Генотоксические канцерогены. Негенотоксические канцерогены. Цитохром Р-450 в коже.

Канцерогенами называют факторы окружающей среды, ведущие к возникновению злокачественных опухолей у животных и людей. До 90% существующих форм рака вызваны влиянием канцерогенов.

Таковыми считаются агенты, в силу своих свойств способные вызывать серьёзные и необратимые изменения в части генетического аппарата, контролирующей соматические клетки.

По характеру воздействия различают химические, физические и биологические канцерогены.

Классификация и действие канцерогенных химических веществ

В начале и середине 20 века множество молекулярных исследований выявили прямую взаимосвязь между воздействием Генотоксические канцерогены. Негенотоксические канцерогены. Цитохром Р-450 в коже.определённых веществ и резким ростом вероятности рака. Механизм их действия — модификация нуклеиновой кислоты. Вследствие образования ковалентных к ДНК аддуктов нарушается репликация и транскрипция генетического материала клеток, что ведёт к мутациям генов. Явление объясняется электрофильностью канцерогенов, взаимодействующих с азотными основаниями ДНК. Канцерогенные вещества разделяют на две группы:

— генотоксические канцерогены — взаимодействуя с ДНК, вызывают мутагенные повреждения клеточного генома, вследствие которых образуются опухолевые клетки;

— негенотоксические — повреждают геном лишь в большой концентрации, при длительном и непрерывном воздействии, нарушая межклеточное взаимодействие и способствуя активному канцерогенезу.

Генотоксические вещества делят на прямые и непрямые. Канцерогены прямого действия благодаря высокой реакционной способности непосредственно образуют связанные с ДНК ковалентно аддукты. Непрямые — образуют аддукты только после активации ферментами, образуя электрофильные метаболиты, которые и взаимодействуют с ДНК. По характеру взаимодействия выделяют ещё три группы:

  • — канцерогены, приводящие к возникновению опухолей непосредственно в месте их применения;
  • — с избирательным и отдалённым воздействием, вызывающие рак в определённых органах;
  • — множественного действия — активно провоцирующие различные формы рака в самых разных органах и тканях.
  • Дальнейшие исследования выявили из сотен потенциально считавшихся опасными веществ лишь немногим больше Генотоксические канцерогены. Негенотоксические канцерогены. Цитохром Р-450 в коже.70 действительно составляющих причину возникновения рака. Канцерогенезу способствуют такие соединения:
  • — ароматические азотные и аминосоединения;
  • — полициклические ароматические углеводы;
  • — нитрамины и нитрозосоединения;
  • — ряд металлов и их соединений, неорганических солей.
  • Нитраты, поступающие в организм через растительную и животную пищу, в ходе хранения продуктов или непосредственно в процессе пищеварения восстанавливаются до нитритов, а те, под действием кислотной среды желудка, преобразуются в канцерогенные нитрозамины.

Ароматические полициклические углеводы — результат неполного сгорания нефтепродуктов и органических отходов, как Генотоксические канцерогены. Негенотоксические канцерогены. Цитохром Р-450 в коже.и диоксины. Могут возникать и при жарке еды, перекаливании масел в ходе готовки или производственных процессов. Во время жарки возникают и пероксиды.

  1. Бензапирены — продукт жарки типа гриль и приготовления мяса в духовом шкафу, составная часть табачного дыма.
  2. Бензол — крайне опасное вещество, взаимодействие с парами которого является причиной анемии и лейкемии.
  3. Асбест — воздействует на клеточные процессы вследствие инертности и накопления, а не прямой активности.
  4. Также канцерогенноопасны афлатоксины, продукты горения винилхлорида, формальдегид, шестивалентный хром, кадмий, мышьяк.

Физические канцерогены

К ним относят различные ионизирующие излучения. Сюда входит ультрафиолет, полностью задерживаемый кожей, но вызывающий раковые опухоли в ней. Рентгеновское и гамма-излучение проходят по организму свободно и могут вызвать рак в любых тканях.

Биологические канцерогены

Небольшой ряд вирусов и бактерий могут провоцировать раковые заболевания. Рак печени часто является следствием перенесённого гепатита В.

 Рак половых органов мужчин и женщин может быть вызван папилломавирусами. До 50% случаев лимфомы Ходжкина вызываются вирусом Эпштейна-Барра. Рак желудка может возникать под влиянием бактерий Хеликобактер.

Выявлять подобные факторы помогает биопсия и анализ извлеченных тканей.

Цитохром P450 2C19. Генотипирование по маркеру CYP2C19 G681A

Маркер связан с особенностями метаболизма лекарств в печени. Исследуется для выявления физиологической эффективности применения препаратов: антиагреганты (клопидогрел и его аналоги), ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), антидепрессанты (амитриптилин), противогрибковые (вориконазол), психотропные (диазепам), противоопухолевые (тамоксифен) и др.

  • Альтернативное обозначение генетического маркера CYP2C19*2.
  • Метод исследования
  • Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов.
  • Какой биоматериал можно использовать для исследования?
  • Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.
  • Как правильно подготовиться к исследованию?
  • Специальной подготовки не требуется.
  • Название гена
  • CYP2C19.
  • OMIM
  • *124020.
  • Локализация гена на хромосоме

10q23.33.

  1. Функция гена
  2. Ген CYP2C19 кодирует белок CYP2C19 (S-мефенитоингидроксилаза) – изофермент семейства цитохрома Р450, участвующий в метаболизме ряда лекарственных препаратов в печени.
  3. Генетический маркер CYP2C19 (G681A)
  4. Замена нуклеотида гуанин (G) в пятом экзоне в позиции 681 на аденин (A) последовательности ДНК гена CYP2C19 обозначается как генетический маркер CYP2C19 G681A.
  5. Основной аллель (681G) — CYP2C19*1.
  6. Минорный аллель (681A) — CYP2C19*2.
  7. Возможные генотипы
  8. Встречаемость в популяции
  9. Аллель CYP2C19* 2 встречается у европейцев с частотой 15 %.
  10. Ассоциация маркера с метаболизмом лекарственных препаратов
  11. Исследуется для выявления физиологической эффективности применения следующих препаратов: антиагреганты (клопидогрел и его аналоги), ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), антидепрессанты, противогрибковые (вориконазол) и др.
  12. Общая информация об исследовании

Для достижения эффекта лекарственных препаратов в организме необходима их биоактивация (трансформация в активную форму) в клетках печени (гепатоцитах) системой ферментов цитохрома Р450 (CYP). Гены, кодирующие эти ферменты, полиморфны, причем часто встречаются аллели, кодирующие образование ферментов со сниженной или отсутствующей функцией.

На активность цитохромов, помимо особенностей строения кодирующих их генов, оказывают влияние такие факторы, как возраст, масса тела, образ жизни, вредные привычки, особенности диеты, сопутствующие заболевания, прием лекарственных препаратов.

Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р450 и определяют характер метаболизма большинства лекарств.

Среди цитохромов Р450 чаще всего с пониженной чувствительностью к ряду препаратов связывают полиморфизм гена CYP2C19.

Фармакогенетическое исследование рекомендуется перед началом приема ряда препаратов.

Например, клопидогрел (торговое название «Плавикс», аналоги — «Зилт» и «Эгитромб») — это антитромбоцитарный препарат, который широко используется для лечения и профилактики рецидива инфаркта миокарда, инсульта и других проявлений ишемической болезни сердца, также назначается пациентам, перенесшим вмешательства на коронарных артериях (коронарное стентирование).

Выраженность антитромбоцитарного эффекта препарата клопидогрел у людей существенно различается. Многочисленные исследования выявили, что почти у 30 % пациентов, получавших клопидогрел, активность CYP2C19 снижена, меньшее количество препарата переходит в активную форму, что проявляется малой эффективностью препарата [PubMed: 19106084].

Существуют аллели CYP2C19, кодирующие образование фермента со сниженной или отсутствующей функцией. Вариант гена, несущий точечную замену G681A, ведет к утрате функции фермента и обозначается как CYP2C19*2.

Замена одного нуклеотида влечет за собой образование преждевременного стоп-кодона. Таким образом, получается неактивный (укороченный) фермент CYP2C19. [PubMed: 8195181].

  Основной (неизмененный) вариант гена обозначается как CYP2C19*1.

Активный метаболит клопидогрела в норме связывается с тромбоцитами, ингибируя их АДФ-индуцируемую агрегационную активность, блокируя рецептор к АДФ.

У носителей аллеля CYP2C19*2 снижен уровень активного метаболита клопидогрела, наблюдается уменьшенное ингибирование агрегации тромбоцитов и, как следствие, повышенный риск нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и повышение риска тромбоза стента при лечении клопидогрелом, по сравнению с пациентами с нормальной функцией фермента. Таким образом, пациенты с генотипом CYP2C19*2 могут получить большую пользу от повышения дозы клопидогрела или от антитромбоцитарного режима, не включающего клопидогрел.

  • Использование клопидогрела в комбинации с рядом других препаратов, которые подавляют активность фермента (некоторые антидепрессанты, противогрибковые препараты, ингибиторы протонной помпы, применяемые для лечения гастритов и язвы желудка), у носителей аллеля CYP2C19*2, приводит к практически полному отсутствию терапевтического эффекта.
  • Генетическое исследование поможет определиться с дозировкой препарата клопидогрел, тактикой лечения и не допустить рецидива осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.
  • Интерпретация результатов
  • На основании генотипа CYP2C19 (G681A) можно выделить три основных фенотипа метаболизатора CYP2C19: «медленный» (отсутствие функции фермента или значительно сниженная функция), «замедленный (промежуточный)» (сниженная функция фермента) и «быстрый» (нормальная функция фермента, терапевтический эффект будет достаточным).
  • Варианты генотипов:
  • *1/*1 – нормальная функция фермента;
  • *1/*2 – сниженная функция фермента;
  • *2/*2 – значительно сниженная функция фермента или её отсутствие.
  • На основании выявленного генотипа в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными врач может выбрать соответствующую стратегию лечения.
Читайте также:  Грыжи: Надпузырная грыжа. Наружные и внутренние надпузырные грыжи.

Генетический маркер входит в исследование:

  • Эффективность терапии препаратом Клопидогрел (Плавикс)

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т.к. исследуется полиморфизм гена (различные варианты гена, каждый из которых встречается в популяции чаще 1 %).

Система цитохрома р-450 и сахарный диабет | Ковалев | Проблемы Эндокринологии

Все живые существа от микроба до человека наделены гемсодержащими энзимами, относящимися к суперсемейству цитохрома Р-450.

В состав этого суперсемейства, как теперь установлено, входит более 300 изоформ, способных катализировать по крайней мере 60 типов энзиматических реакций с сотнями тысяч химических структур [39].

Это суперсемейство цитохрома Р-450 эволюционно очень древнее и, по имеющимся расчетам, существует в живой природе более 3,5 млрд лет [39].

Цитохром Р-450 был открыт в процессе поиска и изучения энзимов, обеспечивающих стероидогенез. В 1957 г. было обнаружено, что окись углерода (СО) ингибирует C-21-стероидгидроксилазу в микросомах надпочечников [50]. Это дало основание предположить, что данный энзим содержит гем. В 1958 г.

установили, что пигмент, связывающий СО в микросомальной фракции, обладает необычным дифференциальным спектром поглощения при длине волны 450 нм [19, 27]. Отсюда и появилось в 1964 г.

название «цитохром Р-450», после того как было установлено, что СО-связывающий пигмент является гемопротеином ]40, 41].

Сейчас известно, что цитохромом Р-450 снабжены все ядросодержащие клетки животных.

Основные функции цитохрома Р-450 следующие: биосинтез веществ—регуляторов различных важнейших физиологических процессов, в том числе стероидных гормонов; катаболизм разнообразных химических соединений (как ксенобиотиков, так и эндогенных) и их выведение из организма.

Наиболее известной функцией цитохромов Р450 является превращение путем окисления жирорастворимых (липофильных) веществ в более полярные (водорастворимые) метаболиты, которые могут быстро выводиться из организма.

Однако в настоящее время показано, что энзимы системы цитохрома Р-450 играют важнейшую роль в окси дативном, пероксидативном и редуктивном метаболизме множества эндогенных химических веществ, в том числе таких, как стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, простагландины, лейкотриены, биогенные амины [39].

Системы цитохрома Р-450, включающие в себя в качестве необходимых функциональных компонентов редуктазы, локализованы в митохондриях и в эндоплазматическом ретикулуме клеток животных и человека.

Эволюционно более древняя митохондриальная система цитохрома Р-450 отличается от микросомальной своими редуцирующими компонентами, поставляющими электроны из NADPH к молекуле цитохрома Р-450 для катализа монооксигеназных реакций.

Митохондриальные цитохромы Р-450 встроены во внутреннюю мембрану и получают электроны из NADPH через 2 последовательно действующих энзима — NADPH-цитохром P-450-редуктазу и адро нодоксин — протеин, связанный с негемовым железом. Эта электронтранспортная редуцирующая система митохондрий животных сходна с той, которая имеется у бактерий [20].

Такое сходство служит важным аргументом в обосновании известной гипотезы симбиотического бактериального происхождения митохондрий клеток эукариотов [13]. В пользу бактериального симбиотического происхождения митохондрий свидетельствует и то, что гем, являющийся главной составной частью молекулы цитохрома Р-450, как известно, синтезируется в митохондриях.

Следует отметить, что индукторы цитохрома Р-450 барбитураты и алкоголь индуцируют в митохондриях синтез р-аминолевуленат синтазы (ALA-S) — скорость ^имитирующего энзима в биосинтезе гема [14, 33).

Сначала митохондриальный цитохром Р-450 обнаружили в коре надпочечников, а затем и в различных органах животных. Теперь ясно, что все стероидогенные органы и некоторые нестероидогенные органы, включая печень и почки, содержит цитохромы Р-450 в митохондриях и что митохондриальные цитохромы Р-450 отличаются от микросомальных в тех же самых клетках.

В клетках коры надпочечников имеются 4 изоформы цитохрома Р-450 (P-450(scc), Р-450(С21), Р-450 (17а) и Р-450(11р)), участвующие в биосинтезе различных стероидных гормонов [35].

Митохондриальные цитохромы Р-450, осуществляющие метаболизм стероидов, витамина D3, отличаются, кроме прочего, от многих микросомальных типов цитохрома Р-450 еще и тем, что не имеют значительной монооксигеназной активности в отношении ксенобиотиков. Однако митохондриальные цитохромы Р-450, обладающие способностью метаболизировать ксенобиотики, также обнаружены [38].

Реакционный цикл, осуществляемый цитохромом Р-450, начинается с того, что его субстрат (эндогенное вещество или ксенобиотик) связывается с активным центром цитохрома Р-450 и вызывает определенные изменения в структуре гема цитохрома Р-450, которые можно изучать спектральным методом (с помощью определения дифференциальных спектров абсорбции).

Многие вещества связываются непосредственно с гидрофобным пептидным активным центром энзима (их называют субстратами), а другие взаимодействуют с гемом активного центра, локализованным около пептидного активного центра (их именуют лигандами). И те и другие окисляются в результате взаимодействия с цитохромом Р-450.

Процесс микросомального окисления как эндогенных, так и экзогенных химических веществ начинается со связывания химического соединения с активным центром цитохрома Р-450 (рис. 1).

Цитохром P-450-зависимая биотрансформация жирорастворимых соединений в более полярные (водорастворимые) метаболиты способствует их экскреции с мочой или желчью.

Кроме того, микросомальное окисление, как правило, дополняется конъюгированием гидроксилированных цитохромом Р-450 соединений с такими эндогенными веществами, как глюкуроновая кислота, глицин и др.

, которые значительно повышают водорастворимость и скорость выведения из организма метаболизируемого эндогенного или экзогенного вещества.

  • Биохимическая система цитохрома Р-450 занимает центральное место в гормональной системе. Предельно убедительным и четким доказательством этого утверждения являются данные о синтезе
  • NADPH: цитохром Р-450-редуктаза
  • или
  • NADH: bs редуктаза /цитохром bs

Рис. 1. Реакционный цикл цитохрома Р-450 при окислении (гидроксилировании) вещества-субстрата, связывающегося с активным центром гемсодержашей молекулы цитохрома Р-450 [37].

Окисленная форма цитохрома Р-450 (феррицитохром) представлена как Fe3*. а восстановленная (ферронитохром) — как Fe2*.

  1. RH — химическое соединение, являющееся субстратом цитохрома Р-450; ROH — продукт окисления (гидроксилирования) этого субстрата.
  2. После окисления того или иного вещества (присоединения к нему одного атома кислорода — монооксигеназная реакция) цитохром Р-450 освобождается от него и готов окислять другие молекулы.
  3. Холесгерол
  4. Р-450
  5. Р-450                                              Р-450
  6. Прегненолон——— >17-ОН-нре111енолон——— > Дегидроэпиандростерон
  7. Зр-гндрокси стеронд дегидрогеназа
  8. ЗР-тндроксн стероид дегндрогсназа (ГСДГ)
  9. ЗР-п1дроксн сгеронд дегадрогсназа
  10. Р-450
  11. Р-450
  12. 17Р-ГСДГ
  13. Прогестерон—> 17-ОН-прогсстерон—>Андростендион

Цитохром Р450

                 Ферменты печени группы цитохром Р450 принимают активное участие в метаболизме многих лекарственных средств, включая и психотропные препараты. Цитохром 450 протеины классифицируют на несколько групп и подгрупп. Все эти протеины содержат железо или гемо — группу, отсюда их иногда и называют гемопротеины.

                  Цитохром Р450 2D6 ( CYP2D6 ) был впервые описан как ген дебризоквин — 4 — гидроксилазы ( Kimura et.al., 1989). Данный энзим продуцируется этим геном.

Дебризоквин ранее применялся в США качестве антигипертензионного препарата , однако , несмотря на свою эффективность в связи с побочными эффектами он позже практически не применялся.

Однако , в дальнейшем было показано, что энзим, влияющий на метаболизм этого медикамента, также принимает участие в метаболизме, по крайней мере, еще 70 лекарственных средств, позже , войдя в номенклатуру энзимов Р450, он стал обозначаться как CYP2D6 или как 2D6 энзим. 

                   Цитохром Р450 2C19 ( CYP2C19) первоначально был описан как энзим, который контролируется геном мефенитоин гидроксилазы  (Kupfer et.al.

Читайте также:  Апоневротические швы. Техника наложения швов на апоневроз.

, 1979), а ген Р450 2С9 ( CYP2C9) кодировался как энзим , который способен облегчить оксидацию почти 100 медикаментов, в основном обладающие узким терапевтическим индексом ( варфарин , фенитоин) , а также многих нестероидных противовспалительных средств. Амитриптилин и флуоксетин также метаболизируются под влиянием этого энзима.

              Цитохром Р450 1А2 ( CYP1A2) первоначально описывался как ген фенацетин — О — диэтилазы ( Butler et.al., 1989). Это название было дано энзиму, поскольку он принимал активное участие в метаболизме такого анальгетика, как фенацетин, открытого еще в 1887 г.  CYP1A2 локализуется на длинном плече 15 хромосомы ( 15q24).

             В процессах метаболизма флувоксамина , дулоксетина, кломипрамина , имипрамина , миртазапина , амитриптилина, клозапина , оланзапина , галоперидола , тиоридазина  этот фермент принимает достаточно активное участие. Однако , и другие энзимы также могут принимать участие в метаболизме этих антипсихотиков и антидепрессаантов.

Например, оланзапин первично метаболизируется CYP1A2 , а вторично — CYP2D6; в метаболизме миртазапина принимают участие CYP1A2 , а также CYP2D6 и CYP3A4 ( Anttila , Leinonen , 2001).

Последние исследования показали, что оланзапин улучшает показатели рабочей памяти и обеспечивает более эффективное функционирование дорсолатерального префронтального кортекса, причем этот эффект данного препарата связан с генотипом COMT.

Пациенты , которые были гетеорозиготны для Met аллели ( аденин аллель) показали лучшие клинические результаты в процессе терапии оланзапином , напротив, у гомозиготоных пациентов для Val аллели ( гуанин аллель) результаты терапии были минимальными ( Bertolino et.al., 2004).

Дулоксетин ( симбалта) антидепрессант, блокирующий обратный захват серотонина и норэпинефрина. Он также проявляет анльгетический эффект у больных страдающих периферической нейропатией, развившейся в результате сахарного диабета. В метаболизме дулоксетина принимают участие CYP1A2 , CYP2D6 , В литературе встречаются отдельные статьи , демонстрирующий обратный захват дофамина в рецепторах чувствительных к этому нейротрансмиттеру. 

                        Нестероидные противоспалительные препараты : целекоксиб , диклофенак , ибупрофен, лорноксикам , напроксен, пироксикам , супрофен метаболизируются с помощью энзима CYP2C9 , который локализуется на длинном плече 10 хромосомы (10q24).

Фармакогенетические особенности активности системы цитохромов Р450 в метаболизме антипсихотических препаратов

Развитие современной медицины ориентировано на индивидуализацию лечебного процесса. Назначение терапии с учетом особенностей каждого пациента обеспечивает персонифицированный терапевтический подход.

Особую значимость он имеет в психиатрии, где длительное время отсутствовали конструктивные методологические подходы к дозированию препаратов, вследствие чего у пациентов реакция на один и тот же препарат могла варьировать от повышенной чувствительности до фармакологической резистентности [1].

Как известно, число больных шизофренией, не отвечающих на антипсихотическую терапию, варьирует от 20-30% [2] до 40% и более [3], причем эта ситуация не меняется даже с появлением новых антипсихотических препаратов.

В настоящее время накоплено достаточно большое количество данных, подтверждающих значимость генетических факторов для прогнозирования эффективности терапии у пациентов с психическими расстройствами [4].

В этом же аспекте рассматриваются и причины резистентности и появления побочных эффектов.

В таком понимании применение фармакогенетических подходов для определения статуса лекарственного метаболизма пациента является клинически значимым и может способствовать оптимизации фармакотерапии [5].

Особенно важными в области психофармакогенетики представляются исследования, направленные на предикцию эффективности ответа на антипсихотические средства.

Фармакогенетические тесты позволяют предсказать скорость и особенности метаболизма нейролептиков в зависимости от активности вовлекаемых в его метаболизм ферментных систем, активно участвующих в окислительном этапе метаболизма препаратов [2].

Речь идет, в частности, об активности генов цитохрома P450, непосредственно участвующих в метаболизме таких препаратов [6, 7].

Активное внедрение фармакогенетики в клиническую психиатрию началось в 2000-х годах, когда был расшифрован геном человека.

В последнее десятилетие ведутся активные исследования влияния фармакогенетических факторов на метаболизм нейролептиков в организме человека.

Они направлены как на оценку эффективности терапии антипсихотиками, так и изучение переносимости и прогностического риска формирования побочных эффектов в зависимости от генотипа.

Фармакогенетическое тестирование показано, когда нет альтернативы выбора препарата, выбранный препарат отличается широким спектром и яркими проявлениями побочных реакций, назначаемые препараты предназначены для длительного/пожизненного применения, препарат имеет узкий терапевтический коридор, а также для дорогостоящих лекарственных средств, эффективных у ограниченного числа пациентов, орфанных препаратов [8]. Сказанное определяет актуальность фармакогенетического тестирования при назначении антипсихотиков.

Большая часть нейролептиков — липофильные вещества, подвергающиеся метаболизму в печени с участием изоферментов цитохрома P450 [9]. Особенно активно в метаболизме нейролептиков участвуют три цитохрома — CYP2D6, CYP1A2 и CYP3A4.

Роль других представителей семейства цитохромов в большинстве случаев незначительна.

Все три перечисленных изофермента показывают индивидуальную вариабельность в кинетике антипсихотических средств, а также лекарственных взаимодействиях, так как каждый из них участвует в метаболизме препаратов разных групп.

Ферменты цитохрома P450 в организме человека присутствуют в разном количестве и различных формах. По их количеству и активности в популяции можно выделить как минимум три основные группы людей: медленные (ММ), быстрые (БМ) и ультрабыстрые (УБМ) метаболайзеры [10, 11].

Перечисленные варианты метаболизма являются генетически детерминированными: ММ имеют неактивный аллельный вариант гена, в связи с чем экспрессия фермента может быть значимо снижена или практически полностью отсутствовать; БМ имеют, по крайней мере, одну активную генетическую копию, а УБМ — дуплицированные или амплифицированные генетические копии.

Поэтому у ММ должны быть более высокие концентрации активного вещества в плазме крови и больший риск формирования побочных эффектов. УБМ часто нечувствительны к терапии антипсихотиками за счет ускорения метаболизма и недостаточной концентрации активных компонентов препарата в крови [7].

Таким образом, пациентам с генетически детерминированным статусом ММ требуются более низкие дозы антипсихотического средства. Напротив, УБМ нуждаются в увеличенной дозировке препарата [5].

Следует, однако, учитывать, что метаболизм антипсихотиков определяется и независимыми от цитохром-P450 метаболическими процессами, поэтому генотипирование по этим показателям не всегда может точно прогнозировать ответ на терапию.

Среди антипсихотиков известны препараты (амисульпирид, палиперидон), метаболизм которых не опосредован системой изоферментов цито­хрома; на 90% они экскретируются с мочой [12].

Однако это не снижает актуальность и важность использования фармакогенетических тетов в психофармакотерапии.

Эффективность фармакотерапии антипсихотиками без учета индивидуальных особенностей метаболизма не всегда высока.

В этом отношении весьма показательны результаты известного исследования CATIE [13], в котором больные шизофренией, получающие терапию анти­психотиками в отражающих реальную клиническую практику условиях, наблюдались 18 мес.

 Было отмечено, что более 74% пациентов прекратили участие в исследовании из-за неэффективности или неудовлетворительной переносимости лечебных средств. R. Shah [14] считает, что частота досрочного выхода пациентов из исследований обусловлена прежде всего особенностями метаболизма назначенных им препаратов.

Поэтому столь необходимым является внедрение в практику врача фармакогенетических методов оценки активности метаболизма лечебных средств.

Имеющаяся в США организация FDA (Federal Drug Administration) уже зарегистрировала тест-плат­форму по принципу чипа AmpliChip Test CYP450, включающую более 15 000 олигонуклеотидных проб для оценки двадцати аллелей CYP2D6, семи дупликаций CYP2D6 и трех аллелей CYP2C19 [15, 16]. Соответствующие фармакогенетические тесты рекомендованы и рабочей группой Королевской голландской ассоциации фармацевтов [17]. Их проведение требуется перед назначением арипипразола, галоперидола, рисперидона, зуклопентиксола.

В.А. Сычев [18] в руководстве для врачей кроме указанных препаратов рекомендует генотипирование также при лечении клозапином и оланзапином.

CYP2D6. Наибольшее количество исследований, опубликованных к настоящему времени, посвящено изоферменту CYP2D6. Цитохром P450 2D6 является изоферментом с наиболее изученным генетическим полиморфизмом [19, 20], но составляет лишь небольшой процент от содержания всех цитохромов в печени (≈2-4%) [14].

Фермент окисляет, по разным данным, от 25% [20] до 50% лекарств и до 80% всех психотропных препаратов [6].

CYP2D6-опосредованный путь метаболизма является главным из цитохромовых путей для ряда антипсихотиков, включая рисперидон, арипипразол и хлорпромазин, его роль также важна в метаболизме клозапина, оланзапина и кветиапина.

К настоящему времени выявлено более 100 генетических вариантов CYP2D6 [21], многие из которых связаны со снижением функции фермента или полным ее отсутствием. Ген CYP2D6 локализован на 22 хромосоме в локусе 22q13.1.

 Полиморфизмы в этом гене вовлекают замены единичного нуклеотида и инсерцию/делецию определенных сегментов ДНК. У европеоидов четыре полиморфизма (*3, *4, *5 и *6) ответственны за большинство неактивных аллелей (98%) [22]. Дефицит фермента CYP2D6 наследуется по аутосомно-рецессивному типу; ген CYP2D6 определяет межэтническую изменчивость с межпопуляционными различиями по частоте встречаемости аллеля [19].

Первый шаг к открытию методов фенотипирования CYP2D6 был сделан в 1977 г., когда было выявлено [1], что скорость гидроксилирования гипотензивного средства дебризохина у разных людей существенно различается. Независимо от этого M. Eichelbaum [23] установил аналогичную вариабельность в отношении активности окисления спартеина.

Читайте также:  Делеционные мутации вирусов. Вставки или инсерции в геном вируса.

Позднее было установлено [19], что эти особенности определяются сходством метаболических отношений (исходный препарат/метаболит) двух препаратов, регулирующихся одним и тем же ферментом — CYP2D6. Сейчас указанные выше два препарата являются маркерами для фенотипирования [9].

В последнее десятилетие стало возможным генотипирование по CYP2D6, позволяющее определить аллельный вариант гена и прогнозировать экспрессию фермента. Показатели фенотипирования в течение медикаментозного лечения, вероятно, могут изменяться в связи с индукцией или ингибированием фермента.

Результаты же генотипирования остаются неизменными независимо от медикаментозного лечения [14, 19].

В течение последних 30 лет изучается вопрос влияния экспрессии CYP2D6 как на эффективность терапии, так и переносимость препаратов в связи с развитием побочных эффектов. В одном из анализов таких исследований [24] было установлено, что на эффективность терапии как минимум 13 из 38 применяемых в психиатрии препаратов влияет генотип CYP2D6.

Многие клинические исследования указывают на связь генотипа CYP2D6 и изменение концентрации в крови препаратов галоперидола, хлорпромазина, тиоридазина, зуклопентиксола и рисперидона [25]. Есть также данные о большей частоте и выраженности побочных эффектов в упоминавшейся выше группе ММ. Так, I. Schillevoort и соавт.

[26] выявили, что группа ММ с генотипом CYP2D6 в 4 раза чаще нуждается в дополнительном назначении антипаркинсонических препаратов для коррекции побочных эффектов, чем БМ.

 Была отмечена также корреляция между генотипом CYP2D6 и развитием дискинезии [27] и большая предрасположенность к поздней дискинезии лиц с нефункционирующими аллелями [28], что определяет высокую выраженность нонкомплайенса у лиц с генотипом ММ [29].

Кроме того, имеются данные [30], что носители генотипа ММ склонны к чрезмерно выраженной седации при терапии классическими антипсихотиками. Сравнительный анализ длительности госпитализации лиц с различными генотипами, проведенный W. Chou и соавт. [31], показал, что носители генотипа ММ находятся в стационаре более длительное время, чем БМ и УБМ, и затраты на их лечение соответственно выше.

Учитывая зависимость терапевтического эффекта и частоты побочных явлений от влияния активности CYP2D6 на метаболизм препаратов, W. Maier и A. Zobel [6] было предложено назначать ММ меньшую дозу, составляющую 30-70% от стандартной, а УБМ, напротив, более высокую дозу — 135-180% от стандартной. Однако пока официально принятых рекомендаций по этому поводу не существует.

CYP1A2. Цитохром CYP1A2 является одним из трех основных изоферментов, участвующих в метаболизме нейролептиков. Его содержание от общего содержания цитохромов в печени составляет 13% [32]. Фармакогенетическими исследованиями in vitro и in vivo была подтверждена его ведущая роль в метаболизме таких атипичных антипсихотиков, как клозапин и оланзапин [33, 34].

Ген CYP1A2 локализован на хромосоме 15 в локусе 15q24.1. Он может содержать нефункционирующие аллельные варианты, которые, по данным некоторых авторов [22], имеют отношение к развитию поздней дискинезии.

Маркерными субстратами для этого фермента являются кофеин, феназон и фенацетин [9]. На основании гено- и фенотипирования также выделяются группы ММ, БМ и УБМ CYP1A2 [35].

Варианты CYP1A2, сопряженные с медленным метаболизмом, ведут к большей частоте развития побочных эффектов при назначении клозапина и оланзапина [36].

Исследования генетического полиморфизма CYP1A2 ведутся относительно недавно по сравнению с CYP2D6, поэтому информации о влиянии его полиморфизмов на эффективность терапии и развитие побочных эффектов значительно меньше.

Тем не менее имеются исследования [7, 37], позволяющие говорить об отсутствии значительного влияния разновидностей полиморфизма гена изофермента на активность метаболизма антипсихотиков и соответственно терапевтический эффект.

Существуют и данные о конкретных аллелях, влияющих на скорость CYP1A2-опосредованного метаболизма. Так, наличие полиморфного аллеля 2964 (G/A) ведет к снижению активности CYP1A2 [38].

CYP3A4. Цитохром P450 3A4 составляет 28% от общего содержания цитохромов в печени человека [32]. Он участвует в метаболизме до 50-60% всех лекарственных средств, включая отдельные антипсихотики [9].

Цито­хром 3A4 является основным изоферментом, определяющим метаболизм кветиапина, и вносит вклад в метаболизм хлорпромазина, клозапина, рисперидона, арипипразола и сертиндола [11, 12]. Ген CYP3A4 локализован на хромосоме 7, в локусе 7q22.1.

 Маркерными субстратами для фенотипирования по CYP3A4 являются дапсон, нифедипин, лидокаин, эритромицин, тестостерон, кортизол.

Имеются сведения [19], что ген CYP3A4 значительно меньше подвержен функциональным изменениям последовательности ДНК, чем гены описанных выше цитохромов.

На сегодняшний день убедительных данных о влиянии генетического полиморфизма CYP3A4 на метаболизм лекарственных средств практически нет. Так, в исследовании E. Garcia-Martin и соавт.

[39] ставилась цель связать определенные генетические варианты полиморфизма со скоростью метаболизма препаратов, однако ни один из вариантов аллелей с медленным или быстрым метаболизмом связан не был. Сходное исследование было проведено В.Г.

Кукес [9], который рассматривал два полиморфных аллеля и не выявил прямой корреляции между их наличием и скоростью метаболизма, так как внутри групп, объединенных по одинаковому аллелю, наблюдался значительный разброс в концентрации маркерного препарата нифедипина.

Посредством системы изоферментов цитохрома метаболизируются не только психотропные препараты, но и другие лечебные средства, а также многие ксенобиотики (табл. 1).

При одновременном их назначении возрастает риск развития лекарственного взаимодействия с негативными последствиями. При назначении двух препаратов, являющихся субстратом одного изофермента цитохрома, активность метаболизма каждого из них снижается по причине конкурентного ингибирования микросомальных ферментов печени, что приводит к повышению количества исходного вещества в крови, изменению эффективности терапии, включая большую частоту и выраженность развития побочных эффектов. Кроме того, для изоферментов цитохрома известна способность к увеличению или уменьшению активности в ответ на введение различных ксенобиотиков (соответственно, индукция или ингибирование), что определяет вторичную экспрессию ферментов под воздействием препаратов. Таким образом, пациент с определенной генетической активностью CYP фенотипически может переходить в группу с иной скоростью метаболизма: так, назначение ингибитора метаболизма может трансформировать пациента с генотипом БМ в фенокопию ММ. Вероятно также, что назначение индуктора цитохрома переводит пациента с генотипом БМ в фенокопию УБМ, что потенциально важно при подборе терапии [40]. Из основных ферментов метаболизма, значимых для антипсихотиков, CYP2D6 является в значительной степени неиндуцибельным, тогда как CYP1A2 и CYP3A4, напротив, подвержены индукции, а ингибирование экспрессии возможно по всем трем изоферментам. Наряду с лекарственными средствами влиять на активность цитохромов могут некоторые продукты питания, грейпфрутовый сок, кофеин, никотин, а также другие ксенобиотики. Кроме того, при назначении препарата возможны варианты развития аутоиндукции или аутоингибирования активности изоферментов цитохрома, в связи с чем на протяжении курса лечения изначально оптимальная доза может стать избыточной или недостаточной, что потребует ее коррекции. Нельзя не учитывать, что у любого антипсихотического препарата существует множество метаболических путей, каждый из которых вносит определенный вклад в его биотрансформацию. Подробнее цитохромопосредованные метаболические пути антипсихотиков и значимость их влияния на фармакокинетику, клиническую эффективность и переносимость препаратов представлены в табл. 2.

В метаболизме большинства антипсихотиков играют роль изоферменты системы цитохрома P450, и их активность может быть определена посредством гено- и фенотипирования, что позволяет корректировать дозы назначаемых больному препаратов в соответствии со скоростью их метаболизма.

Однако система регуляции цитохром­опосредованного метаболизма является сложной и многофакторной, в связи с чем предикция эффективности терапии с помощью гено- или фенотипирования затруднительна даже в случае получения пациентом одного препарата, ведущий путь метаболизма которого определяется одним из изоферментов цитохрома. Дело в том, что в настоящее время еще недостаточно данных о значимости вклада цитохромов в метаболизм препаратов и не все антипсихотические средства исследованы в отношении различных путей метаболизма даже in vitro. Исследований же in vivo с выявлением связи между активностью изоферментов цитохрома с эффективностью препарата и выраженностью развития побочных эффектов проводилось очень мало, и во многих из них данные противоречат друг другу. Тем не менее фармакогенетические методы контроля метаболизма препаратов рассматриваются как перс­пективные, особенно в случаях проведения комбинированного лечения.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector