Прионы. Прионовые инфекции. Патогенез прионовых инфекций.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Прионные заболевания — феномен, открытый в двадцатом веке, и в нем же начавший играть большую роль: увеличение продолжительности жизни в развитых странах привело к тому, что все больше людей стало доживать до «своего Альцгеймера» или «своего Паркинсона». Природа нейродегенеративных заболеваний продолжает оставаться туманной, и ученые пока исследуют только отдельные их аспекты — например, причину развития именно в старческом возрасте или способность передаваться от одних видов живых существ другим.

Всё началось с того, что в 20 веке учёные заинтересовались природой необычных заболеваний человека и животных: куру, Крейтцфельда-Якоба, скрэпи.

Заметное сходство патологии этих болезней дало основание для гипотезы об их инфекционности, что впоследствии было экспериментально подтверждено. Тогда возник вопрос о возбудителе данных заболеваний.

Прежде чем был найден ответ, были выявлены необычайные свойства возбудителей: они не размножаются на искусственных питательных средах, устойчивы к высокой температуре, формальдегиду, различным видам излучений, действию нуклеаз.

Очистка инфекционного материала и его изучение позволило провозгласить о том, что «во всём виноват» белок, который 30 лет назад получил название прион (от англ. pr[otenacious infect]ion — белковая инфекция).

Так, известные американские учёные — вирусолог и врач Д.К. Гайдушек, раскрывший инфекционную природу прионных болезней, в 1976 г. и биохимик С.Б. Прузинер, который определил прионы и разработал прионную теорию, в 1997 г.

, — были удостоены Нобелевских премий. Их работы стали импульсом для последующих исследований, благодаря которым были изучены новые виды прионных инфекций.

Но, даже несмотря на неугасающий интерес к «прионной теме», образование прионов до сегодняшнего дня остаётся загадкой.

Прионы. Прионовые инфекции. Патогенез прионовых инфекций.

Рисунок 1. Метафора нейродегенеративного поражения мозга — это губка, в которую превращается нервная ткань в результате массовой гибели нейронов.

Молекула приона не является чем-то экзотическим: в «нормальной» форме она имеется на поверхности нервных у каждого из нас. При этом мы отлично себя чувствуем, и наши нервные клетки живы и здоровы. Однако это всё до тех пор, пока наш нормальный белок не «переродится» в аномальную форму.

А если это случится, то приведёт к ужасающим последствиям: инфекционная форма прионов имеет свойство «склеиваться» с другими молекулами и, мало того, «конвертировать» их в эту же самую форму, вызывая «молекулярную эпидемию».

В результате этой полимеризации на нервной клетке появляются токсичные белковые бляшки , и она погибает [1]. На месте погибшей клетки образуется пустота — вакуоль, заполненная жидкостью.

С течением времени будет исчезать один нейрон за другим, а в мозге — образовываться всё больше «дыр», пока, наконец, мозг не превратится в губку (рис. 1), за чем неминуемо последует смерть.

Но как может нормальный природный белок (обозначается PrPC) вдруг стать патологическим (PrPSc; Sc — от слова «scrapie»)? Что должно произойти? Как и в случае «обычной» инфекции, для такой трансформации необходима встреча с молекулой инфекционного приона.

Существуют два пути передачи этой молекулы: наследственный (за счёт мутаций в гене, кодирующего белок) и инфекционный.

То есть внедрение приона может произойти неожиданно — например, при употреблении в пищу недостаточно хорошо прожаренного или сваренного мяса (в котором должна присутствовать форма PrPSc), при переливании крови, при трансплантации органов и тканей, при введении гормонов гипофиза животного происхождения.

И тогда происходит удивительное событие: нормальные молекулы белка, контактируя с патологическими, сами превращаются в них, изменяя свою пространственную структуру (механизм трансформации остаётся загадкой и по сей день) [1]. Таким образом прион, как самый настоящий инфекционный агент, заражает нормальные молекулы, запуская цепную реакцию, разрушительную для клетки.

Некоторые сведения о прионах

Исследователи отмечают:

  • прионный белок включает 254 аминокислотных остатка и «весит» 33–35 килодальтон [2];
  • ген, кодирующий белок PrP, найден у человека, млекопитающих и птиц [1];
  • для полного уничтожения прионного белка нужна температура не менее 1000 градусов [1]!
  • возможно, прионы принимают участие в межклеточном узнавании и клеточной активации [3];
  • не исключено, что функцией прионов является подавление возрастных процессов [3];
  • при развитии клинических проявлений прионных заболеваний нет ни признаков воспаления, ни изменений в крови;
  • предполагается, что прионы участвуют в развитии шизофрении и миопатии;
  • механизм действия прионов и их превращения из нормальной формы в патологическую остаётся неясным.

Условия возникновения заболеваний

Условия возникновения прионовых болезней уникальны. Они могут формироваться по трём сценариям: как инфекционные, спорадические и наследственные поражения. В последнем варианте главную роль играет генетическая предрасположенность [2].

Знаменитый исследователь прионов Стэнли Прузинер (Stanley Prusiner) выделяет две поразительные особенности, присущие таким нейродегенеративным заболеваниям, как болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Первая заключается в том, что более 80% случаев заболевания — спорадические (то есть, случайные, возникающие «сами собой»).

Вторая: несмотря на то, что большое количество мутантных белков, специфичных к определённой болезни, экспрессируется в процессе зародышевого развития, формы наследования этих нейродегенеративных заболеваний проявляются позже.

Это предполагает, что некоторые процессы происходят во время старения, которое «дает волю» болезнетворным белкам [5]. Более 20 лет назад автор утверждал, что данный процесс включает случайный рефолдинг (пересворачивание) белка в неправильно свёрнутый, что соответствует переходу в инфекционное состояние — прион.

В последнее десятилетие интерес к этой теме возобновился в связи с возможностью развития диагностики и эффективной терапии [5].

Появилось множество различных объяснений для возрастных нейродегенеративных болезней, — например, окислительная модификация ДНК, липидов и/или белков; соматические мутации; измененный врождённый иммунитет; экзогенные токсины; несоответствия ДНК—РНК; нарушение работы шаперонов; отсутствие одного из аллелей гена [5]. Альтернативным комплексным разъяснением служит то, что различные группы белков могут формировать прионы. Несмотря на то, что небольшое количество прионов может быть удалено посредством путей белковой деградации, их чрезмерное накопление с течением времени позволяет прионам самостоятельно распространяться в организме (рис. 2), что приводит к нарушению деятельности центральной нервной системы [5].

Прионы. Прионовые инфекции. Патогенез прионовых инфекций.

Рисунок 2. Процессы нейродегенерации, вызванной прионами. Сверху: накопление «нормального» прионного белка повышает его вероятность перехода в токсичную конформацию, которая описывается бóльшим содержанием β-структуры.

Прионы наиболее патогенны в форме олигомеров; после образования фибрилл токсичность снижается. В зависимости от того, о каком конкретно прионном белке идет речь, в патологическом состоянии он может образовывать бляшки, клубки или тельца включения.

Возможные пути лекарственного вмешательства: (I) снижение концентрации «нормального» белка-предшественника; (II) ингибирование образования прионной формы; (III) уничтожение токсичных агрегатов.

Снизу: Наследственная старческая нейродегенерация объясняется двумя событиями: наличием мутантной формы предшественника и образованием из него приона, готового к олиго- и полимеризации с образованием токсичных форм.

Группы риска прионных заболеваний

Вот кого прионные заболевания могут настичь с наибольшей вероятностью:

  • работники пищевой промышленности;
  • ветеринары;
  • патологоанатомы;
  • хирурги;
  • пациенты трансплантолога;
  • каннибалы;
  • лица, в семье которых были замечены синдромы Герстманна—Штрейслера—Шейнклера или фатальной инсомнии.

Лабораторная диагностика и лечение

Диагностика базируется на внутримозговом заражении мышат или хомяков, у которых медленно (до 150 дней) развивается соответствующее заболевание, если пациент был болен [2]. Часто проводится гистологическое исследование головного мозга погибших животных [2].

К сожалению, до настоящего времени еще не разработаны эффективные методы лечения прионовых болезней, хотя попытки предотвратить конформационный переход нормального белка в аномальный производятся. Поэтому самым надёжным способом предупреждения развития инфекционных форм является профилактика [2].

Особенно актуальным становится решение «прионного вопроса» в связи с нарастающей угрозой возникновения эпидемии через инвазивные медицинские операции и даже при приёме лекарственных средств.

Перспективы

По-видимому, интерес к прионам не угаснет до тех пор, пока предположения на их счёт полностью не подтвердятся и не будут найдены эффективные способы лечения прионных заболеваний. В статье [6] говорится о необходимости современного исследования, которое требует тщательного рассмотрения чужеродных прионов в экстраневрональных тканях.

В качестве модельных объектов авторы использовали мышей: две линии, которые трансгенно экспрессировали овечий прионный белок, и одну линию, которая экспрессировала человеческий прионный белок (рис. 3). Задачей было сравнить эффективность межвидовой передачи инфекции посредством тканей мозга и селезёнки.

Внутримозговое заражение чужеродным прионным белком выражалось в отсутствии или небольшом количестве инфекционного агента в мозгах этих мышей.

Однако инфекционные чужеродные прионы обнаруживались в селезёнке на более ранних этапах заражения в сравнении с моментом, когда были использованы нейротропные прионы, тем самым определяя, что лимфатическая ткань может быть более пермиссивной к распространению чужеродных прионов по сравнению с мозгом.

Прионы. Прионовые инфекции. Патогенез прионовых инфекций.

Рисунок 3. Способность приона хомяков Sc237 заражать и передаваться при введении в мозг или селезенку трансгенным мышам, имеющим прионный белок PrP овцы (tg338; белые мыши) или человека (tg7; серые мыши). Число заболевших/инъецированных мышей показано в скобках; ниже приведено среднее время жизни (в днях).

Чем вызвана эта предпочтительная репликация прионов в лимфатических тканях, пока неизвестно.

Однако полученные данные показывают, что человек может быть более чувствительным к чужеродным прионам, чем предполагалось ранее на основании присутствия прионов в мозгу, и по этой причине бессимптомный переносчик прионной болезни может быть не распознан.

Это ещё раз подтверждает, что такая могущественная биомолекула как прион таит в себе немало загадок, раскрытие которых, возможно, поможет в понимании ряда неразрешимых проблем человечества…

  1. Абрамова З.И. Исследование белков и нуклеиновых кислот. Казань: Казанский государственный университет, 2006. — 157 с.;
  2. Новиков Д.К., Генералов И.И., Данющенкова Н.М. Медицинская микробиология. Витебск: ВГУ, 2010. — 597 с.;
  3. Прудникова С.В. Микробиология с основами вирусологии. Красноярск: ИПК СФУ, 2008;
  4. Поздеев О.К., Покровский В.И. Медицинская микробиология. М.: Гэотар-мед, 2001. — 765 с.;
  5. S. B. Prusiner. (2012). A Unifying Role for Prions in Neurodegenerative Diseases. Science. 336, 1511-1513;
  6. V. Beringue, L. Herzog, E. Jaumain, F. Reine, P. Sibille, et. al.. (2012). Facilitated Cross-Species Transmission of Prions in Extraneural Tissue. Science. 335, 472-475;
  7. Carolina Pola. (2012). Prion escape to spleen. Nat Med. 18, 360-360;
  8. Элементы: «10 фактов о прионах и амилоидах»;
  9. Элементы: «Геометрия белковых тел»;
  10. Charles Weissmann. (2012). Mutation and Selection of Prions. PLoS Pathog. 8, e1002582.

Прионная инфекция — это… Что такое Прионная инфекция?

Прионы. Прионовые инфекции. Патогенез прионовых инфекций.

Белок, образующий β-амилоиды — предшественник прионов

Не путать с гипотетическими элементарными частицами — преонами

Читайте также:  Расторопша таблетки 500 мг, капсулы 300 мг, порошок, масло - инструкция по применению

Прио́ны (от англ. proteinaceous infectious particles — белковые заразные частицы) — особый класс инфекционных агентов, чисто белковых, не содержащих нуклеиновых кислот, вызывающих тяжёлые заболевания центральной нервной системы у человека и ряда высших животных (т. н. «медленные инфекции»).

Прионный белок, обладающий аномальной трёхмерной структурой, способен прямо катализировать структурное превращение гомологичного ему нормального клеточного белка в себе подобный (прионный), присоединяясь к белку-мишени и изменяя его конформацию. Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом α-спиралей белка в β-слои.

История

Во второй половине XX века врачи столкнулись с необычным заболеванием человека — постепенно прогрессирующим разрушением головного мозга, происходящим в результате гибели нервных клеток.

Это заболевание получило название губчатой энцефалопатии.

Похожие симптомы были известны давно, но наблюдались они не у человека, а у животных (скрейпи овец), и долгое время между ними не находили достаточной обоснованной связи.

Новый интерес к их изучению возник в 1996 г., когда в Великобритании появилась новая форма заболевания, обозначаемая как «новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD)».

Важным событием было распространение «Коровьего бешенства» в Великобритании, эпидемия которого была сначала в 1992—1993 гг, а потом и в 2001 г охватила несколько европейских государств, но тем не менее мясо было экспортировано во многие страны. Заболевание связывают с использованием «прионизированной» костной муки в кормах и премиксах, изготовленной из туш павших или заболевших животных, возможно, и не имевших явных признаков заболевания.

Пути переноса причинного фактора болезни, механизмы проникновения прионов в организм и патогенез заболевания изучены пока недостаточно.

Свойства молекул

Трехмерные структуры С-концевых участков белков PrPC (слева) и PrPSc. Фиолетовым цветом окрашены альфа-спирали, зелёным — бета тяжи.
N-концевой участок белка релаксирован и не поддаётся рентгеноструктурному анализу.

Прионовые белки млекопитающих не сходны с прионовыми белками дрожжей по аминокислотной последовательности.

Несмотря на это, основные структурные особенности (формирование амилоидных волокон и высокая специфичность, препятствующая передаче прионов от одного вида организмов к другому) у них общие.

Вместе с тем, прион, отвечающий за коровье бешенство, обладает способностью передаваться от вида к виду.

Правый рисунок — модель двух конформаций приона; слева известная, нормальная, конформация структуры терминального участка C-terminal PrPC. (для отображения/загрузки см. RCSB Protein Databank).

Молекулярные основы патогенеза

Прионы. Прионовые инфекции. Патогенез прионовых инфекций.

Предполагаемый механизм «размножения» прионов.

В ходе исследований мозговых тканей умерших от прионных инфекций животных было показано, что прионы не содержат нуклеиновых кислот, а представляют собой белки. Одним из первых охарактеризованных прионнных белков стал PrP (от англ. prion-related protein или protease-resistant protein) массой около 35 кДа.

Известно, что PrP может существовать в двух конформациях — «здоровой» — PrPC, которую он имеет в нормальных клетках (C — от англ. cellular — «клеточный»), в которой преобладают альфа-спирали, и «патологической» — PrPSc, собственно прионной (Sc— от scrapie), для которой характерно наличие большого количества бета-тяжей.

При попадании в здоровую клетку, PrPSc катализирует переход клеточного PrPC в прионную конформацию. Накопление прионного белка сопровождается его агрегацией, образованием высокоупорядоченных фибрил (амилоидов), что в конце концов приводит к гибели клетки.

Высвободившийся прион, по-видимому, оказывается способен проникать в соседние клетки, также вызывая их гибель.

Функции белка PrPC в здоровой клетке пока не определены. В норме белок PrPC ассоциирован с клеточной мембраной, гликозилирован остатком сиаловой кислоты.

Он совершает циклические переходы внутрь клетки и обратно на поверхность в ходе эндо- и экзоцитоза. Один такой цикл длится около часа.

В эндоцитозном пузырьке или на поверхности клетки молекула PrPC может разрезаться протеазами на две примерно равные части.

До конца механизм спонтанного возникновения прионных инфекций не ясен. Считается (но ещё не полностью доказано), что прионы образуются в результате ошибок в биосинтезе белков. Мутации генов, кодирующих прионный белок (PrP), ошибки трансляции, процессы протеолиза — считаются главными кандидатами на механизм возникновения прионов.

Есть данные, дающее основание считать, что прионы являются не только инфекционными агентами, но и имеют функции в нормальных биопроцессах. Так, например, существует гипотеза, что через прионы осуществляется механизм генетически обусловленного стохастического старения.

Классификация

Этиология

Человек может заразиться прионами, содержащимися в пище, так как они не разрушаются ферментами пищеварительного тракта.

Беспрепятственно проникая через стенку тонкого кишечника, они в конечном итоге попадают в центральную нервную систему.

Так переносится новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD), которой люди заражаются после употребления в пищу говядины, содержащей нервную ткань из голов скота, больных бычьей губчатой энцефалопатией (BSE, коровье бешенство).

Прионы могут проникать в тело и парентеральным путем.

Были описаны случаи заражения при внутримышечном введении препаратов, изготовленных из человеческих гипофизов (главным образом гормоны роста для лечения карликовости), а также заражение мозга инструментами при нейрохирургических операциях, поскольку прионы устойчивы к применяемым в настоящее время термическим и химическим методам стерилизации. Эта форма болезни Крейтцфельдта-Якоба обозначается как ятрогенная (1CJD).

При определённых, неизвестных условиях, в организме человека может произойти спонтанная трансформация прионового протеина в прион. Так возникает так называемая спорадическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (sCJD), впервые описанная в 1920 г.

независимо друг от друга Гансом Герхардом Крейтцфельдтом и Альфонсом Марией Якобом.

Предполагается, что спонтанное возникновение этой болезни связано с фактом, что в норме в человеческом теле постоянно возникает небольшое количество прионов, которые эффективно ликвидируются клеточным Аппаратом Гольджи.

Нарушение этой способности «самоочищения» клеток может привести к повышению уровня прионов выше допустимой границы нормы и к их дальнейшему неконтролируемому распространению. Причиной возникновения спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба согласно этой теории является нарушение функции Аппарата Гольджи в клетках.

Особую группу прионовых заболеваний представляют собой наследственные (врожденные) болезни, вызванные мутацией гена прионового протеина, который делает возникший прионовый протеин более подверженным спонтанному изменению пространственной конфигурации и превращения их в прионы. К этой группе наследственных заболеваний относится и наследственная форма болезни Крейтцфельдта-Якоба (fCJD), которая наблюдается в ряде стран мира.

При прионовой патологии наивысшая концентрация прионов обнаружена в нервной ткани заражённых людей. Значительное количество прионов встречается в лимфатической ткани. Наличие прионов в биологических жидкостях, включая слюну, пока не было однозначно подтверждено.

Если представление о постоянном возникновении небольшого количества прионов верно, то можно предположить, что новые, более чувствительные методы диагностики откроют это количество прионов, разбросанное по различным тканям.

В данном случае, однако, речь пойдёт о «физиологическом» уровне прионов, которые не представляют собой никакой угрозы для человека.

Пути заражения

Прионы. Прионовые инфекции. Патогенез прионовых инфекций.

Гистологический препарат, поражение ткани прионами с образованием характерной губчатой структуры.

Очень мало известно о молекулярном характере прионов, вызывающих заболевания. Заражение могут вызвать примерно 100 000 молекул, которые в большинстве случаев образуют большие скопления. Значение агрегации отдельных молекул в ассоциации для вирулентности прионов пока не известна.

Нельзя исключить, что вирулентными являются и отдельные молекулы прионов.

Из некоторых экспериментов следует, что для возникновения прионов в ткани достаточно лишь временного контакта ткани с материалом, содержащим прионы, и нет необходимости, чтобы прионы были навсегда внесены в организм.

Этот риск является актуальным, например, в связи с использованием хирургических инструментов, заражённых прионами. Процесс трансформации «здоровых» прионовых протеинов в прионы может быть инициирован простым контактом здоровых тканей с прионами, зафиксированными на хирургическом инструменте.

Ход болезни и распространение прионов по организму зависит от типа приона. Прионы отличаются составом аминокислот, характерных для данного вида, определяемых видовым геном прионового протеина, а также так называемыми посттрансляционными модификациями или степенью гликозилирования базовой белковой цепочки.

Посттрансляционная модификация значительно влияет на характеристики прионов и именно ей приписывают разницу между так называемыми прионовыми родами. В случае нового варианта (nvCJD) был пока что описан лишь один вид приона, сходный с прионами скота, заражённого бычьей губчатой энцефалопатией.

Поэтому течение заболевания у человека и животных, заражённых новым вариантам, практически одинаково. У прочих видов живых существ, однако, известно много прионовых родов. У овец были описано примерно два десятка таких родов, которые не вирулентны для человека.

Течение овечьего прионового заболевания в зависимости от рода прионов и драматически отличается — от очень быстрого, с практически внезапной гибелью, до медленного, затяжного.

Нетипичные случаи клинического течения нового варианта у скота, заражённого бычьей губчатой энцефалопатией, которые имели место в Японии и Италии, наводят на мысль о существовании большего количества родов бычьих прионов. Если бы этот род бычьих прионов попал в организм человека, следовало бы ожидать возникновение нового варианта с симптомами и клиническим течением, отличными от известных случаев.

У пациентов, больных болезнью Крейтцфельдта-Якоба, прионы распространяются в нервной системе, тканях глаза и лимфатических тканям, включая миндалины, селезенку, а также в слепой кишке. Наибольшее количество прионов находится в нервной системе, а наименьшее — в лимфатической ткани.

Пока что не был зарегистрирован ни один случай переноса нового варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD) при медицинском вмешательстве, что является, разумеется, хорошей новостью. С другой стороны, специалисты предупреждают о преувеличенном оптимизме, прежде всего в условиях Великобритании, так как инкубационный период может быть достаточно долгим (от 5-8 месяцев до 10-15 лет).

Читайте также:  Злокачественный черный акантоз. диагностика и лечение черного акантоза.

Прионы и медицинские инструменты

Прионы очень стойки к обычным методам дезинфекции. Ионизирующее, ультрафиолетовое или микроволновое излучение на них практически не действует. Дезинфекционные средства, обычно используемые в медицинской практике, действуют на них лишь в очень ограниченной мере. Надёжно их ликвидируют дезинфицирующие реактивы — сильные окислители, разрушающе действующие на протеины.

Другое затруднение представляет собой стойкость прионов к высоким температурам.

Даже при автоклавировании при 134 °C в течение 18 минут невозможно достичь полного разрушения прионов, и прионы «выживают» в форме, способной вызвать заражение.

Стойкость к высоким температурам ещё более возрастает, если прионы засохнут на поверхности металла или стекла или если образцы перед автоклавированием были подвергнуты действию формальдегида.

В Великобритании, где новый вариант является очень серьёзной проблемой, по этим причинам уже используются одноразовые хирургические инструменты для тонзиллэктомии.

В будущем напрашивается альтернативное решение: создания новых инструментов, с учётом повышенных требований к очистке и обеззараживанию.

Одноразовое использование инструментов согласно принципам ВОЗ требуется в случае стоматологического обслуживания пациентов с диагностированным прионным заболеванием или в случае подозрения на него.

Намного более сложным решением этой проблемы является лечение пациентов группы риска.

К ним относятся пациенты, которые подверглись операциям, при которых была использована потенциально заражённая твёрдая мозговая оболочка, или пациенты из семей с наследственной формой болезни Крейтцфельдта-Якоба. ВОЗ в этом случае не требует никаких специальных мер.

Британский Консультационный научный комитет по губчатой энцефалопатии в своём решении в 1998 г. счёл возможным ограничиться более тщательной очисткой и обеззараживанием инструментов, в сочетании с более длительным автоклавированием.

Прионные заболевания человека

Наиболее известные прионные инфекции, связанные с поражением головного мозга:

Потенциальная опасность для человека

  • Несмотря на незначительное количество явных случаев прионных заболеваний у людей, многие специалисты считают, что имеется высокая степень опасности «медленных» инфекций для человека.
  • Имеются данные, что источником распространения могут быть стоматологические процедуры, связанные с попаданием прионов в кровяное русло.
  • Под подозрение попал также лецитин животного происхождения, что вызвало сокращение применения его в фармакологической промышленности, и вытеснение растительным (в основном, соевым) лецитином.

Исследования прионов дрожжей и др. микромицетов

Прион-подобные белки, поведение которых подобно поведению PrP найдены в природных популяциях микромицетов и дрожжей. Исследования прионов дрожжей подтвердили гипотезу о том, что превращение белков в прионное состояние зависит только от белков. Было показано, что прионы, экстрагированные из клеток, могут служить «семенами» образования прионов в пробирке.

Одним из наиболее хорошо изученных белков, склонных к образованию прионов у дрожжей — фактор терминации трансляции (eRF3), который образует так назваемые PSI+ клетки.

Такие клетки имеют изменёное физиологическое состояние и изменённый уровень выражения некоторых генов, что позволило выдвинуть гипотезу о том, что у дрожжей образование прионов может играть адаптативную роль [1] .

Критика

Mark Purdy и David R. Brown предположили, что металлоионы, взаимодействуя с протеинами приона могут быть причиной развития прион-индуцированных (prion-mediated) заболеваний.[2]

Purdy провёл кластерное эпидемиологическое исследование при прионных заболеваниях в районах с низкой концентрацией меди в почвах.

Примечания

См. также

  • Коровье бешенство
  • Субвирусные

Литература

Источники

  1. ing. Jaroslav Petr, DrSc. Phony a ustni dutina. Progresdent, 2004, № 2, s. 12-16

Ссылки

На английском языке

  • Mad Cow Disease Инфорация о коровьем бешенстве, Center for Global Food Issues.
  • Madcowering A BSE-TSE blog.
  • The Pathological Protein — Mad Cow, Chronic Wasting, and Other Deadly Prion Diseases (2003, updated online 2005). Philip Yam, Scientific American magazine writer and News Editor.
  • Прионные заболевания (2003). Dr. Sean Heaphy, Leicester University.
  • Prion Diseases and the BSE Crisis (1997). Статья Stanley Prusiner — первооткрывателя прионов, из Science magazine.
  • Britannica Nobel: Прион, 1997
  • ICTVdb 90.001.0.01. Mammalian Prions
  • Официальная страница сайта о болезни коровьего бешенства Mad Cow Disease
  • News & Views on Mad Cow Disease, Mad Deer Disease, Chronic Wasting Disease, and Bovine Spongiform Encephalopathy
  • Biography of Dr Prusiner
  • Science Daily статья о вакцине против прионных заболеваний
  • Science Daily article on transmission of prions through soil
  • Хороший обзор по прионам из Science Creative Quarterly

На русском языке

  • Прионы — новый класс возбудителей инфекционных заболеваний

Wikimedia Foundation. 2010.

Прионы. Прионовые инфекции. Патогенез прионовых инфекций

Оглавление темы «Медленные инфекции. Прионы.»: 1. Медленные инфекции. Медленные вирусные инфекции. 2. Подострый склерозирующий панэнцефалит. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия. 3. Прионы. Прионовые инфекции. Патогенез прионовых инфекций. 4. Куру. Возбудитель куру.

Болезнь Кройтцфельдта-Якоба. Возбудитель болезни Кройтцфельдта-Якоба. 5. Синдром Герстмана-Штраусслера-Шайнкера. Фатальная семейная бессонница.

Особую группу медленных инфекций составляют поражения ЦНС, проявляющиеся вакуолизацией серого вещества — так называемым губкообразным перерождением нервных тканей. Ему предшествует развитие первично-дегенеративных процессов при полном отсутствии воспалительных реакций.

Своеобразие патоморфологической картины обусловило первичное название заболеваний — трансмиссивные спонгиоформные [от греч. spongia, губка] энцефалопатии.

Было установлено, что возбудители прионовых инфекций проходят через бактериальные фильтры, не размножаются на искусственных питательных средах, воспроизводят феномен интерференции, что дало основание отнести их к вирусам.

Однако американский вирусолог Гайдушек установил, что эти вирусы обладают необычными свойствами, так как они оказались устойчивы к действию многих вирулицидных факторов, а материалом, полученным от погибших животных и людей, невозможно заразить клеточные культуры.

В начале 80-х годов американский биохимик Прузинер установил, что возбудителем скрепи (спонгиоформной энцефалопатии овец и коз) выступает не аномальный вирус, а безнуклеиновый низкомолекулярный белок, названный им инфекционным прионовым белком или прионом. Дальнейшие исследования позволили установить, что прионы вызывают все известные спонгиоформные энцефалопатии. В настоящее время эти заболевания обозначают термином «прионовые инфекции».

Прионы. Прионовые инфекции. Патогенез прионовых инфекций.

Патогенез поражений прионовых инфекций обусловлен способностью инфекционного прионового белка РrР с (от англ. scrapie, скрепи, являющейся самой распространённой прионовой болезнью) вызывать мутацию гена, кодирующего синтез нормального нейронального прионового белка РrР [от англ.

cell, клетка], в результате чего синтезируется инфекционный прионовый белок РrРsс, отличающийся нарушенной пространственной конфигурацией молекулы. Молекула РrРsс соединяется с молекулой РrРsс с образованием димерного продукта, трансформирующегося в 2 молекулы РrРsс .

В следующем цикле 2 молекулы РгР соединяются с 2 молекулами РrРsс, давая начало 4 молекулам PrPSc, что обеспечивает экспоненциальное образование молекул PrPSc.

Таким образом, образование инфекционных прионовых белков происходит не за счёт репродукции молекулы РrРsс, попавшей в организм, а за счёт синтеза новых молекул, кодируемых мутировавшим геном РrР .

Физиологическое значение белка РrРsс прионовых инфекций связывают с реализацией функций синапсов, сохранением клеток Пуркинье, регуляцией внутриклеточного содержания Са2+ в нейронах, поддержанием трофики некоторых их популяций и сохранением резистентности нейронов и астроцитов к повреждающим факторам.

Белок PrP — короткоживущий (период полураспада 5-6 ч). В противоположность этому инфекционный прионовый белок PrPSc накапливается в цитоплаз-менных везикулах, что приводит к последующему нарушению функций синапсов и развитию глубоких неврологических дефектов.

Позднее PrP с высвобождается во внеклеточное пространство и откладывается в амилоидных бляшках.

У человека прионы вызывают куру, болезнь Кройтцфельдта-Якоба, синдром Гtрстмана-Штраусслера-Шайнкера и фатальную семейную бессонницу.

Их характерная особенность — практически полное отсутствие иммунных реакций к инфекционным прионовым белкам, что связано с их внутриклеточной локализацией и структурным сходством с нейрональными белками.

Гистологически в тканях мозга выявляют выраженную губчатую дегенерацию, генерализованную гипертрофию астроцитов и амилоидные бляшки, состоящие из белка PrPSc.

Изучение условий возникновения прионовых болезней выявило уникальные особенности их эпидемиологии, отличающие их от прочих инфекционных заболеваний. Они могут формироваться как инфекционные, спорадические и наследственные поражения. В последнем случае предполагают наличие генетической предрасположенности к прионовым инфекционным белкам.

— Также рекомендуем «Куру. Возбудитель куру. Болезнь Кройтцфельдта-Якоба. Возбудитель болезни Кройтцфельдта-Якоба.»

Прионовые болезни

Прионовые болезни – это прогрессирующие нейродегенеративные заболевания с летальным исходом. Механизм возникновения прионовых болезней изучен не до конца, однако в настоящее время считается, что заболевание развивается при накоплении в клетках центральной нервной системы избыточного количества патологического прионного белка.

Прионовые болезни встречаются очень редко – ежегодно регистрируется один случай на миллион человек. На данный момент известны 5 разновидностей этой патологии – спорадическая болезнь Крейцфельда-Якоба, новый вариант болезни Крейцфельда-Якоба, куру, синдром Герстманна-Штройслера-Шейнкера и фатальная семейная инсомния. Наиболее широко распространена спорадическая болезнь Крейцфельда-Якоба.

Читайте также:  Врожденная недостаточность митрального клапана.

Болезнь может возникать попадании в организм патологического прионного белка извне (от человека или животного), иметь наследственную природу или возникать спонтанно как следствие генетических аномалий de novo.

Течение определенных вариантов зависит от типа прионного белка. Инкубационный период может достигать 15 лет. Продолжительность жизни пациентов с прионными болезнями чаще всего составляет около года, реже – чуть более двух лет.

Лечениесимптоматическое.

  • Синонимы русские
  • Трансмиссивная губчатая энцефалопатия.
  • Синонимы английские
  • Human prion diseases, transmissible spongiform encephalopathies, TSE.
  • Симптомы

Симптомыпатологии могут возникнуть в период от полугода до 10-15 лет после заражения. Проявления болезни могут развиваться постепенно, с неспецифических симптомов – бессонницы, вялости, апатии, заторможенности. В ряде случаев болезнь начинается внезапно и может напоминать делирий. Наиболее частыми проявлениями прионовых болезней являются:

  • Прогрессирующая деменция
  • Нарушение зрения
  • Нарушение координации
  • Нарушение речи
  • Тремор
  • Ригидность мышц
  • Миоклонии
  • Депрессия
  • Тревожность
  • Эмоциональная лабильность

Все проявления прионных болезней неуклонно прогрессирую, приводя в конечных стадиях болезни к акинетическому мутизму и коме.

Общая информация о заболевании

Прионные болезни встречаются как у человека, так и среди животных. Патогенез прионных болезней связывают с накоплением в организме патологического прионного белка. Прионный белок в норме присутствует в клетках организма животных и человека – это так называемый нормальный прионный белок.

Он находится в наибольших количествах в нейронах и частично в клетках лимфоидной ткани. Прионный белок устойчив к высоким температурам, радиации, действию протеаз и химических веществ – алкоголя, формалина и других. Функции прионных белков неизвестны.

Информация о структуре этих полипептидов закодирована в коротком плече 20 хромосомы у человека.

При изменении конфигурации нормальный прионный белок может превращаться в патологический. Патологический прионный белок, в свою очередь, способен запускать механизм преобразования нормального прионного белка в патологическую форму. Патологический прионный белок может возникать в организме спонтанно.

В некоторых случаях накопление патологического прионного белка связано с наследственными генетическими нарушениями. На данный момент известно порядка 30 вариантов генетических нарушений, в результате которых меняется структура прионного белка. В ряде случае прионные болезни носят инфекционную природу.

Это означает, что патологический прионный белок может попасть в организм человека извне – при пересадке роговицы, твердой мозговой оболочки, нейрохирургических операциях. В данном случае большое значение имеет устойчивость прионов к любым видам стерилизации. Известны случаи заражения патологоанатомов.

Считается, что существует вероятность заражения человека при употреблении мяса коров, зараженных коровьим бешенством.

Несмотря на то, что часть прионных заболеваний имеет инфекционную природу, прионы отличаются от других инфекционных агентов – в их составе отсутствуют нуклеиновые кислоты (ДНК или РНК). Это осложняет процесс изучения патогенеза прионовых болезней.

Известно, что накопление патологического прионового белка приводит к разрушению клеток нервной системы, мультифокальным спонгиоформным (губкоподобным) повреждениям тканей нервной системы, астроглиозу при отсутствии признаков воспалительной реакции.

В связи с устойчивостью к действию протеаз, патологический прионный белок не может быть выведен из организма. Около 85 % пациентов погибают в течение года после появления первых симптомов болезни.

Кто в группе риска?

  • Люди определенных профессий (медицинские работники, ветеринары, работники скотобоен, зоологи)
  • Люди, перенесшие хирургические вмешательства, в том числе гемотрансфузии
  • Люди, среди родственников которых были выявлены случаи наследственных прионных болезней
  • Люди, употребляющие плохо термически обработанное мясо

Диагностика

К сожалению, на данный момент диагностика прионных болезней возможна лишь после возникновения клинических проявлений, то есть на этапе, когда болезнь зашла уже достаточно далеко. Раннее, пресимптоматическое выявление данной патологии невозможно. Схема диагностики прионных болезней не разработана окончательно.

Лабораторная диагностика:

  • Исследование состава спинномозговой жидкости. При прионных болезнях состав спинномозговой жидкости не изменен или изменен незначительно.
  • Выявление в крови патологического прионного белка методом вестерн-блоттинга.
  • Исследование аутопсийного материала. Позволяет выявить признаки характерных атрофических изменений в тканях нервной системы пациента.
  • Генетические исследования. Позволяют выявить аномалии в структуре генов, кодирующих прионные белки.

Инструментальная диагностика:

  • Электроэнцефалография (ЭЭГ). Признаки патологических изменений в структуре головного выявляются на ЭЭГ приблизительно у половины пациентов с прионными болезнями.
  • Магнитно-резонансная и компьютерная томография (МРТ и КТ). Позволяют выявить признаки атрофии коры головного мозга, расширения ликворопроводящей системы.
  1. Лечение
  2. Лечениетолько симптоматическое.
  3. Профилактика
  • Использование стерильных и, в определенных случаях, одноразовых хирургических инструментов, индивидуальных средств защиты
  • Контроль качества мясных продуктов

Рекомендуемые анализы

Не бактерия и не вирус. Опасные белки — прионы

Инфекционные болезни могут развиваться не только из-за бактерий, вирусов и других хорошо известных врачам микроорганизмов - это ошеломляющее заявление в медицинской среде было сделано после того, как в 1982 году профессор неврологии и биохимии Стэнли Прузинер (США) обнаружил белковые соединения, способные вызывать заболевания. Открытие белков-прионов было настоящим прорывом в медицине, доказательством чему стало получение учёным Нобелевской премии в 1997 году.

Прионы: биологическая сущность, свойства, среда обитания таинственных молекул

До недавнего времени исследователи считали, что в составе любой «живой» субстанции должны быть молекулы ДНК или РНК — нуклеиновых кислот, обусловливающих способность вирусов, бактерий, грибов и прочих организмов размножаться.

Однако открытие прионов полностью трансформировало это представление.

Устойчивость к высоким температурам, к различным видам излучений, действию нуклеаз (ферментов, способных расщеплять нуклеиновые кислоты), отсутствие роста на питательных средах – такими необычными свойствами обладал ранее не известный возбудитель.

Белковые соединения с определённой конфигурацией, способные трансформироваться в патогенные и вызывать нейродегенеративные процессы в организме, были названы прионами. Термин «прион» (prion) предложил Стэнли Прузинер.

Термин происходит от фрагментов английских слов protein (белок) и infection (инфекция). Прионы способны размножаться.

Этот процесс более продолжителен по времени, чем размножение патогенных микроорганизмов, поэтому от момента попадания прионов в организм до клинических проявлений болезни может пройти несколько месяцев или лет.

Молекула приона в «нормальной» форме имеется на поверхности нервных клеток у каждого человека.

Обычные молекулы белка, вступая в контакт с патологическими, сами превращаются в них, изменяя при этом собственную пространственную структуру. Что является пусковым механизмом подобной трансформации, до конца не известно.

Из этого следует, что прион, выступая в роли инфекционного агента, заражает нормальные молекулы, вызывая «молекулярную эпидемию».

Токсичные белковые бляшки на клетке приводят к её гибели, а на месте погибшей клетки образуется пустота, которая заполняется жидкостью. Количество пустот в головном мозге с течением времени будет увеличиваться, пока он не превратится в «губку».

Как можно заразиться прионами?

На сегодняшний день выделяют следующие основные пути заражения инфекционным белком-прионом:

1. Трансмиссивный. В этом случае молекулы белка передаются от одного вида млекопитающего к другому — например, от инфицированной коровы или овцы человеку. Заражение происходит при употреблении в пищу мяса или молока заражённого животного, либо использовании его тканей (роговицы, препаратов крови и т.п.), применении во время оперативных вмешательств биологического шовного материала.

2. Наследственный. Заболевание развивается на фоне генетической мутации, затрагивающей область 20-й хромосомы. Несмотря на слабую изученность функционирования этого участка генома, достоверно известно его участие в синтезе нормального прионного белка. В случае генных мутаций вместо здорового приона образуется патологический, а это приводит к развитию болезней.

3. Спорадический. При этом аномальный белок появляется в организме спонтанно, без видимых причин.

Вне зависимости от способа появления аномальный белок может стать причиной заражения других людей.

Прионные заболевания: особенности течения, лечения, прогноз

Отличительной особенностью болезней, вызываемых прионами, является длительный инкубационный период - от 2-3 месяцев до нескольких десятилетий. Подавляющее большинство прионных заболеваний человека являются спорадическими и имеют семейный характер наследования.

Куру, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, скрэпи – прионы вызывают заболевания, сопровождаемые поражением центральной нервной системы. Для них характерны такие признаки как деменция (слабоумие), зрительные и мозжечковые нарушения. При этом у больного могут отмечаться двигательные расстройства, бессонница, галлюцинации, нарушение речи.

К сожалению, эффективных методов лечения прионных болезней на сегодняшний день нет, хотя учёные пытаются предотвращать переход нормального белка в аномальный. Пациентам назначается симптоматическая терапия с использованием противосудорожных средств для облегчения страданий. Прогноз пока неутешителен, так как все вышеперечисленные заболевания завершаются летальным исходом.

Перспективы

Недостаточная изученность проблемы прионов и прионных болезней способствует углублению исследований в этой области — учёные занимаются активным поиском средств борьбы с патогенными белками. Актуальность этого вопроса растёт в связи с возможностью возникновения «прионной эпидемии», например, из-за приёма лекарственных средств животного происхождения.

  • Раскрытие загадочных явлений, которыми окутаны прионы, возможно, поможет в понимании ряда серьёзных биомедицинских проблем человечества.
  • Севиля Ибраимова
  • Редакция рекомендует:

Не антибиотиком единым: «киллеры» бактерий – бактериофаги Риск на грани. Как открыли хеликобактер пилори?

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector