NK-клетки. Функции NK-клеток при вирусной инфекции.

Человеческий организм наполнен различными удивительными явлениями, многие из которых не слишком известны широкому кругу людей. Одним из ярких примеров в этом плане можно привести так называемые NK-клетки, которыми интересуются многие ученые и исследователи. Что же это за клетки?

Натуральные киллеры

NK-клетки. Функции NK-клеток при вирусной инфекции.Сама аббревиатура NK расшифровывается довольно зловеще – натуральные киллеры. Еще их могут называть естественными киллерами. Но на самом деле не все так страшно – данные клетки являются частью иммунной системы человека и «убивают» никого иного, как зловредные бактерии и микроорганизмы, которые проникли в человеческий организм и пытаются вызвать в нем различные недуги. NK-клетки помогают в борьбе со всеми болезнями, включая также и нейтрализацию клеток, пораженных зловредными онкологическими процессами.

Данные образования способствуют грамотной регуляции иммунной системы и ее ответа на имеющиеся в теле болезни и опухоли. Благодаря их активному действию происходит генерация цитокинов, а также хемокинов, которые в свою очередь образуют важнейшую часть трехмерной белковой структуры любого живого организма.

Также цитокины играют предельно важную роль в работе защитных сил организма – они обеспечивают передвижение иммунных клеток к месту локализации и инфекции.

Из сказанного понятно, что NK-клетки являются предельно важными для работы нашего тела и его защиты от неприятелей микробов.

Как образуются NK-клетки

Медицине долгое время было неизвестно происхождение натуральных киллеров, но в последние годы эту тайну удалось раскрыть.

Происхождение NK-клеток и лимфоцитов оказалось одним и тем же – они формируются в красном костном мозге, а потом попадают в ткани и кровь, разносясь по всему телу.

Если подходить к рассмотрению вопроса строго по-научному, то сейчас NK-клетки вообще принято считать одной из разновидностей лимфоцитов.

Структура естественных киллеров следующая:

  • Основу составляет ядро, имеющее округлую и хорошо выраженную форму;
  • Цитоплазма. Здесь она содержит большое количество производящих энергию митохондрий;
  • Также в состав клетки входит эндоплазматический ретикулум, который генерирует различные ферменты, уничтожающие вредные бактерии и инфекции.

Без этих образований наш организм был бы болезненным и не способным сопротивляться различным неприятностям.

Основные функции NK-клеток

Как уже было упомянуто – рассматриваемые образования являются разновидностью лимфоцитов и важнейшей частью естественного барьера организма против внешних микроорганизмов, инфекций, а также опухолей.

Интересной особенностью NK-клеток является то, что при наличии хорошего здоровья у человека они находятся в полупассивном состоянии и особо не проявляют своего присутствия.

Но как только болезнь начинает одолевать гражданина, это сигнал организму – Т-лимфоциты не справляются с инфекцией, и именно в такие моменты естественные киллеры вступают в дело.

Из сказанного понятно, что главная функция NK-клеток – борьба с агрессивными вредоносными микроорганизмами, когда обычные лимфоциты уже не в силах справиться со своей задачей и подавить их

Анализы также показывают, когда человек здоров, то NK-клетки у него в норме, когда болен – их становится значительно больше.

Нейтрофильные экстраклеточные ловушки — регуляторы формирования врожденного и адаптивного иммунитета

NK-клетки. Функции NK-клеток при вирусной инфекции.

Нейтрофилы — наиболее многочисленная группа лейкоцитов крови, участники реакций местного иммунитета и, одновременно, ключевые факторы врожденного иммунитета. Они представляют собой первую линию защиты при воспалении и инфекциях. Рецепторы клеток врожденного иммунитета взаимодействуют с потенциально опасными лигандами экзогенного или эндогенного происхождения. Поступающие в организм патогены вызывают воспалительную реакцию, привлекающую нейтрофилы из периферической крови в ткани. В очаге воспаления нейтрофилы разрушают микроорганизмы с помощью ряда механизмов, главным образом за счет фагоцитоза, высвобождения противомикробных веществ и формирования нейтрофильных экстраклеточных ловушек (НЭЛ). Процесс образования НЭЛ, называемый также нетозом, является механизмом уничтожения микроорганизмов нейтрофилами [1, 2]. Взаимодействие нейтрофилов с микроорганизмами вызывает активацию клеток и ведет к высвобождению волоконистых сетевидных структур (Neutrophil Extracellular Traps, NET), состоящих из деконденсированной ДНК в комплексе с цитозольными белками, ферментами, белками гранул и гистонами. Такой комплекс обеспечивает достаточно высокую локальную концентрацию антимикробных компонентов, чтобы инактивировать и уничтожить патоген независимо от поглощения нейтрофилами. Хотя механизм образования НЭЛ до конца не изучен, известно, что их образование зависит от активности нейтрофильной NADPH-оксидазы. В небольшом количестве исследований найдены НЭЛ, раскрытие которых происходит без предварительной активации NADPH-оксидазы. Однако антибактериальная эффективность таких НЭЛ, как и ожидалось, оказалась низкой. Установлено, что важным фактором, индуцирующим раскрытие НЭЛ, являются контактные взаимодействия активированных нейтрофилов с клетками, находящимися в состоянии апоптоза. Причем нейтрофилы, содержащие остатки апоптотических клеток, не формируют экстраклеточные ловушки и активируют фагоцитоз [3].

В дополнение к антимикробным свойствам НЭЛ создают барьер, предотвращающий распространение патогена.

Большое количество исследований посвящено роли НЭЛ в инфекционном воспалении, продемонстрировано, что для развития воспаления неблагоприятны как недостаточность, так и избыточность формирования НЭЛ.

Недостаточность нетоза обусловлена врожденными факторами, а также может быть индуцирована патогенами.

Избыточность нетоза ведет к тканевому повреждению за счет действия активных форм кислорода и пептидов с порообразующей активностью (таких как LL-37) и вызывает гемокоагуляцию, тромбозы и гемофагию. В последние годы появились работы, показывающие важную защитную роль НЭЛ, которая заключается не только в прямом уничтожении микроорганизмов, но и в регулировании взаимодействия врожденного и адаптивного иммунитета [4].

Роль НЭЛ в антивирусной защите организма

Вирусная инфекция запускает образование агрегатов митохондриального противовирусного сигнального белка (mitochondrial antiviral-signaling protein, MAVS) обладающего прионоподобной активностью [5], который активно стимулирует иммунную сигнализацию. В контроле MAVS-опосредованной противовирусной передачи сигналов аутофагия играет важную роль.

Убиквитин-лигаза (RNF34) связывается с MAVS в митохондриальной мембране после вирусной инфекции и способствует аутофагической деградации MAVS, которая необходима для обновления поврежденных митохондрий при вирусной инфекции.

RNF34-опосредованная аутофагическая деградация MAVS регулирует врожденный иммунный ответ, митохондриальный гомеостаз и контролирует внутриклеточное инфицирование [6]. Запуск внутриклеточных реакций инициируется после распознавания вирусных продуктов через патоген-ассоциированные молекулярные паттерны.

Такое распознавание инициирует сигнальные каскады, которые активируют внутриклеточную врожденную иммунную защиту и воспалительный ответ, который, в свою очередь, облегчает развитие адаптивного иммунного ответа.

Активированные сигналы RIG-I взаимодействуют с адаптерным белком MAVS, что приводит к сигнальному каскаду, который активирует факторы транскрипции IRF3 и NF-κB. Эти действия вызывают экспрессию антивирусных генных продуктов и продукцию интерферонов (IFN) I и III типа, которые приводят к снижению содержания вируса в инфицированной клетке и окружающей ткани [7].

Реакция врожденной иммунной системы на патоген развивается в несколько этапов. Первоначально инфицированные макрофаги и дендритные клетки рекрутируют и активируют нейтрофилы, синтезируя и секретируя IFN-I. На этом этапе патоген взаимодействует с рецепторами врожденного иммунитета (TLR) или внутриклеточными рецепторами RLR (RIG-I, MDA5, LGP2).

Группа RLR-рецепторов действуют как сенсоры вирусной репликации в клеточной цитоплазме и детектируют репликацию вирусов путем прямого взаимодействия с молекулами двуцепочечной РНК вирусного генома. Нейтрофилы периферической крови поступают в очаг воспаления и под влиянием IFN-I (IFNα и IFNβ) активируются и синтезируют IFNγ.

Секреция IFNγ привлекает и активирует NK-клетки и цитотоксические CD8 T-лимфоциты, которые способны распознавать (при наличии специфических рецепторов) и уничтожать инфицированные клетки.

В ходе развития реакций врожденного иммунитета развивается секреция IFNγ из нейтрофилов периферической крови, увеличивается функциональная активность цитотоксических клеток.

Ряд экспериментальных данных свидетельствуют о способности MAVS увеличивать свой уровень экспрессии, усиливать синтез противовирусных и провоспалительных цитокинов, а также индуцировать апоптоз [8].

В свою очередь, контактные взаимодействия активированных нейтрофилов с инфицированными вирусами клетками, развивающими апоптоз, вызывают формирование нейтрофильных экстраклеточных сетей с последующим фагоцитозом и гидролизом всех внутриклеточных компонентов инфицированных клеток, включая вирусные ДНК или РНК [3, 9].

Представленные данные позволяют предположить, что в организме действует неспецифическая система противовирусной защиты, связанная с образованием НЭЛ. Ключевой сенсор этой системы — мембранный белок MAVS, локализованный на наружной митохондриальной мембране.

Присоединение к нему вирусной ДНК или РНК вызывает определенные конформационные изменения, которые через ряд этапов индуцируют запуск апоптоза инфицированной клетки.

Контактные взаимодействия нейтрофилов с инфицированной клеткой, находящейся в состоянии апоптоза, вызывает раскрытие НЭЛ, которые обеспечивают захват апоптозирующих клеток, фагоцитоз и гидролиз всех клеточных и вирусных структур.

Роль НЭЛ в регуляции иммунного ответа

Формирование НЭЛ при взаимодействии с патогеном происходит при достижении необходимого уровня активации нейтрофилов, в ходе которой экспрессируется геном, синтезируются ферменты противоинфекционной защиты, развивается синтез цитокинов и синтезируются регуляторные белки, к которым относится Toll-взаимодействующий белок.

Читайте также:  Прямой синус мозга. затылочный синус. синусный сток. поперечный синус. сигмовидный синус. пещеристый синус головного мозга.

Toll-взаимодействующий белок (Toll-interacting protein, Tollip) представляет собой убиквитинсвязывающий белок, который регулирует (ограничивает) врожденный иммунный ответ, включая передачу сигналов Toll-подобных рецепторов, является ключевым негативным регулятором врожденного иммунитета, предотвращающим чрезмерные воспалительные реакции.

Его роль исследовали на примере больных с различными заболеваниями и в экспериментальных моделях на животных. При обследовании больных с тяжелым воспалением, таким как септический колит с неблагоприятным клиническим исходом, нашли сниженные уровни Tollip в периферической крови по сравнению с уровнем Tollip в крови здоровых доноров.

Такие Tollip-дефицитные нейтрофилы обладали сниженной миграционной способностью по отношению к сильному хемоаттрактанту N-формил-Мет-Лей-Фен — продукту деградации бактериальных белков, обладали ослабленным потенциалом генерации НЭЛ и демонстрировали пониженную активность в бактериальном уничтожении [10]. Дефицит Tollip связан с повышенным риском развития туберкулеза.

У обследованных больных нашли полиморфизмы Tollip, что указывает на механизм негативной регуляции передачи сигналов TLR в патогенезе туберкулеза человека [11].

Дефицит Tollip в организме вызывает ускоренное включение адаптивной иммунной системы в ответную реакцию. Tollip-дефицитные нейтрофилы значительно увеличивали активацию Т-клеток за счет усиления экспрессии костимулирующей молекулы CD80 и снижения экспрессии ингибирующей молекулы PD-L1.

Отсутствие Tollip в организме увеличивало образование STAT5 и уменьшало образование STAT1 — факторов транскрипции, которые ответственны за экспрессию CD80 и PD-L1 соответственно [12]. Приведенные данные показывают важную роль Toll-взаимодействующего белка в реакциях врожденного иммунитета.

По мере раскрытия НЭЛ Tollip подавляет экспрессию TLR-рецепторов, ограничивая взаимодействие нейтрофилов с патогеном. Формирование НЭЛ при этом замедляется, что, очевидно, представляет собой механизм ограничения врожденного иммунитета на ранних стадиях развития воспаления.

Нарушение этого процесса влечет за собой продолжительный выход ферментов, активных форм кислорода, биологически активных веществ из раскрытых НЭЛ и вызывает повреждение ткани.

Таким образом, физиологическое значение Toll-взаимодействующего белка заключается в поддержании баланса между реакциями врожденного и адаптивного иммунитета. Другими важными факторами, влияющими на формирование иммунитета, являются ферменты, образующиеся при активации НЭЛ.

Главные секретируемые ферменты, которые поступают в очаг воспаления при раскрытии НЭЛ, это NADPH-оксидаза, миелопероксидаза и аргиназа. Физиологическое значение NADPH-оксидазы и миелопероксидазы состоит в генерации радикалов кислорода и азота в очаге воспаления, которые обладают выраженным противоинфекционным действием.

Роль аргиназы состоит в ингибировании адаптивного иммунитета [13]. В большом количестве исследований показано, что на ранних этапах воспаления эти предварительно активированные ферменты поступают во внеклеточное пространство и нарушение этого процесса всегда вызывает неблагоприятные последствия.

Результаты исследований показывают, что это абсолютно необходимый этап при взаимодействии патогена с иммунной системой организма. Необходимо отметить, что данный этап ограничен по времени. Физиологическим ограничителем этапа формирования НЭЛ является Toll-взаимодействующий белок.

Значение аргиназы, поступающей в очаг воспаления из активированных нейтрофилов в ходе формирования НЭЛ, и вызванное этим ингибирование адаптивного иммунитета не вполне ясны и привлекают внимание исследователей.

При исследовании больных острым ишемическим инсультом нашли взаимосвязь между активностью аргиназы крови, отношением нейтрофилы/лимфоциты и тяжестью заболевания.

А при исследовании больных с черепно-мозговой травмой (через 24 ч после травмы) в их крови обнаружено увеличение количества матричной РНК аргиназы 1, а также растворимой формы поверхностного рецептора CD100, локализованного на эндотелиальных клетках, что свидетельствует об активации нейтрофилов и вовлечении в воспалительный процесс сосудистого эндотелия. Кроме этого, в крови больных было повышено содержание матриксной металлопротеиназы 9, участвующей в ремоделировании внеклеточного матрикса, и фактора миелоидной дифференцировки 2 — гликопротеина, который связывается с внеклеточным доменом рецептора врожденного иммунитета (TLR4), вызывает его активацию и играет важную роль во врожденном иммунитете [14, 15]. Острый инсульт изменяет системный иммунный ответ в периферической крови, однако молекулярный механизм, с помощью которого при этом усиливается экспрессия аргиназы, не ясен. Исследование пациентов с острым ишемическим инсультом показало, что микроРНК miR-340–5p связывается с 3’-нетранслируемой областью гена аргиназы 1 и подавляет экспрессию гена аргиназы. Предполагают, что снижение содержания miR-340–5p, обнаруженное у больных с острым инсультом, снимает торможение экспрессии гена аргиназы 1, что вызывает впоследствии ее интенсивный синтез [16]. Используя модель временной окклюзии средней мозговой артерии у мышей, обнаружили способность мышиных нейтрофилов высвобождать аргиназу из предварительно сформированных гранул. При этом наблюдали снижение экспрессии дзета-цепи (CD3ζ) на Т-лимфоцитах, что согласуется со снижением их функциональной активности [17]. Острые инфекционные процессы вызывают быстрое увеличение активности аргиназы в периферической крови пациентов. При исследовании некротического энтероколита у детей нашли значительное увеличение активности аргиназы периферической крови и продемонстрировали, что этот фермент секретируют инфильтрирующие нейтрофилы [18]. Во время острой инфекции у людей обнаружили, что численность нейтрофилов периферической крови, синтезирующих аргиназу, пропорциональна тяжести заболевания. Эти нейтрофилы нарушают экспрессию дзета-цепи CD3-клеток и функцию Т-лимфоцитов, способствуя дисфункции Т-клеток, наблюдаемой при сепсисе [19, 20]. Хронизация воспаления также сопровождается повышением активности аргиназы в очаге воспаления. В туберкулезных гранулемах, которые представляют собой компактные, организованные скопления инфицированных и неинфицированных макрофагов, Т-клеток, нейтрофилов и других клеток, выявлена повышенная активность аргиназы, причем источником этого фермента служат макрофаги. Индукция аргиназы блокирует пролиферацию Т-клеток, лишая их функциональной активности [21].

Полученные данные в их совокупности заставляют утверждать, что взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета испытывает определенные реципрокные отношения в начальный период острого воспаления.

Эти же данные свидетельствуют об ингибировании адаптивного иммунитета в начальный период острого воспаления, сопряженного с формированием НЭЛ.

На этапе формирования ловушек во внеклеточную среду поступает аргиназа, происходит локальное снижение концентрации аргинина, что влечет за собой ингибирование функциональной активности Т-лимфоцитов и торможение процессов презентации антигенов.

На этом этапе происходит выраженная активация врожденного иммунитета, которая сопряжена с одновременным ингибированием адаптивного иммунитета. По мере ослабления экспрессии рецепторов врожденного иммунитета, под влиянием Toll-взаимодействующего белка, реактивность системы врожденного иммунитета снижается. Презентация антигенов на фоне отсутствия выхода аргиназы из нейтрофилов создает условия для активации адаптивного иммунитета.

Заключение

Анализ приведенного экспериментального материала позволил обратить внимание на ранее неизвестные эффекты НЭЛ. Продемонстрирована их важная роль в формировании противовирусного иммунитета, а также их участие в регуляции врожденного и адаптивного иммунитета.

В начальный период острого инфекционного воспаления развивается активация нейтрофилов, индуцированная патогеном. На этом этапе нейтрофилы синтезируют и секретируют IFNγ, а также активируют синтез NADPH-оксидазы, миелопероксидазы и аргиназы.

Достижение определенного высокого уровня активации NADPH-оксидазы запускает формирование НЭЛ, которые связывают, инактивируют или повреждают патогены за счет действия активных форм кислорода и азота.

На этапе раскрытия ловушек во внеклеточную среду поступает аргиназа, происходит локальное снижение концентрации аргинина, что влечет за собой торможение функциональной активности Т-лимфоцитов.

В дальнейшем развитие острого инфекционного воспаления сопровождается снижением экспрессии TLR-рецепторов под влиянием Toll-взаимодействующего белка, и раскрытие НЭЛ ограничивается. Увеличение функциональной активности Т-лимфоцитов на фоне отсутствия выхода аргиназы из нейтрофилов создает условия для активации адаптивного иммунитета.

Сведения об авторах:

Казимирский Александр Николаевич — д.б.н., доцент, ведущий научный сотрудник отдела молекулярных технологий, ORCID iD 0000-0002-3079-4089;

Салмаси Жеан Мустафаевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой патофизиологии и клинической патофизиологии, ORCID iD 0000-001-8524-0019;

Порядин Геннадий Васильевич — д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, кафедра патофизиологии и клинической патофизиологии, ORCID iD 0000-0003-2010-3296.

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

NK — клетки при воспалении

     Натуральные (естественные клетки-киллеры — NK — клетки) представляют собой крупные зернистые лимфоциты, которые играют важную роль во врожденном иммунитете, поскольку они распознают и удаляют инфицированные вирусом и неопластические клетки .

 NK-клетки обладают цитотоксической активностью, регулируемой активацией и ингибированием поверхностных рецепторов и антител.

 Активированные NK-клетки высвобождают цитотоксические гранулы и секретируют цитокины, такие как интерферон (IFN)-γ и фактор некроза опухоли (TNF)-α; эти цитокины играют иммунорегуляторную роль, поскольку они активируют NK-клетки и дополнительно способствуют секреции цитокинов .

 Таким образом, NK-клетки влияют на развитие адаптивных иммунных ответов  и способствуют прогрессированию и разрешению заболеваний.  Напротив, NK-клетки также могут вызывать чрезмерное воспаление или даже аутоиммунитет. 

   Известные методы измерения NKA, такие как анализ высвобождения 51 Cr и анализ дегрануляции CD107a, широко используются для определения функции NK-клеток; однако эти методы сложны и требуют много времени, поскольку требуют выделения мононуклеарных (PBMC) или NK-клеток периферической крови.

Читайте также:  Гомеостатические механизмы при изоосмотической гипергидратации. болезнь кушинга. изоосмотическая гипердегидратация.

 Чтобы преодолеть эти проблемы, недавно был разработан относительно простой анализ, в котором вместо PBMC или изолированных NK-клеток используется цельная кровь для коммерческого использования для измерения активности NK-клеток.

 В этом новом анализе используется сыворотка цельной крови, стимулированной ex vivo, для обнаружения секретируемого IFN-γ из NK-клеток в качестве индикатора NKA.

  Клинические исследования с использованием этого метода показали, что NKA является полезным маркером различных видов рака и связан с иммунологическими состояниями, такими как старение и недостаточность витамина D. 

  Исследования показали нелинейную связь между NKA и воспалительными индексами. Низкий уровень NKA был тесно связан с высоким уровнем воспалительных индексов и вероятностью воспаления, определяемой высоким уровнем лейкоцитов, СRP и NLR.

   Одно исследование показало аналогичную связь между NKA и NLR, но она была близка к отрицательной экспоненциальной кривой. Количество лейкоцитов и NLR были заметно повышены, так как уровень NKA снижался ниже очень низкого уровня.  Как известно, СRP и ESR также являются важными маркерами воспаления.

  ESR была резко повышена у лиц с очень низким NKA. Уровни CRP постепенно снижались по мере увеличения NKA. Точно так же количество CD56bright NK-клеток отрицательно коррелирует с уровнями CRP.

 Таким образом, более высокий уровень NKA был показателем более низкого воспалительного состояния, а очень низкий уровень NKA может указывать на сильный маркер воспаления.

  Доля лейкоцитоза и NLR ≥ 4 была особенно высокой среди пациентов с NKA < 100 пг/мл, что позволяет предположить, что высокий NLR и низкий уровень NKA могут быть тесно связаны друг с другом в иммунной системе. IFN-γ, секретируемый NK-клетками, формирует иммунный ответ Th1 и активирует антигенпрезентирующие клетки и макрофаги.

 Таким образом, NK-клетки обладают цитотоксическим иммунным ответом на вирусно- и злокачественно-трансформированные клетки.  Снижение функции NK-клеток может привести к нарушению защитного действия на воспалительные изменения.

 Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что функции NLR и NK-клеток связаны с различными заболеваниями, связанными с воспалением, включая рак, COVID-19 и сердечно-сосудистые заболевания. Во-первых, оба индекса являются прогностическим фактором множественного рака.

 NLR признан независимым прогностическим значением у пациентов с различными видами рака. В то же время снижение функции NK-клеток у иммунологически нормальных людей связано с повышенным риском развития рака. 

  Было замечено, что у пациентов с тяжелой формой COVID-19 снижено количество NK-клеток и цитолитическая активность. Восстановление эффекторной функции NK-клеток может исправить хрупкий иммунный баланс при COVID-19. 

  Сообщалось, что нейтрофилы играют противоположную роль в функции NK-клеток; в то время как нейтрофилы ингибируют функции NK-клеток, они также необходимы для правильного созревания NK-клеток.

 Отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) является привлекательным биомаркером системного воспаления, поскольку его легко рассчитать на основе абсолютного количества нейтрофилов и лимфоцитов, полученных при обычном полном подсчете клеток крови с дифференциацией.

 NLR как маркер воспаления также имеет прогностическое значение для сердечно-сосудистых заболеваний, рака и COVID-19. 

NK-клетки: строение, функции. NK-клетки повышены. NK-клетки понижены

«NK» расшифровывается как «натуральные киллеры». Еще эти клетки называют естественными киллерами. Они представляют собой разновидность иммунокомпетентных клеток, а их функция  понятна из названия. Она заключается в том, чтобы уничтожать «врагов», угрожающих нашему здоровью, а именно разрушать клетки, зараженные вирусом и пораженные онкологическим процессом. 

Откуда берутся и как выглядят NK-клетки?

Их происхождение долгое время было неизвестно, однако теперь загадка разгадана. Натуральные киллеры имеют то же происхождение, что и лимфоциты, то есть формируются в красном костном мозге, после чего выходят в кровь и ткани. Более того: по современной классификации они являются разновидностью лимфоцитов. 

Соответственно,  их внешний вид напоминает Т- и В-клетки, с той лишь разницей, что натуральные киллеры немного крупнее их. Естественные киллеры имеют хорошо выраженное, обычно округлое ядро. Их цитоплазма содержит большое число митохондрий, производящих энергию, и эндоплазматический ретикулум. Последний образует особые ферменты, используемые для разрушения вредоносных объектов. 

Функции NK-клеток: 

Как известно, другая разновидность лимфоцитов – Т-клетки – обладает способностью уничтожать точно те же  объекты, за которым «охотятся» натуральные киллеры. Так зачем же организму сразу два вида клеток, которые борются против одного и того же? 

Дело в том, что NK-клетки повышены и активизируются только в те моменты, когда иммунная система «понимает», что Т-лимфоциты с угрозой не справятся. Некоторые патологические частицы  неуязвимы для воздействия Т-клеточного иммунитета, так как на них нет особых рецепторов. В результате Т-клетки не  распознают вредные частицы как угрозу, и агрессоры остаются для них невидимыми. В отличие от Т-лимфоцитов, натуральные киллеры все равно вычисляют и немедленно уничтожают «замаскированных» агрессоров. 

Естественные киллеры относят к гранулярным лимфоцитам: они содержат гранулы, внутри которых находятся выработанные эндоплазматической сетью ферменты. Один из таких ферментов (перфорин) выделяется в момент контакта натурального киллера с атакуемой клеткой.

Перфорин действует на мембрану клетки, разрушая ее: в мембране формируются отверстия, через которые внутрь клетки проникает вода, а органеллы выходят в околоклеточное пространство. Вдобавок через эти отверстия в клетку входят другие ферменты натуральных киллеров – протеазы.

Они разрушают ее ядро и остальное внутреннее содержимое. Вскоре клетка теряет способность функционировать и погибает.

Когда NK-клетки понижены или повышены?

Снижение или увеличение количества естественных киллеров вполне возможно. Чаще наблюдаются ситуации, когда NK-клетки повышены.  В основном это встречается в тех случаях, когда иммунитету есть, от чего защищать организм.

К возрастанию их числа ведут воспалительные процессы, вирусные инфекции, опухоли и другие ситуации, требующие напряженной работы цитотоксического иммунитета. В более редких случаях NK-клетки понижены.

Последнее прежде всего сопровождает случаи иммунодефицита, в том числе врожденного. 

Если продолжить разговор о врожденных нарушениях со стороны натуральных киллеров, то уместно вспомнить о таком редком заболевании как гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

При этом нарушении вследствие дефекта определенных генов возникает резкое повышение активности клеток иммунитета, включая натуральные киллеры.

Это вызывает неблагоприятную реакцию со стороны органов и быстро, за 1,5-3 месяца, приводит к гибели больного. 

Последнее наглядно показывает, что изменение функции и числа NK-клеток может иметь самые разрушительные последствия. По этой причине очень важно следить за тем, чтобы иммунитет всегда работал так, как нужно. Для нормализации функции и укрепления иммунной системы рекомендовано принимать препарат Трансфер Фактор. Это средство создано на основе цитокинов  – информационных молекул, которые содержат сведения о том, как разным иммунным клеткам надо правильно осуществлять работу. В обычных условиях они также служат для общения клеток друг с другом. 

Основным объектом позитивного действия Трансфер Фактора являются лимфоциты, а среди их разновидностей самое сильное действие наблюдается как раз в отношении натуральных киллеров, активность которых при приеме средства повышается на 283%. Многочисленные научные исследования подтверждают эффективность препарата при различных заболеваниях, связанных с расстройствами иммунитета. Препарат может применяться у взрослых и детей. 

Естественные киллеры | это… Что такое Естественные киллеры?

Естественные киллеры, натуральные киллеры (англ. Natural killer cells (NK cells)) — большие гранулярные лимфоциты, обладающие цитотоксичностью против опухолевых клеток и клеток, зараженных вирусами. В настоящее время NK-клетки рассматривают как отдельный класс лимфоцитов. NK выполняют цитотоксические и цитокин-продуцирующие функции.

NK являются одним из важнейших компонентов клеточного врождённого иммунитета.
NK формируются в результате дифференцировки лимфобластов (общих предшественников всех лимфоцитов). Они не имеют Т-клеточных рецепторов, CD3 или поверхностных иммуноглобулинов, но обычно несут на своей поверхности маркеры CD16 и CD56 у людей или NK1.1/NK1.2 у некоторых линий мышей.

Около 80% NK несут CD8.

Эти клетки были названными естественными киллерами, поскольку, по ранним представлениям, они не требовали активации для уничтожения клеток, не несущих маркеров главного комплекса гистосовместимости I типа.

Основная функция NK — уничтожение клеток организма, не несущих на своей поверхности MHC1 и таким образом недоступных для действия основного компонента противовирусного иммунитета — Т-киллеров. Уменьшение количества MHC1 на поверхности клетки может быть следствием трансформации клетки в раковую или действием вирусов, таких как папилломавирус и ВИЧ.

Читайте также:  Видео установки циркониевого зубного имплантанта. Посмотреть видео установки циркониевого зубного имплантанта.

Рецепторы естественных киллеров

Способность NK распознавать «своё» и «чужое» на клетках определяется поверхностными рецепторами. У NK существует сложная система рецепторов, распознающих молекулы собственных клеток организма.

Кроме того, NK имеют множество рецепторов к стресс-индуцированным клеточным лигандам, которые свидетельствуют о повреждении клетки. К таким рецепторам относятся естественные рецепторы цитотоксичности (natural cytotoxicity receptors (NCRs), NKG2D.

Они активируют цитотоксические функции NK.

Цитокины играют ключевую роль в активации NK. Поскольку эти молекулы секретируются клетками при вирусной инфекции, они служат сигналом для NK о присутствии вирусных патогенов. В активации NK принимают участие цитокины IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 и CCL5.

NK, как и макрофаги, нейтрофилы и тучные клетки, несут Fc рецепторы, которые активируют клетку при связывании с Fc фрагментами антител. Это позволяет NK атаковать инфицированные клетки одновременно с гуморальным ответом и лизировать клетки с помощью антител-зависимого цитотоксического действия.

  • Активирующие и ингибирующие рецепторы

Лимфоцит NK

Существование природных цитотоксических лимфоцитов или NK-лимфоцитов (аббревиатура от Natural Killer , что означает «естественный убийца»), также называемых естественными клетками- киллерами, обладающих внутренними и врожденными противоопухолевыми свойствами, было обнаружено в ходе эксперимента с Т-лимфоцитами. конститутивно цитотоксичны и, в отличие от цитотоксических Т-клеток, не требуют предварительного воздействия антигена, чтобы опосредовать их противоопухолевые эффекты. Активность NK-клеток была впервые обнаружена в мононуклеарных клетках периферической крови человека; однако его большие гранулярные лимфоциты находятся в нескольких лимфоидных и нелимфоидных тканях, включая костный мозг, лимфатические узлы, кожу, кишечник, миндалины, печень и легкие.

С точки зрения цитотоксичности, фундаментальное различие между CD8 + T-лимфоцитами и NK-лимфоцитами состоит в том, что CD8 + T-клетка требует активации CD4 + T-хелпером, чтобы выразить свою цитотоксичность, что приводит к синтезу рецепторов, специфичных для определенного вида микробов, путем соматической рекомбинации. Рецепторы NK-лимфоцитов синтезируются во время развития и созревания клетки, и тогда они больше не будут претерпевать никаких изменений. NK — клетки используют ингибирующие рецепторы (Киллер иммуноглобулин рецептора и Ly49) расти, созревать, и признать « себя » от « не-я ».

Это большие гранулярные лимфоциты (в отличие от «  малых лимфоцитов  »), не-T ( CD3 -) и не B ( CD19 -), характеризующиеся у человека маркерами CD56 , CD16 и NK. NK-клетки составляют примерно от 5 до 16% лимфоцитов человека и принадлежат к системе врожденного иммунитета, в частности, из-за их инвариантных рецепторов.

NK-лимфоциты были обнаружены в 1960-х годах, и в течение 10 лет исследователи начали изучать ранее неизвестную популяцию врожденных лимфоцитов, которые сегодня называются естественными киллерными (NK) клетками.

Первоначально считалось, что NK-клетки развиваются исключительно в костном мозге . Однако недавние данные на людях и мышах предполагают, что они также могут расти и созревать во вторичных лимфоидных тканях, включая миндалины , селезенку и лимфатические узлы .

Клеточные предшественники и промежуточные популяции, дающие начало NK-клеткам, определяются по дифференциальной экспрессии клон-специфичных поверхностных маркеров. Естественные клетки-киллеры составляют 5-20% циркулирующих лимфоцитов у людей.

У людей подмножества NK-клеток экспрессируют активирующий рецептор Fc , CD16, и большинство экспрессируют CD56 [молекула адгезии нервных клеток (NCAM) или Leu-19].

Мультипотентные гемопоэтические стволовые клетки дают начало всем лейкоцитам и эритроцитам , одна ветвь которых составляет общего лимфоидного предшественника.

Обычные лимфоидные предшественники дают начало врожденным лимфоидным клеткам Pro-B , Pre-T и Pre-NKP.

Недавняя работа позволила выделить в общей сложности шесть стадий развития человеческих NK-клеток в соответствии с их развитием как в костном мозге, так и в лимфатическом узле:

У человека есть два типа NK-клеток, сгруппированных по плотности мембранных маркеров CD56 и CD16  :

Большая часть незрелой популяции NK-клеток трансформируется в минорную популяцию ярких CD56 (~ 5%), которая трансформируется в большую популяцию тусклых CD56 (> 90%).

Подавление CD56 во время созревания человеческих NK-клеток тесно связано с приобретением противоопухолевой цитотоксичности, потому что клетки CD56 bright N56 являются мощными продуцентами воспалительных цитокинов, в то время как цитолитическая функция человеческих NK-клеток находится в основном в популяции CD56 dim.

Цитокины являются важными медиаторами воспаления, которые контролируют множество аспектов биологии NK-клеток. NK-клетки экспрессируют рецепторы цитокинов на ранней стадии своего развития и требуют передачи сигналов через общую гамма-цепь (γc) для своего развития, гомеостаза и функции.

Цепь γc (CD132) представляет собой трансмембранный гликопротеин, который служит субъединицей передачи сигналов для IL-2 , IL-4 , IL-7, IL-9 , IL-15 и IL-21.

Хотя эти цитокины демонстрируют некоторую функциональную избыточность, их клеточно-специфические функции во время иммунного ответа определяются экспрессией различных рецепторов.

Интерлейкин-2 и IL-15 являются функционально родственными членами семейства γc цитокинов в отношении их взаимодействия с рецепторами, IL-2Rα ( CD25 ) экспрессируется на активированных NK-клетках и резко увеличивает их сродство к IL-2, что стимулирует их пролиферацию.

и производство литических молекул, таких как перфорин и гранзим B.

Поскольку NK-клетки обнаруживаются вблизи областей Т-клеток во вторичных лимфоидных тканях, ИЛ-2, полученный из Т-клеток, может способствовать эффективному жизненному обмену между врожденными и адаптивными лимфоцитами во время инфекции.

Ил-15 в этом плане уникален. IL-15 взаимодействует с T-клетками. Для этого растворимый IL-15 связывается с IL-15Rα на поверхности клеток, которые представляют этот комплекс NK-клеткам, экспрессирующим гетеродимеры IL2-Rβ / γc.

IL-15 может быть представлен дендритными клетками и макрофагами, а также негематопоэтическими клетками, включая стромальные и эпителиальные клетки. IL-21 взаимодействует с IL-2, увеличивая экспрессию NKG2A, CD25, CD86, CD69, перфорина и гранзима B и, таким образом, увеличивая цитотоксичность.

Эти цитокины, использующие рецепторы на основе γc, являются обязательным звеном между NK-клетками и клетками, которые их продуцируют. Например, хелперные Т-клетки, которые продуцируют IL-21, могут регулировать уровни экспрессии активирующего рецептора или цитолитическое содержание в NK-клетках.

Точно так же CD, которые продуцируют IL-15, играют важную роль в пролиферации и праймировании NK-клеток.

Сильная противоопухолевая цитотоксичность является результатом секреции большого количества провоспалительных цитокинов. NK-клетка имеет множество рецепторов активации NK-клеток, кодируемых зародышевой линией, таких как NKG2D, NCR1, NCR2, NCR3, NKG2C, CD244, Ly49D и Ly49H.

Экспрессия более чем одного активирующего рецептора, который распознает чужеродные или патогенные лиганды, наделяет NK-клетки врожденными способностями опосредовать эффекторные функции. Из-за экспрессии множества активирующих рецепторов NK-клетки должны следовать определенной программе развития, чтобы избежать плохого «самопознания», ведущего к аутоиммунным ответам.

Различная природа активирующих рецепторов и отсутствие сигнальных доменов в их цитоплазматических частях требуют ассоциации и привлечения корецепторов для передачи сигнала.

Молекулы основного рецептора, которые передают сигнал рецептора NK, включают FcεRIγ, CD3ζ и DAP12, которые передают сигнал через мотивы активации на основе тирозина (ITAM), содержащиеся в их цитоплазматических доменах. Активирующие рецепторы, которые используют эти корецепторы, включают CD16, NCR1, Ly49D, Ly49H и NKG2D.

Однако Ly49H и NKG2D также могут передавать сигналы через мотив YINM, присутствующий в корецепторе, DAP10 Активация NK-клеток через эти корецепторы происходит путем взаимодействия с различными клеточными и чужеродными лигандами, присутствующими на больных клетках, и формирует основу NK-клетки. -опосредованный иммунный ответ в нескольких условиях.

Естественные клетки-киллеры опосредуют свои эффекты посредством двух основных эффекторных функций.

Во-первых, NK-клетки представляют собой цитотоксические лимфоциты, которые могут непосредственно лизировать клетки, подвергшиеся злокачественной трансформации или инфицированные вирусом или другим внутриклеточным патогеном.

Цитолитическая функция NK-клеток может быть инициирована различными процессами, включая дегрануляцию и стимуляцию рецепторов смерти, и необходима для удаления больных и дисфункциональных клеток.

Во-вторых, NK-клетки могут продуцировать различные воспалительные цитокины в ответ на стимуляцию рецептора и активацию, вызванную воспалительными цитокинами. Эти эффекторные функции NK-клеток являются важными компонентами иммунного ответа и основными механизмами, с помощью которых NK-клетки обеспечивают иммунитет.

На клеточной мембране NK присутствуют рецепторы-активаторы (несущие последовательности «ITAM»): иммунорецепторный мотив активации на основе тирозина ) или ингибиторы (несущие последовательности «ITIM»: иммунорецепторный мотив ингибирования на основе тирозина ). Когда NK встречается с другой клеткой, лизис этой клетки будет происходить только в том случае, если сигналы активации перевешивают сигналы ингибирования. Основной сигнал ингибитора генерируется приемниками KIR

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector