Цитокины при воспалении. Миграцию ингибирующий фактор.

Миграцию ингибирующий фактор (MIF) был впервые описан в 60-е годы как продукт активированных Т-лимфоцитов. Только через 25 лет удалось клонировать соответствующий ген, получить рекомбинантный белок и специфические моноклональные антитела.

Биологическая активность MIF может быть охарактеризована как негативный хемотаксический эффект: торможение миграции фагоцитирующих клеток (гранулоцитов, моноцитов, макрофагов). Благодаря такому действию этот цитокин участвует в мобилизации фагоцитирующих клеток в очаг инфекции или воспаления на последнем этапе аккумуляции клеток в очаге.

Кроме того, у MIF описаны и другие свойства провоспалительного цитокина. Наряду с TNF-a и IL-1 он участвует в каскаде реакций эндотоксического шока, возможно, контролируя уровень TNF-a. Этот цитокин участвует в качестве эффекторной молекулы в развитии клеточного иммунного ответа, реакций ГЗТ.

Уровень продукции MIF, как правило, повышается при инфекциях и воспалительных процессах.

Цитокины при воспалении. Миграцию ингибирующий фактор.

Изучение способности мононуклеаров крови к усиленной продукции MIF давно используется в качестве одного из тестов для оценки функциональной активности Т-лимфоцитов и специфической сенсибилизации клеток (реакция торможения миграции лейкоцитов -РТМЛ).

В последние годы показано, что продуцентами MIF кроме активированных Т-лимфоцитов могут быть моноциты и макрофаги, которые отвечают продукцией и секрецией MIF, наряду с другими провоспалительными цитокинами, на индукцию ЛПС.

Кроме того, пресинтезированный MIF был обнаружен в передней доле гипофиза и была показана способность клеток передней доли гипофиза отвечать продукцией MIF на индукцию ЛПС. Усиленную секрецию цитокина in vivo вызывал кортикотропин-релизинг фактор (CRF), что было расценено как компонент стрессорной реакции. В связи с.

этим возникло предположение о том, что MIF может выполнять функции контр-регулятора иммунного ответа по отношению к глюкокортикоидам, которые известны как наиболее сильные ингибиторы воспаления и клеточного иммунного ответа.

В физиологических концентрациях глюкокортикоиды индуцируют секрецию MIF макрофагами и Т-лимфоцитами, хотя секрецию других провоспалительных цитокинов те же глюкокортикоиды подавляют.

Очевидно, MIF контролирует противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов. Так, например, MIF блокировал протективный эффект дексаметазона на модели эндотоксического шока.

Показана способность MIF противостоять ингибирующему действию глюкокортикоидов на секрецию макрофагами провоспалительных цитокинов: TNF-а, IL-1, IL-6, IL-8. Уровень MIF может повышаться как следствие глюкокортикоидной терапии.

Повышенный уровень MIF контролирует иммуносупрессирующие эффекты глюкокортикоидов: эндогенных или введенных для лечения.

Отсюда анти — MIF стратегия может быть полезна для повышения иммуносупрессивного и противовоспалительного действия глюкокортикоидов.

— Также рекомендуем «Интерферон — гамма. Значение и функции интерферона гамма при воспалении.»

Оглавление темы «Воспаление легких.»: 1. Фибробласты и тромбоциты при воспалении в легких. 2. Активация и функция при воспалении в легких. 3. Цитокины при воспалении. Миграцию ингибирующий фактор. 4. Интерферон — гамма. Значение и функции интерферона гамма при воспалении. 5. Интерлейкин 12. Значение и функции интерлейкина 12 при воспалении. 6. Туморнекротизирующий фактор альфа. Роль туморнекротизирующего фактора альфа при воспалении. 7. Интерлейкин 6, интерлейкин 8 и хемокины. Роли интерлейкина 6, интерлейкина 8 и хемокинов при воспалении. 8. Интерлейкин 10, 4. Роли интерлейкина 10 и 4 при воспалении. 9. Молекулы адгезии. Роль молекул адгезии при воспалении. 10. Молекулы адгезии в подострой фазе воспаления.

MIF: необычный цитокин

Цитокины при воспалении. Миграцию ингибирующий фактор.

Фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF) — один из первых открытых цитокинов. Если его можно охарактеризовать одним словом, то это слово — необычный, что относится и к его природе, и к истории его изучения. Открытый более 50 лет назад, он долгое время оставался среди наименее охарактеризованных цитокинов, а его рецептор был открыт только в 2003 году. MIF представляет собой эволюционно древний протеин, гомологи которого обнаружены у птиц, рыб, амфибий, моллюсков, клещей, паразитов, растений, цианобактерий и др. Кроме того, этот цитокин обладает ферментативной активностью. Не менее интересной является роль MIF в иммунной системе.

В 1966 году в журнале Science была опубликована работа, в которой авторы наблюдали гуморальный фактор, выделяемый лимфоцитами и ингибирующий миграцию макрофагов. Как и многие другие молекулы, он был назван по первоначально открытой функции, и его роль в иммунной системе более многообразна.

MIF важен для запуска воспаления в ответ на бактерии, вирусы и другие патогены. Хотя первоначально основным источником MIF считали Т-лимфоциты, позднее он был найден почти во всех тканях организма.

MIF выделяется иммунными и другими клетками в ответ на воспалительные или стрессовые сигналы (провоспалительные цитокины, микробные продукты, антигены, глюкокортикоиды, митогены). К мишеням MIF относят макрофаги и другие клетки врожденной иммунной системы, Т-и В-лимфоциты, эндотелиоциты и др.

Сигналинг запускается связыванием с трансмембранным белком CD74, который является частью рецепторного комплекса MIF. Кроме того, было показано, что данный цитокин может обходиться без поверхностного рецептора, связываясь с цитоплазматическим белком Jab1, участвующим в процессах клеточного роста и воспаления.

Спектр клеточных ответов, вызываемых MIF, определяется сигнальными путями, которые он в зависимости от контекста способен активировать.

  1. MIF может обеспечить длительную активацию сигнальных путей клеточного роста, например, ERK1 — ERK2 — MAPK. Пролиферация, происходящая в активированных иммунных клетках, является необходимым условием иммунного ответа, однако может также быть использована опухолевыми клетками. Высокие уровни MIF обнаружены почти во всех типах опухолей человека.
  2. MIF ингибирует апоптоз во многих типах клеток, подавляя активность р53. Апоптоз иммунных клеток считается одним из важных механизмов контролирования иммунного ответа. Апоптоз макрофагов ограничивает выделение ими провоспалительных продуктов и предотвращает повреждение тканей. Ингибируя р53 в макрофагах, MIF поддерживает их выживание и, соответственно, провоспалительные функции. Кроме апоптоза MIF может способствовать выживанию клеток, активируя метаболизм, процессы аутофагии и антиоксидантную защиту.
  3. MIF повышает экспрессию TLR4 и, соответственно, обеспечивает адекватный иммунный ответ в отношении грамотрицательных бактерий.
  4. MIF способствует продукции ряда провоспалительных молекул: TNF, IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, NO, COX2, простагландины.
  5. MIF может взаимодействовать с хемокиновыми рецепторами, такими CXCR2 и CXCR4, оказывая влияние на миграцию клеток. Рекрутирование иммунных клеток в очаг воспаления или опухолевое микроокружение может зависеть от данного цитокина.

Хотя наиболее широко охарактеризована MIF роль во врожденном иммунитете, он также участвует в запуске адаптивного иммунного ответа. Цитокин участвует в активации Т-лимфоцитов, поддерживая пролиферацию активированных клеток и продукцию цитокинов, в частности IL-2. Нейтрализация MIF также нарушает процессы синтеза антител.

Кроме того, активированные Т-лимфоциты сами выделяют MIF, становясь его важным источником.Важное положение MIF в иммунной системе обеспечивает его отношения с глюкокортикоидами.

Данные гормоны, ингибируя другие провоспалительные цитокины, индуцируют продукцию MIF макрофагами! Подобно глюкокортикоидам, уровень MIF в крови повышается во время инфекций, воспаления, стрессов, что позволяет ему противостоять иммуносупрессивному влиянию глюкокортикоидов. Эксперименты показали, что MIF действительно ингибирует регуляцию продукции цитокинов глюкокортикоидами.

Это привело к формулированию концепции, что MIF является физиологическим антагонистом глюкокортикоидов, и вместе они обеспечивают регулировку врожденных и адаптивных иммунных ответов. Предполагается, что активация иммунных клеток постоянно регулируется отношением MIF/глюкокортикоиды.

В отличие от большинства цитокинов MIF является конститутивно экспрессируемым белком. Это значит, что в ответ на стимулирующий сигнал не требуется синтез цитокина de novo.

Наличие в иммунных клетках пула MIF делает возможным его быстрое выделение при контакте с патогеном. Во-первых, это обеспечивает быстрый ответ на инвазию.

Во-вторых, это делает MIF одним из первых секретируемых продуктов после воспалительного сигнала и, соответственно, необходимым фактором организации дальнейших иммунных процессов.

Наконец, еще одна черта выделяет MIF среди цитокинов. Кроме паракринного и аутокринного пути, данный цитокин может действовать системно. Он, подобно гормонам, выделяется клетками передней доли гипофиза. Таким образом, MIF может осуществлять роль связующего звена между иммунной и эндокринной системой.

На важную роль MIF в регуляции воспаления и иммунного ответа указывает его связь с рядом воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Две группы данных свидетельствуют о роли MIF в данных иммунопатологиях.

Во-первых, клинические данные демонстрируют повышение уровня MIF при многих воспалительных заболеваниях, включая ревматоидный артрит, болезнь Крона, псориаз, рассеянный склероз и т. д. При септическом шоке концентрация цитокина в плазме составляет 150 нг/мл при физиологическом уровне 4 нг/мл.

Читайте также:  Видео операции на аортальном клапане. Посмотреть видео операции на аортальном клапане.

Во-вторых, в животных моделях этих заболеваний нейтрализации MIF было достаточно для значительного уменьшения симптомов. В экспериментальных моделях сепсиса нейтрализация MIF с помощью антител обеспечивала выживание даже при применении после развития сепсиса, что делает ее перспективным терапевтическим подходом.

Противовоспалительные и иммуносупрессивные свойства MIF могут помочь снизить необходимость в применении противовоспалительных препаратов на основе глюкокортикоидов. Много усилий было вложено в разработку терапевтических подходов, основанных на нейтрализации MIF, включая антитела и малые молекулы.

Среди наиболее охарактеризованных на сегодняшний день — ISO-1. Эта молекула нарушает связывание MIF с его рецептором CD74 и ее эффективность была показана в нескольких in vivo моделях, включая сепсис, астму, системную красную волчанку. Анти-MIF и анти-CD74 антитела в настоящее время проходят клинические испытания.

Таким образом, MIF представляет собой нетипичный цитокин. Особенности его синтеза, секреции и взаимоотношений с противовоспалительными гормонами делают его уникальным участником иммунного ответа.

MIF участвует в активации врожденного и адаптивного иммунитета. Дисрегуляция провоспалительных функций MIF связана с патогенезом многих воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Нейтрализация MIF может стать эффективным подходом в терапии данных заболеваний.

Источники:

  1. Bloom, Barry R., and Boyce Bennett. «Mechanism of a reaction in vitro associated with delayed-type hypersensitivity.» Science 153.3731 (1966): 80-82.
  2. Calandra, Thierry, and Thierry Roger. «Macrophage migration inhibitory factor: a regulator of innate immunity.» Nature reviews immunology 3.10 (2003): 791.
  3. Bucala, Richard. «Signal transduction: A most interesting factor.» Nature 408.6809 (2000): 146.
  4. Leng, Lin, et al. «MIF signal transduction initiated by binding to CD74.» Journal of Experimental Medicine 197.11 (2003): 1467-1476.4
  5. Sparkes, Amanda, et al. «The non-mammalian MIF superfamily.» Immunobiology 222.3 (2017): 473-482.
  6. Bloom, Joshua, Shan Sun, and Yousef Al-Abed. «MIF, a controversial cytokine: a review of structural features, challenges, and opportunities for drug development.» Expert opinion on therapeutic targets 20.12 (2016): 1463-1475.

ЦИТОКИНЫ, КАК ФАКТОР КОНТРОЛЯ В ТЕЧЕНИИ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ — Научное обозрение. Медицинские науки (научный журнал)

1

Ханмурзаева Н.Б. 1
1 Дагестанская государственная медицинская академия
В работе рассматривается содержание растворимых маркеров воспаления (вчСРБ, МСР-1, IP-10) в крови у больных эссенциальной артериальной гипертензией с различной тяжестью течения заболевания иммуно-ферментным методом. Под наблюдением находилось 158 больных ЭАГ.

Выяснилось, что содержание провоспалительных маркеров вчСРБ, МСР-1 и IP-10 возрастает с утяжелением стадии ЭАГ. Оценена динамика исследуемых показателей на фоне адекватно подобранной терапии ЭАГ, при этом показано снижение уровней провоспалительных маркёров и повышение уровня противовоспалительного показателя ИЛ-10.

эссенциальная артериальная гипертония.

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания представляют собой одну из основных причин инвалидности и преждевременной смерти жителей экономически развитых стран.

Одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы является эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ), или гипертоническая болезнь. Термин «гипертоническая болезнь», предложенный Г.Ф.

Лангом в 1948 году, характеризует хроническое заболевание, основным проявлением которого является артериальная гипертензия, не связанная с наличием патологических процессов, известных как причина повышения артериального давления (АД).

В отношении механизмов развития ЭАГ в настоящее время получено огромное количество фактических данных, которые становится все сложнее увязать в рамках единой патогенетической теории [3].

В последние годы большой интерес вызывает роль воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

Напряжение сосудистой стенки, дисфункция эндотелия инициируют продукцию широкого спектра цитокинов, миграцию и накопление клеток воспаления, что является одним из звеньев патогенеза артериальной гипертонии и атеросклероза [5, 6].

Воспаление инициирует пролиферацию гладкомышечных клеток медии и является пусковым фактором ремоделирования стенки сосуда, что в свою очередь, приводит к повышению артериального давления [14]. Таким образом, возникает «замкнутый круг», процесс прогрессирования поражения органов-мишеней ЭАГ ускоряется.

Широкое развитие экспериментальных методик позволяет исследовать вклад различных клеточных популяций и цитокинов в течение ЭАГ. Однако клинических исследований, позволяющих экстраполировать имеющиеся знания в условия реальной кардиологической практики недостаточно.

Материалы и методы

Данная работа выполнена в рамках проспективного исследования, в которое было включено 158 больных ЭАГ, отвечающих критериям отбора в исследования и давших информированное согласие.

Критериями исключения из исследования были крупноочаговый инфаркт миокарда, операция коронарного шунтирования (или чрескожное коронарное вмешательство) менее чем за 6 месяцев до включения в исследование, острый коронарный синдром, наличие пороков сердца, жизнеугрожающих нарушений ритма сердца, хронической почечной или печеночной недостаточности, злокачественных новообразований, системных заболеваний и других тяжелых сопутствующих заболеваний, самостоятельно влияющих на прогноз, сахарный диабет в фазе декомпенсации или требующий терапии инсулином, анемия (гемоглобин < 10 г/дл), острое нарушение мозгового кровообращения или черепно-мозговая травма в предшествующие 12 месяцев, острые воспалительные или инфекционные заболевания в предшествующие 2 месяца. Критериями выхода из исследования явились отказ от сотрудничества – решение пациента прекратить своё участие в исследовании; развитие острого коронарного синдрома, острого нарушения мозгового кровообращения, острых воспалительных или инфекционных заболевания в течение 3 месяцев наблюдения.

В зависимости от наличия поражения различных органов-мишеней артериальной гипертонии и ассоциированных клинических состояний все больные были разделены на группы соответственно стадии течения ЭАГ (согласно Российским рекомендациям «Диагностика и лечение артериальной гипертензии», четвертый пересмотр, 2010 г) [1].

На основании анализа полученных данных у 54 больных была определена 1 стадия ЭАГ (Группа 1), у 44 – 2 стадия (Группа 2), у 60 больных – 3 стадия (Группа 3).

Наличие метаболического синдрома (МС) диагностировалось на основании критериев, представленных в «Рекомендациях экспертов Всероссийского общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома, второй пересмотр, 2009 г» [2].

Всем больным проводилось общеклиническое обследование (сбор анамнеза, физикальный осмотр, аускультация, измерение АД); инструментальные (ЭКГ в 12 стандартных отведениях; ЭХО-КГ с определением индекса массы миокарда левого желудочка; суточное мониторирование артериального давления, ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий) и лабораторные исследования (общий и развёрнутый биохимический анализ крови; исследование Monocyte Chemoattractant Protein 1,фактор хемотаксиса моноцитов-1 (МСР-1), Interferon gamma-induced protein 10, протеин, индуцированный интерфероном гамма (IP-10) иммуноферментным методом, C-реактивный белок, определенный высокочувствительным методом (вчСРБ) нефелометрическим методом при включении больного в исследование.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием статистических программ STATISTICA 6,0 (StatSoft, USA). Нормальный характер распределения содержания маркеров подтверждался критерием Шапиро-Уилка, данные представлены как среднее +/- стандартное отклонение.

При несоответствии нормальному закону использовались медиана и квартили (25-й – 75-й процентиль). При использовании параметрических критериев для подтверждения однородности дисперсий распределений признаков использовался критерий Левена.

Для статистического анализа данных, распределение которых не соответствовало нормальному закону для межгрупповых сравнений использован U-критерий Манна-Уитни. Для анализа данных в трех независимых группах будет использоваться метод ANOVA, в случае несоответствия распределений признаков нормальному закону – метод ANOVA по Краскалу-Уоллису.

Для сравнения распределений порядковых и номинальных признаков использован тест χ2. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05 (табл. 1).

Результаты исследования и их обсуждение

Группы больных были отличны по возрасту – группа 1 была моложе по сравнению с группами 2 и 3, значимых различий по возрасту между группами 2 и 3 не было (возраст 36,3+/-8,7, 58,0+/-7,4 и 62,0+/-7,3, соответственно, р1/2=0,034, р1/3=0,028, р2/3=0,73).

По остальным социально-демографическим характеристикам и факторам риска артериальной гипертонии (пол, наличие метаболического синдрома, статус курения, дислипидемия (ОХС>5,0мМ, ТГ>1,7мМ), глюкоза крови натощак, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний, абдоминальное ожирение (у больных без МС)) группы больных были сопоставимы.

Таблица 1

Клиническая характеристика групп больных

Пациенты (n 158) р
Группа 1 Группа 2 Группа 3
Количество пациентов 54 44 60
Пол, мужчины 35 (64,8%) 28 (65,1%) 33 (55%) р=0,75
Возраст, лет 36,3+/-8,7 58,0+/-7,4 62,0+/-7,3
  • р1/2=0,034
  • р1/3=0,028
  • р2/3=0,73
Метаболический синдром 16 (35,1%) 14 (31,8%) 16 (26,7) р=0,97
Курение 13 (24,07%) 13 (27,2%) 11 (18,3%) р=0,41
Дислипидемия (ОХС>5,0мМ, ТГ>1,7мМ) 24 (44,4%) 20 (45,5%) 21 (35%) р=0,47
Глюкоза крови натощак 5,6-6,9мМ 9 (16,7%) 8 (18,2%) 7 (11,2%) р=0,62
Семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний 14 (25,9%) 10 (22,7%) 11 (18,3%) р=0,86
Абдоминальное ожирение (у больных без МС) 5 (9,2%) 4 (9,0%) 5 (8,3%) р=0,98
Читайте также:  Экзоцитоз. Межклеточные контакты. Виды межклеточных контактов.

Группы 2 и 3 не отличались по частоте поражения различных органов мишеней (гипертрофия левого желудочка 22,7% против 25%, р=0,78), атеросклероз сонных артерий (95,4% против 100%, р=0,10), повышение уровня креатинина крови (6,8% против 5,0%, р=0,69).

У больных в группе 3 были выявлены следующие ассоциированные клинические состояния: цереброваскулярная болезнь – транзиторные ишемические атаки – 2 (3,3%); заболевания сердца – нетрансмуральный инфаркт миокарда 25 (41,6%), стенокардия напряжения I-III ф.к.

– 38 (68,9%), реваскуляризация (стентирование коронарных артерий) в анамнезе – 11 (18,3%); заболевания периферических артерий – симптомный атеросклероз артерий нижних конечностей – 1 (1,7%).

Уровень вчСРБ был статистически значимо выше в группах 3 и 2 по сравнению с группой 1 (1,32 (0,9-2,2) пг/мл, 1,48 (0,83-1,85) пг/мл и 0,72 (0,53-0,95) пг/мл, соответственно; р1/2=0,035, р1/3=0,022), различий в содержании вчСРБ между группами 2 и 3 отмечено не было (р2/3=0,62).

Уровень МСР-1 был выше в группе 3 по сравнению с группой 1 (92,3 +/- 7,8 пг/мл против 58,6 +/- 8,2 пг/мл, соответственно, р1/3=0,021).

Концентрация IР-10 была выше в группе 2 по сравнению с группой 1 (240,2 +/- 15,7 против 180,3 +/- 16,2, р1/2=0,022), а в группе 3 значимо выше в сравнении с группой 2 (310,2 +/- 16,4 против 240,2 +/- 15,7, р2/3 = 0,041). Различия в содержание IP-10 между группами 3 и 1 имели высокую статистическую значимость (р1/3=0,012).

При этом уровень вчСРБ, так и МСР-1 был существенно выше у больных с МС по сравнению с пациентами без МС.

Данные изменения в случае вчСРБ достигались за счет различий в группах 2 (1,87(1,32-2,32) против 1,25 (0,83-1,42), соответственно; p=0,026) и 3 (1,62 (1,23-2,24) против 1,32 (0,78-1,52), соответственно; p=0,039), а в случае МСР-1 – в группах 1 (58,6 +/- 8,3 против 47,4 +/- 7,5, соответственно; p=0,046) и 2 (82,4 +/- 13,7 против 65,3 +/- 9,2, соответственно; p=0,031). Различий в уровне IP-10 у больных с наличием и без МС зарегистрировано не было.

Таким образом, содержание провоспалительных маркеров вчСРБ, МСР-1 и IP-10 возрастает с утяжелением стадии ЭАГ, при этом содержание вчСРБ и МСР-1 выше у больных с метаболическим синдромом (табл. 2).

В настоящее время не вызывает сомнения важная роль воспалительной и иммунной компоненты в развитии ЭАГ и поражении органов мишеней.

В ряде работ подчёркивалась взаимосвязь уровня про- и противовоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, интерлейкин-10, фактор некроза опухоли альфа, МСР-1), молекул клеточной адгезии (ICAM-1, Р-селектин, Е-селектин) и других маркёров воспаления (СРБ-1, фибриноген) со степенью повышения АД и поражением органов-мишеней артериальной гипертензии (сосудистой стенки, миокарда, почек) [9]. Результаты настоящего исследования в целом подтверждают и позволяют обобщить полученные ранее данные.

  1. СРБ является наиболее изученным провоспалительным маркером, неспецифически отражающим общий воспалительный фон в организме, и в большом количестве исследований показавшим неблагоприятную прогностическую роль в течении сердечно-сосудистых заболеваний.
  2. Таблица 2
  3. Содержание вчСРБ, МСР-1, IP-10 и ИЛ-10 у обследованных больных
Группа 1 Группа 2 Группа 3 р
вчСРБ, пг/мл 0,72 (0,53-0,95) 1,48 (0,83-1,85) 1,32 (0,9-2,2)
  • р1/2=0,035
  • р1/3=0,022
  • р2/3=0,62
МСР-1, пг/мл 58,6 +/- 8,2 70,5 +/- 11,5 92,3 +/- 7,8
  1. р1/2=0,32
  2. р1/3=0,021
  3. р2/3=0,08
IP-10, пг/мл 180,3 +/- 16,2 240,2 +/- 15,7 310,2 +/- 16,4 р1/2=0,022 р1/3=0,012 р2/3=0,041
IL-10, частота детекции, % 9 (16,7%) 8 (15,9%) 10 (16,7%) p=0,952

В ряде исследований была выявлена тесная взаимосвязь между содержанием СРБ в крови и развитием ЭАГ и ее осложнений даже у пациентов с нормальным или высоким нормальным АД. Повышение уровня СРБ связано с выявлением структурных изменений сосудистой стенки, в частности, с повышением её жёсткости [7, 8].

Выявленная нами взаимосвязь повышенных уровней СРБ у пациентов с продвинутыми стадиями ЭАГ (с поражением органов-мишеней и наличием ассоциированных клинических состояний) также подтверждает данные более ранних работ.

Так, подтверждена взаимосвязь между уровнем СРБ и фактора некроза опухоли альфа (провоспалительного цитокина) с субклиническими проявлениями поражения сердца (Корнельское произведение как мера гипертрофии миокарда) и почек (микроальбуминурия) [10].

В настоящее время внимание исследователей привлекает роль клеточного звена (моноцитарно-лимфоцитарного) в патогенезе воспаления и ЭАГ. МСР-1 является основным хемотаксическим цитокином, обеспечивающим привлечение клеток воспаления, в первую очередь моноцитов и гранулоцитов, в очаг воспаления.

В клинических исследованиях продемонстрировано, что экспрессия МСР-1 повышена у больных с артериальной гипертензией [13], атеросклерозом [11].

Полученные нами результаты могут свидетельствовать о преимущественном участии МСР-1 в развитии ассоциированных клинических состояний атеросклеротического генеза у обследованных больных. Участие Т-клеточного звена в патогенезе ЭАГ в настоящее время также широко обсуждается [6].

IP-10 является одним из основных аттрактантов для активированных Т-лимфоцитов. Полученные в настоящем исследовании результаты (увеличение содержания IP-10 при наличии поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний) подтверждают данный факт.

Выявленные нами изменения также свидетельствуют о существенной роли воспаления в течении МС, являющего, в свою очередь, одним из важнейших факторов риска и неблагоприятного прогноза ЭАГ.

вчСРБ, являясь неспецифическим маркеров воспаления, преимущественно отражает течение воспалительных процессов, связанных с поражением органов мишеней ЭАГ и ассоциированных клинических состояний.

По нашим данным МСР-1 является чувствительным маркером МС уже у больных ЭАГ без признаков поражения органов-мишеней.

Полученные результаты позволят уточнить вклад воспаления в патогенез ЭАГ и поражение органов мишеней, что позволит разработать критерии диагностики, оценки степени риска и эффективности терапии ЭАГ на основании анализа провоспалительных маркёров.

Библиографическая ссылка

Ханмурзаева Н.Б. ЦИТОКИНЫ, КАК ФАКТОР КОНТРОЛЯ В ТЕЧЕНИИ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ // Научное обозрение. Медицинские науки. – 2016. – № 2. – С. 109-112;
URL: https://science-medicine.ru/ru/article/view?id=857 (дата обращения: 10.05.2022). Цитокины при воспалении. Миграцию ингибирующий фактор.

Продукция цитокинов у больных риносинуситом при лечении циклофероном | #04/00 | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи

Наряду с известными многоступенчатыми и многофакторными сторонами иммунного ответа на инфекционный агент особое значение имеет кооперация иммунокомпетентных клеток, опосредованная цитокинами.

В настоящее время цитокиновая сеть в качестве важного эндогенного механизма иммунорегуляции активно изучается.

Определение профиля цитокинов можно рассматривать как важнейшую характеристику иммунной системы, позволяющую глубже понять механизм патогенеза многих заболеваний, а также один из ключевых параметров эффективности иммунотропных препаратов.

В запуске специфического иммунного ответа участвуют противовоспалительные цитокины: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-, IFN- и др. Провоспалительные цитокины составляют альтернативную группу: IL-4, IL-10, IL-13, TGF-.

Интерлейкин 1 (IL-I) синтезируется в основном клетками моноцитарно-макрофагального ряда. Одно из основных свойств IL-1 заключается в способности стимулировать функциональную активность лейкоцитов, в том числе фагоциты, Т- и В-лимфоциты и костномозговое кроветворение.

Интерлейкин 8 — это сильнейший хемоатрактант для нейтрофилов.

Туморнекротирующий фактор альфа (TNF-) является сильным активатором нейтрофилов, наделен антивирусной активностью. TNF- увеличивает проницаемость сосудов. При длительном хроническом воспалении служит одним из медиаторов деструкции тканей.

Интерферон и . Для INF- (лейкоцитарного интерферона) продуцентами являются макрофаги и В-лимфоциты. Синтез INF- осуществляется Т-лимфоцитами. Наиболее сильное противовирусное и антипролиферативное действие характерно для INF-. Интерфероны в основном известны как противовирусные препараты.

Вместе с тем интерфероны являются важнейшими цитокинами, выполняющими роль регуляции кооперации клеток, участвующих в иммунном ответе. Это позволяет рассматривать препараты интерферонов как иммуномодуляторы. Установлено, что INF- осуществляет взаимодействие между Т-лимфоцитами и макрофагами.

Имеются данные о том, что интерфероны всех типов играют первостепенную роль в созревании и дифференциации Т-клеток в тимусе, но одновременно угнетают сенсибилизацию и пролиферацию лимфоцитов, оказывают супрессорное действие на антителообразование в В-клетках и создают контактную чувствительность антител к рецепторам.

Роль цитокинов в течении острого и самоподдерживающегося хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке верхних дыхательных путей очевидна. Проявление агрессии инфицирующего агента возможно только при условии, если он сможет преодолеть первый надэпителиальный эшелон защиты, представленный в основном неспецифическими механизмами иммунной системы.

В дальнейшем наступает активация следующих эшелонов защиты. При этом эпителиальные клетки могут вызывать, распространять и модулировать воспаление. Они могут генерировать провоспалительные цитокины (IL-6, IL-8, TNF-), привлекающие воспалительные клетки. Каскад включения специфического иммунного ответа начинается с макрофагов.

Активированные макрофаги высвобождают провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-).

Активированные Th1-клетки продуцируют цитокины: IL-2, IL-10, IFN-. ThII модулируют иммунный ответ посредством цитокинов IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6.

Читайте также:  Панимун биорал - инструкция по применению, аналоги, отзывы и формы выпуска (капсулы или таблетки 25 мг, 50 мг и 100 мг, раствор для приема внутрь) препарата для лечения псориаза, экземы, ревматоидного артрита у взрослых, детей и при беременности

Цитокины играют важную роль в активации и миграции в очаг воспаления моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов и др.

Активированный эндотелий сосудов способствует изменению свойств лейкоцитов, их примыканию к стенке сосуда и миграции через сосудистую стенку в очаг воспаления.

С цитокинами, продуцируемыми Т-клетками, связан широкий спектр патологических процессов. Повреждение тканей хозяина вызвано токсическими эффектами цитокинов (TNF-, IL-1) и других воспалительных медиаторов. TNF-, IL-1, секретируемые активизированными макрофагами, стимулируют высвобождение IL-8 из фибробластов и эпителиальных клеток.

Участие в воспалительном процессе интерферонов (IFN- и IFN-) определяется их биологическими эффектами. IFN- активирует естественные киллеры, ингибирует репродукцию вирусов и пролиферацию клеток. IFN- активирует продукцию провоспалительных цитокинов.

Стало возможным применение цитокинов в клинической практике. Описаны разнообразные иммунотропные эффекты препаратов интерфероногенов, индуцирующих синтез различных цитокинов, контролирующих процессы иммуногенеза.

Цель настоящей работы — посредством иммунологических методов исследования уровня провоспалительных цитокинов IL-1, IL-8, INF-, IFN- обосновать механизмы патогенетического действия отечественного препарата циклоферона — индуктора интерферона и цитокинов — в лечении больных рецидивирующим риносинуситом.

Исследование показателей иммунной системы проведено у 35 больных хроническим риносинуситом в возрасте от 14 до 62 лет. Из них с полипозной формой риносинусита было 14 человек, с гнойно-полипозной — 10 больных и 11 пациентов с гнойным риносинуситом. Для лечения использовали отечественный препарат — циклоферон.

  • Для иммунологического исследования у всех больных до и после лечения брали венозную кровь с добавлением гепарина из расчета 20 ЕД/мл.
  • Иммунологические обследования включали в себя определение субпопуляций лимфоцитов, функциональной активности нейтрофилов, исследование способности клеток периферической крови и небных миндалин к продукции IFN-, IFN-, ТNF-, IL-1, IL-8 in vitro, определение показателей гуморального иммунитета (иммуноглобулины класса G, A, M в сыворотке крови и SigA в назальных смывах методом радиальной иммунодиффузии, циркулирующие иммунные комплексы в сыворотке крови путем осаждения 3,5%-ным полиэтиленгликолем), а также риноцитограммы.
  • Для выявления способности клеток к продукции цитокинов брали венозную кровь в стерильных условиях с добавлением ЭДТА (2,6%) и/или взвесь мононуклеаров, полученных из ткани небных миндалин.
  • Антитела к вирусам простого герпеса класса G и М в сыворотке крови определяли с использованием иммуноферментного анализа.

Метод лечения. 12,5%-ный раствор циклоферона вводили инъекционно в мышцу в количестве 2 мл по схеме: 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й дни. Всего на курс 10 мл. Результаты лечения оценивали непосредственно по окончании курса.

Хорошим считался результат, если по завершении курса все клинические проявления болезни исчезали или уменьшались. Удовлетворительным — если сохранились без изменения один или несколько симптомов (заложенность носа, выделения, отек носовых раковин). Субъективно все больные отмечали улучшение состояния.

Из 35 пациентов хорошо отреагировали на лечение 28 человек. У 7 итог был удовлетворительным. Клиническую динамику заболевания сопоставили с показателями исследования продукции цитокинов клетками цельной крови.

Результаты, полученные в ходе обследования иммунной системы больных риносинуситом, леченных циклофероном, показали неоднозначное реагирование иммунокомпетентных клеток (ИКК) и продукции цитокинов.

Основным биологическим эффектом циклоферона признано его свойство интерфероногена, индуцирующего синтез эндогенного интерферона.

Установлено также, что циклоферон влияет на продукцию провоспалительных цитокинов TNF-, IL-1 и IL-8. После курса лечения повышался синтез TNF-, у 40% — IL-8 и у 28% — IL-1, и снижение продукции IL-1.

В зависимости от способности клеток крови к продукции различных видов провоспалительных цитокинов (интерфероны и TNF-, IL-1 и IL-8) были выделены четыре типа реагирования ИКК на введение циклоферона.

I тип — повышение продукции интерферонов (чаще IFN-) в сочетании с активацией синтеза TNF-a, II тип — увеличение синтеза интерферонов ( и ), сопровождаемое снижением продукции провоспалительных цитокинов (TNF-, IL-1 и IL-8).

III тип — увеличение синтеза провоспалительных цитокинов (одного, двух или трех). IV тип — снижение продукции провоспалительных цитокинов.

Первый тип реагирования отмечался у трети больных (10 человек).

Анализ клинических проявлений заболевания у этой группы больных показал, что практически у всех пациентов хронический риносинусит характеризовался наличием признаков продуктивного процесса (полипозные разрастания, аденоиды, риносинусит). В большинстве случаев (80%) определялись в крови антитела класса М к вирусам простого герпеса.

Показатели местного иммунитета по данным риноцитограмм свидетельствовали, что в процессе лечения клеточное представительство на слизистой оболочке носа практически не менялось, но имело место увеличение значений параметров, характеризующих деструкцию клеток (нейтрофилов и клеток цилиндрического эпителия). В назальных смывах в процессе лечения выявилось снижение концентрации иммуноглобулинов класса А. Клинически выздоровление больных наступало через этап кратковременного усиления ринореи.

Следовательно, можно признать, что при первом типе реагирования происходила активация цитотоксических механизмов на местном уровне.

Второй тип реагирования наблюдали у 22% пациентов.

На основе анализа клинических проявлений заболевания у всех пациентов было отмечено сочетание хронического риносинусита с проявлениями гиперэргической реакции иммунной системы: у 3 пациентов — эозинофилия в крови (более 10%), у 1 — вазомоторный ринит, у 1 — гипертрофическое разрастание носовых раковин и у 1 — лейкоцитоз (11,2х109/л). У 4 больных в сыворотке крови обнаруживались антитела класса М к ВПГ.

  1. Исследования клеток цельной крови свидетельствовали об увеличении количества мононуклеаров, маркированных СД95 (маркеры апоптоза; апоптоз — запрограммированная гибель клетки), снижении содержания В-лимфоцитов и уровня циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.
  2. Состояние местного иммунитета характеризовалось увеличением в риноцитограмме доли нейтрофилов за счет целых неразрушенных клеток, что могло свидетельствовать о рекруитировании фагоцитов из кровеносного русла.
  3. Следовательно, при этом типе отмечен антипролиферативный тип реагирования в сочетании с активацией неспецифического звена иммунитета непосредственно на слизистой оболочке в очаге воспаления.

Третий тип реагирования наблюдали у 7 пациентов (24%). Отмечено снижение продукции интерферонов в сочетании с активацией синтеза провоспалительных цитокинов. Анализ клинических проявлений показал, что в большинстве случаев заболевание сопровождается сочетанием симптомов продуктивного и гнойного воспаления.

  • Состояние иммунной системы до и после лечения циклофероном по показателям периферической крови характеризовалось увеличением значений данных неспецифического звена иммунитета: количества лейкоцитов, абсолютных значений уровня зрелых нейтрофилов, количества активно фагоцитирующих клеток и их фагоцитарного показателя.
  • Отмечалось повышение содержания В-лимфоцитов в цельной крови.
  • Четвертый тип реагирования отмечался у 20% пациентов.

Анализ клинических проявлений заболевания выявил практически у всех пациентов полипозную форму риносинусита. В данной группе больных изначально высокие показатели IgG в сыворотке крови снижались. Местный иммунитет по данным риноцитограмм характеризовался увеличением доли нейтрофилов без признаков деструкции.

Следовательно, в группах больных IV типа реагирования циклоферон способствовал снижению синтеза провоспалительных цитокинов в клетках крови с изначально высокой способностью к их продукции, что приводило к снижению проявлений воспалительного процесса в слизистой оболочке носа — уменьшались отечность ткани и объемы полипозных разрастаний.

Итак, на основе сравнительного анализа клинических особенностей протекания патологических процессов у больных хроническим риносинуситом с типом реагирования клеток крови при лечении циклофероном можно утверждать, что выявленным типам иммунного реагирования соответствовали различные варианты клинического проявления хронического риносинусита.

Таким образом, полученные результаты влияния циклоферона на иммунную систему больных хроническим риносинуситом дают возможность расширить показания и обосновать рекомендации к назначению циклоферона в лечении риносинусита.

Иммуномодулирующие характеристики действия циклоферона на иммунную систему пациентов позволяют рекомендовать его при остром риносинусите с целью устранения острого воспаления.

При наличии пролиферативных процессов в виде гипертрофии слизистой оболочки носа и полипов назначение циклоферона может привести к снижению интенсивности гиперплазии воспаленной ткани. В тех случаях, когда имеются гиперэргические реакции — аллергия, — уменьшить их интенсивность.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector