Роль нарушения апоптоза в развитии злокачественных лимфом кожи.

1

Выживание многоклеточных организмов требует состояния равновесия между пролиферацией и отмиранием клеток. Аномальная регуляция апоптоза (АП) подразумевается при возникновении и развитии практически всех заболеваний.

Многие расстройства в процессе своего патогенеза можно классифицировать по признаку их взаимосвязи с избыточным или недостаточным АП клеток разного вида. В работе обсуждается значение нарушений АП в патогенезе ряда заболеваний.

Все аутоиммунные заболевания можно рассматривать в качестве принципиальных недостатков АП, так как отмирание аутореактивных лимфоцитов зависит от этого процесса. Исследования в области изучения функций молекул Fas и FasL позволяют сформировать новый взгляд на патогенез и лечение аутоиммунного сахарного диабета.

В процессе его развития основным недостатком процесса регулирования АП является отсутствие аутотолерантности, что приводит к недостаточному апоптозному уничтожению аутореактивных Т-клеток. В присутствии опасных лимфоцитов, клетки поджелудочной железы разрушаются.

Разрегулирование процесса выражения Fas и FasL, сопровождающее инфекции, может привести к тому, что клетки тканей будут индуцировать у своих соседей АП в форме локального аутоиммунитета. Патогенез тиреоидита Хашимото основан на системе Fas/FasL.

Стимулирование тироцитов цитокинами при инфекции или иной форме воспаления приводит к выражению Fas вместе с FasL на тироцитах. Такая неблагоприятная ситуация может привести к уничтожению тироцитов друг другом, объясняя высокий уровень распространённости АП среди случаев тиреоидита Хашимото.

При гепатитах стимулируемый Fas процесс отмирания гепатоцитов может быть блокирован специальным фармакологическим механизмом подавления каспаз.

Отсутствие аутотолерантности Т-лимфоцитов — в связи с недостаточным развитием либо анергии, либо стимулированного Fas АП — также может стать основой патогенеза лимфопролиферативных расстройств.

Если аутореактивные лимфоциты возбуждаются и своевременно не удаляются или не становятся толерантными, то могут увеличить вероятность аутоиммунной реакции. Генные мутации Fas/FasL сопровождаются аутоиммунными расстройствами и повышенным уровнем лимфоцитов.

Негативные и рецессивные мутации в гене Fas, которые препятствуют трансдукции апоптозного сигнала, обнаружены у пациентов с аутоиммунными лимфопролиферативными синдромами.

У таких больных выявлены: скопление доброкачественных недоразвитых Т-лимфоцитов во вторичных лимфоидных органах (с увеличением до заметной аденопатии), поликлональная гипергаммаглобулинемия, выработка аутоантител, тромбоцитопения, нейтропения и гломерулонефрит.

АП имеет большое значение, как для патогенеза многих раковых болезней, так и резистентности их к противоопухолевым методам лечения. Мутации в гене p53 и его регуляторах являются широко распространёнными у онкологических больных.

Подробное исследование АП открывает новую страницу в понимании и лечении рака.

Отмирание апоптозной клетки играет роль во многих нейродегенеративных расстройствах, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона, мышечную атрофию спинного мозга, боковой амиотрофический склероз.

Проблема развития АП и уровней его молекулярных медиаторов при кардиологических болезнях человека становится всё более актуальной, так как уровень АП в больных сердцах высокий. Понимание молекулярных механизмов АП представляет собой основу предпосылок для развития современных методов лечения.

Библиографическая ссылка

Парахонский А.П. ФУНКЦИИ АПОПТОЗА В РАЗВИТИИ И ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНЕЙ // Успехи современного естествознания. – 2008. – № 6. – С. 54-55;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=10092 (дата обращения: 26.04.2022). Роль нарушения апоптоза в развитии злокачественных лимфом кожи.

Апоптоз: молекулярно-клеточные механизмы развития, значение в обеспечении клеточного гомеостаза

Апоптоз — форма гибели клетки, проявляющаяся в уменьшении ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении цитоплазматической мембраны без выхода содержимого клетки в окружающую среду. (Попков В.М., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., 2011).

Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе эмбрионального и онтогенетического развития, имеет место при различных морфогенетических процессах, обеспечивает поддержание клеточного гомеостаза как в лимофоидной ткани, так и в других пролиферирующих тканях. Нарушение апоптоза в эмбриогенезе может приводить к внутриутробной гибели плода, врожденным уродствам или различным заболеваниям, в том числе и злокачественным новообразованиям.

Различают два типа гибели клетки: апоптоз и некроз.

Принципиальные различия заключаются в следующем: некроз является результатом незапланированного события и происходит спонтанно, апоптоз формируется как четко — регулируемый, генетически-детерминируемый процесс элиминации клетки.

 Отличительной морфологической чертой апоптоза является коллапс ядра. Хроматин становится суперконденсированным в форме полумесяца по периферии ядра, в этот момент начинается фрагментация ДНК. Характерными признаками апоптоза, позволяющими отличить его от некроза, являются: 

  • а) переход фосфатидилсерина из внутреннего монослоя цитоплазматической мембраны в наружный монослой; выход цитохрома С из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму 
  • б) активация цистеиновых протеиназ (каспаз) 
  • в) образование активных форм кислорода 
  • г) сморщивание (blebbing) цитоплазматической мембраны
  • д) последующий распад ядра на части 
  • е) фрагментация клеток на везикулы с внутриклеточным содержимым — апоптотические тельца 

ж) апоптотические тела захватываются фагоцитирующими  клетками микроокружения, как в случае некроза. При развитии апоптоза выброса клеточного содержимого не происходит, воспаление не возникает. Некроз распространяется обычно на группы клеток, в то время как апоптоз носит селективный характер в отношении отдельных клеток (Дмитриева Л.А., Максимовский Ю.М., 2009).

Стадии апоптоза

Стадия инициации. На этой стадии патогенный агент либо сам является информационным сигналом, либо обусловливает генерацию сигнала в клетке и его проведение к внутриклеточным регуляторным структурам и молекулам. Инициирующие апоптоз стимулы могут быть трансмембранными или внутриклеточными.

Трансмембранные сигналы подразделяют на отрицательные и положительные. Отрицательные сигналы обусловливают отсутствие или прекращение воздействия на клетку различных факторов роста, регулирующих деление и созревание клетки. Положительные сигналы генерируют запуск программы апоптоза.

Так, связывание TNFα (FasL) с его мембранным рецептором CD95 (Fas) активирует программу смерти клетки.

Среди внутриклеточных стимулов апоптоза зарегистрированы избыток Н+, свободные радикалы липидов и других веществ, повышенная температура, внутриклеточные вирусы и гормоны, реализующие свой эффект через ядерные рецепторы (например, глюкокортикоиды). 

Стадия программирования. На этой стадии специализированные белки либо реализуют сигнал к апоптозу путём активации исполнительной функции, либо блокируют потенциально летальный сигнал.

 Выделяют два варианта реализации стадий программирования: 1) путём прямой активации эффекторных каспаз и эндонуклеаз (минуя геном клетки) и 2) опосредованной через геном передачи сигнала на эффекторные каспазы и эндонуклеазы. Прямая передача сигнала осуществляется через адапторные белки, гранзимы и цитохром С.

Опосредованная передача сигнала подразумевает репрессию генов, кодирующих ингибиторы апоптоза, и активацию генов, кодирующих промоторы апоптоза.  Стадия реализации программы состоит в собственно гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеолитического и нуклеолитического каскадов. 

Непосредственными исполнителями процесса «умертвления» клетки являются Ca2+,Mg2+ -зависимые эндонуклеазы и эффекторные каспазы. В результате разрушения белков и хроматина в процессе апоптоза клетка подвергается деструкции, когда в ней формируются и  отпочковываются фрагменты клетки, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы, то есть апоптозные тельца. 

Стадия удаления фрагментов погибших клеток. На поверхности апоптозных телец экспрессируются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток. Фагоциты быстро обнаруживают, поглощают и разрушают апоптозные тельца. Благодаря этому содержимое разрушенной клетки не попадает в межклеточное пространство. (Лихтенштейн А.В., Шапот В.С., 1998).

Одно из апоптотических событий реализуется в ядре клетки и заключается в фрагментации ДНК.

Деградация ДНК является терминальной фазой апоптоза, связанной с проявлением активности различных эндонуклеаз, последние  обусловливают либо появление крупных фрагментов ДНК, или развитие межнуклеосомальной деградации ДНК. Считают, что этот тип деградации обеспечивается активацией Са2+, Mg2+-зависимой эндонуклеазы.

Исследования последних лет привели к формированию принципиально новых представлений о механизме гибели клеток, имеющих повреждения ДНК, как о процессе, осуществляемом в соответствии с определенной генетической программой. В индукции этой программы при наличии повреждений в ДНК клетки важная роль принадлежит белку р53.

Читайте также:  Патогенные бордетеллы. паракоклюш. возбудитель паракоклюша. бронхосептикоз. возбудитель бронхосептикоза.

Этот белок с молекулярной массой 53 кД, локализован в ядре клетки и является одним из транскрипционных факторов. Повышенная экспрессия этого белка приводит к репрессии ряда генов, регулирующих транскрипцию и причастных к задержке клеток в фазе клеточного цикла G1.

Если же активность репарационных систем недостаточна и повреждения ДНК сохраняются, то в таких клетках индуцируется программируемая клеточная гибель, или апоптоз, что приводит к защите организма от присутствия клеток с поврежденной ДНК, т.е. мутантных и способных к злокачественной трансформации.

  Таким образом, при действии генотоксических агентов р53 не только увеличивает время репарации ДНК. но также защищает организм от клеток с опасными мутациями. (Паукова В.С., Пальцева М.А., Улумбекова Э.Г., 2015).

Механизмы индукции апоптоза

Регуляция апоптоза обеспечивается гормонами, цитокинами и в значительной мере особенностями генома. Ослабление или устранение гормональных влияний на клетки- мишени приводит, как правило, к индукции апоптоза.

Цитокины — это обширная группа белков, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток при связывании со специфическими рецепторами на клетках мишенях. Цитокины подразделяются на 3 большие группы: ростовые, семейство Фактора некроза опухоли и спиральные цитокины.

Эффект цитокинов на клетки неоднозначен в связи с гетерогенностью их структуры и функции: для одних клеток ряд цитокинов выступают в роли индукторов апоптоза, а для других — в роли ингибиторов апоптоза. Это зависит от типа клетки, от стадии ее дифференцировки, от функционального состояния клетки. (Goodwin P.

J., Ennis M., Pritchard K.I., 2002).

Наиболее хорошо изучена последовательность событий, приводящих клетку к апоптозу в результате взаимодействия белков из семейства TNFα со специфическими рецепторами. Ярким представителем этой группы белков является система Fas/Fas-L. Следует отметить, что для этой системы не известны другие функции, кроме как индукции апоптоза клетки.

Взаимодействие Fas с Fas-L (лиганд) или с моноклональными антителами приводит к апоптозу клетки. При связывании лиганда с рецептором происходит олигомеризация цитоплазматических белков: (1) DD (домен смерти), относящийся к рецептору, (2) адапторного белка — FADD (Fas-ассоциированный домен смерти), содержащий DED — эффекторный домен смерти и (3) прокаспазы-8. (Паукова В.С.

, Пальцева М.А., Улумбекова Э.Г., 2015).

Важная роль в регуляции апоптоза клеток иммунной системы принадлежит другим цитокинам -интерлейкинам, интерферонам. Было обнаружено, что интерлейкины являются индукторами апоптоза как в здоровых, так и в малигнизированных клетках и клеточных линиях.

Однако не только роль индукторов апоптоза свойственна интерлейкинам, не менее выраженный эффект цитокинов наблюдается в предотвращении апоптоза. При этом один и тот же IL может быть как индуктором апоптоза, так и его ингибитором.

Так, например, IL 1 является индуктором апоптоза для клеток мышиной тимомы в случаях ингибирования размножения клеток и ингибитором апоптоза для этих же клеток в случаях их интенсивного размножения. Неоднозначна и роль интерферонов по влиянию на клетки.

В одних случаях IFN вызывает апоптоз (клетки костного мозга), в других — является ингибитором апоптогенного сигнала (периферические моноциты человека). 

Таким образом, апоптоз является тем механизмом, который обуславливает элиминацию клеток с определенной специфичностью рецепторов. (Миронова С.П., Котельников Г.П., 2013).

В настоящее время складывается впечатление о центральной роли протеаз в запуске и развитии процесса апоптоза. Причем, по-видимому, при апоптозе, в отличие от физиологического ответа клетки, действуют свои, характерные только для апоптоза, специализированные необратимые реакции протеолиза, катализируемые специфическими протеазами, относящихся к классу цистеиновых протеаз.

Роль наследственных факторов в регуляции апоптоза

Выяснение роли белков семейства Вс1-2 занимает центральное место в изучении регуляции процесса апоптоза. К настоящему времени известно, что белки этого семейства относятся либо к индукторам апоптоза (Bad, Bax, Bcl-Xs, Bik, Bid, Bak), либо к ингибиторам (Bcl-2, Bcl-XL).

Белки семейства Bcl-2 находятся в постоянном динамическом равновесии, образуя гомо- и гетеродимеры, что в конечном счете влияет на развитие апоптоза клеток. Поэтому считается, что соотношение активных форм этих белков определяют реостат жизни и смерти клетки. (Попков В.М., Чеснокова Н.П.

, Захарова Н.Б., 2016).

Таким образом, апоптоз является общебиологическим механизмом, ответственным за поддержание постоянства численности клеточных популяций, а также формообразование и выбраковку дефектных клеток.

Нарушение регуляции апоптоза приводит к возникновению различных заболеваний, связанных с усилением или, наоборот, ингибированием апоптоза.

Следовательно, изучение механизмов регуляции различных этапов данного процесса позволит определенным образом воздействовать на его отдельные этапы с целью их регуляции или коррекции.

В настоящее время общепринято: если клетка погибает от апоптоза — подразумевается возможность терапевтического вмешательства, если вследствие некроза — нет. На основе знаний о программированной гибели клетки используется широкий ряд препаратов с целью регуляции этого процесса в различных типах клеток. 

Многообещающими являются также подходы, связанные с регуляцией апоптоз- специфических генов и реализующиеся, в частности, в генной терапии — одной из самых перспективных областей современной медицины — при лечении заболеваний, вызванных нарушением функционирования отдельных генов. (Макаренко Н.И., Поддубная И.В., Подрегульский К.Э., 2006).

Пироптоз: молекулярные основы и роль в онкогенезе

Инициация пироптоза происходит с помощью Toll- и Nod-подобных рецепторов (TLR и NRL; первые трансмембранные, вторые внутриклеточные).

TLR в ответ на разнообразные PAMP или DAMP (pathogen- and damage-associated molecular patterns) активирует каскадный механизм, приводящий к синтезу провоспалительных цитокинов (IL-1, -6, TNF).

NLR воспринимает цитозольные паттерны — нуклеиновые кислоты вирусов, АТФ, мочевину, токсины, силикаты и т.д. Активация NLR приводит к двум важным следствиям: формированию инфламмасомы и активации собственно каспазы-1.

Существует и еще один класс рецепторов, инициирующих апоптоз — AIM2-подобные (ALR). Активация этих рецепторов также приводит к образованию инфламмасомы. Лигандом для него часто является гасдермин-D (см. ниже) [3].

Конечным результатом пироптоза является нарушение целостности клеточной мембраны и выход провоспалительных субстанций в плазму крови [2].

Также следует заметить, что распознавание паттернов и образование инфламмасом носит специфичный характер (особенно это выражено при различных инфекциях).

При сибирской язве, токсоплазмозе, листериозе и т.п. будут активированы специфичные сигнальные пути [3].

Активация данного фермента приводит к целому ряду разнообразных следствий, и не все они напрямую связаны с клеточной смертью.

Одно из таких следствий — активация цитокинов IL-1β и IL-18 из неактивных предшественников. IL-1β («потенциальный эндогенный пироген», который, предположительно, ответственен за лихорадку) способствует миграции лейкоцитов в ткань, повышает экспрессию других цитокинов и хемокинов. IL-18 увеличивает секрецию интерферона-γ и активирует лейкоциты (преимущественно T-клетки и макрофаги).

Также при активации каспазы-1 формируются т.н.

«каспазо-1-зависимые поры» — неселективные каналы в мембране, через которые во внеклеточное пространство или плазму крови выходит внутриклеточное содержимое с множеством провоспалительных молекул.

Вместе с этим происходит дисбаланс ионов вне и внутри клетки, через поры заходит вода и клетка погибает. Вероятнее всего, это происходит под влиянием гасдермина-D [2, 3].

Читайте также:  Эффекторное (исполнительное) звено системы терморегуляции. дрожь. холодовой дрож. причины дрожи. механизм дрожи. гипотермия. гипертермия.

Пироптоз может быть инициирован и «неклассическим» путем — посредством работы каспаз -4, -5, -11. Известно, что активация данных каспаз приводит к пироптозу под влиянием липополисахарида грамотрицательных бактерий. Они также способны воздействовать на гасдермин-D и формировать поры в мембране [3].

Помимо каспазы, был обнаружен и другой важный медиатор пироптоза — гасдермин-D (GSDMD). Хотя точнее было бы назвать его основным эффектором этого варианта клеточной гибели.

Данный белок в норме находится в ингибированном виде, но каспаза-1 приводит его в активное состояние.

После частичного протеолиза N-концевая часть GSDMD (NT-GSDMD) приобретает литическую активность и перфорирует клеточную мембрану [3].

Происходит это следующим образом: NT-GSDMD приближается к внутренней поверхности мембраны и связывается с рядом молекул — фосфатидилинозитол-фосфатом, фосфатидилсерином, кардиолипином.

Несколько таких NT-GSDMD способны «встраиваться» в мембрану, превратившись в олигомер, формируя таким образом подобие трансмембранного канала (рис. 1). Предположительно, для образования одного такого канала требуется 16 мономеров GSDMD.

Вода тут же проходит сквозь канал, клетка набухает, и формируются крупные разрывы в клеточной мембране [4], [5]..

Каспаза 1 (у мышей — каспаза-11) активирует гасдермин-D, который состоит из N-концевого домена — PHD (зеленый), С-концевого RD (желтый) и линкерного участка (красный). PHD-участок далее взаимодействует с молекулами внутреннего слоя клеточной мембраны и формирует гасдерминовую пору (≈ 16 мономеров). Диаметр этой поры 10-15 нм, что позволяет ионам и провоспалительным медиаторам свободно диффундировать через образовавшийся канал. Из внеклеточного пространства в клетку начинает поступать натрий и вода, что приводит к набуханию клетки и разрушению мембраны. FLTD — аминокислотная последовательность линкерного участка гасдермина-D; IL — интерлейкин; PFD — поро-формирующий домен; RD — домен-репрессор [4].

Помимо гасдермина D существуют и другие белки этого же семейства. Один из них также интересен в рамках нашей темы — GSDME/DFNA5, кодируемый одноименным геном (или просто гасдермин-Е).

Данный ген отвечает за развитие наследственной несиндромальной глухоты. Однако белок GSDME в тканеспецифичной форме обнаруживается в эпителии кожи и ЖКТ.

Еще более интересно, что данный белок рассматривается как предполагаемый супрессор онкогенеза [6]. Правда, как это работает, пока что не совсем ясно.

Роль пироптоза в онкогенезе и метастазировании

На онкогенез влияет множество различных процессов: микроокружение, иммунная система, активность про- и антионкогенов, оксидативный стресс.

Немаловажным также является воспаление (больше данных о роли хронического воспаления).

Помимо очевидной роли инфекционных агентов в качестве канцерогенов (а иногда и этиологических факторов конкретных заболеваний), хроническое воспаление и само по себе может способствовать развитию опухолей.

Одна из гипотез это объясняет следующим образом: при длительном и частом повреждении клеток повышается их пролиферативная активность, равно как и активность иммунокомпетентных клеток (ИКК). Последние вырабатывают большое количество активных форм кислорода (АФК) и азота, которые являются мутагенами.

И если в пролиферирующей клетке возникнет мутация, то это вполне может привести к развитию злокачественного новообразования [7]. А поскольку пироптоз невозможен без его воспалительного компонента, можно сделать предположение о существовании связи между ним и онкогенезом.

И такая связь относительно недавно нашлась.

В процессе пироптоза резко увеличивается уровень IL-1 и -18, которые могут способствовать развитию опухолей самыми разными способами. К примеру, провоспалительные цитокины способствуют ангиогенезу, а в случае длительного воспаления в сочетании с мутантными клетками — способны привести к неоваскуляризации опухоли и ее быстрому росту [7].

Но влияние пироптоза на процесс онкогенеза достаточно неоднозначен. Это подтверждают опыты на мышах с нокаутом генов, отвечающих за NLR и/или каспазы-1. В клетках таких животных не образуется инфламмасом, не происходит пироптоз и, как оказалось, они более восприимчивы к искусственно вызванному колит-ассоциированному раку толстого кишечника [3].

В ходе дальнейших исследований были изучены особенности связи пироптоза и различных онкологических заболеваний. Среди них:

1. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Было обнаружено, что в опухолевых клетках резко снижен уровень NLRP3 — одного из NLR рецепторов, ответственных за образование инфламмасомы.

Также оказалось, что 17β-эстрадиол, который обладает противоопухолевым эффектом, действует именно через NLRP3, запуская пироптоз [3]. Помимо этого, в клетках опухоли практически отсутствовала каспаза-1 [8].

Таким образом, активность сигнальных путей пироптоза находится в обратной зависимости от прогрессии ГЦК;

2. Рак молочных желез. В этом случае повышенная экспрессия GSDMD — белка-эффектора пироптоза — ассоциирована с более низкой выживаемостью и более активным процессом метастазирования [3];

3. Колоректальный рак. Уже было сказано, что у мышей с дефектом каспазы-1 или NLR проще вызывать данный вид опухоли. При исследовании ткани таких опухолей, полученных от пациентов, было обнаружено снижение уровня AIM2. С другой стороны, в нормальных клетках толстого кишечника нет GSDMD — в отличие от опухолевых [3];

4. Меланома. В нормальном покровном эпителии также не определяется GSDMD, зато в злокачественных клетках наблюдается его повышенная экспрессия. Вероятно, это может способствовать инвазии и метастазированию опухолевых клеток.

Здесь также играет роль фермент eEF-2K (эукариотический фактор элонгации 2 киназа), ингибирующий синтез белка в клетке. В случае меланомы, eEF-2K способствует аутофагии и пироптозу опухолевых клеток, а также повышает чувствительность меланомы к доксорубицину[3].

Также имеются данные, что в опухолевых клетках снижается концентрация GSMDE, что способствует развитию резистентности меланомы к этопозиду [6];

5. Рак легких. В случае немелкоклеточных вариантов этого заболевания наблюдается повышенная экспрессия GSDMD, что связано с инвазией опухоли, увеличением ее размеров и скорости метастазирования.

В клетках с нокаутом гена GSDMD, напротив, наблюдалось снижение роста опухоли. К слову, в отсутствие GSDMD активация каспазы-1 вызывает не пироптоз, а апоптоз.

С другой стороны, GSDMD может способствовать деятельности цитотоксических Т-лимфоцитов и элиминации опухолевых клеток при аденокарциноме и плоскоклеточном ороговевающем раке легких [3];

6. Рак желудка. В опухолевой ткани этого вида рака было обнаружено снижение экспрессии упомянутого GSDME/DFNA5. Предположительно, белок GSDMЕ активирует каспазо-3-зависимый сигнальный путь, следствием которого обычно является апоптоз.

Но с помощью химиотерапевтических лекарственных средств возможно осуществить «переход» от апоптоза к пироптозу. Это может быть крайне важно при лечении рака желудка, в особенности, если наблюдается стойкое ингибирование про-апоптотических ферментов и медиаторов.

В этом случае пироптоз является альтернативным способом уничтожения опухолевых клеток [3, 6].

Если постараться обобщить вышесказанное, мы обнаружим, что в определенных случаях механизмы пироптоза могут как способствовать, так и препятствовать развитию опухоли. И конечно, исследователи не могли не задуматься — а как это использовать в клинической практике?

Даже в условиях дефицита данных о механизмах пироптоза, обнаруживаются исследования, авторы которых сообщают о возможности инициирования пироптоза в опухолевых клетках.

Например, препарат симвастатин — гиполипидемическое средство — может обладать и противоопухолевым эффектом. В одном из исследований [9] было изучено, как симвастатин будет влиять на немелкоклеточные формы рака легких (для этого использовалось несколько клеточных линий). В результате оказалось, что препарат увеличивает концентрацию NLRP3, IL-1β, IL-18 и способствует активации каспазы-1.

В другом исследовании [10] было выявлено, что противоопухолевое средство сорафениб также способно вызывать пирокинез в клетках гепатоцеллюлярной карциномы. Помимо других механизмов, с помощью которых достигается противоопухолевый эффект, препарат стимулирует активность каспазы-1 и способствует таким образом пирокинетическому варианту гибели клеток.

Читайте также:  Возраст как показание к пренатальному кариотипированию.

Существуют и другие подобные публикации, изучающие возможность активации пирокинеза в опухолевых клетках. Но хотя перспективность таких исследований не вызывает сомнений, без грамотных клинических исследований пока что сложно говорить о новом классе противоопухолевых препаратов.

Источники:

1. S. L. Fink and B. T. Cookson, ‘Apoptosis, Pyroptosis, and Necrosis: Mechanistic Description of Dead and Dying Eucaryotic Cells’, Infect. Immun., vol. 73, no. 4, pp. 1907–1916, 2005.2. T. Bergsbaken, S. L. Fink, and B. T. Cookson, ‘Pyroptosis: Host cell death and inflammation’, Nat. Rev. Microbiol., vol. 7, no. 2, pp.

99–109, 2009.3. X. Xia et al., ‘The role of pyroptosis in cancer: pro-cancer or pro-“host”?’, Cell Death Dis., vol. 10, no. 9, 2019.4. S. B. Kovacs and E. A. Miao, ‘Gasdermins: Effectors of Pyroptosis’, Trends Cell Biol., vol. 27, no. 9, pp. 673–684, 2017.5. X. Liu et al.

, ‘Inflammasome-activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores’, Nature, vol. 535, no. 7610, pp. 153–158, 2016.6. Y. Wang, B. Yin, D. Li, G. Wang, X. Han, and X. Sun, ‘GSDME mediates caspase-3-dependent pyroptosis in gastric cancer’, Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 495, no. 1, pp. 1418–1425, 2018.7. L. M.

Coussens and Z. Werb, ‘Inflammation and cancer’, Nature, vol. 420, no. December, 2002.8. Q. Chu et al., ‘Pyroptosis is involved in the pathogenesis of human hepatocellular carcinoma’, Oncotarget, vol. 7, no. 51, pp. 84658–84665, 2016.9. F. Wang et al.

, ‘Simvastatin suppresses proliferation and migration in non-small cell lung cancer via pyroptosis’, Int. J. Biol. Sci., vol. 14, no. 4, pp. 406–417, 2018.

10. C. Hage et al., ‘Sorafenib Induces Pyroptosis in Macrophages and Triggers Natural Killer Cell–Mediated Cytotoxicity Against Hepatocellular Carcinoma’, Hepatology, 2019.

Злокачественное новообразование: причины появления, виды и стадии развития

26 сентября 2016

Существует более двухсот разновидностей онкологических заболеваний, которые могут развиваться в любой области человеческого организма. Болезнь провоцируется неконтролируемым появлением атипичных мутировавших клеток, что со временем вызывает нарушение работы отдельных органов и систем организма, а также ухудшает общее самочувствие человека.

Проявление симптомов зависит от того, где расположено злокачественное новообразование и какова стадия его развития. Основными симптомами становятся: общая слабость, ухудшение аппетита, резкая потеря веса, субфебрильная температура, чрезмерная потливость, озноб.

Лечение и шансы на полное выздоровление зависят от стадии злокачественных новообразований, их вида и реакции на различные препараты.

Чтобы предотвратить появление онкологии или быстро ее обнаружить, важно знать причины болезни и первые симптомы.

Если есть подозрения на злокачественное новообразование, рекомендуется обратиться за консультацией опытного врача-онколога. Наилучшую помощь оказывают в иностранных клиниках.

В Турции пациентам обеспечивается максимально эффективное лечение, быструю и точную диагностику, демократичные цены на услуги.

Причины злокачественных новообразований

Ученые определили ряд причин злокачественных новообразований, способных спровоцировать развитие рака. Для удобства их принято разделять на две большие группы: эндогенные и экзогенные.

Рассмотрим подробнее каждую из них.

Эндогенные причины злокачественных новообразований:

  1. иммунологические наследственные аномалии (комбинированный иммунодефицит, Х-связанная агаммаглобулинемия и т.п.

    );

  2. образование наследственных новообразований (диффузный полипоз, множественный эндокринный аденоматоз);
  3. повышенный риск образования злокачественного образования, но с недоказанной наследственной связью присутствует в таких органах, как легкие, молочные железы, эндометрий, толстый отдел кишечника, желудок;
  4. нарушение работы эндокринной системы;
  5. наличие патологий, предрасполагающих к злокачественному перерождению клеток (например, пигментная ксеродермия, синдром Пейтца-Егерса или Дауна, Реклингхаузена, множественные экзостозы).

Экзогенные причины злокачественных новообразований:

  • приобретенные иммунодефициты;
  • радиация с низкой долей облучения (диагностика с помощью рентгенографических приборов, ультрафиолетовое облучение и т.д.);
  • радиация с высокой степенью лучевого облучения (ядерное оружие, лучевая терапия, аварии на АЭС);
  • влияние химических канцерогенов, в частности продуктов промышленного производства (неорганических соединений — никель, хром, мышьяк, кадмий и т.п., органических — асбестозы, бензин, винил-хлориды, каменно-угольные смолы, бензидин и др.);
  • негативное действие некоторых медицинских препаратов (иммунодепрессанты, алкилирующие медикаменты, тестостерон, эстроген, прокарбозины, фенацетин и др.);
  • подверженность вредным привычкам (употребление алкогольных напитков и курение);
  • неправильный и нерациональный режим питания;
  • неправильная обработка продуктов и недолжное соблюдение правил гигиены;
  • заражение инфекционными элементами — грибами (афлотоксин), паразитами (шистозоматоз), гепатит В, африканская лимфома Беркитта, гепатоцеллюлярный рак, назофарингеальная карцинома.

Виды злокачественных новообразований

Злокачественное образование по строению в первую очередь зависит от тканей, в которых оно сформировалось. По этому признаку различают следующие виды злокачественных новообразований:

  • мышечные;
  • эпителиальные;
  • нервные;
  • соединительной ткани;
  • костные;
  • сосудистые;
  • эндотелиальные.

По принципу деления злокачественных клеток выделяют гистологические, клинические и морфологические виды опухолей.

По сложности строения бывают простые (образование из одного типа ткани) или сложные виды злокачественных новообразований. Также рак различают по органу или системе, в которых он сформировался: костей, кишечника, яичников, кожи, желудка, молочных желез, предстательной железы, шейки матки, легких и т.п.

Виды злокачественных новообразований по строению клеток, на основе которых они развиваются:

  • карцинома — эпителиальные ткани;
  • лейкоз — онкология кроветворной системы;
  • саркома — рак костно-мышечного аппарата и соединительной ткани;
  • меланома — рак кожи из клеток-меланоцитов;
  • лимфома — заражение лимфотическиех клеток;
  • хориокарцинома — поражается планцента;
  • глиома — перерождение глиальных клеток головного мозга;
  • тератома — раковый процесс затрагивает гоноциты.

Стадии злокачественных новообразований

По степени агрессивности болезни и ее распространению по организму, различают 4 стадии злокачественных новообразований.

Рассмотрим признаки каждой из них:

  • 1 стадия — появление первых злокачественных клеток, преобразованных их нормальных. Размер патологического образования в диаметре не превышает 2 см. Сложно поддается диагностике, протекает без явно выраженной симптоматики. Хорошо поддается лечению, в 95% случаев пациенты выздоравливают полностью.
  • 2 стадия — опухоль достигает уже 5 см, но метастазы обнаруживаются редко (возможны отдельные злокачественные клетки в кровотоке или лимфоузлах). Общее самочувствие пациента ухудшается, поэтому можно заподозрить болезнь и пройти необходимое обследование своевременно. Успешное лечение обеспечивается в 75% случаев.
  • 3 стадия — патологическое образование переходит в фазу активного роста и по размерам превышает 5 см. Оно поражает соседние ткани и органы, быстро распространяясь по лимфатической и кровеносной системе. Обнаруживаются метастазы в разных областях тела, которые могут быть одиночными или располагаться группами. Симптомы ярко выраженные, нарушена работа всего организма. В зависимости от разновидности онкологии успеха в лечении достигают 25-50% пациентов.
  • 4 стадия — обширное поражение злокачественными клетками, многочисленные и отдаленно расположенные метастазы, которые возникают очень быстро, несмотря на проводимое лечение. Терапия направлена на максимальное продление жизни пациента и облегчение симптомов.

Стадии злокачественных новообразований определяются после тщательного обследования и консультации врача-онколога.

Лечение в медицинском центре:

  • Лечение рака кости
  • Лечение лейкоза
  • Лечение рака толстого кишечника
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector