Метилксантины, кортикостероиды при астматическом статусе.

Бронхиальная астма – хроническое рецидивирующее заболевание, при котором преимущественно поражаются дыхательные пути. Характеризуется изменённой реактивностью бронхов. Обязательным признаком болезни является приступ удушья и астматический статус. В большинстве случаев дебют заболевания приходится на детский и юношеский возраст. Однако болезнь может начать развиваться в любом возрасте.

Пульмонологи индивидуально подбирают препараты для лечения каждого пациента. Терапию проводят лекарственными средствами, зарегистрированными в РФ, которые оказывают эффективное действие и обладают минимальным спектром побочных эффектов.

Бронхиальная астма характеризуется:

  • Усиленной или неадекватной реакцией бронхов (гиперреактивностью) на аллерген;
  • Чрезмерной продукцией бронхиального секрета;
  • Хроническим и затяжным течением;
  • Рецидивирующим (приступообразным) характером;
  • Одышкой;
  • Свистящими хрипами;
  • Приступами сухого кашля.

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные данной теме, проблема диагностики и лечения бронхиальной астмы остается до сих пор актуальной. Истинную распространенность и заболеваемость астмой трудно оценить.

Это, вполне может быть связано с тем, что в разных странах используют определенные диагностические критерии, специфичные только для этого региона.

Быстрая урбанизация, загрязнение окружающей среды, химизация сельского хозяйства и постоянное использование неорганических пищевых добавок – все это привело к стремительному росту аллергизации населения земного шара. На сегодняшний день наиболее высокий уровень заболеваемости бронхиальной астмой зарегистрирован в США, Российской Федерации и Австралии.

Метилксантины, кортикостероиды при астматическом статусе.

Основные причины развития заболевания

Бронхиальная астма – заболевание мультифакторное, то есть у него имеются разные причины развития – как внешние, так и внутренние. Традиционно, считается, что БА вызывается специфическим аллергенами:

  1. Пищевыми (мед, цитрусы, орехи, бобовые, морепродукты, яйца);
  2. Пыльцевыми;
  3. Грибковыми;
  4. Бытовыми (перьевые подушки, домашняя и библиотечная пыль);
  5. Шерстью животных;
  6. Клещами.

Для того чтобы возникла гиперчувствительность трахеи и бронхов, количество аллергенов во время контакта с ними должно быть очень большим. В дальнейшем, если период сенсибилизации все же прошел, достаточно лишь малой части аллергена, чтобы наступил приступ бронхиальной астмы.

На втором месте после аллергенов находятся фармакологические агенты:

  1. Нестероидные противовоспалительные средства;
  2. Бета-адреноблокаторы;
  3. Разные красители;
  4. Аспирин – это классический препарат, способный провоцировать острый бронхоспазм. Типичный приступ аспириновой БА сочетается с вазомоторным ринитом и риносинуситом.

Факторы окружающей среды также играют немаловажную роль в возникновении БА. Она чаще всего встречается в районах с развитой тяжелой промышленностью, высокой плотностью населения, сухим климатом, частыми перепадами температуры и застоем воздушных масс.

Четвертой причиной развития БА считаются производственные отходы. Бронхоспазм может быть обусловлен воздействием многообразных соединений, использующихся в промышленности:

  1. Солей тяжелых металлов (никеля, хрома, платины);
  2. Древесной и растительной пыльцы (кедра, дуба, какао);
  3. Полимеров;
  4. Бытовой химии;
  5. Различных красок и растворителей.

Физическая нагрузка может провоцировать появление симптомов бронхоспазма и бронхообструкции. В механизме развития, при данном виде бронхиальной астмы, лежат температурные изменения, которые возникают в бронхах в результате усиления вентиляции и последующего охлаждения, и сухости вдыхаемого воздуха.

Кроме того, общеизвестным фактором является то, что психоэмоциональная лабильность может как усугубить, так и улучшить состояние больного. Это напрямую связано с изменением тонуса блуждающего нерва. Блуждающий нерв отвечает за двигательную активность гладких мышц трахеобронхиального дерева.

Механизм развития

Общим механизмом развития, который присущ разным вариантам бронхиальной астмы, является изменение чувствительности и реактивности бронхов, которое определяется по реакции проходимости бронхов в ответ на воздействие фармакологических и физических факторов. У лиц, страдающих атоническим вариантом бронхиальной астмы, заболевание имеет наследственное происхождение.

В возникновении аллергических форм астмы играют роль небактериальные (пыльца растений, домашняя пыль, шерсть животных, пух и перо птиц) и бактериальные (вирусы, бактерии, грибы) аллергены. Механизмы, которые лежат в основе разных типов воспаления, изучены недостаточно.

Предполагается, что преимущественно эозинофильное воспаление связано с активацией ТЬ2-лимфоцитов и увеличенной выработкой ими интерлейкинов-5 и 13.

Нейтрофильное воспаление может быть следствием использования ингаляционных и системных глюкокортикостероидов.

При невыраженном воспалительном процессе в развитии и прогрессировании заболевания ведущую роль играют гладкие мышцы, фибробласты и нейроны дыхательных путей. Доказана центральная роль иммуноглобулинов E при атопической астме.

При бронхиальной астме происходит ремоделирование дыхательных путей:

  • Утолщение базальной мембраны;
  • Утолщение и увеличение числа гладких мышц, бокаловидных клеток путём их избыточного новообразования;
  • Образование новых сосудов.

Это приводит к малообратимым изменениям вентиляционной функции лёгких и появлению дефектов вентиляции. Центральное место в механизме развития «аспириновой» астмы отводят лейкотриенам. При астме физического усилия нарушается теплоотдача с поверхности дыхательных путей.

Метилксантины, кортикостероиды при астматическом статусе.

Современная классификация БА

Благодаря углубленному изучению такого уникального заболевания как бронхиальная астма, со временем было разработано множество классификаций этой патологии. Например, согласно международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), выделяют следующие формы БА:

  • Аллергическая астма – в данном случае причиной развития заболевания являются, преимущественно, аллергические процессы. Как правило, аллерген удается выявить в ходе проведения дополнительных диагностических исследований;
  • Неаллергическая астма – причиной развития заболевания не являются аллергические процессы;
  • Смешанная астма – при которой сочетаются как аллергические, так и неаллергические раздражители;
  • Неуточненная астма – причину заболевания установить не удается.
  • После того как врачи устанавливают форму бронхиальной астмы, они оценивают тяжесть состояния пациента до начала лечения. С этой целью используют классификацию по тяжести течения. Она базируется на четырех простых показателях:
  • Частота дневных симптомов обострения в день и в неделю;
  • Частота ночных симптомов обострения в неделю;
  • Воздействие обострения на качество жизни пациента;
  • Значение показателей внешнего дыхания (ПСВ и ОФВ1).

Бронхиальная астма протекает в две стадии. Первая стадия, когда симптомы появляются время от времени, называется интермиттирующей (эпизодической) БА. Вторая стадия, когда симптомы присутствуют длительное время или постоянно, называется персистирующей (постоянной) БА. В зависимости от выраженности симптомов эта стадия имеет три степени тяжести: легкую, среднюю и тяжелую.

Интермиттирующая (эпизодическая) БА характеризуется кратковременными эпизодами приступа БА, менее 1 раза в неделю. Ночью приступы возникают не чаще двух раз в месяц (в течение не менее трех месяцев). ПСВ и ОФВ1> 80% от прогнозируемого значения. Колебания ПСВ в течение суток менее 20 %.

Персистирующая БА (легкая степень) характеризуется обострением дневных и ночных приступов (2 раза в неделю). Эти эпизоды вызывают нарушение сна и активности. ПСВ соответствует 60-80% от прогнозируемого значения. Колебания ПСВ в течение суток – 20-30%.

Персистирующая БА (средняя степень тяжести) характеризуется ежедневными приступами БА. Ночные симптомы возникают 1 раз в неделю.

Эти обострения постепенно приводят к ограничению физической нагрузки и нарушению сна. Пациенту требуется ежедневный прием ингаляционных препаратов (бета2-агонисты короткого действия).

ПСВ — 60-80% от долженствующих показателей. Суточное колебание значения ПСВ – более 30%.

Персистирующая форма (тяжелая степень) характеризуется частыми ночными приступами, обострениями, резким ограничением физической активности. ПСВ

Рациональная глюкокортикоидная терапия бронхиальной астмы | #05/05 | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи

Согласно рекомендациям современных руководств по бронхиальной астме (БА), основной группой препаратов, использующихся для превентивного лечения больных БА (за исключением легкой/интермиттирующей формы заболевания), являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) [1–3]. Первый из них — беклометазона дипропионат был внедрен в клиническую практику в 1972 г. и до сих пор находит широкое применение благодаря низкой стоимости и безопасности.

В настоящее время в лечении БА используют еще четыре препарата из группы ИГК: флютиказона пропионат, будесонид, триамцинолона ацетонид, флунизолид.

Несмотря на довольно длительную историю клинического применения глюкокортикоидов (ГК), терапия БА по-прежнему вызывает немало вопросов, в том числе:

  • когда и в какой дозе следует назначать ИГК больным БА;
  • как долго их принимать;
  • как снизить риск развития побочных эффектов ГК-терапии;
  • что такое стероидная резистентность (стероидная нечувствительность) и каковы механизмы ее развития?

В настоящем обзоре мы попытаемся провести анализ литературных данных и основных рекомендаций по назначению ГК больным БА.

В начале коротко о том, каковы современные представления о механизмах действия ГК при БА. Доказано, что ГК влияют на иммунные и воспалительные процессы дыхательных путей посредством индукции экспрессии различных генов.

ГК также снижают количество и/или активность клеток воспаления (лимфоцитов, макрофагов, тучных клеток, эозинофилов), влияют на сосудистую проницаемость, отек слизистой оболочки, субэпителиальный фиброз, уменьшают продукцию слизи в бронхах, способствуют восстановлению поврежденного эпителия и т. д.

Маловероятно, чтобы при остром приступе БА эффект ГК был связан с супрессией образовавшихся цитокинов и клеток воспаления, инфильтрирующих дыхательные пути, поскольку для проявления таких механизмов действия требуется как минимум 6–72 ч [4, 5].

Скорее всего, высокая терапевтическая эффективность стероидов связана с восстановлением чувствительности β-адренорецепторов дыхательных путей, количество которых снижается в результате приема β2-агонистов и развития самого процесса воспаления [4, 5].

Показано, что однократное введение преднизолона в/в и даже ингалирование беклометазона предотвращает десенситизацию β2-адренорецепторов [5], хотя следует учесть также протективный эффект самих β-агонистов на тучные клетки и плазменную экссудацию сосудов [4, 5].

Комплементарность действия при комбинации ГК и b2-агонистов доказана на экспериментальном («эффект Эйкелберга»: β2-агонисты активируют глюкокортикоидные рецепторы, а стероиды повышают экспрессию гена β2-адренорецептора) [6], а также клиническом уровнях (при приеме комбинированного препарата симбикорта отмечено более быстрое наступление бронходилатации и улучшение шкалы симптомов БА, по сравнению с терапией будесонидом и формотеролом через отдельные ингаляторы) [7].

Читайте также:  Определение организмов. Определительные таблицы.

Показания к назначению ГК при бронхиальной астме

Назначение ГК показано в тех случаях, когда пациент испытывает потребность в ингаляционном β2-агонисте короткого действия один раз в день (Британское руководство по БА) [2] или 3 раза в нед (GINA) [1].

Терапию целесообразнее начинать с высоких доз ИГК, чтобы достичь адекватного контроля над астмой (минимум приступов, снижение тяжести заболевания, достижение нормальных/почти нормальных показателей функции легких с минимумом побочных эффектов лекарственных средств), с последующим снижением их дозы (принцип «step down») [1, 8].

Доказано, что раннее начало лечения ГК более эффективно предотвращает развитие воспалительного процесса и структурных изменений дыхательных путей, особенно у детей [9].

При приеме даже малых доз будесонида (100 мкг 2 раза в сут) у детей заметно улучшались показатели пикфлоуметрии, клиническая симптоматика, снижалась потребность в β-агонистах короткого действия, хотя для предотвращения постнагрузочного бронхоспазма им требовалась более высокая доза ИГК (400 мкг в сут) [9].

По последним данным, флютиказон способен приостанавливать воспалительный процесс, но при этом не влияет на структурные изменения дыхательных путей, т. е. на ремоделирование [10].

Важную роль при тяжелой форме БА играют не только подбор адекватной дозы необходимых антиастматических средств, но и правильное назначение системных ГК.

Назначение ГК per os показано:

  • пациентам с частыми неконтролируемыми симптомами и обострениями БА;
  • больным с интермиттирующей БА, не контролируемой приемом высоких доз ИГК;
  • больным, ранее принимавшим таблетированный ГК, которым для поддержания контроля над астмой или терапии;
  • обострения заболевания требуется более высокая доза стероида [2].

Больным БА преднизолон следует назначать из расчета 1–2 мг/кг веса в сут сроком не более 10 дней, с постепенным снижением суточной дозы на фоне приема ИГК [11, 12].

По мнению американских экспертов (EPR-2), пероральный преднизолон в дозе 50 мг целесообразно назначать взрослым больным БА однократно в течение 15 ч: тем самым количество эозинофилов в бронхолегочной лаважной жидкости супрессируется более эффективно, чем при приеме препарата в другие часы (в 8 или 20 ч) [3].

При купировании тяжелого приступа БА доказана эквивалентность терапевтического действия ГК, назначаемых больным в/в и перорально [12–15].

Установлено, кроме того, что различий в изменении ОФВ1 у больных с острым тяжелым приступом БА, которым вводили метилпреднизолон в/в в дозах 60, 160 и 500 мг в сут, не существует; не удалось выявить также влияния на уровень ОФВ1 низких и высоких доз преднизолона (1 и 6 мг/кг веса), вводимых в/в каждые 6 ч больным БА, поступившим в отделение неотложной медицины [13–15].

По данным Nana и соавт.

[16], через 1 нед после лечения тяжелых астматиков ингаляционным будесонидом в дозе 1600 мкг 2 раза в день (I группа) и таблетированным преднизолоном 40 мг (II группа) уровень ОФВ1 повысился в обеих группах в одинаковой степени — в среднем на 17%.

Однако в группе пациентов, которым ГК назначали перорально, обострения болезни наблюдались в два раза чаще. В то же время лечение больного БА таблетированным преднизолоном обходится в 70 раз дешевле терапии таким современным ИГК, как флютиказон.

Показана эквивалентность терапевтической эффективности 1600 мкг будесонида и 5 мг таблетированного преднизолона у пациентов с БА [17].

Хотя при БА может быть достигнут доза-ответ на лечение ИГК, наращивание дозы стероида, как правило, не приводит к дальнейшему улучшению функции легких [18].

Более того, парадоксальным кажется полученное доказательство равной эффективности высоких и низких доз флютиказона (1000 и 100 мкг в сут) при 8-недельном лечении больных со впервые диагностированной легкой и средней степенью БА [19].

Тяжелая форма БА, как правило, требует применения высоких доз ИГК с самого начала терапии [20, 21].

Недопустимо использование в лечении больных БА депонированных ГК (дексаметазон, кеналог, полькортолон) из-за вызываемой ими выраженной супрессии надпочечниковой функции и невозможности назначения этих препаратов по альтернирующей схеме.

В англоязычной литературе последних лет появился термин «brittle asthma», при которой более выраженный, по сравнению с применением ГК, терапевтический эффект отмечается после подкожного введения таким больным тербуталина [20].

Продолжительность приема ГК

У больных БА такие проявления, как кашель, свистящее и затрудненное дыхание, уменьшаются через несколько дней после приема ИГК [21, 22]; значительное облегчение течения заболевания наблюдается спустя недели [14, 23], но для максимального улучшения бронхиальной гиперреактивности ИГК требуется принимать регулярно на протяжении нескольких месяцев и лет [24, 25].

У большинства пациентов с БА снижение дозы ИГК через несколько месяцев терапии, как правило, не приводит к ухудшению течения заболевания [24–26]. Однако уже спустя несколько недель после полной отмены ИГК могут появиться симптомы неконтролируемой БА [25, 26].

Поскольку улучшение бронхиальной гиперреактивности может быть достигнуто примерно через 6–8 нед после начала приема беклометазона (в суточной дозе 400–2000 мкг), чтобы избежать возникновения побочных эффектов, дозу ИГК в дальнейшем следует снижать [26, 27].

Стероид-резистентность

Стероид-резистентная астма (СРА) — это астма, при которой после 1–2-недельного приема преднизолона в дозе

40 мг в сут объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) не повышается более чем на 15% в ответ на вдыхание β2-агониста [28].

Как правило, СРА страдают пациенты с тяжелой формой заболевания.

Этиопатогенез СРА обусловлен различными факторами: снижение количества глюкокортикоидных рецепторов дыхательных путей и/или повышение концентрации альтернативной им формы типа β, изменение супрессии транскрипционных факторов, преобладание относительно резистентных к ГК нейтрофилов в бронхиальном пространстве, резко выраженные структурные изменения дыхательных путей и т. д. [29, 30]. Возможно, играет также роль инфицирование таких больных Chlamidia pneumoniae или вирусами [31].

Прежде чем БА считать стероид-резистентной, следует:

  • выяснить, действительно ли больной страдает БА (исследовать функцию легких, определить индекс Тиффно);
  • определить коэффициент бронходилатации после вдыхания 200 мкг сальбутамола;
  • оценить результаты бронхопровокационного теста метахолином или гистамином;
  • оценить правильность вдыхания ингаляционных препаратов, комплаентность (другие факторы);

Глюкокортикостероиды в лечении бронхиальной астмы

Мифы и реальность. Гормонозависимость является одной из наиболее часто обсуждаемых тем между врачом и пациентом, а зачастую, решение игнорировать поддерживающую терапию из-за содержания в ней гормонов пациент принимает без уведомления врача. Для желающих разобраться, а, может, посмотреть на этот вопрос со стороны, предназначена эта статья.

Традиционное лечение бронхиальной астмы основано на применении ингаляционных глюкокортикостероидных гормонов в качестве противовоспалительных препаратов. На сегодняшний день, эта группа лекарственных средств является наиболее эффективной. Именно поэтому разработки идут в направлении создания максимально безопасной молекулы кортикостероидных гормонов, лишённой нежелательных побочных эффектов.

Таким образом, ингаляционные кортикостероиды остаются золотым стандартом в лечении бронхиальной астмы. Боязнь побочных эффектов от кортикостероидов, толкает исследователей на поиски новых средств, однако все существующие на мировом рынке препараты не могут использоваться самостоятельно в силу недостаточной эффективности.

К имеющимся дополнительным средствам можно отнести: антигистаминные препараты, антилейкотриеновые, препараты хрома, стабилизаторы мембран тучных клеток, а также анти-иммуноглобулин Е. Важно понимать, что обострение бронхиальной астмы купируется применением системных кортикостероидов, а это значит, что избежать побочных эффектов не представляется возможным.

И чем тяжелее обострение, тем большие дозы и более длительный курс лечения гормональными препаратами с системным действием требуется. О серьёзности проблемы говорит ежегодно растущая распространённость астмы в мире.

Для демонстрации необходимости регулярного приёма средств поддерживающей терапии в США было проведено исследование, изучающее влияние длительного использования базисной терапии кортикостероидами на частоту обострений и связанных с этим госпитализаций при бронхиальной астме. В исследовании принимало участие 30569 астматиков.

3894 из них были госпитализированы в связи с обострением астмы один раз в год, 1886-госпитализированы дважды. Регулярное использование поддерживающей терапии уменьшило количество госпитализаций на 31% и 39% соответственно в группах с одной и двумя госпитализациями в год. Частота обострений уменьшилась у пациентов, принимающих поддерживающую терапию кортикостероидами на протяжении четырёх лет наблюдения.

Принимая во внимание всё вышеперечисленное, хочется ещё раз подчеркнуть, что ингаляционные кортикостероиды являются единственным средством поддерживающей терапии, обеспечивающие контроль над бронхиальной астмой, то есть воздействуют на механизм заболевания.

Если не принимать базисную терапию, со временем будет расти потребность в ингаляции бронходилятаторов (симптоматических средств). В этом случае и в случае недостаточности дозы базисных препаратов рост потребности в бронходилататорах является признаком неконтролируемого течения заболевания.

При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действий системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) ИГКС — основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы. Ниже представлена классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:

  1. Негалогенированные
  2. Хлорированные
    1. беклометазона дипропионат (Бекотид, Беклазон Эко, Беклазон Эко Легкое Дыхание)
    2. Асмонекс)
  3. Фторированные
    1. флунизолид (Ингакорт)
    2. флутиказона пропионат(Фликсотид)

Существующие на современном рынке ингаляционные препараты были исследованы на предмет эффективности и безопасности. В результате получены данные, которые демонстрируют, что флутиказон обеспечивает лучший контроль над симптомами астмы в дозе в два раза меньшей, чем беклометазон, при сравнительных побочных эффектах.

В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКС период полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления.

Читайте также:  Новорапид - инструкция по применению, отзывы, аналоги и формы выпуска (раствор для подкожного и внутривенного введения 100 ед пенфилл и флекспен) лекарственного препарата для лечения сахарного диабета 1 и 2 типа у взрослых, детей и при беременности

Наиболее важное свойство — липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору.

Легочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в легкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

Кроме того, добавление к поддерживающей дозе ингаляционных глюкокортикостероидов бронхорасширяющих препаратов длительного действия позволяет уменьшить дозу гормональных препаратов, необходимых для контроля над астмой, что делает наиболее обоснованным применение в качестве поддерживающей терапии комбинированных ингаляторов, содержащих как пролонгированные бронхорасширяющие, так и гормональные средства. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые применяются при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и по сей день остаются средствами первой линии терапии бронхиальной астмы. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более.

  • Глюкокортикостероиды для системного применения
  • Важным является установление причин, приведших к необходимости данного вида лечения. Вот перечень наиболее важных из них:

Глюкокортикостероиды для системного применения или системные глюкокортикостероиды (СГКС) могут применяться внутривенно небольшими дозами при обострениях астмы, перорально короткими курсами или длительно. Значительно реже используется внутривенное введение больших доз СГКС (пульс-терапия). СГКС могут применяться длительно при неэффективности ингаляционных глюкокортикостероидов. При этом бронхиальная астма характеризуется как стероидозависимая и присваивается тяжелое течение заболевания. Побочные действия СГКС включают, артериальную гипертензию, сахарный диабет, подавление функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракту, глаукому, ожирение, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью, мышечную слабость. С момента назначения СГКС следует начать терапию по предупреждению остеопороза. Для перорального применения используются преднизон, преднизолон, метилпреднизолон(Метипред), гидрокортизон. Эти препараты обладают меньшими, чем другие ГКС, минералокортикоидной активностью, нерезко выраженным действием на поперечнополосатую мускулатуру и относительно коротким периодом полувыведения. Длителный прием препарата триамцинолон (Полькортолон) чреват побочными эффектами, такими как развитие мышечной дистрофии, похудание, слабости, поражения желудочно-кишечного тракта. Дексаметазон не применяется длительно перорально при бронхиальной астме из-за выраженного подавления функции коры надпочечников, способности задерживать жидкости и низкого сродства к легочным рецепторам ГКС.

  1. ятрогенные
    1. неназначение ИГКС
    2. недооценка степени тяжести на предшествующих этапах
    3. попытка контроля воспаления в период обострения низкими дозами ГКС, что приводит к назначению системных ГКС на длительный срок
    4. применение неселективных и слабоселективных ?-блокаторов (пропранолол, атенолол)
    5. неправильный подбор системы доставки для ИГКС)
    6. некорректный диагноз бронхиальной астмы, где респираторные симптомы являются следствием другой патологии (системные васкулиты, системная склеродермия, дерматомиозит, бронхолегочный аспергиллез,гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, истерия и т.д.)
    7. низкий комплайнс (взаимопонимание между врачом и пациентом)
    8. продолжающаяся экспозиция аллергенов
    1. тип II — больные с истинной стероидной резистентностью, не имеющие побочных эффектов при длительном приеме высоких доз системных глюкокортикоидов
    2. тип I — пациенты с приобретенной резистентностью, имеющие побочные эффекты от приема системных стероидов; в этом случае резистентность скорее всего можно преодолеть повышением дозы ГКС и назначением препаратов, имеющих аддитивный эффект.
    1. Отсутствие (менее 2 эпизодов в неделю) дневных симптомов
    2. Отсутствие ограничений повседневной активности, включая физические нагрузки
    3. Отсутствие ночных симптомов или пробуждений из-за астмы
    4. Отсутствие (менее 2 эпизодов в неделю) потребности в препаратах «скорой помощи»
    5. Нормальные или почти нормальные показатели Функции лёгких
    6. Отсутствие обострений
    1. Увеличением доз ингаляционных кортикостероидов
    2. Присоединением бронхорасширяющих препаратов длительного действия
    3. Добавление антилейкотриеновых препаратов
    4. Добавление теофиллина замедленного высвобождения
    5. Анти-IgE.
    1. Вы хотите контролировать своё заболевание
    2. Вы хотите приостановить прогрессирование бронхиальной астмы
    3. Вы хотите улучшить качество своей жизни!
  2. В 5 % случаев встречается стероидорезистентность (резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам). Выделяют два типа пациентов: При снижении дозы СГКС врач должен правильно оценить клиническую картину заболевания, предположить возможные причины стероидозависимости и назначить максимальные дозы высокоэффективных ИГКС. Обязателен контроль функций дыхания, ежедневная пикфлоуметрия и учет приема ?2-агонистов по потребности. Следует снижать СГКС постепенно на фоне приема максимальных доз ИГКС, например, уменьшая дозу не ранее чем каждые 3—4 недели, во избежание развития осложнений. Целесообразно при каждом уменьшении дозы проводитьанализ крови (нарастание СОЭ и эозинофилии может свидетельствовать о проявлении системного заболевания, в том числе васкулита), исследовать базальный уровень кортизола, так как после прекращения длительной терапии подавляющими дозами СГКС возможно развитие надпочечниковой недостаточности. Снижать дозы ИГКС допускается только после полной отмены СГКС. На современном этапе, каждый аллерголог при назначении лечения учитывает рекомендации GINA (The Global Initiative for Asthma). Это организация, основанная в 1993 году Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ), Национальным Институтом Сердца, Лёгких и Крови, а также Национальным Институтом Здоровья США. Целью лечения бронхиальной астмы является достижение и поддержание клинического контроля над заболеванием. Контроль определяется как: Исходя из этого, контролируемая астма требует поддерживать и находить наименьший контролируемый уровень базисной терапии ингаляционными кортикостероидами. Частично контролируемое и неконтролируемое заболевание рассматривает увеличение терапевтических мероприятий до достижения контроля, что можно получить: В заключение, обратите внимание на результаты TORCH исследования, которое проводилось на протяжении трёх лет для изучения частоты побочных явлений в группе, принимавшей комбинированный ингалятор, содержащий кортикостероиды и бронхорасширяющее средство, и контрольной группе. Кардиологические осложнения составили 0,087 по сравнению с 0,113 в контрольной группе. Вероятность переломов 6,3% по сравнению с 5,1% в контроле. Изменения плотности минерализации бедренной кости 3,2% по сравнению с контролем-3,1%. Развитие катаракты 27% по сравнению с контролем 21%. Вероятность развития пневмонии за 3 года составила 19,6% против 21% в контроле. При этом, количество обострений бронхиальной астмы было значительно выше в контрольной группе. Подытожив вышесказанное, зависимости от приёма кортикостероидов не существует. И только Вы участвуете в выборе принимать или нет поддерживающую терапию. Решение в любом случае должно быть осмысленным. Без поддерживающей терапии заболевание прогрессирует в силу законов развития бронхиальной астмы. Оставаясь незащищёнными, Вы каждый день находитесь в группе риска. Так каков же ответ на вопрос, стоит ли принимать ингаляторы, содержащие кортикостероиды, в качестве поддерживающей терапии? ДА, если: Подготовила Ярмолинская О.Е. В статье использовались материалы: GINA 2007; TORCH исследования;

    St Holgate and Sh Arshad. The year in allergy.

Фармакогенетические аспекты эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении бронхиальной астмы

Ингаляционные глюкокортикостероиды являются препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы, а также могут быть использованы для купирования обострений заболевания. В метаболизме ингаляционных глюкокортикостероидов принимают участие изоферменты цитохрома Р450 семейства 3А, синтез которых кодируется генами, имеющими высокую степень полиморфизма.

Кроме того, глюкокортикостероиды являются субстратами Р-гликопротеина, кодируемого геном множественной лекарственной устойчивости, который также обладает высокой степенью полиморфизма.

Изменение уровня метаболизма ингаляционных глюкокортикостероидов, а также их активного транспорта через клеточную мембрану может оказывать влияние на эффективность и безопасность этих лекарственных средств. В настоящее время проводится поиск других возможных геновкандидатов, которые на том или ином этапе могут повлиять на действие ингаляционных глюкокортикостероидов.

Целью данного обзора было обобщить имеющуюся информацию о фармакогенетических особенностях ингаляционных глюкокортикостероидов и механизмах межиндивидуальной вариабельности их эффективности и безопасности в терапии бронхиальной астмы.

Бронхиальная астма – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, развивающееся у людей любого возраста [1]. В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит бронхиальная гиперреактивность, которая приводит к развитию обратимой бронхиальной обструкции, проходящей спонтанно или под действием специфической терапии.

Клинически бронхиальная астма проявляется повторяющимися эпизодами одышки, чувства заложенности в груди, кашля, появлением свистящих хрипов [2]. В результате частых и длительных приступов возникают нарушения в кислородном балансе организма и инфекционные осложнения, а в конечном итоге нарушается функция других органов и систем.

В мире бронхиальной астмой страдают около 300 миллионов человек [1].

Для лечения бронхиальной астмы применяют патогенетические лекарственные средства, позволяющие контролировать течение заболевания, а также препараты неотложной помощи, используемые при обострениях [1,3].

Ингаляционные глюкокортикостероиды являются препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы, а также могут быть использованы для купирования ее обострений [1]. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ингаляционные препараты обладают высокой селективностью, т.е.

преимущественно оказывают противовоспалительное действие в дыхательных путях и вызывают минимальные системные проявления.

Тем не менее, у некоторых пациентов, особенно с тяжелыми формами бронхиальной астмы, возможно развитие системных нежелательных лекар ственных реакций, включая подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [4,5], изменение метаболизма костной ткани [6-8], снижение скорости роста у детей [9,10], нарушение свертывания крови [11,12], образование катаракты и глаукомы [13,14]. К местным нежелательным эффектам ингаляционных глюкокортикостероидов относятся орофарингеальный кандидоз (525% больных), дисфония (5-58%), рефлекторный кашель и фарингит (4-25%) [15-18]. В клиническом исследовании среди 639 детей с бронхиальной астмой развитие хотя бы одного из указанных местных нежелательных эффектов при лечении ингаля ционными глюкокортикостероидами было отмечено у 63,3% детей младше 6 лет и 59,5% детей старшего возраста [19].

Читайте также:  Классы кариеса зубов. Кариес корня зубов.

Существует еще одна проблема, связанная с приемом ингаляционных глюкокортикостероидов при бронхиальной астме, – это вариабельная чувствительность к данным препаратам [20,21].

У части больных бронхиальная астма плохо поддается лечению и характеризуется относительной резистентностью к глюкокортикостероидам [1], а примерно в 30% случаев терапия ингаляционными глюкокортикостероидами оказывается неэффективной [20,22].

Вариабельность эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов может быть связана с особенностями их абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации из организма. При ингаляционном введении приблизительно 10-20% дозы глюкокортикостероидов попадает в дыхательные пути, остальная же часть проглатывается и всасывается в желудочно-кишечном тракте [23].

Соответственно, метаболизм ингаляционных глюкокортикостероидов происходит в основном в клетках дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Одним из факторов, определяющих терапевтический эффект, т.е. местную противовоспалительную активность ингаляционных глюкокортикостероидов, является уровень их метаболизма.

Быстрая инактивация активного вещества в легочной ткани может привести к снижению местной эффективности препарата. С другой стороны, нежелательные системные реакции ингаляционных глюкокортикостероидов зависят от количества активного вещества, поступающего в системный кровоток, т.е. от системной биодоступности, которая складывается из ингаляционной и оральной биодоступности.

В метаболизме ингаляционных глюкокортикостероидов принимают участие изоферменты цитохрома Р450 (CYP) семейства 3А [24]. Метаболизм в печени происходит преимущественно под действием изофермента CYP3A4, в клетках легочной ткани – под действием CYP3A5.

Считается, что CYP3A7 активен только в печени плода, а к 6-12 месяцам жизни его активность снижается [25]. Однако последние исследования показали наличие экспрессии CYP3A5 и CYP3A7 в клетках печени у взрослых, а CYP3A7 – в клетках легочной ткани [26,27]. Активность системы цитохрома Р450 зависит от многих факторов.

Различные вещества способны как индуцировать, так и ингибировать активность неко торых изоформ. Кроме того, одним из факторов, определяющих межиндивидуальную вариабельность биотрансформации веществ при участии изоферментов системы цитохрома Р450, является полиморфизм генов, кодирующих соответствующие изоферменты.

Вариан тами таких полиморфизмов могут быть точечные замены нуклеотидов, делеции или дупликации. В результате может происходить снижение или повышение активности или концентрации кодируемых белков [28].

Таким образом, изменение метаболизма ингаляционных глюкокортикостероидов, обусловленное полиморфизмом различных генов, может быть причиной межиндивидуальных различий эффективности и безопасности этих лекарственных средств.

В 2013 году в клиническом исследовании у 268 детей с бронхиальной астмой было показано влияние аллеля CYP3A4*22 гена, кодирующего CYP3A4, на эффективность терапии ингаляционным флутиказона пропионатом, которую оценивали с помощью специального вопросника.

При генотипировании у 20 человек был выявлен аллель CYP3A4*22 Т (С/Т), остальные респонденты были гомозиготами и имели генотип С/С. Гомозигот по Т аллелю идентифицировано не было. Эффективность флутиказона пропионата достоверно отличалась у гомозигот и гетерозигот.

Присутствие Т аллеля, отвечающего за снижение активности изофермента CYP3A4, было ассоциировано с повышением эффективности терапии [29].

В 2015 году в исследовании у 64 детей в возрасте от 2 до 17 лет с бронхиальной астмой изучали влияние полиморфизмов генов семейства CYP3A на эффективность терапии ингаляционным беклометазона дипропионатом, которую также оценивали с помощью вопросника [30].

Два полиморфных варианта гена CYP3A5 были ассоциированы с улучшением контроля над течением бронхиальной астмы. У пациентов с генотипом CYP3A5*3/*3 эффективность ингаляционного глюкокортикостероида была выше, чем у носителей генотипов CYP3A5*1/*3 и CYP3A5*1/*1.

Большинство представителей европеоидной расы являются гомозиготами по полиморфному варианту CYP3A5*3, отвечающего за экспрессию неактивной формы изофермента CYP3A5 [30].

Тем не менее, влияние данных и других полиморфизмов генов, кодирующих изоферменты системы цитохрома Р450, которые участвуют в метаболизме ингаляционных глюкокортикостероидов, на эффективность препаратов этой группы нуждается в дополнительном изучении.

Еще один фактор, влияющий на фармакокинетику ингаляционных глюкокортикостероидов, – активность транспортных белков, субстратами которых являются глюкокортикостероиды.

Р-гликопротеин представляет собой трансмембранный АТФ-зависимый белок-переносчик, кодируемый геном множественной лекарственной устойчивости MDR1 (ABCB1).

Экспрессия Р-гликопротеина происходит на цитоплазматической мембране энтероцитов, гепатоцитов, клеток проксимальных почечных канальцев, а также эндотелиоцитов гистогематических барьеров [28]. Субстратами Р-гликопротеина являются многие лекарственные средства, в том числе глюкокортикостероиды.

При помощи данного транспортера осуществляется активный процесс выведения глюкокортикостероидов из клетки. Во многих исследованиях была показана зависимость эффективности терапии глюкокортикостероидами от полиморфизмов гена MDR1 [31-33].

Полиморфизм С3435T гена MDR1 оказывал влияние на эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой [33]. Таким образом, изменение экспрессии данного белка также может определять межиндивидуальную вариабельность эф фек тивности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой.

Действие ингаляционных глюкокортикостероидов опосредуется связыванием с глюкокортикостероидными рецепторами в цитоплазме клетки.

В результате происходит отщепление шаперонов, в том числе белков теплового шока, активация комплекса глюкокортикостероид-рецептор и транспортировка его в ядро клетки, где он связывается со специфическими участками ДНК, расположенными в промоторных участках стероид-отвечающего гена, и оказывает ингибирующее или активирующее геномное действие [34].

Данный комплекс может давать и непрямой геномный эффект путем прямого взаимодействия с факторами транскрипции, такими как активирующий протеин АР-1 и ядерный фактор каппа В (NF-kB), что в итоге приводит к снижению синтеза в клетках провоспалительных цитокинов, индуцибельной синтазы оксида азота, циклооксигеназы 2, фосфолипазы А2, эндотелина 1, молекул адгезии лейкоцитов и др.

Кроме того, существуют данные о внегеномном действии комплекса глюкокортикостероид-рецептор посредством мембранных рецепторов и вторичных мессенджеров [35]. Нарушение функции любого фактора в цепочке действия ингаляционных глюкокортикостероидов может привести к изменению их эффективности и безопасности.

Наиболее изученным фактором является связывание с глюкокортикостероидным рецептором. Изменение аффинности рецептора или его транслокация, на при мер, вследствие фосфорилирования циклин зависимыми киназами и митоген активируемыми про теин киназами (МАРК), может способствовать снижению действия глюкокортикостероидов.

Экспрессия глюкокортикостероидного рецептора кодируется геном NR3C1 [36].

Существуют две основные изоформы глюкокортикостероидного рецептора: альфа-изоформа, обладающая высоким аффинитетом к глюкокорти костероидам и способная связываться с ДНК и транскрипционными факторами, и бета-изоформа, связывающаяся только с ДНК, но не с транскрипционными факторами, и не взаимодействующая с глюкокортикостероидами [36]. Нарушение баланса альфа- и бета-форм глюкокортикостероидного рецептора в клетке может привести к изменению эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов. К факторам, способным повлиять на этот баланс, относятся воспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухолей альфа и интерлейкин-1. В настоящее время широко изучаются полиморфизмы гена NR3C1, кодирующего глюкокортикостероидный рецептор. Было показано влияние около 40 полиморфных вариантов данного гена на функцию глюкокортикостероидного рецептора [37], а также на эффективность и безопасность терапии кортикостероидами [33,38-41]. Например, полиморфизмы rs104893908, rs104893914, rs104893910, rs41423247, rs6195 данного гена оказывали влияние на эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой [33,40,41], хотя в литературе имеются и противоположные данные [42], что требует дальнейшего изучения данного вопроса.

В фармакогенетических исследованиях ведется поиск и других возможных генов-кандидатов, которые на том или ином этапе могут повлиять на действие ингаляционных глюкокортикостероидов.

В 2009 году было показано, что эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой зависит от полиморфизмов rs4980524, rs6591838, rs2236647 гена стрессиндуцированного фосфопротеина 1 STIP1, влияющего на функцию белка теплового шока 70 (HPS70) [43].

Возможно, модуляция экспрессии HPS70 изменяет образование комплекса глюкокортикостероидный рецептор-глюкокортикостероид, что, в свою очередь, отражается на эффективности лекар ственных средств.

В 2005 году было выявлено статистически значимое изменение эффективности терапии будесонидом у мутантных гомозигот по полиморфному маркеру rs2230739 гена ADCY9 аденилатциклазы 9 [44]. Возможно, в данном случае играет роль внегеномный механизм действия комплекса рецептор-глюкокортикостероид, опосредованный вторичными посредниками, в частности, аденилатциклазой.

В другом исследовании эффективность и безопасность ингаляционных кортикостероидов у больных бронхиальной астмой зависели от полиморфного маркера rs242941 (G>T) гена, кодирующего рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона (CRHR1), который влияет на уровень эндогенных глюкокортикостероидов [45].

Позднее в 2011 году была продемонстрирована взаимосвязь между эффективностью терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхиальной астмой и полиморфизмом rs37973 (A>G) глюкокортикоид-индуцированного транскрипционного гена-1 (GLCCI1) [46]. Изучались также полиморфизмы гена TBX21, кодирующего транскрипционный фактор Т-бета 21.

Последний индуцирует дифференцировку наивных Т лимфоцитов в сторону Т-хелперов 1 типа и снижает образование Тхелперов 2 типа. Замена гистидина на глутамин в позиции 33 полиморфизма rs2240017 данного гена приводит к повышению эффективности терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхиальной астмой [47,48].

В 2012 году было продемонстрировано влияние полиморфизмов rs3127412 (C>T) и rs6456042 (A>C) T-гена, кодирующего мезодермальный транскрипционный фактор, на эффективность ингаляционных глюкортикостероидов [49].

Ранее в 2010 году была показана статистически значимая разница эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов при бронхиальной астме у мутантных гомозигот по полиморфному маркеру rs2781667 гена аргиназы 1 (ARG1) по сравнению с немутантными гомозиготами [50].

В 2009 году был выявлен полиморфизм гена рецептора нейрокинина 2 (NK2R), который, возможно, изменяет активность биологически активного пептида нейрокинина А, принимающего участие в воспалительном процессе [48].

Замена глицина на глутамат в позиции 231 данного гена сопровождалась статистически значимым снижением эффективности терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхиальной астмой. В литературе имеются данные о влиянии полиморфизма rs28364072 гена низкоаффинного рецептора иммуноглобулина E (FCER2), являющегося ключевым регулятором IgE-опосредованного иммунного ответа, на эффективность терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхильной астмой [51]. В табл. 1 представлены указанные гены-кандидаты.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector