Противопротозоиные препараты. Уникальные ферменты простейших. Дигидроптероат синтетаза. Пируват синтетаза. Нуклеозид фосфотрансферазы. Трипанотион редуктаза.

Системная энзимотерапия – это использование целевых комбинаций гидролитических ферментов в терапевтических целях. Эти ферментные препараты действуют не локально в желудочно-кишечном тракте, а системно в каждом органе или системе. Пероральные смеси ферментов всасываются в тонком кишечнике и оттуда разносятся с кровью по всему телу, где позже концентрируются в очагах поражения.

По причине их противовоспалительного, иммуномодулирующего, антифибротического и других эффектов системная ферментная терапия все чаще используется в различных областях медицины.

Ферменты и воспаление

Ферменты – это белковые катализаторы, которые активируют химические реакции в организме. Из-за своего белкового происхождения они обладают исключительными каталитическими свойствами, то есть могут ускорять реакции в 107-1010 раз. В организме человека содержится около 3000 различных ферментов, которые катализируют более 7000 различных химических реакций. 

Ферменты контролируют все метаболические процессы в организме, от расщепления питательных веществ, преобразования и хранения энергии до производства биомолекул и комплексных иммуномодулирующих эффектов.

Когда нашему организму не хватает ферментов или нарушается их функциональное состояние, ухудшаются физиологические реакции, а при различных патологиях, воспалениях потвоспаленребность в естественных системных ферментах сильно возрастает, часто превышая возможности организма.

Когда речь идет о воспалительных реакциях, важно помнить, что они характеризуются пятью основными симптомами: 

Системная ферментная терапия уменьшает все признаки воспаления, но работает иначе, чем традиционные противовоспалительные препараты. Действие НПВП основано на ингибировании фермента циклооксигеназы, который снижает синтез медиаторов воспаления, таких как простагландины и тромбоксаны, и, таким образом, снимает симптомы воспаления. 

Однако эти препараты обладают рядом побочных эффектов на желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистую систему, некоторые из которых вредны для печени, почек и не рекомендуются во время беременности. 

Между тем системные ферменты не блокируют выработку естественных медиаторов воспаления во время воспаления, но ускоряют метаболизм в очаге воспаления, стимулирует иммунную систему организма на борьбу с патогеном, активирует лизис клеток и способствует фагоцитозу. Таким образом, ферменты не подавляют само воспаление, а ускоряют его естественное течение и тем самым помогают нашему организму справиться с ним. 

Благодаря ускоренному течению воспаления инфекция ограничена и не распространяется на окружающие ткани и органы. Еще один важный эффект системных ферментов – синергетический эффект при использовании в сочетании с антибиотиками.

Благодаря ускоренному течению воспаления инфекция ограничена и не распространяется на окружающие ткани и органы. Еще один важный эффект системных ферментов – синергетический эффект при использовании в сочетании с антибиотиками.

Согласно мировой литературе, использование системных ферментов в сочетании с антибактериальными средствами улучшает их биодоступность для бактерий, тем самым усиливая действие антибиотиков и снижая их дозу. Также важно подчеркнуть, что ферментные препараты безопасны, не имеют вредных побочных эффектов и не имеют токсичных или смертельных доз.

Противопротозоиные препараты. Уникальные ферменты простейших. Дигидроптероат синтетаза. Пируват синтетаза. Нуклеозид фосфотрансферазы. Трипанотион редуктаза.Системные ферменты

Иммуномодуляция

Известно, что когда иммунная система организма ослаблена, мы становимся уязвимыми и с большей вероятностью заболеем инфекционными заболеваниями.

Также при слабом иммунитете наш организм вырабатывает антитела, которые атакуют ткани и клетки человеческого организма, и это проявляется при различных аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, интерстициальный нефрит и т. д.). 

Хотя эти заболевания связаны с выработкой антител, также важны для их развития специфические Т-лимфоциты. Узнав аллоантиген, Т-клетки в организме активируются и секретируют цитокины. Эти секретируемые цитокины могут стимулировать клетки различных систем, например клетки ретикулоэндотелиальной системы кожи, и вызывать реакцию гиперчувствительности замедленного типа (IV). 

Когда Т-лимфоциты распознают бета-клетки поджелудочной железы или антигены в головном мозге, возможно развитие сахарного диабета 1 типа и рассеянного склероза. Таким образом, важно понимать, что обучение контролю активности Т-лимфоцитов может лечить аутоиммунные заболевания. 

Для активности Т-лимфоцитов важны поверхностные молекулы, особенно CD4, CD44, B7-1. Исследования показали, что эти молекулы действуя на ферменты (трипсин) деградировали и снижали активность Т-клеток. Т-клетки не распознают растворимые антигены, но подвергаются воздействию антигена, присутствующего на антигенпрезентирующей клетке (макрофаги, дендритные клетки, В-лимфоциты). 

Важными в этом процессе распознавания являются рецепторы антигена Т-лимфоцитов (TCR), которые специфически связываются с молекулой основного антигена тканевой совместимости (HLA) и фрагментом процессированного пептидного антигена. Чтобы Т-клетка активировалась, она должна распознавать около 100-300 таких комплексов HLA / пептидный антиген, что является порогом для ее активации. 

Этот порог не всегда одинаков и варьируется в зависимости от количества дополнительных молекул, а также от молекул, чувствительных к трипсину. По мере уменьшения количества дополнительных поверхностных молекул порог активации Т-лимфоцитов увеличивается, и, таким образом, их активации и эффектов можно избежать.

Разнообразные эффекты системных ферментов

Как упоминалось ранее, благодаря различным клиническим эффектам системные ферментные препараты могут использоваться в различных областях медицины – заболевания уха, носа, горла, респираторные, желудочно-кишечные, ревматические, сосудистые, лимфатические заболевания, трофические язвы, гинекологические, урологические, дерматовенерологические, онкологические заболевания.

Еще в 1996 г. немецкие ученые провели рандомизированное двойное слепое исследование, чтобы изучить влияние препаратов системных ферментов (вобэнзим) на лечение мастопатии у женщин по сравнению с гормональными препаратами (линестренол). После двух месяцев системной ферментной терапии они наблюдали более выраженный эффект уменьшения уплотнения молочных желез. 

Хотя исследователи не обнаружили разницы между устранением других симптомов (количество и размер кист, боль, чувствительность), системная ферментная терапия хорошо переносилась, не имела побочных эффектов, влияла на гормональный баланс в организме, поэтому ее считали альтернативной терапией с низким риском для этой патологии.

Другой важный эффект ферментов – антифибротический, т.е. ферменты разрушают рубцовую ткань.

Известно, что с возрастом системные ферменты в организме уменьшаются, поэтому одновременно начинают появляться заболевания, связанные с повышенным количеством фиброзной ткани в организме (фиброзно-кистозная болезнь молочной железы, эндометриоз, миома матки, склеротические изменения артерий), а также возрастые. И любые поражения и раны оставляют заметный шрам. 

Поэтому препараты системных ферментов – отличное средство для уменьшения рубцовой ткани и фиброза после хирургических вмешательств (кесарево сечение, лапаротомия) или при различных заболеваниях (почки, фиброз легких). Также важно подчеркнуть, что ферменты могут разрушить даже старую рубцовую ткань, образовавшуюся несколько месяцев или лет назад. 

Ферменты также важны для поддержания чистоты жидкой кровяной среды. Исследователи показали, что ферменты, содержащиеся в крови, улучшают кровообращение, потому что удаляется накопленный фибрин и, таким образом, кровь не густеет, что снижает вероятность образования тромбов. Это снижает риск ишемического инфаркта миокарда и головного мозга. 

Однако пациентам с заболеваниями крови (гемофилией) или уже принимающим антикоагулянты (гепарин, варфарин) следует с осторожностью применять ферментные препараты и проконсультироваться с врачом, так как они повышают эффективность этих препаратов и могут привести к значительному снижению вязкости крови.

Вобэнзим и Флогензим

Вобэнзим состоит из смеси ферментов (100 мг панкреатина, 60 мг папаина, 45 мг бромелаина, 10 мг липазы, 24 мг трипсина, 1 мг химотрипсина, 50 мг рутина). Этот препарат обладает иммуномодулирующим, фибринолитическим и вторичным анальгезирующим действием, что важно при лечении воспалений и отеков. 

Вобэнзим положительно влияет на течение воспалительного процесса, ограничивает возникновение патологических аутоиммунных и иммунокомплексных процессов.

Препарат ускоряет расщепление токсичных метаболитов и некротических тканей, что приводит к более быстрому заживлению гематом и снятию отеков.

Кроме того, он разрушает патологические иммунные комплексы (ИК) и ускоряет их выведение, нормализует вязкость крови и улучшает микроциркуляцию, что приводит к лучшему снабжению тканей организма питательными веществами и кислородом. 

Флогензим – это комбинация различных ферментов и флавоноидов с противовоспалительными и иммунными свойствами. Смесь ингредиентов в продукте, а также отдельные ферменты бромелаин, трипсин и рутозид уменьшают отек, вызванный травмой. 

Ферменты в лекарстве вызывают протеолиз макромолекул во внеклеточной жидкости и распад медиаторов воспаления (таких, как гистамин). Кроме того, поражения в месте протеазы разрушают накопленный фибрин и другие вещества, разрушают микротромбы, что приводит к улучшению микроциркуляции, уменьшению отека и способствует регенерации поврежденных тканей. 

Ферментный препарат принимают внутрь, рекомендуется проглотить таблетку, не разжевывая, за 0,5-1 час до еды, запивая стаканом воды.

Противопротозойные препараты

Простейшие резистентны к большинству антибактериальных препаратов, но всё же ряд антибиотиков подавляет их жизнедеятельность (например, доксициклин активен в отношении балантидиев и малярийных плазмодиев, клиндамицин и мономицин — малярийных плазмодиев и дизентерийных амёб). В связи с тем, что метаболизм простейших скорее напоминает таковой у животных, это сходство биохимических процессов может привести после приёма противопротозойных препаратов к развитию токсических эффектов у человека. Это обстоятельство значительно уменьшает потенциальное количество мишеней для фармакологического воздействия на простейших и ограничивает арсенал противопротозойных ЛС. Мишенями для ЛС у простейших выступают ферменты, имеющиеся только у них (уникальные ферменты), либо абсолютно незаменимые для их жизнедеятельности (незаменимые ферменты).

Уникальные ферменты простейших

Ферменты этой группы участвуют в синтезе нуклеотидов, энергетическом метаболизме и окислительно-восстановительных реакциях. Препараты, угнетающие уникальные ферменты простейших, нетоксичны для клеток млекопитающих.

Дигидроптероат синтетаза. Споровики (малярийные плазмодии, токсоплазмы и др.) не способны утилизировать экзогенные фолаты и имеют ферменты, катализирующие их синтез.

Дигидроптероат синтетаза превращает птеридин и p-аминобензойную кислоту в дигидроптероевую кислоту — предшественник дигидрофолиевой кислоты.

Читайте также:  Омез - инструкция по применению, аналоги, отзывы и формы выпуска (таблетки, капсулы 10 и 20 мг, порошок (инста)) лекарства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у взрослых, детей и при беременности

Активность фермента подавляет сульфадоксЋн, а также конкурентные антагонисты p-аминобензойной кислоты — сульфаниламиды и сульфоны.

Пируват синтетаза (пируват-ферредоксин оксидоредуктаза). У анаэробных простейших (трихомонады, энтоамёбы) нет митохондрий, но они экспрессируют пируват синтетазу.

Фермент катализирует образование ацетил-КоА в ходе электронного транспорта, в том числе перенос электронов от пирувата на нитрогруппы производных нитроимидазола (метронидазол).

В результате нитрогруппы восстанавливаются в токсичные нитрозогидроксиламиногруппы. Депонированный метаболит вызывает множественные нарушения структуры ДНК.

Нуклеозид фосфотрансферазы. Многие простейшие не способны синтезировать пуриновые нуклеотиды de novo, но экспрессируют трансферазы, фосфорилирующие пуриновые и пиримидиновые основания.

• У лейшманий пуриннуклеозид фосфотрансфераза переносит фосфатную группу в 5’-положение пуриновых нуклеозидов.

Этим же путём фермент фосфорилирует структурные аналоги пуриновых нуклеозидов — аллопуринол рибозид, формицин В и тиопуринол рибозид.

В форме трифосфатов эти препараты могут встраиваться в нуклеиновые кислоты либо ингибировать активность ферментов, участвующих в метаболизме пуринов.

• У трихомонад конверсию экзогенного тимидина в тимидин 5’-фосфат осуществляет тимидин фосфотрансфераза, её активность избирательно подавляет гуанозин.

Трипанотион редуктаза. Природный трипептид глутатион в восстановленной форме действует как донор, а в окисленной — как акцептор водорода. В клетках трипаносом глутатион присутствует в форме трипанотиона — уникального конъюгата со спермидином.

Посредством трипанотион редуктазы трипанотион выполняет важную роль в поддержании в восстановленном состоянии тиолов клеточных мембран. Нифуртимокс и меларсопрол ингибируют активность этого фермента, что приводит к избыточному накоплению токсических кислородных продуктов в трипаносомах.

В результате происходит окисление тиолов и гибель паразитов, так как они не синтезируют каталазы и глутатион пероксидазы.

Незаменимые ферменты простейших

Эти ферменты синтезируются как в клетках простейших, так и в клетках млекопитающих. В отличие от клеток млекопитающих, для простейших эти ферменты абсолютно незаменимы. Кроме того, ферменты, синтезируемые клетками млекопитающих и простейших, отличаются по специфичности к субстратам.

Пуринфосфорибозил трансферазы. У лейшманий и трипаносом ключевым ферментом образования пуринов является гипоксантин-гуанин-фосфорибозил трансфераза.

Аллопуринол рибозид — структурный изомер гипоксантина, служит субстратом для фермента паразитов, но не для фермента, синтезируемого клетками млекопитающих. Препарат превращается в риботид и после фосфорилирования встраивается в РНК.

Аналогичным образом препарат действует на лямблии, у которых ключевыми ферментами синтеза пуриновых нуклеотидов выступают аденин- и гуанин-фосфорибозил трансферазы.

Орнитин декарбоксилаза регулирует синтез полиаминов у трипаносом, плазмодиев и лямблий. Эфлорнитин ингибирует фермент, приводя к дестабилизации молекулы ДНК и нарушениям её репликации.

Гликолитические ферменты. Трипаносомы, циркулирующие в крови, лишены митохондриальных дыхательных ферментов и для восстановления НАД используют глицерол-3-фосфат оксидазу и глицерол-3-фосфат дегидрогеназу. Препарат сурамин блокирует действие обоих ферментов, препятствуя окислению НАДФ, и тем самым нарушает синтез АТФ.

Препараты для лечения и профилактики малярии

Противомалярийные препараты включают производные хинолина (хлорохин, хинин, примахин) и производные пиримидина (хлоридин). Поскольку эти препараты действуют на различные стадии развития малярийного плазмодия, их подразделяют на несколько групп.

  • Гематошизотропные средства (подавляют эритроцитарную шизогонию).
  • Гистошизотропные средства (подавляют тканевую шизогонию).
  • Средства, действующие на преэритроцитарные (первичные тканевые) формы.
  • Препараты, действующие на параэритроцитарные (вторичные тканевые) формы.
  • Гамонтотропные средства (подавляют половые формы).

Гематошизотропные средства. Наиболее известны 4-замещённые производные аминохинолина хлорохин и гидроксихлорохин, назначаемые при неосложнённом течении малярии. Эти ЛС взаимодействуют с ДНК и блокируют реакции матричного синтеза.

Аналогичное действие они оказывают и на клетки млекопитающих, но в простейших накапливаются в значительно бЏльших концентрациях и вызывают их гибель.

Действие на малярийные плазмодии реализуется двумя путями: 1) связывание и нарушение выведения токсичного для плазмодиев феррипротопорфирина, образующегося при их паразитировании в эритроцитах; 2) нейтрализация кислых значений рН, что приводит к инактивации лизосомальных ферментов в пищеварительных вакуолях плазмодия.

При осложнённом течении малярии, вызванном хлорохинрезистентными плазмодиями, используют фансидЊр (сульфадоксин-пириметамин).

Сульфадоксин блокирует активность дигидроптероат синтетазы, превращающей птеридин и p-аминобензойную кислоту в дигидроптероевую (предшественник дигидрофолиевой кислоты).

Пириметамин ингибирует дигидрофолат редуктазу, препятствуя образованию тетрагидрофолатов из дигидрофолатов, что нарушает образование тимина из урацила. Подобное комплексное воздействие на образование фолатов вызывает нарушение синтеза ДНК.

Гематошизотропную активность также проявляют сульфаниламиды, сульфоны и тетрациклины (доксициклин) , применяемые в сочетании с другими противомалярийными препаратами. При эритроцитарной шизогонии также можно применять хинин и артемизин (хингхаосђ).

Хинин. Алкалоид коры хинного дерева (Cinchona) для лечения малярии на протяжении многих веков применяли южно-американские индейцы. Механизмы действия аналогичны таковым у 4-замещённых производных аминохинолина. При этом хинин проявляет меньшую активность, но вызывает более быстрый терапевтический эффект.

Артемизин — терпеновый лактон, экстрагируемый из полыни (Artemisia); на протяжении многих веков применялся в Китае для лечения малярии. Молекула препарата содержит эндопероксидные мостики, взаимодействующие с Fe2+ в инфицированных эритроцитах, что приводит к образованию токсических радикалов, окисляющих тиолы мембранных белков паразита.

Гистошизотропные средства. Жизнедеятельность преэритроцитарных форм подавляет 4-замещённое производное аминохинолина хлоридЋн, ингибирующий активность дигидрофолат редуктазы, что нарушает синтез тетрагидрофолиевой кислоты. Препарат также активен в отношении эритроцитарных шизонтов.

Для элиминации гипнозоитов Plasmodium vivax из печени (параэритроцитарная форма) применяют 8-замещённое производное аминохинолина примаквЋн (примахин). Примахин нарушает митохондриальное окисление, разрушая убихинон, играющий роль переносчика электронов.

Под действием препарата в эритроцитах образуются оксиды и пероксиды металлов, оказывающие токсическое действие на паразитов.

Гамонтотропные средства. На половые формы плазмодиев действуют примахин и хлоридин, оказывающие гамонтоцидное и гамонтостатическое действие соответственно. Механизм действия препаратов аналогичен проявляемому ими при подавлении тканевой шизогонии. Повреждение половых форм приводит к нарушению разных стадий спорогонии.

Для личной химиопрофилактики малярии применяют хлоридин, хлорохин, а также прогуанЋл (тиазиновый метаболит прогуанила), ингибирующий дигидрофолат редуктазу плазмодиев, что нарушает образование тетрагидрофолиевой кислоты.

Фармакология, под. ред. Ю. Ф. Крылова и В. М. Бобырева. — Москва, 1999. — 2.3.4. Ферменты

◄ Листать назад Оглавление Листать вперед ►

Динамическое равновесие обменных процессов в организме в существенной мере зависит от участия в них биологических катализаторов (ферментов) и состояния ингибирующих систем (антиферментов).

Нарушения синтеза или активности ферментативных систем (ферментопатии) могут иметь тяжелые последствия для организма (при дефиците фенилаланингидроксилазы — психическая неполноценность у детей; при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы — гемолитическая анемия — и т.п.).

Одним из способов лечения ферментопатии является восполнение дефицита недостающего фермента или кофермента. Так, при снижении секреторной функции желудочно-кишечного тракта вводят препараты ферментов — пепсин, панкреатин, желудочный соки др., при гиповитаминозах — коферменты (кокарбоксилаза, липоевая кислота, коэнзим А и др.).

Наличие у ферментных препаратов фармакологических свойств (в частности, способности вызывать протеолиз, фибринолитическое, противовоспалительное действие) позволяет успешно применять их при различной патологии в хирургической, терапевтической, стоматологической практике.

Высокой противовоспалительной активностью обладают протеазы, нуклеазы и лиазы (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, лидаза), широко используемые при лечении гнойных процессов мягких тканей и костей различной локализации, трофических язв, ожогов, тромбофлебитов, гнойных заболеваний легких и плевры.

Патология, обусловленная или сопровождающаяся чрезмерной активацией ферментных систем (острый панкреатит — активация протеолитических ферментов, повышенная кровоточивость — активация фибринолиза, и др.), требует лечения ингибиторами ферментов, например, апротинином (контрикал, трасилол).

Препараты ферментов разделяют по субстратной активности на протеолитические ферменты, протеазы (расщепляют белки), нуклеазы (нуклеиновые кислоты), лиазы (мукополисахариды).

Протеолитические ферменты играют важную роль как во многих жизненных процессах (пищеварение, свертывание крови, регуляция кровяного давления), так и при развитии патологических процессов (воспаление, аллергия и т.д.).

В лечебной практике используют препараты, содержащие протеолитические ферменты животного (пепсин, трипсин, химотрипсин), микробного (террилитин, гигролитин, стрептокиназа) и растительного происхождения (папаин, бромелаин).

Они гидролизуют пептидные связи в молекуле белка, вызывая лизис нежизнеспособных тканей.

Жизнеспособные ткани влиянию не поддаются, так как молекулы нативных белков стабилизированы рядом нековалентных связей, что сохраняет их структуру, делая недоступными пептидные связи для активного центра протеаз; кроме того, в жизнеспособных тканях имеются специфические ингибиторы протеолитических ферментов.

Трипсин, химотрипсин, террилитин и другие препараты способствуют очищению раневых поверхностей, расплавляя некротизированные ткани и фибринозные образования, разжижая вязкие секреты и экссудаты, сгустки крови, оказывают противовоспалительное действие.

Все это улучшает микроциркуляцию ткани, ускоряет процесс регенерации и заживление ран. Действие их физиологично, поскольку в естественных условиях процесс очищения раны также протекает с участием протеаз.

Очищение раны от некротизированных тканей устраняет благоприятную среду для микроорганизмов, уменьшает их количество в зоне поражения, облегчает доступ антибактериальных препаратов к очагу воспаления.

Трипсин и химотрипсин можно инъецировать. При введении их внутримышечно или в переходную складку слизистой оболочки полости рта они оказывают противовоспалительное и противоотечное действие, ускоряют рассасывание гематом, активируют процессы регенерации, повышают фагоцитоз.

Препараты протеолитических ферментов иногда вызывают аллергические реакции.

В очаге воспаления под влиянием протеолитических ферментов образуется увеличенное количество биологически активных веществ — кининов (брадикинина и каллидина), которые расширяют сосуды, вызывают гиперемию, увеличивают экссудацию, деление фибробластов, раздражают болевые рецепторы.

При высокой активности кининов наблюдается расширение сосудов, снижение артериального и венозного давления, нарушается образование микротромбов. В этих условиях положительный эффект оказывают ингибиторы протеолитических ферментов (пантрипин, контрикал).

Они предотвращают развитие некротических изменений в тканях и их распад, снижают количество кининов.

Нуклеазы — ферменты, расщепляющие рибонуклеиновую и дезоксирибонуклеиновую кислоту, используются для лечения хронических гнойных воспалительных процессов. Они снижают вязкость гноя, слизи, оказывают противовоспалительное действие.

Нуклеазы способны задерживать размножение ряда патогенных для человека вирусов, которые, проникая в клетку макроорганизма, теряют свою оболочку, и становятся объектом воздействия (незащищенная нуклеиновая кислота) соответствующих ферментов (рибонуклеаза или дезоксирибонуклеаза).

При хронических воспалительных процессах применяют лиазы — ферменты, расщепляющие мукополисахариды, в том числе гиалуроновую кислоту.

Она является основным «цементирующим» соединительную ткань веществом.

Читайте также:  Акласта - инструкция по применению, отзывы, аналоги и формы выпуска (уколы в ампулах для инъекций раствор) препарата для лечения и профилактики остеопороза и переломов костей у взрослых, детей и при беременности

При деполимеризации гиалуроновой кислоты лиазами проницаемость тканевых барьеров повышается, что в ряде случаев имеет негативное значение, так как может способствовать увеличению отека при острых воспалительных процессах и распространению инфекции и продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. Препараты гиалуронидазы — лидаза и ронидаза увеличивают проницаемость тканей, улучшают их трофику, делают более эластичной рубцовую ткань, способствуют рассасыванию гематом, устранению контрактур. Их применяют при лечении хронических воспалительных процессов, мышечных контрактур (например, височно-нижнечелюстного сустава, для размягчений рубцовой ткани, рассасывания гематом. Ронидаза используется только местно. Лидаза — специально очищенный препарат, пригоден для инъекционного введения.

Среди побочных эффектов препаратов ферментов возможны аллергические реакции различной интенсивности (очень редко — анафилактический шок), интоксикации вследствие всасывания токсических продуктов некролиза, а также проявления их раздражающего действия (боль, инфильтраты при инъекциях). С целью уменьшения побочных эффектов препараты не рекомендуется оставлять на длительное время в патологическом очаге; в качестве растворителя при инъекциях целесообразно использовать 0,25-0,5% новокаин; одновременно показано назначение антигистаминных средств и салицилатов.

  • Применение ферментных препаратов противопоказано при наличии аллергизации организма, злокачественных опухолевых процессов, повышенной кровоточивости, декомпенсации сердечной деятельности, поражении печени и почек.
  • Препараты:
  • Трипсин кристаллический
  • Применяется местно и инъекционно.
  • Выпускается во флаконах и ампулах по 0,005 и 0,01 г.
  • Химотрипсин кристаллический
  • Применяется местно и инъекционно (внутримышечно или в переходную складку полости рта).
  • Выпускается во флаконах по 0,005 и 0,01 г.
  • Дезоксирибонуклеаза
  • Применяется местно и инъекционно.
  • Выпускается во флаконах и ампулах по 0,005, 0,01, 0,025 и 0,05 г.
  • Лидаза

Вводится электрофоретически и инъекционно (под рубец, под кожу, внутримышечно). Выпускается во флаконах, содержащих 64 условных единиц сухой стерильной лидазы (0,1 г).

◄ Листать назад Оглавление Листать вперед ►

Метионин-синтаза-редуктаза (MTRR). Выявление мутации A66G (Ile22Met)

Маркер связан с изменением фолатного цикла, синтеза белков.

Исследуется для выявления генетической предрасположенности к незаращению нервной трубки (расщелина позвоночника), хромосомным аномалиям (синдром Дауна) у плода, риску развития гипергомоцистеинемии и ассоциированных с ней сердечно-сосудистых заболеваний. Информативен для рекомендаций по питанию, в условиях дефицита витамина B12.

  • Метод исследования
  • Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.
  • Какой биоматериал можно использовать для исследования?
  • Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.
  • Как правильно подготовиться к исследованию?
  • Специальной подготовки не требуется.
  • Название гена – MTRR
  • OMIM  *602568
  • Локализация гена на хромосоме – 5p15.31
  • Функция гена

Ген MTRR кодирует цитоплазматический фермент метионин синтаза редуктазу (МСР), играющую важную роль в синтезе белка и участвующую в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин.

Генетический маркер A66G

Участок ДНК гена MTRR, в котором происходит замена аденина (А) в позиции 66 на гуанин (G), обозначается как генетический маркер A66G. Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена аминокислоты изолейцина на метионин.

  1. A66G – замена нуклеотида аденина (А) в позиции 66 на гуанин (G).
  2. Ile22Met – замена аминокислоты изолейцина на метионин.
  3. Возможные генотипы
  4. Встречаемость в популяции
  5. Встречаемость G-аллеля в европейской популяции составляет 54 %.
  6. Ассоциация маркера с заболеваниями
  • Гипергомоцистеинемия
  • Сердечно-сосудистые заболевания
  • Атеросклероз
  • Тромбоэмболия
  • Невынашивание беременности и другая акушерская патология
  • Аномалии развития плода: нарушение развития нервной трубки у плода (расщелина позвоночника), нерасхождение хромосом (синдром Дауна)

Общая информация об исследовании

Метионин – незаменимая аминокислота, однако она может регенерироваться из гомоцистеина. Следовательно, незаменим именно гомоцистеин. Гомоцистеина в пище крайне мало, поэтому потребности человека в метионине и гомоцистеине обеспечиваются только метионином пищи.

Из L-метионина при взаимодействии его с АТР (аденозинтрифосфатом) образуется S-аденозилметионин («активированный метионин»). Активированная S-метильная группа далее может переноситься на целый ряд акцепторных соединений. При удалении метильной группы образуется S-аденозилгомоцистеин, который в результате гидролиза превращается в L-гомоцистеин и аденин.

Повторное метилирование гомоцистеина катализируется кобаламинзависимым ферментом, метионин-синтазой (МС).  Восстановление фермента МС требует его метилирования с помощью реакции, катализируемой ферментом метионин-синтаза-редуктазой (MСР).

Полиморфизм гена MTRR проявляется в замене аденина (А) в позиции 66 на гуанин (G) и обозначается как генетический маркер A66G. Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена аминокислоты изолейцина на метионин.

В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска такого нарушения развития плода, как дефект невральной трубки. При сочетании неблагоприятных вариантов генов MTRR и MTHFR риск spina bifida увеличивается.

Наличие генотипа G/G  по гену MTRR у матери в 2,5 раза увеличивает вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна.

Присутствие в генотипе аллеля G гена MTRR может также приводить к повышенному накоплению гомоцистеина и к микроциркуляторным и тромботическим осложнениям при различных заболеваниях. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12.

  • Интерпретация результатов
  • Оценка генотипа по маркеру А66G:
  • А/А – нормальная активность фермента
  • A/G – сниженная активность фермента
  • G/G – значительно сниженная активность фермента
  • Интерпретация результатов исследования должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Научная электронная библиотека Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

Для принятия решения о медикаментозной терапии все пациенты должны пройти предварительное обследование. При наличии проблем с мочеиспусканием, оцениваются имеющиеся у больного симптомы и врач решает, какие анализы, обследования или лечебные мероприятия ему необходимы.

Выбор наилучшего варианта консервативного лечения определяется размером ПЖ, стадией заболевания, индивидуальными особенностями больного, переносимостью препаратов, которые будут использоваться [1].

Мужчинам с простатическими симптомами, которые их сильно не беспокоят и тем, кто не желает оперироваться, а также при состоянии здоровья недостаточном для оперативного вмешательства, врач рекомендует лечиться лекарственными препаратами. Они двух видов: одни уменьшают объем ПЖ, другие – расслабляют мышцы шейки мочевого пузыря и ПЖ. Оба вида лекарств могут уменьшить обструкцию, вызванную увеличением ПЖ, и существенно ослабить симптомы заболевания.

В настоящее время важное значение при выборе cпособа лечения приобрели симптомы нижних мочевых путей (СНМП), которые оказывают определяющее влияние на качество жизни. Поэтому первоочередная задача лечения заключается в быстром и эффективном контроле за СНМП, так как они появляются на таком этапе жизни мужчины (около 50 лет), когда некоторым предстоит жить еще 15–20 и большее число лет [2].

1.4.1. Медикаментозное лечение ДГПЖ

Симптомы ДГПЖ у некоторых мужчин возникают даже в молодом возрасте, хотя у них нет значительного увеличения объема ПЖ, а главной причиной обструкции является функциональное состояние мышц ПЖ.

Поэтому многие мужчины говорят о том, что они не нуждаются ни в каком лечении. Лучший выбор в этом случае – назначение альфа-адреноблокатора.

Если мужчина с подобным расстройством ПЖ все-таки нуждается в операции, хирург может сделать только один-два надреза, чтобы расширить отверстие МК.

Лекарственные препараты – основной наиболее широко используемый метод лечения для ослабления симптомов ДГПЖ. Они применяются как временная терапия. Используются при I–II стадиях болезни, когда симптомы нарушения мочеиспускания выражены умеренно и поэтому больной свободно мочится, а моча полностью выводится из МП.

Они также применяются, если пациент воздерживается от операции или к ней на данный момент имеются противопоказания. Учитывая многообразие доступных на данный момент способов медикаментозной терапии, большую актуальность имеет вопрос о показаниях и выборе препарата.

Лечение должно быть направлено на улучшение кровообращения в органах малого таза, торможение роста ДГПЖ и устранение инфекции мочевыводящих путей [8].

Лекарственная терапия назначается мужчинам предпенсионного возраста, если они хотят подождать, пока выйдут на пенсию и уже потом провести хирургическое лечение. Иногда уролог сам предлагает вначале попробовать лечение лекарствами, чтобы определить облегчают ли они специфические симптомы перед принятием такого кардинального шага как хирургическое лечение.

Современные лекарственные средства для терапии ДГПЖ обладают высокой эффективностью и безопасностью, доказанными при многолетнем использовании. Но лекарственная терапия эффективна только при длительном непрерывном применении. Если пациент прекращает прием таблеток, все симптомы доброкачественной гиперплазии возвращаются.

  • Сегодня наиболее изучены и широко используются в клинической практике (для лечения ДГПЖ) препараты трех групп:
  • 1) альфа-адреноблокаторы – селективные (теразозин, доксазозин, альфузозин) и суперселективные – α1-адреноблокаторы (тамсулозин),
  • 2) ингибиторы 5α-редуктазы – финастерид (финаст), дутастерид (аводарт);
  • 3) растительные экстракты (Serenoa repens, Pygeum africanum).

1.4.1.1. Блокаторы альфа-адренорецепторов (иначе альфа-адреноблокаторы) есть короткого и пролонгированного действия

Они наиболее широко применяются в клинической практике. К ним относятся теразозин, доксазозин, тамсулозин, альфузозин, доксазозин, прозазин, индорамин. Эффект от их приема развивается быстро: через день или два поток мочи усиливается и больной начинает реже мочиться.

Иногда этот эффект достигается через 5–10 дней. Действуют они симптоматически, снижая тонус гладкой мускулатуры шейки МП и ПЖ, расслабляя мышечный компонент ПЖ, МК и МП и этим уменьшают обструкцию при ДГПЖ. Поэтому давление в МК ослабевает и улучшается ток мочи по уретре.

Мочеиспускание происходит даже при увеличенной простате [3].

Говоря о таком широко распространенном препарате как тамсулозин необходимо сказать, что недавно для повышения эффективности препарата была разработана его пролонгированная форма – тамсулозин ОКАС.

Благодаря своему составу тамсулозин ОКАС (в таблетках) накапливает достаточное количество воды в желудке и в тонком кишечнике, а поэтому, когда он попадает в толстый кишечник, необходимости в наличии жидкости не возникает. Гелевая основа препарата обладает достаточным потенциалом для обеспечения необходимой концентрации в крови, когда он находится в толстом кишечнике.

Поэтому тамсулозин ОКАС высвобождается в стабильно достаточной концентрации на протяжении суток, что обеспечивает его высокую эффективность особенно у пациентов с никтурией (преобладанием ночной порции мочи над дневной) [4].

Читайте также:  Острая боль в животе. Первая помощь при острой боли в животе.

В то же время в ходе клинических исследований установлено, что доксазозин (кардура) и тамсулозин (омник, тамсулон, фокусин), применяемые для лечения дизурических расстройств, эффективны как при острой задержке мочи, так и в профилактике послеоперационной ишурии.

Теразозин, доксазозин и альфузозин (применяется при функциональных нарушениях мочеиспускания) способны снижать АД при сопутствующей артериальной гипертензии, а тамсулозин позволяет улучшить показатели сердечной деятельности у больных ДГПЖ с сопутствующей ИБС [5].

Наряду с этим альфа-адреноблокаторы могут приводить к ретроградной эякуляцию (семяизвержение в мочевой пузырь), которая прекращается при отмене препарата. К побочным эффектам относится и ортостатическая гипотония (при переходе больного из положения лежа в положение стоя систолическое давление снижается не менее чем на 20 мм рт. ст.

или диастолическое не менее чем на 10 мм рт. ст. и не восстанавливается в течение по меньше мере 3 мин). Продолжительность артериальной гипотонии указывает на нарушение вегетативной нервной системы.

Они также воздействуют на мышцы и в других органах, особенно в кровеносных сосудах, и иногда могут вызвать побочные эффекты, такие как обморочное состояние, вялость и сонливость.

В последние годы появились данные о наличии у некоторых альфа-адреноблокаторов (теразозин, доксазозин) совершенно нового механизма действия – усиление апоптоза клеток ДГПЖ и собственной ПЖ. В группе пациентов, леченных теразозином, не только уменьшались или ликцидировались СНМП, но и наблюдалось достоверное снижение частоты развития рака ПЖ [5].

Из новых препаратов в настоящее время применяются следующие: празозин (гиповаз), теразозин (хайтрин, сетегис), альфузозин (дальфаз, ксатрал), доксазозин (кардура, камирен, тонокардин) и тамсулозин (омник, тамсулон, фокусин).

Они действуют преимущественно на простату почти мгновенно и имеют меньше побочных эффектов. Отличаются друг от друга частотой приема. Некоторые из них должны приниматься в небольшой дозировке. Различаются и их побочные эффекты.

Если не подходит один препарат, то можно попробовать принимать другой. Но сила струи мочи улучшается ненамного [6].

1.4.1.2. Блокаторы 5-альфа-редуктазы

Под влиянием фермента 5-альфа-редуктазы (тип 1 либо 2) часть свободного тестостерона в некоторых клетках-мишенях превращается в дигидротестостерон, а часть под влиянием фермента ароматазы (фермент надпочечников, благодаря которому тестостерон превращается в эстроген) – в женский половой гормон эстрадиол.

К блокаторам 5-альфа-редуктазы относятся финастерид, проскар, простерид и дутастерид (аводарт). Они блокируют переход тестостерона в его активную форму – дигидротестостерон, снижают действие андрогенов на ПЖ.

В связи с этим замедляется рост ПЖ и даже может происходить ее уменьшение, что в свою очередь может облегчить симптомы ДГПЖ. При приеме финастерида наступает уменьшение объема простаты на 16–18 %.

Исследование MTOPS (организация -Medical Treatment Of Prostatic Symptoms) показало, что монотерапия ингибитором 5a-редуктазы – финастеридом (финастом) снижает риск прогрессирования ДГПЖ в 2 раза, а при его сочетании с α1-адреноблокатором – на 67 %.

В ходе исследований, проведенных в организации PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) установлено, что прием ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) снижает риск развития рака ПЖ на 25 %, дутастериде, но только при приеме на протяжении 4 лет (22, 23) даже на 27 % и также предотвращаются гормональные изменения.

Эффект от приема блокаторов 5-альфа-редуктазы лучше всего заметен при очень больших размерах ПЖ и может пройти несколько недель или даже месяцев, прежде чем наступит улучшение. Финастерид не только вызывает уменьшение ПЖ, но и снижает количество крови, протекающей через нее.

Но финастерид должен назначаться только тогда, когда нет сомнения, что причина расстройств именно в увеличении ПЖ. И действительно, чем больше увеличена простата, тем более эффективным будет действие этого препарата.

Поскольку гормональное лечение занимает определенное время, требуемое для сокращения размеров ПЖ, могут наблюдаться побочные эффекты.

При размерах ПЖ более 40 мл3 используется финастерид. Но он снижает либидо, потенцию, уменьшает объем спермы, в некоторых случаях вызывает гинекомастию (увеличение грудной железы).

Финастарид может быть эффективным в предупреждении развития кровотечения из ПЖ, которое является неприятным симптомом, особенно у мужчин, которые перенесли трансуретральную резекцию (ТУР), и тех, у кого ПЖ впоследствии немного увеличилась. Таким образом, главное действие финастерида состоит в лечении простатических симптомов.

Во время приема блокаторов 5-альфа-редуктазы, изредка возникают такие побочные эффекты, как импотенция (эректильная дисфункция), снижение полового влечения и ретроградная эякуляция [7]. Другой важный момент в приеме финастерида – как только прекращается прием, ПЖ начинает очень быстро увеличиваться в размере до начальной величины.

Наряду с ингибитором 5-альфа-редуктазы синтетического происхождения (финастеpuд) есть и растительный (пермиксон). Эти препараты блокируют превращение тестостерона во вредные для простаты вещества, вызывающие ее рост (эстрон, эстриол) и поэтому при длительном применении размеры простаты уменьшаются [6].

При выраженной симптоматике и при больших размерах ПЖ более эффективны ингибиторы 5-a-редуктазы в комбинации с альфа-адреноблокаторами. Назначение данной группы препаратов ограничено у мужчин, продолжающих половую жизнь.

Если размеры ПЖ невелики, а симптомы выражены, альфа-блокаторы сочетают с растительными экстрактами для торможения развития ДГПЖ. Если же симптомы выражены слабо или умеренно, а ПЖ увеличена умеренно и имеется хронический простатит, то назначают только растительные экстракты.

  1. Таким образом, доказано, что комбинированное лечение ингибитором 5α-редуктазы и α1-адреноблокатором может быть целесообразным с точки зрения не только более быстрого ослабления расстройств мочеиспускания, но и предотвращения развития осложнений ДГПЖ (например, острой задержки мочи).
  2. При применении ингибитора 5альфа-редуктазы с двойным действием – дутастерида показаны преимущества этого препарата при длительном применении (в течение 4-х лет).
  3. Ингибиторы 5α-редуктазы не только способствуют уменьшению размеров ПЖ, но и эффективны при макрогематурии, обусловленной гиперплазией ПЖ, а также снижают интраоперационную кровопотерю (при использовании в порядке подготовки к трансуретральной резекции ПЖ).

1.4.2. Растительные препараты

Среди этих препаратов есть вытяжки из коры африканских деревьев, пальм, крапивы, тыквы, тополя и другие. Препараты называются: трианол, простаплант, таденан, уртирон, пепонен, гентос, простагут, спеман. Чаще всего это производные вееролистной пальмы (Saw Palmetto, Sabal Serullata) и африканской сливы (Pygeum Africanum).

Экстракт вееролистной пальмы по механизму действия близок к синтетическим ингибиторам 5a-редуктазы (финастериду), но эффект его менее выражен. Экстракт африканской сливы снижает активность факторов роста и тем самым тормозит развитие узелков гиперплазии, а также защищает МП от поражения при ДГПЖ.

В препаратах на основе семян тыквы, тополя и крапивы содержатся фитостеролы, обладающие противовоспалительным и противоотечным действием.

Растительные препараты применяются как вспомогательные средства в лечении ДГПЖ. Они оказывают некоторое ингибирующее действие на 5-альфа-редуктазу. Но растительные препараты значительно уступают синтетическим препаратам. Составные части этих веществ практически не изучены. Воздействие на ПЖ до конца неизвестно.

Но наряду с этим все активнее проводятся исследования, доказывающие высокую эффективность некоторых растительных препаратов (Простамол Уно), а также субстанций, содержащих антитела к простат-специфичекому антигену (афала) и проявляющих лечебный эффект на пациентов с ДГПЖ и хроническим простатитом.

Гиперплазия ПЖ иногда хорошо поддается лечению нутрициентами. Поэтому некоторые врачи считают, что от методик классической медицины можно было бы полностью отказаться. Курс лечения – минимум 3 месяца.

1.4.3. Комбинированное лечение

Показана перспективность применения такой комбинации лекарственных препаратов: в течение нескольких месяцев от начала лечения финастеридом в дополнение назначать еще и альфа-адреноблокаторы. Это делается по причине быстроты их действия.

При больших размерах ПЖ более эффективны ингибиторы 5-a-редуктазы. При выраженной симптоматике они используются в комбинации с альфа-адреноблокаторами.

Если размеры ПЖ не велики, а симптомы выражены, альфа-блокаторы сочетают с растительными экстрактами для торможения развития ДГПЖ. Если же при умеренно увеличенной ПЖ симптомы гиперплазии выражены слабо или умеренно, есть хронический простатит, то назначают растительные экстракты.

В настоящее время рекомендовано использовать препараты группы альфа-адреноблокаторов и ингибиторов 5альфа-редукгазы [1,4].

Вопрос о влиянии продолжительности лечения на его эффективность был изучен в специальном исследовании (SMART-1). Было показано, что 77 % мужчин, лечившихся комбинацией дутастерида и тамсулозина и у кого альфа-блокатор, был через 6 месяцев отменен, чувствовали себя лучше или также после отмены.

Среди пациентов, которые продолжали комбинированную терапию, число мужчин, отметивших значительное улучшение, достигло 91 %. Изучение конечных результатов согласно шкалы симптомов показало, что 57,5 % мужчин с выраженными симптомами (IPSS > 20) чувствовали себя лучше или также по сравнению с 84 % мужчин со средними величинами (IPSS 12–20).

Показано, что отмена а-адреноблокатора возможна у некоторых мужчин после 6 месяцев комбинированной терапии, но у тех, у кого симптомы носят выраженный характер, желательна длительная терапия. Оптимальный срок ее составляет 6–9 месяцев.

Через 6 месяцев около половины мужчин могут прервать лечение, а через 9 месяцев их число достигает 80 % в зависимости от дозы используемого альфа-адреноблокатера [4].

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector