотипирование и определение МОБ помогает подбирать терапию более персонализированно.

Благодаря финансовому участию Фонда борьбы с лейкемией, этот анализ делается бесплатно для пациентов Москвы, Московской области и регионов РФ. По договору с фондом, мы можем делать 120 таких анализов в месяц. Остальные иммунофенотипические исследования, к сожалению, платные, они не входят в ОМС.

Мы стараемся это изменить, но пока решение не принято.

Можно ли лечить онкогематологические заболевания, не используя иммунофенотипирование?

Можно, но мы вернемся к результатам 20—30-летней давности. Применение современных эффективных препаратов невозможно без современной диагностики.

Чем иммунофенотипирование отличается от других видов диагностики?

Даже «обычная» диагностика требует специального оборудования, реактивов и подготовленного персонала. Иммунофенотипирование — особый тип диагностики, оно на порядок сложнее, чем ряд рутинных методов. Необходимо оценить и свести в единую систему большое количество параметров с помощью компьютерных технологий.

При этом сам аппарат не будет выдавать результат, интерпретировать полученные данные может исключительно человек. За анализами стоит принятие решений о терапии. Это накладывает большую ответственность. Мы работаем в тесном контакте с врачами, обсуждаем заключения, чтобы найти оптимальное решение в пользу пациента.

Если нас не устраивает качество биологического образца, мы просим сделать исследование повторно, так как нам нужно добиться истины.

Кто может обратиться за исследованием?

Мы работаем не только с отделениями НМИЦ гематологии. Нам доставляют образцы из московских и региональных клиник, у нас заключены договоры с государственными и частными лабораториями. Пациент может обратиться к нам самостоятельно или по направлению лечащего врача. Можем сделать пункцию здесь или исследовать готовый образец костного мозга.

Как организована работа лаборатории?

В лаборатории работает восемь человек: два фельдшера, два врача, биолог, медицинский физик, стажер, заведующий. У нас разделение труда: одни проводят пробоподготовку и «красят» образцы, другие записывают на цитометре и обрабатывают результаты на компьютере. С восьми утра приносят пробы.

При нагрузке 40 анализов в день получается почти 10 000 анализов в год для клинических подразделений и еще столько же с научной целью. Пробоподготовка (так называемое раскапывание реактивов) требует огромной концентрации. Костный мозг или периферическую лизируют, отмывают, отбирают определенное количество клеток, инкубируют, окрашивают.

Одна ошибка — и полностью неправильный ответ. Поэтому в рабочей зоне разговоров нет вообще.

Антигены опухолевых клеток. Определение антигенов опухолевых клеток.

Заведующая лабораторией иммунофенотипирования И. В. Гальцева (справа), медицинский физик Н. М. Капранов, врач КЛД К. А. Никифорова.

Метод требует не только современного и дорогостоящего оборудования и реактивов, но и глубоких знаний о созревании и этапах дифференцировки нормальных клеток костного мозга. Мы делаем выводы о наличии патологии, опираясь на знание нормы. Свою базу нормы мы создавали на здоровых донорах и учитывали данные литературы.

Где готовят специалистов для работы методом проточной цитометрии?

Проблема подготовки кадров очень актуальна. Сейчас в регионах появляется современное оборудование, но этого недостаточно, чтобы начать проводить исследования. Купите пианино и ноты, вы сможете играть? Надо учиться.

К сожалению, в нашей стране совсем не много мест, где врач может пройти дополнительную подготовку по этому направлению. Сотрудники нашей лаборатории учились и проходили стажировки не только в России, но и за рубежом.

Мы подготовили и проводим обучающие программы для врачей клинической лабораторной диагностики, врачей-гематологов, онкологов, аллергологов-иммунологов. Занятия проводятся в очном, дистанционном или комбинированном формате, с отрывом или без отрыва от основной работы.

По результатам, учащиеся получают полный объем необходимых профессиональных компетенций, а также баллы непрерывного медицинского образования. Вся информация о программах есть на официальном сайте НМИЦ гематологии в разделе «Образование».

Антигены опухолевых клеток. Определение антигенов опухолевых клеток.

Фельдшер В. Милевский проводит пробоподготовку.

Для чего еще используется метод имммунофенотипирования, кроме мониторинга минимальной остаточной болезни?

Кроме мониторинга МОБ, метод иммунофенотипирования используется для диагностики заболеваний крови, для исследования ПНГ-клона, Т-клеточного и В-клеточного иммунитета.

Это один из диагностических методов помимо цитологии, гистологии, хромосомной цитогенетики, молекулярных исследований.

Метод необходим для определения количества стволовых клеток для ауто- и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови или костного мозга.

Анализы на онкомаркеры

Антигены опухолевых клеток. Определение антигенов опухолевых клеток.

Онкомаркеры – это макромолекулы, их появление и наличие в крови или другом исследуемом материале часто связаны с возникновением и ростом злокачественного новообразования.

Анализ крови на онкомаркер – важное медицинское исследование. Оно дает информацию о наличии в организме опухоли или ее отсутствии, применяется для определения качества новообразования, оценки эффективности лечения и контроля активности заболевания.

Виды онкомаркеров

Онкомаркеры можно разделить на 2 типа:

  1. Клеточные – это антигены, локализующиеся на клеточной мембране;
  2. Гуморальные – это вещества, находящиеся в крови, моче или других биологических жидкостях.
  • Ни один из известных в настоящее время онкомаркеров не является 100% чувствительным и 100% специфичным. 
  • Таблица 1. Подбор маркеров в зависимости от локализации опухоли
Локализация Дополнительный маркер
Рак пищевода CEA; SCC
Рак желудка CEA; CA 72-4 (CA19-9)
Панкреатический рак CA 19-9 (CEA)
Колоректальный рак CEA (CA19-9)
Гепатоцеллюлярный рак AFP
Рак желчных путей CA 19-9
Рак молочной железы CA 15-3 (CEA)
Рак яичников CA 125 (CA72-4)
Рак шейки матки SCC (CEA)
Хорионическая карцинома ХГЧ
Мелкоклеточный рак легкого NSE; Cyfra 21-1 (CEA)
Немелкоклеточный рак легкого Cyfra 21-1; SCC (CEA)
Рак зародышевых клеток AFP; ХГЧ
Рак простаты PSA
Рак щитовидной железы Tg (CEA)
Рак парафокальных клеток щитовидной железы Кальцитонин (CEA)
Рак гортани, горла SCC; CEA
Миелома Бета 2 микроглобулин
Рак мочевого пузыря TPA (Cyfra 21-1)

Простатоспецифический антиген или ПСА

Простатоспецифический антиген  или PSA – гликопротеин массой 33 кДа с протеазной активностью. Высокий уровень ПСА обнаруживается в предстательной железе. PSA отвечает за производство жидкой части спермы. Попадая в кровь,  простатоспецифический антиген связывается с ингибиторами протеаз. В плазме период полувыведения ПСА составляет два дня.

В норме у мужчин можно обнаружить небольшое количество ПСА в крови.

У пациентов с раком простаты уровень ПСА в крови обычно повышен из-за:

  • увеличения количества продуцирующих ПСА клеток в простате;
  • появления метастазов;
  • увеличения интенсивности клеточной активности в опухолевых тканях.

Повышенный уровень ПСА также может наблюдаться у пациентов:

  • с доброкачественной гиперплазией предстательной железы;
  • с карциномой простаты; 
  • с воспалительным заболеванием простаты.

Кровь для анализа на ПСА берут перед пальпацией простаты, биопсией, цистоскопией или замены катетера. Эти процедуры повышают уровень ПСА в крови. Анализировать кровь на ПСА после этих манипуляций можно не ранее, чем через 10 дней.

Антигены опухолевых клеток. Определение антигенов опухолевых клеток.Повышение концентрации онкомаркеров

Таблица 2. Уровни ПСА в крови положительно коррелируют с клинической стадией рака простаты

Диагноз Значение ПСА в крови Частота встречаемости
Рак простаты Норма – менее 4 нг / мл 30 – 40%
Превышают 4 нг / мл 60 – 70%
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы Превышают 4 нг / мл 30 – 50%

Использование ПСА для дифференциации доброкачественной и злокачественной гиперплазии простаты ограничено. Диагноз карциномы простаты необходимо подтвердить гистологически.

Значения ПСА:

  • более 30 нг / мл очень редки при доброкачественной гиперплазии предстательной железы; 
  • менее 10 нг / мл очень редки при метастазах;
  • выше 50 нг / мл  указывает на возможность метастазирования.

ПСА в настоящее время – лучший маркер биохимического рака простаты, хотя его специфичность и чувствительность недостаточны, особенно в «серой зоне»  – значения ПСА от 4 до 10 нг / мл, в некоторых случаях до 20 нг / мл. где доброкачественная гиперплазия простаты перекрывается с раком простаты.

Свободный простатический специфический антиген

ПСА образует стабильные комплексы с двумя крупнейшими ингибиторами протеаз в крови, альфа-1-антигимотрипсином и альфа-2-макроглобулином, но в небольших количествах он представляет собой несвязанный, свободный ПСА.

Читайте также:  Фенкарол - инструкция по применению, аналоги, отзывы и формы выпуска (таблетки 10 мг и 25 мг, порошок для приготовления раствора) лекарства для лечения аллергии у взрослых, детей и при беременности

Тестирование на ПСА используется для достижения большей точности диагностики у пациентов со значениями ПСА от 4 до 10 нг / мл. Отношение свободного ПСА к общему ПСА используется в качестве диагностического критерия. Это соотношение значительно ниже у пациентов с раком простаты по сравнению с пациентами с доброкачественной гиперплазией.

Таблица 3. Рискидля мужчин с уровнем ПСА от 4 до 10 нг/мл:

Соотношение свободный PSA / PSA, % Риск рака простаты
> 25%

Опухолевые маркеры

Антигены опухолевых клеток. Определение антигенов опухолевых клеток.

Опухолевые маркеры (онкомаркеры) – особые вещества, которые во многих (но не во всех!) случаях вырабатываются клетками опухоли в процессе их жизнедеятельности. Кроме того, они могут выделяться нормальными клетками организма в ответ на присутствие опухолевых клеток. Онкомаркеры могут обнаруживаться в крови, моче, стуле, опухолевой ткани и других средах (жидкостях) организма. На данный момент обнаружено и внедрено в клиническую практику большое количество опухолевых маркеров. Некоторые из них могут повышаться только при определенных видах злокачественных новообразований, другие – при многих разновидностях опухолей.

Для чего используются онкомаркеры?

В онкологии определение концентрации опухолевых маркеров используется в следующих целях:

  • В процессе диагностического поиска, в тех случаях, когда подозревается наличие у пациента злокачественного образования. Так же они используются в процессе поиска первичной опухоли у пациентов с наличием метастатического поражения органов – например, повышение концентрации опухолевых маркеров может дать «подсказку» о природе случайно выявленного объемного образования в каком-либо органе, либо предположить локализацию первичной опухоли для облегчения её поиска;
  • Оценка эффективности проводимого лечения – так как во многих случаях концентрация опухолевых маркеров тесно связано с имеющимся объемом опухолевой массы (количеством живых опухолевых клеток), снижение их концентрации на фоне лечения может быть свидетельством эффективности проводимого лечения. Справедливо и обратное — повышение концентрации онкомаркеров на фоне лечения может быть признаком прогрессирования опухолевого процесса.
  • В некоторых случаях определение концентрации опухолевых маркеров в плазме крови применяется в процессе наблюдения за состоянием пациента после завершения этапа лечения для раннего выявления рецидива опухоли. Это может помочь своевременно начать лечение;
  • При отдельных опухолях концентрация онкомаркеров используется для определения прогноза течения заболевания и выбора тактики лечения.

Необходимо подчеркнуть некоторые недостатки этого диагностического теста. Опухолевые маркеры в небольшом количестве могут вырабатываться здоровыми клетками вне присутствия злокачественных клеток клеток.

Колебания их концентрации в пределах нормальных значений не является свидетельством наличия какой-либо онкологической патологии. Повышение концентрации онкомаркеров и выход её за пределы нормальных значений может быть обусловлен наличием неопухолевых заболеваний.

К примеру, β-ХГ может повышаться при беременности, а АФП – при неопухолевых заболеваниях печени, например, вирусных гепатита.

При использовнии опухолевых маркеров в качестве показателя эффективности лечения следует помнить о возможности так называемой «вспышки» — повышении их концентрации вскоре после введения лекарственных препаратов, в том числе — резкое увеличение концентрации опухолевых маркеров. Это обусловлено гибелью клеток опухоли и массивным выбросом онкомаркеров в кровь из погибших клеток и не является признаком неэффективности лечения.

Как определяется концентрация опухолевых маркеров?

Наиболее часто для определения их концентрации используется венозная кровь пациента.

Практически во всех случаев эту процедуру производят перед началом лечения и, если выявляется её повышение, лечащий врач принимает решение использовать ли этот метод в дальнейшем.

Если концентрация онкомаркеров используется для оценки эффективности лечения, то заборы крови для этого анализа выполняют регулярно, например каждые 2 курса лечения.

Какие онкомаркеры используются в настоящее время?

На современном этапе развития медицины известно множество веществ, которые вырабатываются опухолевыми клетками. В таблице ниже представлена информация по наиболее часто используемым онкомаркерам.

Онкомаркер Заболевание Для чего используется
Альфафетопротеин (АФП) Рак печени; Герминогенные опухоли яичка (рак яичка) или яичников В процессе диагностики – концентрация АФП может повышаться при данных заболеваниях; оценка эффективности лечения рака печени; определение стадии, прогноза у пациентов с герминогенными опухолями, оценка эффективности лечения.
Бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) Хорионкарцинома; Герминогенные опухоли яичка (рак яичка) или яичников определение стадии, прогноза течения заболевания, оценка эффективности лечения. Помимо крови для анализа может быть использована моча
Бета-2-микроглобулин (β2M) Множественная миелома; Хронический лимфолейкоз Определение прогноза и оценка эффективности лечения. Помимо крови для анализа может быть использована моча и спинно-мозговая жидкость
Простат-специфический антиген (ПСА) Рак предстательной железы Диагностика заболевания, оценка эффективности лечения, раннее выявление рецидивов
СА19-9 Злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта: Рак поджелудочной железы, желчного пузыря и желчевыводящих путей, рак желудка, рак толстой кишки Оценка эффективности лечения
СА-125 Рак яичников, рак маточной трубы, первичный рак брюшины Диагностика, оценка эффективности лечения, ранняя диагностика рецидивов
HE-4 Рак яичников, рак маточной трубы, первичный рак брюшины Диагностика, оценка эффективности лечения, ранняя диагностика рецидивов
Кальцитонин Медуллярный рак щитовидной железы Диагностика заболевания, оценка эффективности лечения, раннее выявление рецидивов
Раковый эмбриональный антиген (РЭА) Рак толстой кишки и некоторые другие опухоли Оценка эффективности лечения, диагностика рецидивов
ЛДГ Герминогенные опухоли яичка (рак яичка) и яичников, лимфомы, лейкозы, меланома, нейробластома Оценка стадии, прогноза течения заболевания и оценка эффективности лечения
Хромогранин А (ХгА) Нейроэндокринные опухоли Диагностика заболевания, оценка эффективности лечения, раннее выявление рецидивов
Нейрон-специфическая енолаза (НСЕ) Мелкоклеточный рак легкого; Нейробластома Диагностика заболевания, оценка эффективности лечения
Цитокератин 21-1 Рак легкого Выявление рецидивов
Фибрин/Фибриноген Рак мочевого пузыря Определение концентрации в мочеи используется для выявления рецидивов и оценки эффективности лечения
Иммуноглобулины Множественная миелома; Макроглобулинемия Вальденстрема Диагностика заболевания, оценка эффективности лечения, выявление рецидивов
СА15-3, СА27.29 Рак молочной железы В настоящее время используются редко, в некоторых случаях применяются для оценки эффективности лечения

Можно ли сдать кровь для того чтобы «провериться на рак»?

Идея диагностика и раннего выявления рака при помощи анализа крови выглядит крайне привлекательной – процедура анализа крови (или других сред организма) на онкомаркеры является простой в исполнении, дешевой, широко доступной и сопряженной с минимальными рисками вмешательства.

Кроме того, это занимает мало времени, что удобно как для врача, так и для пациента. После того, как было показано, что объем опухолевой массы коррелирует с концентрацией опухолевых маркеров этой проблеме было посвящено множество исследований.

Их целью было выяснить подходят ли онкомаркеры для скрининга на онкологические заболевания.

Любой диагностический тест характеризуются двумя характеристиками: чувствительностью и специфичностью.

Чувствительность – способность диагностического теста выявлять людей, у которых есть заболевание и не «пропускать» больных людей. Высокочувствительный тест будет выявлять большинство людей у которых есть заболевание, при этом возможны и ложно-положительные результаты, что означает положительный результат теста, когда в действительности заболевания нет.

При использовании высокочувствительного, но низкоспецифичного теста (см. ниже) положительный результат теста будет означать не наличие заболевания, но необходимость «прицельного» обследования с целью его исключения.

С другой стороны, если тест недостаточно чувствительным он может не выявить заболевания у человека (ложноотрицательный результат), у которого уже есть рак, что может привести к поздней диагностике.

Специфичность – вероятность того, что тест не приведет к ложноположительному результату – что у пациента с положительным результатом теста действительно есть заболевание. Если тест недостаточно специфичен он может дать положительный результат в отсутствие опухоли, что может привести к тому, что здоровый человек будет подвергнут ненужным обследованиям.

Хороший скрининговый тест, подходящий для раннего выявления опухолей, должен обладать высокой чувствительностью и специфичностью. К сожалению, опухолевые маркеры не отвечают таким высоким требованиям.

На ранних стадиях опухолевого процесса их концентрация, как правило, остается низкой и определение онкомаркеров приводит к ложноотрицательным результатам.

Повышение уровня онкомаркеров может быть вызвано неопухолевыми причинами, что также приводит к дополнительным трудностям в диагностике.

Тем не менее, опухолевые маркеры используются в некоторых случаях в процессе диагностики. Так, при выявлении новообразований в яичниках часто возникают диагностические трудности, связанные с тем, что биопсия этого органа, как правило, не производится.

С целью отделения доброкачественных новообразований от злокачественных опухолей яичников разработан диагностический алгоритм ROMA, который на основании определения соотношения онкомаркеров HE-4 и CA-125 позволяет с достаточно высокой точностью определить вероятность наличия рака яичников.

Таким образом, определение концентрации онкомаркеров является широко применяемым диагностическим тестом в онкологии, однако не стоит забывать про ограничения этого метода.

Само по себе повышение концентрации онкомаркеров не является диагнозом, равно как и нормальная концентрация опухолевого маркера не исключает диагноз рака. В некоторых случаях концентрация опухолевых маркеров остается нормальной даже на поздних стадиях рака.

Кроме того, на ранних стадиях опухолевого процесса, концентрация онкомаркеров может не выходить за пределы нормальных значений. Результаты любых обследований должны быть интерпретированы лечащим врачом.

Онкомаркеры: что показывают, где сдать кровь на онкомаркеры бесплатно

Онкологические заболевания занимают второе место после сердечно-сосудистых патологий среди причин смерти пациентов в России. Негативная статистика связана с поздним обнаружением патологии. По мнению специалистов, с помощью ранней диагностики выживаемость онкопациентов можно увеличить в два раза. Методов для этого предостаточно.

В числе самых распространенных методов ранней диагностики рака – анализ крови на специфические химические соединения – онкомаркеры. По его результатам нельзя точно установить, болен человек раком или нет. Диагностическая ценность исследования состоит в возможности заподозрить начальную стадию заболевания, продолжив исследование клиническими методами.

Что такое онкомаркеры

Онкомаркеры – это специфические биомолекулы, продуцируемые патологически измененными раковыми клетками. Чаще они представляют собой белковые соединения, но могут иметь иную природу: ферментарную, гормональную либо рецепторную. Большинство таких маркеров синтезируют и здоровые клетки организма, но в гораздо меньших количествах.

Впервые термин «онкомаркер» был введен в 60-х годах прошлого века отечественными учеными Гарри Абелевым и Львом Зильбером. Проводя исследования, они обнаружили, что повышение белка АФП, вырабатываемого плацентой во время беременности, характерно для злокачественных новообразований печени. Этот маркер стал первым включенным в клиническую практику опухолевых исследований.

Читайте также:  Микрохирургия. Общие принципы микрохирургической техники.

Сегодня выявлены более двух сотен видов специфических соединений, но анализу подлежат только около двадцати.

Маркеры обнаруживаются в различных биожидкостях на начальных стадиях образования злокачественных клеток, в доклинической (бессимптомной) стадии формирования опухоли. Соединения подразделяются на два вида. Маркеры высокой специфичности с большой долей вероятности выявляют определенное заболевание, низкой специфичности — характерны для ряда различных патологий.

По вероятной локализации опухоли специалисты выделяют онкомаркеры:

  • молочной железы;
  • семенников;
  • мочевого пузыря;  
  • поджелудочной железы;
  • печени;
  • пищевода;
  • желудка;
  • щитовидной железы;
  • легких;
  • кожных покровов;
  • предстательной железы;
  • яичников;
  • матки;
  • кишечника.

Врачи неоднозначно относятся к такой классификации. Это связано с тем, что идеального маркера к настоящему моменту не выявлено. Ни один из них не обладает 100% специфичностью, позволяющей однозначно вычленять рак конкретного органа.

Для чего проводят исследование крови на онкомаркеры

Анализ на онкомаркеры чаще используют как оценочный, для определения положительной (либо отрицательной) динамики в терапии рака. Основываясь на его результатах, можно предотвратить развитие рецидива.

Маркеры позволяют:

  • подтвердить либо опровергнуть предположения предварительной диагностики;
  • заметить образование метастаз при отсутствии прочих симптомов;
  • оценить действенность назначенного терапевтического курса.

В качестве самостоятельной диагностики исследование не рекомендовано из-за большого количества ложноположительных (ложноотрицательных) результатов. Но, в сочетании с другими методиками помогает выявить онкологическое заболевание на раннем этапе.

О чем говорит отклонение от нормы

  • В онкологии по количеству специфических белков диагностируют стадию заболевания, по их разновидности — вероятное место локализации новообразования.
  • Кроме рака соединения обнаруживаются при наличии в организме кист, инфицирований, воспалительных процессов, иных доброкачественных патологий.
  • Внимание: в небольшом количество онкомаркеры присутствуют в крови здоровых людей.
  • Приведем данные о норме содержания подобных веществ в организме и предполагаемых проблемах при обнаружении отклонений от нее.
онкомаркер максимальное нормативное значение вероятное расположение опухоли возможные прочие заболевания
ПСА 4 нг/мл предстательная железа инфекционный простатит; аденома.
СА-125 30 МЕ/мл женская репродуктивная система; поджелудочная железа; ЖКТ; дыхательные органы (редко). эндометриоз; адемомиоз; воспаления половых органов; заболевания печени.
ХГЧ для мужчин — 2,5 МЕ/мл; 5 МЕ/мл — для женщин плацента; яичники; яички.
СА-242 30 МЕ/мл поджелудочная железа; прямая и толстая кишки. воспаления ЖКТ; панкреатит.
РЭА 5 нг/мл предстательная, щитовидная либо молочная железы; желудок; печень; костная ткань; репродуктивная система; желудок. патологии печени; полипоз кишечника; патологии поджелудочной железы; болезнь Крона; туберкулез; пневмония; муковисцидоз.
Cyfra 21-1 3,3 нг/л мочевой пузырь; бронхи; лёгкие; средостение. воспаления почек или печени; фиброзы тканей легких.
СА-19-9 30 МЕ/мл печень; желчный пузырь; желудок; мочевой пузырь; половая система. холецистит; холангит, желчнокаменная болезнь; муковисцидоз.
СА-15-3 38 МЕ/мл молочная железа; ЖКТ; печень; женские половые органы (поздняя стадия). цирроз; доброкачественная опухоль груди; аутоиммунные процессы.
Б-2-МГ от 670 до 2140 нг/мл система кроветворения аутоиммунные патологии; воспалительные процессы; печёночные заболевания; почечная недостаточность.
CA 72-4 6,9 Ед/мл желудок; яичники; матка; поджелудочная или молочная железы. гинекологические воспаления; кисты; цирроз; аутоиммунные отклонения.

Отдельно следует отметить маркер АФП. В гинекологии он применяется для оценки состояния течения беременности. В онкологии — сигнализирует о возможном развитии рака печени, яичников, молочной железы, бронхов и легких, ЖКТ.

Для беременных норма АФП по неделям следующая:

  • до 12 — менее 15 Ед/мл;
  • 13-15 — от 15 до 60 Ед/мл;
  • 15-19 — от 15 до 95 Ед/мл;
  • 20-24 — от 27 до 125 Ед/мл;
  • 25-27 — от 52 до 140 Ед/мл;
  • 28-30 — от 67 до 150 Ед/мл;
  • 31-32 — от 100 до 250 Ед/мл.

Внимание: превышение указанных показателей может свидетельствовать о патологиях в развитии плода.

Кроме того, повышенный АФП — признак гепатита или цирроза.

На основании данных, приведенных в таблице можно сделать вывод, что отклонения в показателях того или иного онкомаркера говорит о вероятности развития ряда различных заболеваний.

Основываясь только на содержании в крови специфических белков поставить диагноз не представляется возможным.

Чтобы подтвердить (либо опровергнуть) наличие раковой опухоли в организме потребуются дополнительные диагностические процедуры.

Степень достоверности маркеров в онкологии

Анализ содержания данных веществ очень информативен для оценки назначенного терапевтического курса при онкологическом заболевании. В первичной диагностике ни один из них не используется самостоятельно. Это связано с недостаточной специфичностью маркеров.

Достоверность показаний специфических белков можно рассмотреть на примере самых распространенных из них. К таковым относится тест ПСА. Этот онкомаркер нужно сдавать мужчинам для своевременного обнаружения рака простаты.

При злокачественных опухолях железы данный показатель действительно превышает норму. Но, он также возрастает, если в простате формируется новообразование доброкачественного характера.

Как показывает врачебная практика, у большинства мужчин с повышенным уровнем ПСА рак предстательной железы не подтверждался.

Внимание: бывают случаи, когда недобросовестные доктора в сомнительных клиниках назначают ненужные терапевтические манипуляции. Они не только требуют серьезных финансовых вложений, но и способны спровоцировать серьезные осложнения!

Еще один показательный маркер — CA-125. Он растет в крови женщин, у которых обнаружен рак яичников, но может повышаться при большом количестве иных патологий, не связанных с онкологией.

Медицине известны случаи, когда на поздних стадиях формирования злокачественных новообразований в яичниках, анализ крови не показывал отклонений в результатах ни по одному из 28 специфических для данного заболевания белковых соединений.

СА-125 не рекомендовано исследовать на начальных стадиях болезни при отсутствии характерной симптоматики. Для анализа течения диагностированной патологии его рассматривают совместно с иными белками, а также результатами УЗИ.

В составе комплексного обследования сдавать онкомаркеры каждые полгода нужно женщинам с плохой наследственностью либо генными мутациями.

В целом, вопрос о том, насколько можно доверять онкомаркерам, на сегодняшний день остается открытым. При расшифровке результатов исследования следует обращать внимание на ряд факторов, способных исказить данные:

  • на уровень содержания белков влияют воспалительные заболевания в острой либо хронической форме;
  • СА-125 растет во время менструации;
  • для курящих характерно двукратное увеличение показателя РЭА;
  • нормальный результат анализов не гарантирует отсутствие новообразования.

Это наиболее распространенные нюансы, но могут быть и другие «тонкости». Разобраться в них способен только квалифицированный врач, который сможет грамотно расшифровать результаты.

Показания к анализу на онкомаркеры

Ткани раковой опухоли в период активного роста поглощают питательные вещества и выделяют продукты распада, многие из которых токсичны. Эти процессы отражаются на здоровье человека, вызывая характерную симптоматику.

Любой сбор анамнеза начинается с опроса пациента. Доктора могут насторожить следующие изменения в самочувствии:

  • резкое снижение массы тела без видимых причин;
  • повышенная утомляемость;
  • отказ от пищи;
  • постоянные или периодические боли;
  • частая слабость;
  • субфебрильная температура тела (от 37,1 до 38,0 °C на протяжении долгого времени).

Отражается онкологическая патология и на результатах стандартных исследований крови. Общий анализ может выявить рост СОЭ, падение лейкоцитов либо гемоглобина. Негативные изменения отмечаются также в «биохимии» крови.

Для злокачественных новообразований характерно понижение содержания белков, ускорение свертываемости крови, повышение СОЭ.

Подобные результаты исследований сами по себе не говорят о росте патологически измененных клеток, но выступают поводом для дополнительного обследования. В том числе, сдачи анализов на онкомаркеры.

Исключения составляют люди из групп риска, которым эту процедуру рекомендовано проводить регулярно.

К таковым относят пациентов:

  • с наследственной предрасположенностью (если рак диагностировался у родственников до второго колена);
  • по возвращении из мест катастроф техногенного характера;
  • пережившим значительную интоксикацию;
  • при наличии доброкачественных опухолей;
  • проживающим в населенных пунктах с плохой экологией.

Мужчинам после 50 лет тест на ПСА желательно делать ежегодно, для своевременного обнаружения изменений в деятельности предстательной железы. Также анализ показан тем, у кого рак уже диагностирован.

Исследования назначают не только пациентам, проходящим лечение, но и успешно излечившимся. Это позволяет купировать возможные рецидивы болезни.

Повышает вероятность получения точного результата предварительная подготовка человека к анализу.

Как правильно сдавать кровь на онкомаркеры

Конкретные рекомендации по ограничениям перед забором крови должен дать лечащий врач. Они зависят от того, какой конкретно белок будет исследоваться.

Общие правила следующие:

  • сдавать кровь спустя минимум 8 часов после последнего приема пищи;
  • постараться не нервничать во время процедуры;
  • на неделю прервать серьезные тренировки;
  • за три дня прекратить употребление алкоголя;
  • непосредственно перед забором биоматериала желательно не курить;
  • если в ближайшую неделю пациент проходил рентгенографию либо другие обследования, об этом нужно сообщить доктору.

Может потребоваться соблюдение иных требований. Так, при подозрениях на опухоль простаты желательно 7 дней воздерживаться от половых контактов, на онкомаркеры женской репродуктивной системы кровь лучше не исследовать в период менструации.

Где можно сдать анализ на онкомаркеры

Сдать анализ на онкомаркеры бесплатно (по полису ОМС и направлению терапевта либо онколога) можно в поликлинике. Результат обычно готов уже через день. Однако не во всех медицинских учреждениях есть необходимое оборудование.

Пройти обследование можно в диагностических центрах либо частных клиниках, но самостоятельно принимать решение о его необходимости не стоит. Сдавать кровь надо исключительно по назначению лечащего врача.

Специалист даст адекватную оценку состоянию больного, подберет наиболее специфичные соединения для конкретного случая. Исследование на все группы онкомаркеров лишено смысла. К тому стоит не дешево.

Цены колеблются в диапазоне от 300 до 2000 рублей за каждое вещество в зависимости от региона и клиники.

Онкомаркеры – эффективные показатели отслеживания опухолевого ответа на проводимую пациенту терапию. В качестве способа первоначального выявления онкологических патологий, точного результата они не гарантируют.

С помощью анализа специфических белков можно заподозрить наличие раковых клеток, другие опасные заболевания. Расшифровкой полученных данных должен заниматься врач-онколог.

Самодиагностика часто приводит к ошибочным выводам, неправильному лечению и наступлению тяжких последствий для здоровья.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector