Нуклеотидные аналоги широкого спектра противовирусного действия. Рибавирин. Ингибиторы вирусных протеаз. Ингибиторы сборки дочерних вирусных популяций.

В России зарегистрированы и начали широко применяться новые препараты прямого противовирусного действия ППД: Викейра Пак (Abbvie), Даклинза и Сунвепра (Bristol-Myeres Squibb) и Симепревир (Janssen), Софосбувир (Совальди, Janssen) и Нарлапревир (отечественный препарат, RPharm)

Появление новых  препаратов  прямого противовирусного действия – это возможность полной победы над гепатитом С. В клинических испытаниях  и по данным клинической практики  эффективность лечения этими препаратами составляет от 80 до 99%, а нежелательные явления – минимальные.

Препараты прямого противовирусного действия для лечения хронического вирусного гепатита  С

Для назначения курса лечения необходимо обследование, а во время лечения контроль эффективности и безопасности лечения в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по изучению печени.

По механизму действия все препараты представляют собой ингибиторы различных протеаз вируса: NS3, NS4, NS5A, NS5B. Разные сочетания препаратов позволяют получить выздоровление, с вероятностью в ряде случаев до 100%. Среди препаратов есть пангенотипические, то есть эффективные для всех генотипов, и препараты, действующие только на определенные генотипы вируса (1а, 1в, 2а/b, 3а/в).

Нуклеотидные аналоги широкого спектра противовирусного действия. Рибавирин. Ингибиторы вирусных протеаз. Ингибиторы сборки дочерних вирусных популяций.

СОФОСБУВИР – ингибитор NS5В – следует принимать в дозе 400 мг (1таблетка) один раз в сутки. Применяется только в комбинации с другими препаратами ППВД или с рибавирином и интерфероном.

Софосбувир выводится в основном (60%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.

Софосбувир вступает в межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.

Нуклеотидные аналоги широкого спектра противовирусного действия. Рибавирин. Ингибиторы вирусных протеаз. Ингибиторы сборки дочерних вирусных популяций.

ЛЕДИПАСВИР – ингибитор NS5B — доступен в комбинации с софосбувиром(400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи.

Так как ледипасвир взаимодействует с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентами статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии (ВИЧ).

Нуклеотидные аналоги широкого спектра противовирусного действия. Рибавирин. Ингибиторы вирусных протеаз. Ингибиторы сборки дочерних вирусных популяций.

ДАКЛАТАСВИР – ингибитор NS5А – применяется 1 таблетка 60 мг в день в комбинации с другими препаратами ППВД, в том числе с софосбувиром, или рибавирином с интерфероном. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответствующего контроля при его применении.

ВИКЕЙРА ПАК – комплексный препарат, включающий 4 действующих вещества (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир). Рекомендуемая доза 1 раз в суткиво время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки. При назначении следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия, а также класс цирроза.

Нуклеотидные аналоги широкого спектра противовирусного действия. Рибавирин. Ингибиторы вирусных протеаз. Ингибиторы сборки дочерних вирусных популяций.ВЕЛПАТАСВИР – ингибитор NS5А, 1 раз в день 100 мг. Эффективен для всех генотипов вируса. Препарат применяется в комбинации с софосбувиром и воксилапревиром – ВОСЕВИ.   Показана его эффективность при перелечиваниипациентов с неудачной терапией и формированием мутаций.

Нуклеотидные аналоги широкого спектра противовирусного действия. Рибавирин. Ингибиторы вирусных протеаз. Ингибиторы сборки дочерних вирусных популяций.МАВИРЕТ – комбинация глекапревира с прибрентасвиром у пациентов с любым генотипом, рекомендован также для перелечивания, так как мутации не влияют на результат лечения.

СИМЕПРЕВИР – ингибитор NS3/4А — следует принимать одну капсулу 150 мг в сутки. Пациентам, принимающим симепривир, нужно с осторожностью лечиться другими препаратами, в частности антиретровирусными.

Нуклеотидные аналоги широкого спектра противовирусного действия. Рибавирин. Ингибиторы вирусных протеаз. Ингибиторы сборки дочерних вирусных популяций.

АСУНАПРЕВИР – ингибитор NS3/4A протеазы, применяется 100 мг 2 раза в день. Препарат назначается  в комбинации с даклатасвиром, а также в схемах с рибавирином и интерфероном.

НАРЛАПРЕВИР – ингибитор NS3 протеазы (отечественный препарат), 200 мг 1 таблетка в день, применяется в комбинации с рибавирином и интерфероном, с обязательным включением в схему лечения ритонавира. Есть ряд ограничений при единовременном применении с другими лекарственными препаратам. Противопоказанием является цирроз печени класса В и С.

Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хронического вирусного гепатита

Выбор наиболее эффективной схемы для пациента проводится врачом гепатологом обязательно с учетом степени поражения печени (есть ограничения при высоком классе цирроза), генотипа вируса и сопутствующих хронических заболеваний, так как большинство препаратов имеет выраженные межлекарственные взаимодействия. Иногда необходимо учитывать опыт предыдущего неудачного лечения препаратами интерферона, так как это повышает вероятность исходных мутаций устойчивости к препаратам у вируса, снижающую  возможность выздоровления.

Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс – 12 недель, при  циррозе может быть увеличен до 24 недель.

  • Возможно назначение дополнительно к схеме лечения  рибавирина у пациентов с циррозом и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение.
  • Для лечения пациентов с генотипом 1 (1а и 1в) существует 4 рекомендованные схемы препаратов прямого противовирусного действия:
  • Софосбувир+Ледипасвир
  • Софосбувир+Симепревир
  • Софосбувир+Даклатасвир
  • Софосбувир+Велпатасвир
  • Викейра Пак  ( генотип 1в – 12 недель, генотип 1а – 24 недели).
  • Даклатосвир + Аунапревир – 24 недели
  • Для лечения пациентов с генотипом 2 и 3 существует две безинтерфероновые схемы, которые могут применяться также и при других генотипах – пангенотипические схемы.
  • Софосбувир+даклатасвир
  • Софосбувир +велпатасвир

Новые все более эффективные и безопасные препараты прямого противовирусного действия вводятся в клиническую практику постоянно. Информация о них регулярно появляется на нашем сайте.

Лечение новыми препаратами. Мнение специалиста

ВНИМАНИЕ!!!

Кажущаяся простота и доступность лечения новыми препаратами, к сожалению, приводит к самолечению.

Лечение назначают продавцы препаратов по телефону и скайпу, без учета сопутствующих заболеваний, что может проявиться в побочных действиях, иногда смертельно опасных.

Неправильно подобранные схемы лечения и отсутствие правильного контроля безопасности во время лечения – основная причина неудач, связанных с генетическими изменениями вируса и формированием устойчивости вируса к препаратам

Обследование для назначения лечения гепатита С

Контроль безопасности и эффективности лечения препаратами прямого противовирусного действия

Особые случаи лечения гепатита «C» 1.сопутствующая инфекция гепатита «В» 2.степень фиброза и лечение пациентов с циррозом печени.

  1. Мутации устойчивости вируса гепатита «C» к препаратам прямого противоиврусного действия
  2. Почему лечение новыми препаратами прямого противовирусного действие может быть неудачным или даже опасным?
  3. Новые достижения, новые проблемы в лечении гепатита «C»

В поисках лекарства от covid-19

Нуклеотидные аналоги широкого спектра противовирусного действия. Рибавирин. Ингибиторы вирусных протеаз. Ингибиторы сборки дочерних вирусных популяций.

Недавно компания Pfizer рассказала о разработанном лекарстве против SARS-CoV-2. Это не первый препарат против COVID-19 — в данном вопросе передовой оказалась компания Merck со своей разработкой.

И все же, подобное событие подтолкнуло к очевидным вопросам. Каковы механизмы работы средств против коронавирусной инфекции? Чем принципиально отличаются друг от друга разные препараты? Какие из существующих решений более эффективны? Можно ли заменить вакцины лекарствами?

Ответы на все эти вопросы — в нашей сегодняшней статье. Ее мы подготовили совместно с авторами научно-популярного телеграм-канала БиоЛогика. 

▶ Читать по теме: История о двух мишенях для противовирусных средств и связывающих их препаратах против COVID-19 

Существует два принципиальных способа лечения коронавирусной инфекции: облегчение симптомов при тяжелом течении заболевания и прицельная терапия, направленная на вирус. В данной статье мы остановимся на втором подходе, однако стоит сказать пару слов о симптоматическом лечении.

COVID-19 начинается с размножения вируса в организме человека: симптомы вызываются вирусными частицами.

На более поздних и тяжелых стадиях основная опасность — это гипервоспаление, вызванное слишком сильной активностью иммунной системы организма [1].

Цитокиновый шторм — главная причина проблем при тяжелом течении COVID-19: состояние организма ухудшается из-за механизма положительной обратной связи [2].

Чтобы «усмирить» иммунную систему, уже давно применяются разные неспецифичные иммуносупрессоры: дексаметазон и другие глюкокортикостероиды [3]. Позднее стали появляться более специфичные методики для предотвращения цитокинового шторма. Можно блокировать реакцию клеток на разные воспалительные сигналы.

Тогда цитокины будут выделяться, но клетки будут менее активно на них реагировать, а положительная обратная связь будет ослаблена. По такому принципу работают ингибиторы определенных янус-киназ. Янус-киназы — это ферменты, участвующие во многих сигнальных каскадах, в том числе и в воспалительных.

Среди ингибиторов янус-киназ — тофацитиниб, руксолитиниб и другие препараты [4].

Есть и классический, этиотропный способ лечения — воздействие на сам вирус, а не на иммунную систему. Недостаток этих препаратов при COVID-19 — применение эффективно только в самом начале развития болезни.

На более поздних стадиях сам вирус уже не имеет ключевого значения: проблема кроется в иммунной системе. Если предотвратить размножение вируса, это позволит перенести коронавирусную инфекцию в легкой форме или практически бессимптомно.

Коронавирус не запустит опасные иммунные реакции в организме, в итоге можно значительно снизить уровень летальности.

Чтобы эти лекарства работали, необходимо своевременное и массовое тестирование людей с любыми легкими симптомами. Каждому должны быть доступны экспресс-тесты, основанные на выявлении коронавирусных антигенов в слизистой. В России таких тестов проводится мало, поэтому перспективы применения подобных препаратов в нашей стране достаточно туманны.

  • ▶ Читать по теме: 11 клинических испытаний, которые повлияют на медицину в 2022 году 
  • Использование аналогов нуклеотидов — это старый проверенный способ лечения вирусных заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса, вирусом Эбола, ВИЧ и других.

Еще в декабре 2020 в Nature Microbiology было опубликовано исследование о том, что вещество под названием MK-4482, химически напоминающее нуклеозид цитидин, эффективно против COVID-19 [5].

Было показано, что его можно применять перорально в форме таблеток, что просто и удобно.

Как соединение препятствует развитию болезни? Нуклеозиды — это основной «строительный материал» нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), они необходимы вирусу для репликации, поэтому MK-4482 вызывает различные проблемы при размножении вируса.

Действующее вещество проникает в зараженную клетку. Там препарат превращается в аналог нуклеотида: ведь для репликации вирус использует именно нуклеотиды, а нуклеозиды — это их предшественники. РНК-полимераза вируса — белок, отвечающий за репликацию, принимает эту молекулу за обычный нуклеотид. Репликация нарушается. Как это сказывается на SARS-CoV-2?

Во-первых, вставка «неправильного» нуклеотида может вызвать мутацию. Во-вторых, РНК-полимераза может ингибироваться или останавливаться: вирус не может размножаться. Вещество MK-4482 работает за счет первого механизма: вызывает многочисленные мутации вируса, препятствуя его размножению и эволюции. Биологи обманывают коронавирус, подсовывая его полимеразе фальшивые нуклеотиды. 

Читайте также:  Прозерин таблетки 15 мг, уколы в ампулах для инъекций в растворе - инструкция по применению

Нуклеотидные аналоги широкого спектра противовирусного действия. Рибавирин. Ингибиторы вирусных протеаз. Ингибиторы сборки дочерних вирусных популяций. Рисунок 1 | Принцип действия лекарств, похожих на нуклеотиды или нуклеозиды Адаптировано из статьи “Identifying mechanism for a new class of antiviral drugs could hasten approval”, 2017 [6].

Именно так работает лекарство, разработанное компанией Merck: препарат вызывает мутации в размножающемся SARS-CoV-2.

Как заявляет компания, их препарат на 50 % снижает риск госпитализации больных коронавирусом, однако клинические испытания еще не закончены, поэтому окончательных выводов об эффективности и безопасности лекарства пока сделать нельзя.

Потенциальный риск подобных препаратов — повышенная скорость появления новых штаммов, если лекарство используется неправильно и мутагенез недостаточно сильный, чтобы уничтожить популяцию вируса [16].

Препарат от Pfizer имеет принципиально иной механизм работы: главное действующее вещество является ингибитором вирусных протеаз, препятствуя размножению коронавируса. Как же это работает?

При сборке капсида — белковой оболочки вируса — коронавирус сначала синтезирует одну длинную полипептидную цепь, а затем разрезает ее с помощью протеаз. Получается несколько готовых белков [7]. Когда работа протеаз заблокирована, вирусные частицы не собираются, и вирус перестает размножаться. По такому принципу работают некоторые препараты от ВИЧ.

Одно из первых исследований о применении таких препаратов было опубликовано в августе 2020. Ремдесивир, EIDD-2801 и другие оказались эффективны против разных коронавирусов, в том числе и против SARS-CoV-2 [8].

Лекарство от Pfizer состоит из ингибитора вирусной протеазы PF-07321332 и вспомогательного вещества — ритонавира. Изначально ритонавир был открыт как ингибитор протеазы, но другого вируса — ВИЧ.

В данном случае ритонавир повышает эффективность основного препарата: он преимущественно ингибирует цитохром печени Р450 — CY3А4, который метаболизирует основной компонент лекарства — PF-07321332.

Цитохромы P450 — это большая группа ферментов печени из класса монооксигеназ, участвующие в инактивации, как правило, чужеродных веществ, в том числе и лекарств. Ритонавир ослабляет работу двух изоферментов цитохрома P450 — CYP3А4 и CYP2С6, в итоге эффективность лекарства повышается.

Компания Pfizer заявляет, что их препарат снижает уровень госпитализации на 89 %, однако клинические испытания пока продолжаются. В заявлениях Merck и Pfizer речь идет о разных фазах клинических испытаний, поэтому пока сложно сказать, какое из лекарств лучше.

Еще один способ лечения ковида — использование моноклональных антител [9]. Ученые выделяют антитела у людей, переболевших коронавирусом, исследуют эти антитела и синтезируют на их основе новые.

Синтезированные в лаборатории антитела состоят из двух фрагментов. Первая часть связывается с вирусными антигенами (Fab — от англ. fragment antigen binding), а вторая распознается иммунной системой (Fc — от англ.

fragment crystallizable region, или кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина). Антитело взаимодействует с вирусными частицами (опсонизация) или зараженными вирусом клетками и привлекает к этому различные компоненты иммунитета: систему комплемента, натуральных киллеров.

Активируется и гуморальный ответ: дифференцировка В-лимфоцитов в плазмоциты.

Кроме того, моноклональные антитела могут нейтрализовывать вирус напрямую: они образуют «шубу» вокруг вирусных частиц, и те больше не могут взаимодействовать с человеческими клетками. 

Нуклеотидные аналоги широкого спектра противовирусного действия. Рибавирин. Ингибиторы вирусных протеаз. Ингибиторы сборки дочерних вирусных популяций. Рисунок 2 | Механизмы действия моноклональных антител Адаптировано из обзора “Antiviral Monoclonal Antibodies: Can They Be More Than Simple Neutralizing Agents?” [10].

Как и при вакцинации, антитела помогают справиться организму с инфекцией, однако в данном случае эти антитела — искусственные, а не выработанные самим организмом [10]. Это своего рода заместительная терапия.

Как правило, при лечении вирусов моноклональными антителами используют целые коктейли из нескольких типов антител, чтобы повысить эффективность. В случае коронавируса это бамланивимаб + этесивимаб или казиривимаб + имдевимаб. Другие антитела, например, сотровимаб, можно применять отдельно, а не в составе коктейля [9].

Подавляющее большинство моноклональных антител к коронавирусу связываются со спайковым белком коронавируса — тем самым шипом, за счет которого вирус зацепляется за клетки и заражает их. Когда этот шип закрыт антителами, размножение коронавируса сильно замедляется, а иммунная система, наоборот, активируется.

Действующее вещество авифавира — фавипиравир — был открыт в Японии более пяти лет назад. Оно представляет собой производное пиразинкарбоксамида и ингибирует вирусную РНК-полимеразу, блокируя размножение разных РНК-вирусов.

Первое лекарство с фавипиравиром — это «‎Авиган», который был зарегистрирован в Японии в 2014 году в качестве препарата против гриппа. При этом применение авигана было одобрено только в «экстренных ситуациях» — против новых штаммов, когда другие средства оказались неэффективными.

В исследовании, посвященном безопасности фавипиравира, ученые делают такой вывод: в целом вещество безопасно, однако есть довольно много проблем [11]. Кроме того, фавипиравир противопоказан беременным [12], этот препарат так и не был зарегистрирован в США. Эффективность фавипиравира против коронавируса оказалась низкой, и препарат для лечения нигде не применялся.

Разработанный в России «‎Авифавир» по сути является дженериком японского фавипиравира — действующее вещество и механизм те же. В России были проведены клинические испытания. Использование препарата признано более эффективным, чем стандартная терапия [13]. Однако уровень значимости показателей вирусного клиренса (p-value) в этом исследовании составлял только 0.

155, что значительно больше стандартных 0.01 или 0.05. Это значит, что результаты статистически недостоверны. Тем не менее, на основании этих исследований лекарство было зарегистрировано в России и включено в рекомендации Минздрава. Другие зарегистрированные в России препараты с этим же действующим веществом — «‎Арепливир» и «‎Коронавир».

Эффективность и безопасность данных лекарств также вызывают сомнения.

Один из способов борьбы с коронавирусом — это применение РНК-интерференции: взаимодействие по принципу комплементарности специальной малой интерферирующей РНК с матричной РНК целевого белка, трансляцию которого мы хотим предотвратить.

Молекула miРНК (от англ. microRNA) не несет в себе информации о каких-либо белках, как матричная РНК, но может запускать расщепление матричных РНК. Этот сигнал может «выключать» синтез определенных белков.

Такое выключение называют РНК-интерференцией.

Если сделать miРНК, направленную против белков вируса, то можно остановить его размножение в организме. Несмотря на то, что РНК-интерференция была открыта уже более 20 лет назад, одобренных FDA лекарств на ее основе довольно мало. Только три препарата с использованием siРНК (от англ.

small interfering RNA — малые интерферирующие РНК), среди которых нет противовирусных средств, и ни одного — с miРНК [14].

Тем не менее, препараты, работающие по принципу РНК-интерференции могут быть действительно эффективны, так как они неплохо работают против вируса гепатита C, который имеет схожий с коронавирусом геном [17].

Российские ученые из ФМБА разрабатывают подобные молекулы против коронавируса, уже были успешно проведены первые доклинические испытания [15]. Преимущество таких препаратов — в их высокой специфичности, ведь здесь работает принцип комплементарности нуклеотидов. Есть много проблем, которые предстоит решить: деградация миРНК в живом организме и доставка этой молекулы до клеток.

Существуют различные способы лечения коронавирусной инфекции, однако пока что клинические испытания ни одного из препаратов не завершены. Когда лекарства будут окончательно протестированы и их можно будет применять, это позволит значительно снизить уровень госпитализации и летальности от коронавируса.

Но у всех лекарств есть определенные недостатки. Во-первых, применять препараты нужно на ранней стадии заболевания.

Во-вторых, их применение должно строго контролироваться специалистами, так как в случае прерывания курса раньше времени у каждого отдельного пациента повышается вероятность появления устойчивых штаммов вируса. Это явление напоминает выработку резистентности бактерий к антибиотикам.

Наконец, рассмотренные препараты очень дорогие: один курс может стоить несколько тысяч долларов. Поэтому всеобщая вакцинация остается главным инструментом для борьбы с пандемией: лекарством невозможно заменить прививки.

Список литературы

  1. Tay M. Z. et al. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention //Nature Reviews Immunology. – 2020. – Т. 20. – №. 6. – С. 363-374.
  2. Zhang W. et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The Perspectives of clinical immunologists from China //Clinical immunology. – 2020. – Т. 214. – С. 108393.
  3. Lu S. et al. Effectiveness and safety of glucocorticoids to treat COVID-19: a rapid review and meta-analysis //Annals of translational medicine. – 2020. – Т. 8. – №. 10.
  4. COVID-19 Treatment Guidelines. Kinase Inhibitors: Janus Kinase Inhibitors and Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors (covid19treatmentguidelines.nih.gov)
  5. Cox R. M., Wolf J. D., Plemper R. K. Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets //Nature microbiology. – 2021. – Т. 6. – №. 1. – С. 11-18.
  6. Identifying mechanism for a new class of antiviral drugs could hasten approval (psu.edu)
  7. Yang H. et al. Design of wide-spectrum inhibitors targeting coronavirus main proteases //PLoS biology. – 2005. – Т. 3. – №. 10. – С. e324.
Читайте также:  Травмы полости рта при сексуальной активности. Фарингит после орального секса.

Рибавирин : инструкция по применению

Побочные явления при комбинированной терапии могут быть связаны как с приемом Рибавирина, так и интерферона альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b, а также их комбинацией.

Далее побочные явления скомбинированы по системам с учетом их частоты: очень часто (более 1/10 пациентов), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/1000), очень редко (менее 1/10000), неизвестно (частота не установлена).

  • Со стороны системы кроветворения: очень часто – анемия, нейтропения; очень редко – апластическая анемия*; неизвестно – истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
  • Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, снижение концентрации внимания, депрессия, беспокойство, раздражительность, эмоциональная лабильность, бессонница; часто – суицидальное мышление, психоз, агрессивное поведение, затуманенность сознания, тревожное возбуждение, гневливость, изменение настроения, аномальное поведение, нервозность, расстройство сна, снижение полового влечения, апатия, необычные сновидения, плаксивость, амнезия, нарушение памяти, синкопе, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, утрата вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, дисгевзия; нечасто – нейропатия, периферическая нейропатия, попытки суицида, панические атаки, галлюцинации; редко – эпилептический припадок (конвульсии)*, биполярные расстройства*; очень редко – цереброваскулярное кровотечение*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*, суицид*; неизвестно – гомицидальные идеи (агрессивное поведение против других людей)*, мании*, изменение психического состояния, паралич лицевого нерва, мононейропатии.
  • Со стороны пищеварительной системы: очень часто – сухость во рту, боли в области живота, тошнота, рвота, диарея; часто – заболевания зубов, кровоточивость и воспаление десен, язвенно-гангренозный стоматит, стоматит, язвенный стоматит, глоссит, хейлит, гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*, боль в правом верхнем квадранте живота, повышенный аппетит, гастроэзофагеальный рефлюкс*, диспепсия, вздутие живота, запор, метеоризм, диарея, колит; нечасто – боль во рту, отек лица, панкреатит; редко – ишемический колит; очень редко – гепатотоксичность (включая летальный исход)*, неспецифический язвенный колит*; неизвестно – парадонтальные нарушения, заболевания зубов.
  • Со стороны эндокринной системы: очень часто – анорексия, снижение массы тела; часто – гипотиреоз, гипертиреоз, гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения; нечасто – сахарный диабет, гипертриглицеридемия*.
  • Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – сердцебиение, тахикардия, шум в сердце, гипотензия, гипертония, приливы крови к кожным покровам; нечасто – инфаркт миокарда; редко – кардиомиопатия, аритмия*, ревматоидный артрит (впервые выявленный или обострение), васкулит; очень редко – ишемия миокарда*, периферическая ишемия*; неизвестно – экссудативный перикардит, перикардит*.
  • Со стороны дыхательной системы: очень часто – вирусная инфекция, фарингит, диспноэ, кашель; часто – респираторные инфекции, носовое кровотечение, отек слизистой околоносовых пазух, заложенность носа, ринорея, дискомфорт и боль в области грудной клетки, респираторные нарушения, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, боли в горле или гортани, непродуктивный кашель, синусит, отит, ринит, бронхит; нечасто – инфекции нижних дыхательных путей; редко – пневмония*; очень редко – легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*; неизвестно – отек Квинке, бронхоспазм, анафилаксия.
  • Со стороны мочеполовой системы: часто – учащенное мочеиспускание, полиурия, изменение состава мочи, женщины: боль в молочных железах, расстройство функции яичников, аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, расстройства менструального цикла, заболевания влагалища; мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, половая дисфункция*; редко – почечная недостаточность*; очень редко – нефротический синдром*.
  • Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль; часто – артрит, боль в пояснице, мышечные спазмы, боль в конечностях; нечасто – боль в костях, мышечная слабость; редко – рабдомиолиз*, миозит*, саркоидоз кожи, саркоидоз*; неизвестно – синдром Фогта-Койянаги-Харада (увео-энцефало-менингеальный синдром), системная красная волчанка, васкулит.
  • Со стороны органов чувств: часто – вертиго, нарушение/потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах, нарушение и затуманенность зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение функций слезных желез, сухость глаз; редко – кровоизлияние в сетчатку*, ретинопатия (включая макулярный отек)*, тромбоз артерий или вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения*, ретинальные экссудаты.
  • Дерматологические реакции: очень часто – алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь; часто – псориаз, осложненные формы псориаза, экзема, светочувствительность, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулы, эритема, крапивница, воспаление кожи, синяки, повышенное потоотделение, нарушение структуры волос, нарушение структуры ногтей*; нечасто – реакция гиперчувствительности; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, полиморфная эритема*; неизвестно – реакции гиперчувствительности, включая крапивницу.
  • Прочие: очень часто – утомляемость, озноб, гипертермия, астения, гриппоподобный синдром; часто – плохое самочувствие, жажда, бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, простой герпес, инфекции мочевыводящего тракта, новообразования неуточненной природы.
  • Примечание: * – частота указана на основании результатов клинических исследований двойной терапии.
  • Побочные эффекты у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ с частотой более 5% (не встречающиеся у пациентов с моноинфекцией): оральный кандидоз (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение CD4 лимфоцитов (8%), снижение аппетита (8%), повышение уровня гамма-глютамилтранспептидазы (9%), повышение уровней в крови: амилазы (6%), молочной кислоты (5%), липазы (6%); боль в спине (5%), цитолитический гепатит (6%), боли в конечностях (6%).

Митохондриальная токсичность. Отмечались случаи митохондриальной токсичности и лактоацидоза у ВИЧ/ВГС ко-инфицированных пациентов, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) совместно с Рибавирином.

Лабораторные показатели у ко-инфицированных ВИЧ/ВГС пациентов. Гематологические нарушения такие, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия возникают чаще у ко-инфицированных ВИЧ/ВГС пациентов, в большинстве случаев корректируются модификацией дозы и не требуют преждевременного прекращения курса терапии. Чаще отмечаются у пациентов, получающих Рибавирин с ПЭГ-интерфероном.

Снижение числа CD4 лимфоцитов.

 Лечение ПЭГ-интерфероном в комбинации с Рибавирином приводит к снижению абсолютного количества CD4+ клеток в течение первых 4 недель без снижения процентного соотношения CD4+ клеток.

Снижение числа CD4+ клеток является обратимым после снижения дозы или прекращения терапии. ПЭГ-интерферон в комбинации с Рибавирином не оказывает существенного влияния на уровень вирусемии ВИЧ.

У подростков

При комбинации с ПЭГ-интерфероном профиль безопасности был сходным с таковым у взрослых пациентов. Отмечалось замедление роста у детей при назначении комбинированной терапии Рибавирин+ПЭГ-интерферон в течение 48 недель, обратимость которого не установлена.

 Отмечалась более высокая частота попыток суицида, депрессии, эмоциональной лабильности, сонливости, лихорадки, анорексии, рвоты по сравнению с взрослыми пациентами во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Примерно у 30% пациентов требовалась модификация дозы для лучшего контроля анемии и нейтропении.

При комбинации с интерфероном альфа-2b профиль безопасности у детей и подростков был сравним со взрослыми пациентами, хотя отмечалось снижение роста (в среднем на 9%) и массы тела (в среднем на 13%). Обратимость данного снижения не известна. Отмечалось большее снижение роста у детей, получавших лечение в препубертатном периоде.

Резистентность к ингибиторам протеазы и эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С

  • HCV — вирус гепатита С
  • ВН — вирусная нагрузка
  • ИП — ингибитор протеазы
  • ИФН — интерферон-α
  • ПВТ — противовирусная терапия
  • ПППД — препарат прямого противовирусного действия
  • ХГС — хронический гепатит С
  • ПЭГ-ИФН — пегилированный интерферон-α
  • РБВ — рибавирин
  • УВО — устойчивый вирусологический ответ

Противовирусная терапия (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) в последние годы эволюционирует очень быстрыми темпами. В 2011 г. на смену комбинации пегилированного интерферона-α (ПЭГ-ИФН) с рибавирином (РБВ), в течение десятилетия являвшейся практически безальтернативным вариантом лечения, пришли трехкомпонентные схемы ПВТ, включающие (кроме ПЭГ-ИФН и РБВ) ингибитор вирусной протеазы (ИП) — препарат непосредственно действующий на вирус (рис. 1).

Рис. 1. Эволюция ПВТ ХГС. УВО — устойчивый вирусологический ответ.

В настоящее время существует 3 основных класса препаратов прямого противовирусного действия (ПППД): ингибиторы NS¾A-протеазы, ингибиторы NS5В-полимеразы (нуклеоз (т)идные и ненуклеоз (т)идные) и ингибиторы NS5A- комплекса вируса гепатита С (HCV).

В 2013—2014 гг. за рубежом появились схемы ПВТ, в которых ПЭГ-ИФН не является обязательным компонентом (так называемые безинтерфероновые варианты лечения, состоящие только из комбинаций ПППД различных классов).

Вероятно, сейчас уже можно задумываться и о появлении идеального препарата для лечения больных гепатитом С. Однако ближайшие перспективы лечения больных ХГС, очевидно, связаны именно с применением комбинаций ПППД.

До недавнего времени в нашей стране основной стратегией лечения больных, инфицированных HCV 1-го генотипа, являлась трехкомпонентная терапия, состоящая из комбинации ПЭГ-ИФН и РБВ с одним из ИП (телапревиром, боцепревиром или симепревиром) [1].

В отличие от ПЭГ-ИФН и РБВ, влияющих на вирус преимущественно через иммунную систему организма больного, ПППД (в том числе ингибиторы NS¾A-протеазы) непосредственно подавляют вирусные белки.

С началом применения ПППД для лечения больных ХГС появилась новая для этого заболевания проблема (хорошо знакомая специалистам, занимающимся гепатитом В и ВИЧ-инфекцией) — резистентность вируса.

Этот феномен обусловлен формированием мутаций, позволяющих вирусу изменять свои свойства, в результате чего противовирусный препарат теряет эффективность.

Важной характеристикой любого ПППД является его генетический барьер, определяющийся минимальным количеством мутаций, которые одновременно должны присутствовать в геноме вируса, для приобретения им резистентности.

Если для формирования резистентности достаточно лишь одной мутации, то препарат расценивается как имеющий низкий генетический барьер.

Препарат, для возникновения устойчивости к которому необходимо одновременно наличие нескольких мутаций в геноме вируса, считается обладающим высоким генетическим барьером.

Ингибиторы NS¾A-протеазы как первой, так и второй волны относятся к препаратам с низким генетическим барьером (табл. 1).

Таблица 1. Основные характеристики ингибиторов NS¾A-протеазы HCV

Исходно в организме больного ХГС существует гетерогенная популяция вируса (в том числе различные резистентные к ПППД варианты).

Читайте также:  Факторы специфичности вирусов. Вирулентность вирусов. Особенности макроорганизма при инфицировании.

При монотерапии ПППД с низким генетическим барьером (например, одним из ингибиторов NS¾A-протеазы) вирусная нагрузка (ВН) вначале быстро, затем плавно снижается за счет эффективного ингибирования чувствительных вариантов HCV (дикого типа), доминирующих в начале ПВТ.

 При достаточной продолжительности такого воздействия можно добиться полной элиминации вируса дикого типа. Популяция резистентных (устойчивых к действию ПППД) вариантов HCV, присутствующих в начале терапии в незначительном количестве, при этом может расти в геометрической прогрессии.

Описано значительное количество мутаций в регионе NS¾A-протеазы HCV, в том числе ассоциированных с резистентностью вируса к ИП [2—4]. Аминокислотные замены, связанные со значительным снижением чувствительности к действию каждого из препаратов, выделены на рис. 2 жирным шрифтом.

Рис. 2. Варианты мутаций в гене NS¾A-протеазы вируса, ассоциированные с резистентностью к ИП.

Мутации в регионе NS¾A-протеазы HCV приводят к нарушению связывания препарата с каталитическим центром указанного фермента и как следствие ослаблению ингибирующего влияния ИП на репликацию вируса.

Формирование резистентности зависит не только от характеристик препарата, но также от особенностей вируса. Одним из основных свойств вируса является его способность выживать и размножаться в организме.

Для формирования клинически значимой резистентности варианты вируса, устойчивые к действию ПППД в силу наличия определенных мутаций, должны быть способны заполнить собой пространство, освобожденное диким типом HCV под влиянием ПВТ.

 Поэтому штаммы вируса, обладающие высокой устойчивостью к действию препарата, в сочетании со слабой способностью к репликации, клинически не столь значимы (в плане неэффективности лечения), как варианты HCV, менее устойчивые к терапии, но способные на ее фоне активно размножаться.

Непременным условием эффективного воздействия на HCV является достаточная концентрация противовирусного препарата в организме.

При адекватном количестве действующего вещества подавляется репликация не только дикого штамма HCV, но и его менее чувствительных к терапии вариантов.

В связи с этим при проведении ПВТ с применением ПППД особое значение имеет точное соблюдение больным схемы приема лекарственного препарата.

Хорошо известно, что залогом успеха при проведении терапии ПЭГ-ИФН с РБВ является чувствительность пациента к действию интерферона (ИФН). При безинтерфероновых вариантах лечения эффективность напрямую зависит от наличия клинически значимой резистентности к применяемым ПППД.

Значение резистентности вируса при использовании схем ПВТ, сочетающих ПЭГ-ИФН/РБВ с ПППД (ИП), неясно.

В клинических исследованиях II и III фаз показано, что у большинства пациентов, не достигших УВО в результате трехкомпонентной терапии с телапревиром и боцепревиром, после окончания лечения доминирует вирусная популяция, резистентная к действию ИП [5—7].

Несмотря на это отдельные специалисты при терапии ПЭГ-ИФН/РБВ и ИП решающую роль отводят чувствительности больного к действию ИФН, пренебрегая при этом вкладом резистентности в эффективность (или неэффективность) лечения [8].

Мы согласны, что при использовании схем ПВТ, включающих ПЭГ-ИФН (в любых сочетаниях), именно чувствительность пациента к ИФН в основном определяет успешность лечения. Вместе с тем считаем, что в некоторых случаях (в частности, при трехкомпонентной терапии с ИП) решающее значение для результата терапии может иметь наличие или отсутствие у вируса резистентности к ПППД.

При высокой чувствительности пациента к ИФН наличие мутаций устойчивости к ИП незначимо, так как подавление всех штаммов вируса (диких и резистентных) обеспечивается ПЭГ-ИФН/РБВ.

При низкой чувствительности к ИФН выявление мутаций резистентности незначимо в силу того, что проводимая в данном случае по сути монотерапия ИП дает слабый эффект и всегда обречена на неудачу.

Очевидно, что решающее значение для результата лечения устойчивость к действию ИП (наряду с продолжительностью ПВТ) может иметь при умеренной чувствительности к ИФН. Предполагаемая динамика концентрации чувствительных и резистентных вариантов вируса на фоне терапии ПЭГ-ИФН/РБВ в сочетании с ПППД, имеющим низкий генетический барьер (например, с ИП), представлена на рис. 3.

Рис. 3. Динамика В.Н. на фоне терапии с ИП при умеренной чувствительности к ИФН.

Обследовали 8 больных ХГС (4 мужчин и 4 женщины европеоидной расы) в возрасте от 21 года до 65 лет (медиана 52,5 года), инфицированных HCV генотипа 1b. Из 8 участников 7 имели генотип СТ IL-28B. Ни у кого из обследованных не выявлено ожирения и/или инсулинорезистентности.

Выраженность фиброза печени оценена с помощью общепринятых для этого методов: 3 больным выполнена эластометрия печени с помощью аппарата FibroScan («Echosens», Франция), 2 — пункционная биопсия печени, у 2 применялись оба метода.

У одного пациента оценка фиброза (в силу неприменимости указанных методов) не произведена.

У 2 человек на момент включения в исследование обнаружен тяжелый фиброз (цирроз) печени, у 2 выявлен умеренный фиброз, у остальных не получено данных, подтверждающих наличие фиброзных изменений в печени.

Все 8 человек перед включением в исследование получили курс ПВТ с ИП (3 с боцепревиром, 4 с телапревиром, 1 с симепревиром), в результате которого они не достигли УВО. У 4 больных ранее имелся безуспешный опыт лечения ПЭГ-ИФН/РБВ. В сроке до 1 года после завершения лечения с применением ИП всем участникам проведено исследование для выявления мутаций в регионе NS¾A-протеазы HCV.

В целях выделения РНК HCV использовали комплект реагентов РИБО-преп, для обратной транскрипции — REVERTA-L, для генотипирования вируса — АмплиСенс HCV-Генотип-FL, для определения однонуклеотидного полиморфизма в гене IL-28B — АмплиСенс Геноскрин-IL28B-FL.

Для выявления мутаций устойчивости HCV к ингибиторам NS¾A-протеазы методом прямого секвенирования использована экспериментальная серия набора реагентов АмплиСенс HCV-NS3-Resist-seq. Анализировали фрагмент генома вируса, кодирующий NS3-протеазу, размером 650 п.н.

, включающий следующие позиции, ассоциированные с возникновением устойчивости вируса к данному классу препаратов: V36AM, F43S, T54AS, V55AK, Q80KR, S122AR, R155KTQ, A156STVD, D168AETV, IV170FAT, M175L.

Реакцию циклического секвенирования, очистку продуктов реакции секвенирования, денатурацию и автоматическую детекцию нуклеотидной последовательности осуществляли с использованием реактивов и оборудования «Applied Boisystems» (США).

У 5 из 8 обследованных обнаружены мутации в регионе NS¾A-протеазы вируса: у 2 человек не влияющие на эффективность действия препарата, у 3 существенно снижающие чувствительность к И.П. Сведения о предыдущем курсе лечения и основные результаты обследования пациентов приведены в табл. 2. Мутации в геноме HCV, ассоциированные с резистентностью к действию ИП, выделены жирным шрифтом.

Таблица 2. Данные анамнеза и основные результаты обследования* Примечание. * — подробное описание клинических случаев см. в тексте. P — пегинтерферон-α; R — рибавирин; BОС — боцепревир; TVR — телапревир; SMV — симепревир; МВО — медленный вирусологический ответ; НО — нулевой ответ; н/д — нет данных.

Почти всех участников нашего исследования на основании генотипа IL-28B, стадии фиброза, а также (главным образом) по ответу на курс ПВТ можно отнести к лицам с умеренной чувствительностью к ИФН. Исключение составил пациент № 5, исходно представлявшийся как идеальный кандидат для лечения.

Молодой возраст, генотип СС IL-28B, отсутствие фиброза, отрицательный результат теста на РНК HCV после 4-недельной вводной фазы перед добавлением боцепревира внушали оптимизм относительно успешности результата лечения. Однако за 1 мес до окончания ПВТ у данного пациента произошел вирусологический прорыв.

Благоприятное сочетание исходных характеристик, хорошая чувствительность к ИФН (подтвержденная достижением быстрого вирусологического ответа после вводной фазы) и отсутствие мутаций устойчивости в регионе NS¾A-протеазы HCV не позволяют объяснить неудачу лечения в данном случае ничем иным, кроме несоблюдения больным графика приема лекарственных препаратов (хотя сам больной это отрицает).

Анализируя результаты курса терапии у остальных 7 пациентов, следует отметить, что наряду с умеренной чувствительностью к действию ИФН решающими факторами неэффективного лечения у них стали наличие резистентности вируса к ИП и/или недостаточная продолжительность периода, в течение которого применялись 3 препарата.

Участники № 1, 4 и 7 нашего исследования, у которых обнаружены мутации в геноме HCV (см. табл. 2), существенно снижающие чувствительность к действию ИП (см. рис. 2), очевидно, имели очень скромные шансы на достижение УВО.

 Наличие у вируса резистентности к ИП по сути превращало их трехкомпонентную терапию в лечение лишь ПЭГ-ИФН с РБВ, безуспешный опыт которого у пациентов № 1 и 4 уже имелся.

Несомненно, выявление резистентности вируса в начале периода применения трех препаратов обеспечило бы более точное раннее прогнозирование эффективности лечения и способствовало бы принятию адекватного решения о досрочном прекращении бесперспективного курса ПВТ у этих больных.

Вместе с тем участникам № 2, 3, 6 и 8 (см. табл. 2) отсутствие мутаций в регионе NS¾A-протеазы HCV, ассоциированных с клинически значимой резистентностью, давало шанс на успешное лечение, но только при достаточной продолжительности приема ИП.

У пациентки № 2 после вводной фазы, предусмотренной схемой терапии, в крови продолжала выявляться РНК HCV, что указывало на сниженную чувствительность больной к действию ИФН.

 При этом уже после 4 нед терапии с боцепревиром был достигнут ответ на лечение (в крови отсутствовала РНК HCV), который сохранялся до конца лечения. Однако спустя 3 мес после окончания курса ПВТ отмечен рецидив репликации вируса.

Вероятно, продление периода терапии тремя препаратами, которая у данной пациентки была эффективной, могло бы существенно повысить ее шансы на выздоровление.

В исследовании SPRINT-2 показано, что у не леченных ранее пациентов ответ на 4-недельную терапию ПЭГ-ИФН/РБВ (по сути отражающий чувствительность к действию ИФН) является мощным прогностическим фактором достижения УВО.

 Больные ХГС, отвечающие снижением после вводной фазы уровня РНК HCV ≥1 log10 от исходного, имеют значительно более высокие шансы на выздоровление при ПВТ с боцепревиром по сравнению с лицами, отвечающими снижением ВН

Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства: описание фармакологической группы

Описание

В эту группу объединены средства, применяющиеся для лечения различных вирусных инфекций (в т.ч. гриппа, герпетических инфекций).

Профилактика и лечение гриппа. Наиболее эффективная мера профилактики гриппа — вакцинация. С профилактической и терапевтической целью назначают осельтамивир и занамивир.

Также применяют интерфероны: при назначении в первые 2 дня болезни эффективны для лечения гриппа, вызванного всеми известными штаммами вируса типа А.

Римантадин в качестве противогриппозного средства менее эффективен из-за развития устойчивости вирусов.

Лечение герпетических инфекций (вызванных вирусами простого герпеса (ВПГ) и varicella zoster (BVZ), ЦМВ-инфекции).

Герпетическая инфекция характеризуется пожизненной персистенцией вируса, активизирующегося при воздействии неблагоприятных факторов на организм человека; она является распространенным оппортунистическим заболеванием у ВИЧ-инфицированных пациентов.

К герпесвирусам относят ВПГ-1 и ВПГ-2 (1-го и 2-го типов), BVZ, ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр. Клинические проявления герпесвирусной инфекции включают: 1) локальные — офтальмогерпес, генитальный герпес (ВПГ-2), герпес кожи и слизистых оболочек; 2) генерализованные (герпетическая инфекция, энцефалит).

Основные противогерпетические средства делят по спектру активности: 1) действующие преимущественно на ВПГ-1, ВПГ-2 и BVZ; 2) действующие на ЦМВ.

Для профилактики рецидивов герпетической инфекции используют вакцину Витагерпавак. Также применяют интерфероны.

При лечении инфекций, вызванных ВПГ и BVZ, препаратом выбора является ацикловир, но он не приводит к эрадикации вируса и эффективен преимущественно в продромальном периоде. Валацикловир и фамцикловир представляют собой пролекарства, метаболизирующиеся с образованием соответственно ацикловира и пенцикловира, обладают более высокой биодоступностью.

  • Противовирусное средство
  • Противовирусное иммуностимулирующее средство — индуктор образования интерферонов
  • Противовирусное средство. Противовоспалительное средство
  • Противовирусное средство растительного происхождения
  • Цитокины
  • Антиоксиданты
  • Противовирусные средства
  • Противовирусное и иммуномодулирующее средство растительного происхождения
  • Цитокин
  • Противовирусное средство для местного применения
  • Иммуномодулирующее средство
  • Цитокин. Средство для лечения рассеянного склероза
  • Ингибитор нейраминидазы
  • Иммуностимулирующее средство
  • Противовирусное средство для системного применения
  • МИБП (медицинские иммунобиологические препараты) —  противовирусное и противоопухолевое средство
  • Противовирусное средство; антигистаминное средство
  • Иммуномодулирующее и противовирусное средство
  • МИБП (медицинские иммунобиологические препараты)-противовирусное и противоопухолевое средство
  • Иммуномодуляторы; противовирусные средства
  • Противовирусный иммуностимулирующий препарат
  • Противовирусные средства растительного происхождения
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector