Рецепторы клеток в условиях вирусной инфекции.

  • Рецепторы клеток в условиях вирусной инфекции.
  • Рецепторы клеток в условиях вирусной инфекции. Иммунитет: борьба с чужими и… своими
  • (краткий обзорный материал)
  • СОДЕРЖАНИЕ:

Иммунитет — система реакций, призванная защитить организм от вторжения бактерий, вирусов, грибов, простейших и других вредоносных агентов — так называемых патогенов. Если представить, что наше тело — это страна, то иммунную систему можно сравнить с ее вооруженными силами. Чем более слаженным и адекватным будет их ответ на интервенцию патогенов, тем надежнее окажется защита организма (см. также: адаптивный иммунитет, врожденный иммунитет, гуморальный иммунитет (выработка антител), клеточный иммунитет).

Рецепторы клеток в условиях вирусной инфекции.Для того чтобы бороться с разными патогенами, в результате длительной эволюции сформировалась замысловатая система из иммунных клеток, каждая из которых имеет свою стратегию борьбы. Клетки иммунной системы взаимно дополняют друг друга: применяют разные способы уничтожения патогена, могут усиливать или ослаблять действие других клеток, а также привлекать всё новых бойцов на поле битвы, если сами не справляются. Нападая на организм, патогены оставляют молекулярные «улики», которые «подбирают» иммунные клетки. Такие улики называются антигенами.

Антигены — любые вещества, которые организм воспринимает как чужеродные и, соответственно, отвечает на их появление активацией иммунитета. Самыми важными для иммунной системы антигенами являются кусочки молекул, расположенных на внешней поверхности патогена. По этим кусочкам можно определить, какой именно агрессор напал на организм, и обеспечить борьбу с ним.

Цитокины

«Азбука Морзе» организма

Для того чтобы иммунные клетки могли скоординировать свои действия в борьбе с врагом, им необходима система сигналов, сообщающих, кому и когда вступать в бой, или заканчивать битву, или, наоборот, возобновлять ее, и многое-многое другое.

Для этих целей клетками вырабатываются небольшие белковые молекулы — цитокины, например, различные интерлейкины (ИЛ-1, … или IL-1, 2, 3 и т.д.) [1].

Многим цитокинам сложно приписать однозначную функцию, однако с некоторой степенью условности их можно разделить на пять групп: хемокины, факторы роста, провоспалительные, противовоспалительные и иммунорегуляторные цитокины.

  • Хемокины подают клетке сигнал, который говорит, куда ей нужно двигаться. Это может быть инфицированное место, куда необходимо стянуть все боевые подразделения нашей армии, или же определенный орган иммунной системы, где клетка будет дальше проходить обучение военной грамоте (о хемокинах см. здесь→).
  • Факторы роста помогают клетке определиться, какую «воинскую специальность» для себя выбрать. По названиям этих молекул, как правило, легко понять, за развитие каких клеток они отвечают. Так, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КС или англ. GM-CSF) способствует появлению гранулоцитов и макрофагов (о группе CSF см. здесь →), а фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), как следует из названия, отвечает за образование новых сосудов кровеносной системы
  • О провоспалительных, противовоспалительных и иммунорегуляторных цитокинах говорят, что они «модулируют» иммунный ответ. Именно эти молекулы клетки используют для «разговора» между собой, ведь любое совместное дело должно строго регулироваться, чтобы ключевые игроки не запутались в том, что им делать, и не мешали друг другу, а эффективно выполняли свои функции. Провоспалительные цитокины, как следует из названия, способствуют поддержанию воспаления, которое необходимо для эффективной иммунной реакции в борьбе с патогенами, тогда как противовоспалительные цитокины помогают организму остановить войну и привести поле боя в мирное состояние. Сигналы иммунорегуляторных цитокинов могут быть расшифрованы клетками по-разному в зависимости от того, что это за клетки и какие другие сигналы они к этому времени получат.
  1. Подробнее о цитокинах см. по кнопке-ссылке:
  2. Рецепторы клеток в условиях вирусной инфекции.
  3. Упомянутая выше условность классификации означает, что цитокин, входящий в одну из перечисленных групп, при определенных условиях в организме может сыграть диаметрально противоположную роль — например, из провоспалительного превратиться в противовоспалительный.

Без налаженной связи между видами войск любая хитроумная военная операция обречена на провал, поэтому клеткам иммунной системы очень важно, принимая и отдавая приказы в виде цитокинов, правильно их интерпретировать и слаженно действовать.

Если цитокиновые сигналы начинают вырабатываться в очень большом количестве, то в клеточных рядах наступает паника, что может привести к повреждению собственного организма.

Это называется цитокиновым штормом: в ответ на поступающие цитокиновые сигналы клетки иммунной системы начинают продуцировать всё больше и больше собственных цитокинов, которые, в свою очередь, действуют на клетки и усиливают секрецию самих себя. Формируется замкнутый круг, который приводит к разрушению окружающих клеток, а позже и соседних тканей.

Иммунные клетки

По порядку расчитайсь!

Все клетки, относящиеся к иммунной системе и привлекаемые ею для обеспечения эффекторных реакций, в функциональном отношении условно разделяют на четыре группы.

  1. Антигенпрезентирующие клетки (АПК или APC):макрофаги, дендритные клетки типов 1 и 2, В-лимфоциты.
  2. Регуляторные клетки (см. Тreg)
  3. Эффекторные клетки: плазматические клетки (дифференцирующиеся из В-лимфоцитов), цитотоксические Т-клетки с фенотипом CD8+ (или T-киллеры); эффекторные Т-клетки (Th1) воспаления с фенотипом CD4+ (или Т-лимфоциты, ответственные за гиперчувствительность замедленного типа); нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки, натуральные киллеры (NK-клетки), макрофаги.
  4. Клетки памяти: Т-клетки памяти с фенотипом CD8+; Т-клетки памяти с фенотипом CD4+; долгоживующие плазматические клетки; В-клетки памяти.

Как в вооруженных силах существуют разные рода войск, так и клетки иммунной системы можно разделить на две большие ветви — врожденного и приобретенного иммунитета, за изучение которых в 2011 году была вручена Нобелевская премия [2].

Врожденный иммунитет — та часть иммунной системы, что готова защищать организм немедленно, как только совершилось нападение патогена.

 Приобретенный же (или адаптивный) иммунный ответ при первом контакте с врагом разворачивается дольше, так как требует хитроумной подготовки, но зато после может осуществлять более сложный сценарий защиты организма.

Врожденный иммунитет очень эффективен в борьбе с единичными диверсантами: он обезвреживает их не, беспокоя специализированные элитные воинские подразделения — адаптивный иммунитет. Если же угроза оказалась более существенной и есть риск проникновения патогена всё глубже в организм, клетки врожденного иммунитета немедленно сигнализируют об этом, и в бой вступают клетки иммунитета приобретенного.

Все иммунные клетки организма образуются в костном мозге от кроветворной стволовой клетки, которая дает начало двум клеткам — общему миелоидному и общему лимфоидному предшественникам [3].

Клетки приобретенного иммунитета происходят от общего лимфоидного предшественника и, соответственно, называются лимфоцитами, тогда как клетки врожденного иммунитета могут брать начало от обоих предшественников.

Схема дифференцировки клеток иммунной системы изображена на рисунке 1.

Рецепторы клеток в условиях вирусной инфекции.

Рис. 1. Схема дифференцировки клеток иммунной системы.

  • Кроветворная стволовая клетка дает начало клеткам — предшественницам миелоидной и лимфоидной линий дифференцировки, из которых дальше образуются все типы клеток крови.
  • «Регулярная армия»
  • См. отдельно: Врожденный иммунитет

Исследование апоптоза и некроза в лимфоцитах больных гриппом — современные проблемы науки и образования (сетевое издание)

1

Сергеева И.В. 1

Лычковская Е.В. 1

Тихонова Е. П. 1

Камзалакова Н.И. 1

Булыгин Г. В. 1
1 ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития России»
Грипп человека – острое высококонтагиозное инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое вирусами гриппа.

В общей структуре инфекционных болезней на долю гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций приходится до 92%. Патогенез гриппа является результатом взаимодействия множества факторов макроорганизма с вирусными белками.

Рецепторы клеток, к которым вирусы гриппа человека имеют предпочтение, экспрессируются на эпителиальных клетках на всем протяжении дыхательных путей – в слизистой оболочке носа, околоносовых пазухах, глотке, трахее, бронхах, бронхиолах и альвеолах, но их количество различно на разных участках.

В период пандемии основным фактором риска развития гриппозной вирусной пневмонии является отсутствие специфической защиты легких антителами против родственных штаммов вируса. Важную роль в патогенезе гриппа играет иммунная система. Установлено, что вирусы гриппа в процессе своей эволюции приобрели механизмы, которые способны ограничивать и подавлять иммунитет хозяина.

Проявление в полном объеме функциональных возможностей иммунокомпетентных клеток в процессе распознавания антигена и формирования иммунного ответа происходит лишь при соответствующем состоянии их внутриклеточного метаболизма, который обеспечивается определенным уровнем активности внутриклеточных ферментов.

1. Андерсон Р. Инфекционные болезни человека. Динамика и контроль / пер. с англ.

— М. : Научный Мир, 2004. — 784 с.
2. Белова Е.Г. Грипп — болезнь всех возрастов // Лечащий врач. — 2003. — № 10. — С. 73-75.
3. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. — М. : Медицинское информационное агентство, 2005. — 736 с.
4. Грипп: эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика / под редакцией акад. РАМН проф. О.И. Киселева, д-ра мед. наук Л.М.

Цыбаловой, акад. РАМН проф. В.И. Покровского. — М. : Медицинское информационное агентство, 2012. — 496 с.
5. Ильичева Т.Н. Репродукция вируса гриппа человека и иммунопатогенез вызываемого им заболевания / Т.Н. Ильичева, С.И. Бажан, А.М. Шестопалов, С.В. Нетесов // Инфекционные болезни. — 2012. — Т. 10, № 4. — С. 59-65.

Введение

Грипп человека — острое высококонтагиозное инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое вирусами гриппа. В общей структуре инфекционных болезней на долю гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций приходится до 92% [1; 2].

Патогенез гриппа является результатом взаимодействия множества факторов макроорганизма с вирусными белками.

Рецепторы клеток, к которым вирусы гриппа человека имеют предпочтение, экспрессируются на эпителиальных клетках на всем протяжении дыхательных путей — в слизистой оболочке носа, околоносовых пазухах, глотке, трахее, бронхах, бронхиолах и альвеолах, но их количество различно на разных участках. В период пандемии основным фактором риска развития гриппозной вирусной пневмонии является отсутствие специфической защиты легких антителами против родственных штаммов вируса [4].

Важную роль в патогенезе гриппа играет иммунная система. Установлено, что вирусы гриппа в процессе своей эволюции приобрели механизмы, которые способны ограничивать и подавлять иммунитет хозяина.

Проявление в полном объеме функциональных возможностей иммунокомпетентных клеток в процессе распознавания антигена и формирования иммунного ответа происходит лишь при соответствующем состоянии их внутриклеточного метаболизма, который обеспечивается определенным уровнем активности внутриклеточных ферментов [3; 5].

Цель работы. Установить уровень апоптоза в лимфоцитах больных тяжелой формой гриппа.

Материал и методы исследования.

Проведено исследование апоптоза и некроза лимфоцитов у 21 больного с тяжелой формой гриппа методом детекции апоптоза с помощью системы AnnexinV-FITC на клеточных мазках (после выделения культуры клеток из цельной периферической крови). Для сравнения обследованы 8 больных с присоединением бактериальных осложнений на фоне гриппа и проведением антибактериальной терапии в течение 3-5 дней.

Диагноз гриппа был подтвержден методом ИФА, РТГА, а генетический материал вирусов определяли в крови методом ПЦР. За диагностически достоверное принимали увеличение оптической плотности на 0,5 ед. и более в ИФА в динамике заболевания и 4-кратное нарастание титров антител в РТГА (диагностикумы вирусов гриппа А/H0N1/, А/H1N1/, А/H2N2/, А/H3N2/, В).

Всем обследованным пациентам проводилась оценка параметров периферической крови, показателей иммунитета.

Иммунологические исследования включали в себя определение в крови методом проточной цитофлуориметрии: Т-лимфоцитов, несущих CD3+, и регуляторных субпопуляций лимфоцитов CD4+ и CD8+ (с подсчетом соотношения CD4/CD8), а также CD19-лимфоцитов.

Также иммуноферментным методом определялись в сыворотке крови концентрация сывороточных IgA, IgM и IgG и ЦИК, а кроме того, — количественные показатели фагоцитарного звена.

У всех больных в лимфоцитах, выделенных из венозной крови на градиенте плотности фиколл-верографина, биолюминесцентным методом с использованием бактериальной люциферазы, проводилось определение активности внутриклеточных ферментов.

Определялись следующие энзиматические показатели: активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ), глицерол-3-фосфатдегидрогеназы (Г3ФДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), НАД- и НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназ (НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ), НАД- и НАДФ-зависимой глутаматдегидрогеназ (НАДГДГ и НАДФГДГ), НАД- и НАДФ-зависимой малатдегидрогеназ (НАДМДГ и НАДФМДГ), а также глутатионредуктазы (ГР). Активность ферментов выражалась в мкЕ на 10000 лимфоцитов.

Кроме больных гриппом, были обследованы 37 практически здоровых лиц

Читайте также:  Виды фиброзирующего альвеолита. Признаки различных форм фиброзирующего альвеолита.

Статистический анализ результатов исследования проводился методом Манна-Уитни.

Результаты и их обсуждение. Оценка энзиматических параметров лимфоцитов у больных с тяжелым течением гриппа и тяжелым осложненным гриппом — позволила установить следующие особенности внутриклеточного метаболизма лимфоцитов обследованных.

При тяжелой степени гриппа одним из важнейших обстоятельств, влияющих на функциональное состояние этих клеток, является резкое — в 3,34 раза снижение активности Г6ФДГ, по сравнению с контрольным уровнем. Активность Г3ФДГ, ЛДГ, НАДФГДГ превышала значения группы контроля.

Для НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ в лимфоцитах больных тяжелой степенью гриппа отмечено еще более выраженное, по сравнению с контролем ингибирование.

Снижение активности Г6ФДГ обращает на себя внимание в связи с тем, что этот показатель отражает снабжение субстратами ПФП, который во многом играет определяющую роль в обеспечении полноценного участия лимфоцитов в иммунном ответе.

Резкое уменьшение субстратного потока на ПФП отражает снижение способности этих клеток к синтезу иммуноглобулинов, цитокинов и их пролиферативных возможностей. В совокупности перечисленные факторы могут ограничивать развитие адекватного иммунного ответа и определять более тяжелое течение заболевания.

Тяжелая осложненная форма гриппа сопровождается выраженной интенсификацией ряда внутриклеточных реакций ЦТК, о чем свидетельствуют высокие показатели активности всех ферментов, функционирующих в этом цикле или в ассоциированных с ним реакциях (НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ, НАДГДГ и НАДФГДГ, НАДМДГ и НАДФМДГ), а также ГР. По-видимому, высокий уровень выработки АТФ в ЦТК может являться провоцирующим фактором активации апоптоза — энергозависимого процесса, посредством которого удаляются нежелательные и дефектные клетки организма (лимфоциты, пораженные вирусом гриппа).

Следует отметить и тот факт, что в лимфоцитах больных с тяжелым осложненным течением гриппа максимально высоки показатели активности ЛДГ и Г3ФДГ, свидетельствующие о включении «аварийного» механизма — активации гликолиза, происходящего при чрезмерном функциональном напряжении клеток.

Обращает на себя внимание показатель активности Г6ФДГ, который по своей величине не отличается от контрольного значения.

Отсутствие метаболической реакции в виде увеличения потока субстратов на ПФП может быть одним из существенных обстоятельств, определяющих в совокупности с изложенными выше факторами условия как для развития более тяжелого варианта течения гриппа, так и для присоединения бактериальных осложнений основного заболевания.

Результаты исследования активности ферментов в лимфоцитах больных гриппом позволили сделать заключение о том, что снижение функциональных возможностей иммунокомпетентных клеток и иммунной системы в целом зависит от особенностей внутриклеточных метаболических процессов.

Иммунологические параметры больных с тяжелой формой гриппа отражают ингибирование специфического иммунного ответа.

Для них характерно наличие относительной и абсолютной лимфопении и Т-иммунодефицита (как проявление сниженных способностей лимфоцитов к пролиферации), снижение количества CD4-клеток при увеличении CD8-лимфоцитов, дисиммуноглобулинемии (в результате уменьшения способности лимфоцитов к синтезу иммуноглобулинов), достоверного угнетения поглотительной способности фагоцитов. Значительная часть изменений показателей иммунного статуса этих больных также, вероятно, во многом обусловлены низким уровнем активности Г6ФДГ. В то же время ферментные показатели лимфоцитов этих больных позволяют предполагать существование в них уровня энергопродукции, способного обеспечить функциональные возможности клеток, достаточные для предупреждения развития у больных этой группы осложнений основного заболевания.

Подобные, но еще более выраженные изменения иммунной защиты по параметрам клеточного звена, отмечены у больных с тяжелой осложненной формой гриппа: выраженная относительная и абсолютная лимфопения, а также Т-иммунодефицит (несмотря на имеющийся лейкоцитоз).

Кроме того, у этих пациентов отсутствовала активация гуморального звена, необходимая для адекватного иммунного ответа при острой вирусной инфекции. Вероятно, в значительной степени защита от инфекции у больных этой группы осуществлялась за счет повышенной активности фагоцитирующих клеток, функциональная активность которых была высокой.

Вирусы гриппа А способны индуцировать апоптоз клеток иммунной системы.

В пользу этого могут свидетельствовать высокие (а в большинстве своем — максимальные среди всех групп) уровни активности энергопродуцирующих реакций не только ЦТК, но и гликолиза, считающегося «аварийным» механизмом дополнительной выработки АТФ, который включается при чрезмерном функциональном напряжении клеток.

Известно, что высокий уровень выработки АТФ может являться провоцирующим фактором активации апоптоза — энергозависимого процесса, посредством которого удаляются нежелательные и дефектные клетки организма (например, лимфоциты, пораженные вирусом гриппа).

Отсутствие же вполне объяснимой и необходимой в условиях вирусной инфекции активации гуморального звена иммунной системы можно связать с тем, что в лимфоцитах больных этой группы уровень активности Г6ФДГ (а значит и снабжение субстратами ПФП) не отличался от того, который определялся в контроле. Отсутствие реакции метаболизма в виде увеличения потока субстратов на ПФП может быть одним из существенных обстоятельств, определяющих в совокупности с изложенными выше факторами условия как для развития тяжелой формы гриппа, так и для присоединения бактериальных осложнений основного заболевания.

Вирус гриппа, как уже было указано, являясь индуктором апоптоза лимфоцитов, может быть причиной перевода физиологического апоптоза этих клеток в патологический, приводящий к дисфункции клеточного звена иммунитета.

Для подтверждения полученных метаболических нарушений было проведено исследование апоптоза и некроза лимфоцитов у 21 больного с тяжелой формой гриппа. Для сравнения обследованы 8 больных с присоединением бактериальных осложнений на фоне гриппа и проведением антибактериальной терапии в течение 3-5 дней проведения. Полученные данные представлены в таблице 1.

Статистический анализ результатов исследования методом Манна-Уитни показал высокий уровень апоптоза в лимфоцитах больных тяжелой формой гриппа (P < 0,001) по сравнению с некрозом. В группе пациентов с бактериальными осложнениями и антибактериальной терапией различий не выявлено (P < 0,06).

Таблица 1 — Уровень апоптоза и некроза в лимфоцитах обследованных больных гриппом

Больные с тяжелой формой гриппа (n=21) Больные гриппом, осложненным бактериальной инфекцией и проводимой антибактериальной терапией (n=8)
1 2 3 4
Уровень апоптоза Уровень некроза Уровень апоптоза Уровень некроза
26,4% 58,8% 4,0% 94,0%
60,0% 40,0% 15,8% 84,0%
57,6% 32,0% 31,0% 60,0%
50,3% 29,0% 14,5% 79,0%
44,6% 52,0% 0,0% 97,0%
71,0% 25,5% 0,0% 70,0%
80,8% 18,7% 0,0% 75,0%
73,0% 23,0% 0,0% 97,0%
75,0% 17,6%
69,8% 28,0%
71,4% 25,4%
Средние %
61,81% 31,82% (p1

Патогенeз острых респираторных вирусных инфекций и гриппа — Практическая медицина — Практическая медицина. Журнал для практикующих врачей и специалистов

Обзор литературы посвящен вопросам изучения патогенеза ОРВИ и гриппа, выраженность клинических симптомов которых во многом определяется степенью активности иммунных реакций макроорганизма.

Тяжелые и осложненные формы гриппа и ОРВИ развиваются на фоне снижения функциональной активности натуральных киллеров, фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови, наличия интерферонового дефицита.

Активация процессов ПОЛ, приводящая к утрате барьерных функций клеточных мембран – одна из важнейших причин генерализации вирусной инфекции, а цитокиновый «шторм» является пусковым механизмом развития синдрома системной воспалительной реакции с риском формирования синдрома полиорганной недостаточности.

Pathogenesis acute respiratory viral infections and influenza

Review of the literature is devoted to the study of the pathogenesis of SARS and influenza, the severity of clinical symptoms which are largely determined by the degree of activity of immune reactions host.

Severe and complicated forms of influenza and SARS are developing against a background of reducing the functional activity of natural killer cells, phagocytic and metabolic activity of peripheral blood neutrophils, the presence of interferon deficiency. .

Activation of lipid peroxidation, which leads to a loss of barrier function of cell membranes — a major cause of the generalization of a viral infection and cytokine «storm» is the trigger for the development of systemic inflammatory response syndrome with the risk of formation of multiple organ dysfunction syndrome.

Острые респираторные заболевания и грипп до настоящего времени наносят существенный ущерб здоровью населения и экономике стран во всем мире. По оценке ВОЗ, гриппом и респираторными заболеваниями ежегодно в мире болеют 100 миллионов человек (от 5 до 30% населения земного шара).

Удельный вес гриппа и ОРВИ среди всех инфекционных болезней составляет 90%. Каждый взрослый человек 1-2 раза в год заболевает гриппом или ОРЗ, дети болеют гораздо чаще [3,10,20].

Так, по данным Федерального Центра гигиены и эпидемиологии, заболеваемость этими инфекциями составляет 19484,2 на 100000 населения, в том числе гриппом – 224,9; из них заболеваемость ОРВИ у взрослых на 100000 населения составила 7938,2, а детей в возрасте до 17 лет на 100000 населения данного возраста – 67148,5 (выше, чем у взрослых, в 8,4 раза), в том числе гриппом у взрослых – 171,1, а у детей – 450 (выше, чем у взрослых, в 2,7 раза) [20]. По данным Минздравсоцразвития Российской Федерации, экономические потери от гриппа и ОРВИ составляют 86% от всего ущерба, наносимого инфекционными болезнями. Величину ущерба, наносимого гриппом и гриппоподобными инфекциями здоровью населения и экономике любой страны, можно сравнить лишь с травматизмом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и злокачественными новообразованиями [3,20]. Распространение гриппа и других ОРВИ заметно превосходит сумму всех других инфекционных болезней человека [3, 10, 15, 20, 23].

Патогенез острых инфекционных заболеваний слагается из комплекса процессов, развивающихся на всех этапах репродукции возбудителей и их распространения в организме, а также процессов, развивающихся при взаимоотношении возбудителей с защитными системами хозяина, то есть с компонентами врожденного и приобретенного иммунитета. На внедрение возбудителя организм отвечает сложной системой защитно-приспособительных реакций, направленных на ограничение его репродукции и последующую элиминацию, а в конечном итоге, на полное восстановление возникающих структурно-функциональных нарушений [4,16,22].

Выделяют четыре фазы, общие для всех этиологических форм заболеваний [11,15,16,23].

  1. Внедрение возбудителей и их репродукция в эпителиальных клетках респираторного тракта, отторгающихся вместе с новыми вирусами.
  2. Проникновение возбудителя в кровяное русло (вирусемия, микоплазмемия) с развитием токсических или токсико-аллергических реакций, а при гриппе, кроме того, альтернативной воспалительной реакции на уровне сосудов (эндотелиоз) с повышением проницаемости капилляров, а в наиболее критических случаях – и микроциркуляторных нарушений.
  3. Формирование воспалительного процесса с присущей для возбудителя локализацией.
  4. Исход: выздоровление, бактериальное осложнение или смерть.

Эти фазы являются условными, они нечетко следуют друг за другом, а могут протекать одномоментно, им соответствуют характерные клинические проявления, первые из которых развиваются обычно во второй фазе процесса.

«Входными» воротами для респираторных вирусов являются слизистые оболочки респираторного или кишечного (в ряде случаев) тракта.

Единственным условием для последующего развития инфекции является наличие во входных воротах клеток, чувствительных к тому или иному вирусу [1,23].

Читайте также:  Клиника спонтанного пневмоторакса. неотложная помощь при спонтанном пневмотораксе.

Далее запускаются все основные этапы репродукции, смысл которых заключается в воспроизведении большого количества копий родительских вирионов и их выход из клетки с поражением новых клеток и передачей потомства вирусов другому хозяину [1,23,26,28].

Первый этап вирусной репродукции – адсорбция (прикрепление вириона) на поверхность клеток.

Известно, что вирус способен адсорбироваться только на ограниченном типе клеток, что указывает на высокую специфичность процесса, обусловленного наличием в структуре вирусных белков определенных аминокислотных последовательностей, получивших название «вирусные рецепторы», функцией которых является узнавание специфических клеточных рецепторов и взаимодействие с ними [24].

Обычно эту функцию выполняет один из поверхностных белков капсида, являющийся, как правило, гликопротеином – фибриллы у аденовирусов, шипы гемагглютинина у парамиксо- или ортомиксовирусов, у коронавирусов – S-белок соединения и гликолипиды [26,28].

Поверхность клетки, в свою очередь, покрыта множеством (104-105 на одну клетку) рецепторов (молекул белковой или углеводной природы, гликопротеиды), необходимых для транспорта ионов, молекул, макромолекул. Вирусы приспособились использовать их в своих целях, при этом для каждого вируса на поверхности клеток имеется несколько рецепторов, поэтому блокирование известного рецептора не всегда приводит к полному прекращению инфекционного процесса [23,26,28].

Взаимодействие вириона с клеточными рецепторами является процессом, необходимым не только для прикрепления вириона к поверхности клетки, но и для передачи сигналов трансдукции, подготавливающих клетку к инвазии вирионов: активируются протеинкиназы, изменяется динамика поверхности клетки, увеличивается проницаемость мембран и подвижность ее белково-липидного слоя [23,30]. Таким образом, наличие соответствующих рецепторов на поверхности клеток – один из важнейших факторов, определяющих возможность или невозможность для вируса вызвать инфекционный процесс.

Вместе с тем, при безусловном значении для клинических проявлений заболевания его этиологического фактора и массивности инвазии возбудителей решающую роль играет совокупная активность факторов специфической и неспецифической резистентности организма [22,26,30].

В тех случаях, когда система защиты совершенна, инфекционный процесс может прерваться или, оставаясь локализованным, не сопровождаться развитием выраженных клинических симптомов, то есть адекватность защитных реакций приводит к быстрой инактивации возбудителя, восстановлению нарушенных функций организма и выздоровлению [20,23,24,26,27,29,30].

Иная картина возникает в организме, высоко восприимчивом к данному возбудителю и не располагающим достаточным механизмом защиты.

В таких случаях репродуцирующиеся в возрастающем количестве возбудители и продукты их взаимодействия с эпителиальными и иммунными клетками, а также сами разрушенные клетки попадают в кровь, обусловливая развитие тяжелых форм течения болезни, формирование осложнений и возможный неблагоприятный исход [20,23].

Внедрение вируса в клетку хозяина вызывает поток сигналов, активирующих целый ряд процессов, с помощью которых организм пытается от него освободиться. К таким процессам относятся: ранний защитный воспалительный ответ, а также клеточный и гуморальный иммунный ответ.

  • Ранний защитный воспалительный ответ, развивающийся в течение первых четырех суток после внедрения возбудителя, представлен фагоцитозом (первым эшелоном защиты), активацией системы комплемента, апоптоза, секрецией провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, локальными сосудистыми реакциями, а также хемотаксисом нейтрофилов, а затем и моноцитов, в очаг внедрения [3, 10, 11, 15, 16, 20, 22, 23, 24, 25, 26].
  • Так как входными воротами при ОРВИ и гриппе является респираторный тракт, то в первую очередь в процесс вовлекаются местные факторы защиты, среди которых доминируют секреторный иммуноглобулин А, обладающий способностью предупреждать адгезию антигенов к поверхности эпителиальных клеток слизистых оболочек, и фагоцитоз – неотъемлемая, важная составная часть воспаления, осуществляемая клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты), при котором реализуется цитолитический потенциал по отношению к возбудителям [2,4,5,8,13,19].
  • Наблюдается увеличение числа указанных клеток, особенно нейтрофилов, и усиление их фагоцитарной активности, сопровождающейся перестройкой метаболизма клеток: увеличение ионной проницаемости клеточной мембраны, усиление окисления глюкозы и резкое возрастание (в десятки раз) потребления кислорода, сопровождающееся гиперпродукцией свободных радикалов, в том числе генерации супероксиданином радикала О2, галогенов, Н2О2 [7,9,22].
  • Выраженность клинических симптомов заболевания определяется степенью активности иммунных реакций [1,5,8,16,27], в процессе которых реализуется эффекторный цитолитический потенциал к вирус-инфицированным клеткам-мишеням при помощи физиологически активных медиаторов микробоцидного действия – катионных белков: ферментных (миелопероксидаза, лизоцим, эластаза) и неферментных (лактоферрин, ферритин, дифенсины), осуществляющих нарушение целостности клеточной оболочки возбудителя и блокаду в нем ключевых метаболических процессов, благодаря действию продуктов метаболизма арахидоновой кислоты, секретируемых нейтрофилами в околоклеточное пространство, стимулирующих образование свободных радикалов и окиси азота, также необходимых для инактивации возбудителя [1,2,5,8,19,25].

Повышение кислородозависимого метаболизма, с одной стороны, представляет собой проявление защитных реакций, но с другой – длительная активация нейтрофилов с накоплением большого количества свободных радикалов, особенно генерации супероксиданион радикала О2, может привести к их повреждающему действию на ткани, в том числе и на сами фагоциты [4,5,6]. В реакциях, протекающих с участием свободных радикалов, усиливаются процессы перекисного окисления липидов, протеолипидов, белков клеточных структур и даже нуклеиновых кислот. Запускается процесс нарушения липидного слоя клеточных мембран эпителия верхних отделов респираторного тракта и легких, его сурфактантного слоя, нарушаются матричные и барьерные свойства внутриклеточных мембран, увеличивается их проницаемость и развивается дезорганизация жизнедеятельности клетки вплоть до ее гибели [2,6]. С активностью генераций свободных радикалов связаны, в основном, мутагенез, протеолитическая активность и цитопатический эффект вирусной инфекции [12,16].

Изменение метаболизма и функции клеток при инфекции во многом определяется активацией процессов протеолиза во всех органах, но особенно в легочной ткани, вследствие высвобождения большого количества протеиназ из нейтрофильных гранулоцитов на границах с воздухом (дыхательный или метаболический взрыв) [4,5]. Нарушения в системе протеолитического контроля в сторону увеличения протеолитической активности с образованием повышенных концентраций активных форм кислорода и окиси азота являются процессами взаимосвязанными. Их синергизм и утрата барьерных функций клеточных мембран – важнейшая причина генерализации вирусной инфекции, так как в этих условиях вирионы могут распространяться в эпителии бронхов и альвеол от клетки к клетке до формирования цитопатической реакции («туннельный эффект»). Чем быстрее по времени разыгрывается этот процесс, тем тяжелее течение заболевания [16].

Разрушительному действию свободных радикалов и образующихся при этих химических превращениях перекисных соединений препятствует сложная многокомпонентная буферная противоокислительная система антиоксидантной защиты (АОЗ), которая снижает скорость их образования, прерывает цепные реакции, уменьшает концентрацию продуктов их трансформации, тем самым предотвращая развитие болезни. Чрезмерная активация свободно радикальных процессов может привести к истощению АОЗ, а уменьшение емкости антиоксидантной системы неизбежно отразится на развитии инфекционного процесса [6,8,12,13,19,30].

В совокупности с этими процессами, следующими по времени один за другим или одномоментно, наблюдается значительный выброс иммунокомпетентными клетками широкого спектра (8-12) провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α), направленных на инактивацию и ликвидацию возбудителя. Высвобождающиеся стресс-детерминированные протеины обладают цитоксическим эффектом [27,28,29,30]. В значительной степени в реализации стресс-реакции принимает участие IL-1β, что обусловлено его влиянием на образование и функциональную активность циркулирующих глюкокортикоидов и простагландинов, особенно простагландина Е, регулирующего температуру тела. Именно этот цитокин индуцирует «острофазовые реакции» – лихорадку, лейкоцитоз, продукцию и секрецию острофазных белков, экспрессию интегринов, хемотаксис гранулоцитов [1,7,9,13,14,27,28,29,30].

При недостаточном образовании их антагонистов (IL-4, IL-10, IL-13) развивается цитокиновый шторм, являющийся пусковым механизмом развития синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) с риском формирования синдрома полиорганной недостаточности (заключительного этапа тяжелых инфекционных процессов), преимущественно имеющего место при гриппе, обусловленном новым вариантом вируса [2,8,9,12].

Широким спектром антивирусной активности, как и естественные киллеры, обладают интерфероны [7,14,26,28]. И те, и другие нарушают любой из этапов репродукции вирусов, оказывают антипролиферативное, иммуномодулирующее действие.

Установлена взаимосвязь степени активности продукции интерферона с активностью процессов ПОЛ: чем она выше, тем выше концентрация циркулирующего ИФН, а также отмечено одновременное угнетение интерфероногенеза и продукции естественных киллеров при тяжелых острых респираторных инфекциях [7,13,14,19].

COVID-19 как системное заболевание

До недавнего времени коронавирусы казались безобидными возбудителями незначительных вспышек ничем не примечательных и легко протекающих острых респираторных (или кишечных) заболеваний. В то же время в природных резервуарах – в организме экзотических азиатских животных обитало множество похожих микроорганизмов. Жизнь быстро изменяется.

С одной стороны, в процессе непрерывной регенерации у вирусов меняются генетические свойства, что позволяет им лучше приспосабливаться к условиям обитания и находить новых хозяев.

С другой стороны, люди все чаще беспечно приближаются к микробиологическим опасностям и могут не только заражаться, но и стремительно распространять инфекции, обладая возможностями быстрого перемещения на большие расстояния.

В 2003 г. впервые была отмечена крупная вспышка тяжелого острого респираторного коронавирусного заболевания (Severe Acute Respiratory Syndrome – SARS), возникшая в Китае. В 2012 г.

мир вновь содрогнулся, когда на Ближнем Востоке разразилась еще более опасная коронавирусная болезнь с поражением органов дыхания – Middle East Respiratory Syndrome (MERS). Заболевания в обоих случаях распространились за пределы первичных очагов заражения.

Обе эпидемии характеризовались высокой вероятностью тяжелого течения болезни и смерти (их частота составила, соответственно, около 10% и 35%) и унесли 774 и 858 человеческих жизней (данные ВОЗ) [1,2].

Наконец, в декабре 2019 г. в Китае началась эпидемия нового инфекционного заболевания, которая быстро приобрела беспрецедентный, планетарный масштаб. Пандемию вызвал очередной представитель семейства коронавирусов – SARS-CoV-2. Заболевание получило официальное название COVID-19 (сокращение от COronaVIrus Diseаse 2019).

Следует отметить значительное совпадение (на 85%) геномов SARS-CoV и SARSCoV-2 [3-5] и почти полное геномное сходство возбудителя новой болезни с вирусами, в природе обитающими в летучих мышах (Китай) [3] и ящерицах (Малайзия) [6]. В начале декабря 2020 г. в мире вирусом SARS-CoV-2 заразились более 70 млн человек, а умерли около 1,5 млн.

При уровне смертности, меньшем, чем при SARS и, тем более, MERS, новое заболевание уже вызвало в тысячи раз больше смертей, чем две предыдущие эпидемии коронавирусных инфекций (SARS и MERS). Это связано прежде всего с высокой контагиозностью нового возбудителя. Один заболевший в начале эпидемии заражал до 3-4 здоровых людей [7-8].

Противоэпи демические меры позволяют ограничить опасность инфицирования.

Анализ течения болезни в крупных когортах пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 [9], показывает, что в большинстве случаев (около 80%) заболевание протекает в бессимптомной, малосимптомной (легкой) или средне-тяжелой тяжелой форме острого катарального заболевания верхних дыхательных путей.

Примерно у 15% пациентов наблюдается тяжелое течение заболевания, которое сопровождается поражением легких (пневмонией) с дыхательной недостаточностью, но чаще заканчивается выздоровлением.

Наконец, приблизительно в 5% случаев прогрессирование заболевания достигает критической глубины из-за поражения не только легких, но и других органов с развитием их функциональной недостаточности и крайне высоким риском смерти (около 50%) [10].

Нетяжелые формы COVID-19 заканчиваются в течение двух недель самопроизвольным выздоровлением и обычно приводят к формированию иммунной устойчивости к повторному заражению. В клиническом течении наиболее тяжелых и опасных случаев заболевания можно наблюдать следующую последовательность событий.

Читайте также:  Забрюшинная клетчатка. Слои забрюшинной клетчатки. Границы забрюшинной клетчатки.

От момента заражения до появления симптомов проходит несколько дней. В клинику в условиях эпидемии больные обычно поступают лишь к концу следующей недели в связи с уже значительно выраженными проявлениями болезни, наиболее соответствующей тяжелой пневмонии [11].

В дальнейшем зачастую прогрессирует дыхательная и может возникать полиорганная недостаточность, требующая перевода больных в отделения интенсивной терапии, где в среднем на протяжении недели продолжается борьба за их жизнь [12]. Если наступает смерть, то чаще – к концу третьей недели [13].

Выписка из стационара становится возможной обычно лишь на 4-й неделе от момента поступления. Однако после этого на протяжении недель и даже месяцев возможны и персистирование инфекции, и развитие осложнений [14-16].

Специфическим рецептором SARS-CoV-2, обеспечивающим развитие болезни у человека, служит трансмембранный ангиотензинпревращающий фермент второго типа (АПФ2). Этот рецептор-фермент связан с клеточной мембраной и скудно представлен в кровотоке в растворимой форме.

АПФ2 является карбоксипептидазой, как и другой ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который уже давно и хорошо известен.

АПФ и АПФ2 отличаются и в структурном, и в функциональном отношении, и в тропности к лекарственным препаратам, но, главное, они занимают ключевые позиции в разнонаправленных каскадах регуляции жизнедеятельности, представленных в самых разных тканях и органах [17].

Внедрение вируса в клетку происходит «в два счета». Во-первых, на поверхности клетки будущего хозяина фрагмент S-протеина вируса прочно связывается с АПФ2 [5,18].

Во-вторых, благодаря воздействию кофермента – трансмембранной протеиназы TMPRSS2 – этот связанный фрагмент отщепляется, а вирус вместе с оставшейся частью S-протеина обычно вселяется в клетку хозяина, чтобы использовать ее для собственной репликации [19]. После этого очередное поколение вирусов готово к инфицированию новых клеток.

Уникальная структура S-белка SARS-CoV-2 обеспечивает ему аффинность к рецептору АПФ2, которая в 10-20 раз превышает таковую у SARS-CoV [20]. В то же время вероятность заражения людей SARS-CoV-2 зависит и от генетически обусловленного состояния (экспрессии) АПФ2.

Экспрессия рецептора неодинакова в разных тканях. Кроме того, она зависит от возраста, пола и расы [21-23].

Мужчины (мальчики в том числе) заболевают значительно чаще, чем женщины [24], что может быть связано как с расположением гена АПФ2 в Х-хромосоме, так и с активирующим влиянием андрогенов на экспрессию АПФ2 [25,26].

Хронические заболевания легких и сердца, сахарный диабет, опухоли сопровождаются усилением экспрессии АПФ2, что приводит к увеличению риска заболевания и смерти от COVID-19 [24,27,28]. Аналогичный эффект могут давать и некоторые лекарства, в частности нестероидные противовоспалительные препараты [29].

Для первичного заражения организма необходимо присутствие рецепторов, чувствительных к возбудителю, в ткани, расположенной на границе с окружающей средой. Эпителий носо- и ротоглотки открыт для встречи с воздушно-капельной инфекцией и обычно поражается в первую очередь, чему способствует довольно сильная экспрессия АПФ2 [30].

SARS-CoV-2 может проникать внутрь организма человека и через наружные выстилки глаз (роговица и конъюнктива) [31], а также через отростки нервов, представленных в носо- и ротоглотке, гортани и трахее, так как в них также имеются рецепторы (АПФ2).

Наконец, при попадании в рот извне и при заглатывании больным инфицированной слюны или мокроты вирусы могут достигать тонкого кишечника, где сильно экспрессированные рецепторы способны поддержать заражение.

При любом указанном первичном доступе, как предполагается, возможно вторичное заражение. Типичный сценарий экспансии этого заболевания связан прежде всего с респираторным трактом (на всем протяжении которого представлены клеточные рецепторы вируса с максимумом экспрессии в трахее).

Инфекционный процесс из рото- и носоглотки может продвигаться по слизистой оболочке в дистальном направлении вплоть до терминальных бронхиол и альвеол. Вместе с тем продолжается вирусная контаминация вдыхаемого в легкие воздуха [31].

В результате, несмотря на слабую экспрессию АПФ2 в альвеолярном эпителии, непрерывному заражению подвергается значительный объем дыхательной паренхимы обоих легких. В подавляющем большинстве случаев (более 90%) пневмония сочетается с трахеобронхитом, т.е. является бронхопневмонией.

Раньше и в большей степени страдают пневмоциты 2-го типа, ответственные за выработку сурфактанта и регенерацию пневмоцитов 1-го типа, обеспечивающих газообмен.

Инфицирование пневмоцитов 2-го типа сопровождается быстрой транскриптомной перестройкой, непосредственно приводящей к доминированию воспалительного внутриклеточного сигнального пути NF-κB, вызывающего экспрессию цитокинов, хемокинов и молекул адгезии, утрату экспрессии сурфактанта, повреждение и гибель этих клеток [32].

В ткани легкого развивается диффузный пневмонический процесс, сопровождающийся некрозами и реактивной атипией эпителия, инфильтрацией воспалительными клетками альвеол и интерстиция, выраженной фибринозномуцинозной экссудацией в альвеолах и их спадением, интерстициальным отеком, формированием фиброза и гиалиновых перегородок в межальвеолярных пространствах.

Такой тип поражения более всего соответствует синдрому повреждения альвеол (альвеолиту) и является типичным морфологическим субстратом острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).

Этому патологическому состоянию вполне соответствует и картина изменений, видимая при компьютерной томографии легких – двухсторонние, диффузно расположенные и местами сливающиеся затенения («матовые стекла»), а также прогрессирующая (острая) дыхательная недостаточность.

Однако ОРДС при данном заболевании имеет атипичные черты.

Это осложнение, как правило, развивается более чем через неделю после начала заболевания и уже поэтому не соответствует общепринятому Берлинскому определению этого синдрома, в соответствии с которым он развивается не позже 7-го дня [33]. Другими особенностями являются резистентность к респираторной терапии (ИВЛ) и аномально слабая растяжимость ткани легких [34-37].

Атипичность ОРДС при данном заболевании связана с закономерным присоединением к трахеобронхиту и альвеолиту воспалительно-тромботического поражения микрососудов легких.

Возникновение в них третьего тяжелого патологического процесса (в научных публикациях его стали обозначать сокращением MicroCLOTS – microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome) [38] связано с тем, что эпителий, пораженный SARS-CoV-2, в альвеолах отделен от эндотелия лишь базальной мембраной, которая в условиях деструктивного воспаления рано или поздно не справляется с барьерной функцией. Тогда в инфекционный процесс посредством представленных в эндотелиоцитах рецепторов (АПФ2) вовлекаются альвеолярные капилляры. Разрушив и их, вирусы прорываются в системный кровоток. Наступает перелом в течении заболевания, означающий генерализацию инфекции.

Заметить это удалось не сразу, ведь даже тщательные макро- и микроскопические исследования не позволяют увидеть при аутопсии органoв и тканей умерших от COVID-19 многие специфические проявления вирусных поражений. Они постепенно открываются при целенаправленном применении специальных методов (электронномикроскопических, иммуногистохимических, молекулярно-генетических) [39].

В середине апреля (то есть на 4-м месяце пандемии и активного изучения болезни) в журнале Lancet были выдвинуты две концепции, важные для понимания существа тяжелой формы COVID-19 и внутренне связанные между собой. С одной стороны, Z. Varga и соавт.

[40] впервые продемонстрировали существование при этом заболевании эндотелиита легочной и внелегочной локализации, а также присутствие в воспалительном субстрате лимфоцитов и вирусов. С другой стороны, H. Li и соавт.

[41] высказали гипотезу о том, что тяжелая форма COVID-19 представляет собой вирусный сепсис и в значительной мере обосновали эту концепцию наблюдениями за клиническими проявлениями, течением и исходами заболевания. Ими было отмечено, что в тот момент не было фактов, свидетельствовавших о «широкой диссеминации вирусов».

Первые данные в поддержку этой концепции были предъявлены синхронно демонстрацией диссеминированного вирусного эндотелиита. В дальнейшем с помощью специальных морфологических методов было получено много дополнительных подтверждений вирусного эндотелиита, развившегося в самых разных органах и тканях [42,43].

Кроме того, был установлен факт циркуляции вирусов SARS-CoV-2 в кровотоке [44-48].

Вероятность выявления этого феномена – вирусемии, а точнее SARS-CoV-2-РНК-емии, зависит от тяжести и стадии инфекции [46,48], но также и от точности метода.

Для такой диагностики подходит не столько классический метод ПЦР (RT-PCR), сколько его усовершенствованная разновидность – droplet digital PCR (ddPCR) – высокочувствительный метод количественной диагностики [47].

Совокупность накопленных данных позволяет считать, что инфицирование эндотелия легочных капилляров является предпосылкой для прорыва вирусов в кровоток и диссеминация инфекции.

Свиде тельствовать об этом может появление внелегочных поражений, РНК-емии, клинико-функциональных признаков сепсиса, современные критерии которого зафиксированы в третьем согласованном международном определении (Sepsis-3) [49].

Васкулит сопровождается массивным выходом в кровь из поврежденных органелл инфицированных эндотелиальных клеток (телец Вайбеля-Палладе) мощных факторов свертывания – VIII и VWF (Виллебранда) [50-52].

Кроме того, вирусы SARS-CoV-2 посредством рецепторов (АПФ2) [(53] или альтернативным путем [54] инфицируют тромбоциты, существенно нарушая их генетическую программу.

Это выражается в морфологических и функциональных нарушениях тромбоцитов, в частности, в увеличенной экспреcсии факторов адгезии (Р-селектина), усиленной генерации тромбоксана А2, повышенной готовности тромбоцитов к адгезии и агрегации с переходом на фибриноген и коллаген, значительном увеличении числа циркулирующих в крови тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов и постепенном снижении числа тромбоцитов несмотря на значительное увеличение выработки тромбопоэтина [52-54].

Тромботический микроваскулит (microCLOTS) – это самая типичная патоморфологическая форма, а легкие – наиболее частая локализация среди многообразных сосудистых поражений, вызванных COVID-19. Тромботический микроваскулит имеет диффузный и зачастую прогрессирующий характер, отягощает прогноз, выявляясь к моменту смерти почти в 100% случаев [55].

Васкулит характерен и для других острых респираторных вирусных инфекций.

Но в отличие от них, в частности, от гриппа (H1N1), при COVID-19 вирусы присутствуют внутри эндотелиоцитов, приводят к деструкции их мембран, массивному окклюзирующему тромбозу альвеолярных микрососудов, почти на порядок превышающему таковой при гриппе, активному непроникающему неоваскулогенезу [56].

С внешней стороны микрососуды образованы перицитами. Эти мезенхимальные клетки, ответственные, как предполагается, за регуляцию тонуса, проницаемости (включая газообмен) и регенерацию сосудов [57], располагают сильно экспрессированными рецепторами вируса – АПФ2 [58]. Они могут инфицироваться и в результате этого погибать [59].

При COVID-19, особенно у обездвиженных пациентов с тяжелой формой этого заболевания, находящихся на ИВЛ в отделениях интенсивной терапии, чрезвычайно часто развиваются тромбозы глубоких вен нижних конечностей, причем в подобных ситуациях не только профилактические, но даже лечебные режимы антикоагулянтной терапии оказываются малоэффективными, почти неотвратимо возникают тромбоэмболии легочной артерии [60]. Мета-анализ 20 опубликованных исследований более чем у 1988 пациентов с COVID-19, как выживших, так и умерших, показал, что частота распознанных венозных тромбоэмболических осложнений в среднем составляет 31%, тромбоза глубоких вен – 20%, а тромбоэмболии легочных артерий – 19% [61]. При аутопсии же тромбоз глубоких вен выявляют в 40-60% случаев, а тромбоэмболии легочных артерий оказываются непосредственной причиной смерти у каждого третьего-пятого больного COVID-19 [62].

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector