Амантадин при паркинсонизме. Антихолинергические средства и леводопа при паркинсонизме.

Амантадин при паркинсонизме. Антихолинергические средства и леводопа при паркинсонизме.

Результаты клинических исследований зачастую могут повести практикующих специалистов по ложному пути. Неверная интерпретация исследований и отсутствие их патофизиологического контекста формируют мифы о лекарственной терапии, которые, к тому же, отвечают принципам доказательной медицины. В этом материале — обзор трех таких мифов, связанных с побочными эффектами приема леводопы при болезни Паркинсона.

Введение

Болезнь Паркинсона — это одно из распространенных неврологических нарушений, хроническое прогрессирующее заболевание, развивающееся вследствие дегенерации дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга.

Причиной ранней инвалидизации пациентов с болезнью Паркинсона становится сочетание таких симптомов, как моторные нарушения (гипокинезия, мышечная ригидность, тремор), вегетативные и психические проявления.

При этом последние присоединяются, как правило, на развернутых стадиях заболевания и связаны с вовлечением в патологический процесс недофаминергических регуляторных систем организма.

Клинические проявления заболевания связаны с нейротоксическим эффектом: при прогрессировании дегенеративного процесса, в клетках нервных структур накапливается белок альфа-синуклеин, оказывающий токсическое действие и вызывающий нарушение функций сначала периферической, а затем и центральной нервных систем [1].

Кроме собственно болезни Паркинсона, принято выделять понятие синдрома паркинсонизма, возникающего при других нейродегенеративных состояниях; болезнь Паркинсона, таким образом, можно считать идиопатическим вариантом синдрома.

К вариантам паркинсонизма относится, например, прогрессирующий надъядерный паралич.

Синдром паркинсонизма имеет некоторые клинические отличия от болезни Паркинсона, такие как быстрое прогрессирование заболевания, раннее появление постуральной неустойчивости, пирамидные и мозжечковые знаки, раннее развитие дизартрии, дисфагии и контрактур.

Одним из наиболее эффективных средств в лечении болезни Паркинсона по данным исследования ELLDOPA является леводопа, или 3-гидрокси-L-тирозин [2]. Леводопа является предшественником дофамина, замещающим его недостаток в структурах головного мозга.

Другие противопаркинсонические средства (агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы) имеют значительно меньшую эффективность, однако иногда назначаются вместо леводопы, как оказалось, часто из-за боязни развития побочных эффектов.

Наиболее пугающими среди таких эффектов являются два состояния: лекарственная дискинезия и моторные флюктуации.

Дискинезия представляет собой непроизвольные движения в различных группах мышц — моторное нарушение, на первый взгляд кажущееся крайне нежелательным у пациентов с болезнью Паркинсона. Моторные флюктуации — это колебания эффекта леводопы, отмечающиеся при окончании действия очередной дозы препарата.

Возникновение моторных флюктуаций связано с коротким временем полувыведения леводопы, что формирует неравномерную по своей интенсивности стимуляцию дофаминовых рецепторов.

Со временем приема леводопы такие колебания становятся достаточно резкими и проявляются непредсказуемым появлением и исчезновением моторных симптомов болезни, что названо периодами «выключения» и «включения» соответственно.

Описанные побочные эффекты кажутся действительно пугающими, однако оказывается, что вокруг них существует множество ложных суждений, зачастую не позволяющих пациентам с болезнью Паркинсона получать эффективное и обоснованное лечение. Авторами материала было отобрано три распространенных мифа о приеме леводопы, каждый из которых был развенчан [3].

1 миф: прием леводопы вызывает дискинезию

Пойти по ложному пути в данном случае проще всего, ведь дискинезия часто встречается у пациентов, принимающих леводопу.

В исследованиях было отмечено, что развитие и степень выраженности дискинезии положительно коррелирует с принимаемой дозой леводопы, но последняя является в данном случае важным, а не ключевым фактором развития моторных нарушений.

В формировании дискинезии играет роль сочетание трех факторов: собственно болезнь Паркинсона, прием леводопы и механизм ее доставки. Первое условие подкрепляется тем, что прием леводопы не вызывает дискинезии при синдроме паркинсонизма, вызванном другими нейродегенеративными состояниями.

В контексте метода доставки действующего вещества известно, что комбинация леводопа-карбидопа (в России — препарат Дуодопа), поступающая в организм путем кишечной инфузии в виде интестинального геля, не вызывает лекарственной дискинезии и снижает выраженность уже существующих гиперкинезов.

Это достигается путем обеспечения постоянной умеренной стимуляции дофаминовых рецепторов. Таким образом, можно заключить, что возникающая при приеме леводопы дискинезия скорее связана со способом доставки препарата, нежели с его непосредственным действием. Более точное определение такого явления — это связанная с леводопой, а не вызванная ее приемом лекарственная дискинезия [4].

2 миф: агонисты дофаминовых рецепторов отдаляют развитие дискинезии в сравнении с леводопой

В терапии болезни Паркинсона существует понятие дискинезии «пика дозы». Это — проявление сверхсильной стимуляции дофаминовых рецепторов на высоте действия разовой дозы леводопы, при котором гипокинез, характерный для паркинсонизма, сменяется гиперкинезом.

Дискинезия «пика дозы» (а также другие паттерны лекарственной дискинезии) демонстрирует эффективность проводимого лечения, но является нежелательным эффектом. Именно поэтому, зачастую клиницисты мотивируют неназначение леводопы желанием «отдалить» наступление дискинезий.

Такие убеждения построены вокруг еще одного мифа о леводопе.

Как уже было сказано, иные противопаркинсонические средства, в том числе и агонисты дофаминовых рецепторов зачастую не достигают эффективности леводопы даже в максимально переносимых дозах. С этим и связан тот факт, что подобные средства не «откладывают» развитие дискинезии, а скорее неспособны ее вызвать.

Поскольку срок развития дискинезии начинается от наступления болезни Паркинсона, а не от начала приема леводопы, намеренная отсрочка назначения последней не имеет практической значимости.

Дискинезия у пациентов с болезнью Паркинсона все равно может наступить, однако в случае приема леводопы лекарственная дискинезия будет означать эффективность действия препарата, тогда как в отсутствие приема леводопы развитие заболевания может привести к куда более тяжелым последствиям.

Масштабное исследование, сравнивающее пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих и не принимающих леводопу, подтвердило большую значимость этого препарата в улучшении качества жизни, даже несмотря на возникновение дискинезий у пациентов.

Согласно этому исследованию, большинство пациентов в конечном итоге переходят на прием леводопы или добавляют ее к имеющейся терапии для улучшения контроля симптомов.

Только 2 % пациентов, принимающих леводопу, прекращают лечение вследствие побочных эффектов; в группе пациентов, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов и ингибиторы МАО типа В их было 28 % и 23 % соответственно.

Становится ясным тот факт, что несмотря на снижение частоты возникновения лекарственной дискинезии, противопаркинсонические средства без леводопы могут вызывать другие, немоторные нарушения, которые вкупе с недостаточной эффективностью этих препаратов становятся основанием для смены терапии на леводопу [5].

3 миф: моторные флюктуации и прием леводопы

Этот миф основан на исследованиях «до и после» приема леводопы, которые демонстрируют дозозависимые изменения моторных функций и число периодов «выключения» у пациентов с различными вариантами терапии.

В механизме возникновения моторных флюктуаций важно понимать следующее: наличие периода «выключения», то есть появления моторных симптомов болезни Паркинсона, говорит об эффективности терапии, то есть о наличии предыдущего эпизода «включения» с оптимальным контролем моторных функций.

Пациенты, принимающие леводопу в низких дозах и не имеющие периодов «выключения», скорее всего не имеют и периодов «включения», таким образом, в их случае принимаемая доза может оказаться неэффективной.

Именно поэтому одна из клинических тактик «начать принимать леводопу как можно позже и как можно в более низких дозах» оказывается в корне неверной. Вместо леводопы в таком случае зачастую назначают другие противопаркинсонические средства; однако неэффективность такой методики уже была рассмотрена выше.

Отмена леводопы является по сути недопустимой для заболевания, нуждающегося в заместительной терапии — также, как неверно было бы не назначать инсулин при сахарном диабете первого типа. При отсутствии правильной терапии леводопой в нужном объеме пациенты живут с еще большей нетрудоспособностью и худшим качеством жизни [3].

Таким образом, важно понимать, что терапия болезни Паркинсона леводопой при всей существующей картине побочных явлений является незаменимой по своей эффективности.

Возникающие ассоциированные состояния демонстрируют патофизиологические эффекты действия препарата и в долгосрочной перспективе оказываются не такими инвалидизирующими и снижающими качество жизни, как немоторные следствия прогрессирования патологии.

Врачи и пациенты должны быть правильно информированы о возможных последствиях приема леводопы, ведь только при наличии обоснованной достаточной терапии будет возможным полный терапевтический контроль над болезнью Паркинсона.

Источники: 

  1. Alpha-synuclein in Parkinson’s disease. / Leonidas Stefanis. // Cold Spring Harb Perspect Med. — 2012. — Vol. 2, №2.
  2. Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson’s disease. / The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. — London: Royal College of Physicians — 2006. — p. 59–100.
  3. Common myths in the use of Levodopa in Parkinson disease: when clinical trials misinform clinical practice. / Espay AJ, Lang AE. // Jama Neurol. — 2017. — Vol. 74, № 6. — p. 633-634.
  4. Effect of levodopa-carbidopa intestinal gel on dyskinesia in advanced Parkinson’s disease patients. / Antonini A, Fung VS, Boyd JT [et al]. // Mov Disord. — 2016. — Vol. 31, №4. — p. 530-537.
  5. Don’t delay, start today: delaying levodopa does not delay motor complications. / Fox SH, Lang AE. // Brain. — 2014. — Vol. 137. — p. 2628-2630.

Противопаркинсонические средства: описание фармакологической группы

Описание

Данная фармакотерапевтическая группа объединяет лекарственные средства, обладающие способностью устранять или облегчать симптомы болезни Паркинсона (наследственно-дегенеративное хроническое прогрессирующее заболевание) и синдрома паркинсонизма. Последний может быть обусловлен различными поражениями ЦНС (инфекции, интоксикации, травмы, атеросклероз мозговых сосудов и т.д.), а также применением некоторых препаратов, в т.ч. нейролептиков, антагонистов кальция и др.

https://www.youtube.com/watch?v=I_Undytsvxc\u0026t=13s

Патогенез болезни Паркинсона и ее синдромальных форм остается неясным. Однако установлено, что эти состояния сопровождаются дегенерацией нигростриарных дофаминергических нейронов и/или уменьшением содержания дофамина в стриопаллидарной системе.

Дефицит дофамина приводит к повышенной активности холинергических интернейронов и, как следствие, развитию дисбаланса нейромедиаторных систем.

Нарушение равновесия между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией проявляется гипокинезией (скованность движений), ригидностью (выраженный гипертонус скелетных мышц) и тремором покоя (постоянное непроизвольное дрожание пальцев, кистей, головы и т.д.).

Кроме этого у пациентов развиваются постуральные расстройства, усиливается саливация, потоотделение и секреция сальных желез, появляется раздражительность и плаксивость.

Целью фармакотерапии болезни Паркинсона и ее синдромальных форм является восстановление баланса между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией, а именно: усиление дофаминергических функций или подавление холинергической гиперактивности.

Читайте также:  Неотложная помощь при желудочковой тахикардии.

К лекарственным средствам, способным усиливать дофаминергическую передачу в ЦНС, относятся леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО типа В и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и др.

Леводопа устраняет дефицит эндогенного дофамина в нейронах стриопаллидарной системы. Она представляет собой физиологический предшественник дофамина, который не обладает способностью проникать через ГЭБ.

Леводопа проникает через ГЭБ по аминокислотному механизму, подвергается декарбоксилированию при участии ДОФА-декарбоксилазы и эффективно повышает уровень дофамина в стриатуме.

Однако процесс декарбоксилирования леводопы происходит и в периферических тканях (где нет необходимости в повышении уровня дофамина), обусловливая развитие нежелательных эффектов, таких как тахикардия, аритмия, гипотензия, рвота и др.

Экстрацеребральная продукция дофамина предотвращается ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), которые не проникают через ГЭБ и не влияют на процесс декарбоксилирования леводопы в ЦНС. Примером комбинаций леводопа + ингибитор ДОФА-декарбоксилазы являются препараты Мадопар, Синемет и др.

Значительное повышение уровня дофамина в ЦНС может приводить к нежелательным эффектам, таким как появление непроизвольных движений (дискинезия) и психических расстройств. Избежать выраженных колебаний уровня леводопы и ряда ее побочных эффектов позволяет использование препаратов с контролируемым высвобождением действующего вещества (Мадопар ГСС, Синемет СР). Такие препараты обеспечивают стабилизацию плазменных уровней леводопы, сохранение их на более высоком уровне на несколько часов дольше, а также возможность уменьшения кратности приема.

Повысить содержание дофамина в стриопаллидарной системе можно не только за счет увеличения его синтеза, но и за счет торможения катаболизма. Так, МАО типа В разрушает дофамин в полосатом теле.

Этот изофермент селективно блокируется селегилином, что сопропровождается угнетением катаболизма дофамина и стабилизацией его уровня в ЦНС. Кроме того, антипаркинсонический эффект селегилина обусловлен нейропротективными механизмами, в т.ч. угнетением образования свободных радикалов.

Деградация леводопы и дофамина путем метилирования блокируется ингибиторами другого фермента — КОМТ (энтакапон, толкапон).

Агонисты дофаминовых рецепторов также могут устранять признаки дефицита дофаминергической нейротрансмиссии.

Некоторые из них (бромокриптин, лизурид, каберголин, перголид) являются производными алкалоидов спорыньи, другие — неэрготаминовыми субстанциями (ропинирол, прамипексол).

Эти ЛС стимулируют D1, D2 и D3 подтипы дофаминовых рецепторов и, по сравнению с леводопой, характеризуются меньшей клинической эффективностью.

Способствовать восстановлению нейромедиаторного баланса в ЦНС за счет угнетения холинергической гиперактивности могут холинолитики — антагонисты м-холинорецепторов (бипериден, бензатропин).

Периферические холинолитические эффекты наряду с нарушением когнитивных функций в значительной мере ограничивают использование этой группы препаратов.

Однако они являются препаратами выбора при лекарственном паркинсонизме.

Производные амантадина (гидрохлорид, сульфат, глюкуронид) взаимодействуют с рецепторами ионных каналов N-метил-D-аспартат (NMDA) глутаматных рецепторов и уменьшают высвобождение ацетилхолина из холинергических нейронов.

Компонентом антипаркинсонического эффекта производных амантадина является и непрямое дофаминомиметическое действие.

Они обладают способностью увеличивать высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний, тормозить его обратный захват и повышать чувствительность рецепторов.

В настоящее время стало известно, что лекарственные средства на основе активных форм кислорода (водорода пероксид) способны при назальном применении рефлекторным путем повышать физиологическую эффективность нейромедиаторов, регулировать нейротрансмиттерные взаимодействия, индуцировать антиокислительные и нейропротекторные механизмы мозга.

Терапевтический эффект антипаркинсонических средств развивается постепенно. Одни из них в большей степени влияют на гипокинезию и постуральные расстройства (леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов), другие — ослабляют тремор и вегетативные нарушения (холинолитики).

Возможно проведение как моно-, так и комбинированной (препараты из разных групп) антипаркинсонической терапии. Следует учитывать, что лечение болезни Паркинсона и ее синдромальных форм — симптоматическое, поэтому эффекты антипаркинсонических препаратов проявляются в период применения и непродолжительное время после их отмены.

Дозирование этих средств должно быть максимально индивидуализировано. Режим назначения предусматривает кратковременные перерывы (1–2 в неделю) в приеме для предупреждения возникновения толерантности.

Не рекомендуются длительные перерывы в терапии антипаркинсоническими препаратами (возможны тяжелые или необратимые нарушения двигательной активности), но в случае необходимости отмена лечения проводится постепенно во избежание обострения симптомов.

см. также Интермедианты:-Дофаминомиметики

  • Противопаркинсоническое средство, в т.ч. дофаминергический препарат
  • Противопаркинсоническое средство — дофамина агонист
  • Противопаркинсоническое средство —  агонист дофаминовых рецепторов
  • Противопаркинсоническое средство —  МАО ингибитор
  • Дофаминовых рецепторов агонист

Стандарты лечения болезни Паркинсона | #08/07 | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи

Статья основана на положениях «Протокола ведения пациентов с болезнью Паркинсона», разработанного группой экспертов, в которую вошли ведущие отечественные специалисты по болезни Паркинсона (БП), и утвержденного Минздравсоцразвития РФ в 2005 г.

Положения Протокола основаны на анализе в соответствии с принципами доказательной медицины контролируемых исследований, проведенных в нашей стране и за рубежом [1, 2, 4–7, 9–11, 13, 15], и в целом соответствуют недавно опубликованным рекомендациям по лечению БП Европейской федерации неврологических обществ [8] и Американской академии неврологии [12, 14, 16].

Текст Протокола опубликован в журнале «Проблемы стандартизации в здравоохранении» [3].

В Протоколе используется следующая шкала убедительности доказательств данных: А — доказательства убедительны (есть веские доказательства предлагаемому утверждению), B — относительная убедительность доказательств (есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение), C — достаточных доказательств нет (имеющиеся доказательства недостаточны для вынесения рекомендаций, но они могут быть даны с учетом иных обстоятельств).

Начальный этап лечения

Общие принципы. Поскольку на данный момент нейропротекторный потенциал ни одного средства при БП убедительно не доказан, лечение основывается главным образом на симптоматическом действии противопаркинсонических средств, которые принято назначать в том случае, когда хотя бы одно из проявлений заболевания приводит к ограничению жизнедеятельности пациента.

Лечение начинается с монотерапии. Если препарат оказался неэффективным (нет регресса симптоматики в течение месяца после достижения оптимальной дозы) или плохо переносится, его заменяют средством той же или другой фармакологической группы.

При выборе препарата и его дозы следует стремиться не к полному устранению симптомов, а к существенному улучшению функций, позволяющему под­держивать бытовую и профессиональную активность.

При частичном эффекте (недостаточное улучшение функций) к принимаемому препарату последовательно добавляют лекарственные средства иной фармакологической группы.

Принципы выбора противопаркинсонического препарата.

Выбор препарата на начальном этапе лечения проводят с учетом возраста, выраженности двигательного дефекта, трудового статуса, состояния нейропсихологических функ­ций, наличия сопутствующих соматических заболеваний, индивидуальной чувствительности пациента. Помимо достижения оптимального симптоматического контроля, выбор препарата определяется необходимостью отсрочить момент развития моторных флуктуаций и дискинезий (табл.).

Таблица Выбор препарата для начального лечения болезни Паркинсона

У лиц моложе 50 лет при умеренной выраженности двигательных нарушений в отсутствие выраженных когнитивных нарушений назначают один из следующих препаратов: агонист дофаминовых рецепторов, ингибитор моноаминооксидазы (МАО) типа В (селегилин), амантадин, антихолинергические сред­ства (тригексифенидил, бипериден).

Лечение предпочтительнее начинать с одного из агонистов дофаминовых рецепторов, которые хотя и не позволяют достичь того же уровня симптоматического контроля, как препараты леводопы, способны обеспечить поддержание уровня жизнедеятельности пациентов в течение длительного времени, отсрочить назначение леводопы и тем самым развитие осложнений долгосрочной терапии леводопой (уровень А). Индивидуальную эффективную дозу препаратов подбирают путем медленного титрования, стремясь получить адекватный эффект, необходимый для продолжения профессиональной деятельности, и избежать побочного действия (уровень С). Неэрголиновые агонисты (пирибедил, прамипексол) ввиду более благоприятного профиля побочных эффектов предпочтительнее, чем эрголиновые (бромокриптин).

Лечение пирибедилом начинают с дозы 50 мг 1 раз в день (днем или вечером — после основного приема пищи), в дальнейшем суточную дозу увеличивают на 50 мг 1–2 раза в неделю — до достижения необходимого эффекта, но не выше 250 мг/сут (50 мг 5 раз в день).

Лечение прамипексолом начинают с дозы 0,125 мг 3 раза в день (после еды), затем еженедельно дозу последовательно увеличивают до 0,25 мг 3 раза в день, 0,5 мг 3 раза в день, при недостаточном эффекте — до 1 мг 3 раза в день и 1,5 мг 3 раза в день (максимальная доза — 4,5 мг/сут).

Лечение бромокриптином начинают с дозы 2,5 мг 3 раза в день, в дальнейшем ее еженедельно последовательно увеличивают до 5 мг 3 раза в день, 7,5 мг 3 раза в день, 10 мг 3 раза в день, 10 мг 4 раза в день (максимальная доза — 40 мг/сут). При появлении тошноты в период титрования назначают домперидон.

При неэффективности или плохой переносимости одного из агонистов дофаминовых рецепторов может быть испробован другой агонист дофаминовых рецепторов или препарат другой фармакологической группы (уровень С).

Антихолинергические средства показаны при наличии выраженного тремора покоя и сохранности нейропсихологических функций (уровень С).

Хотя у этой категории лиц они могут применяться в качестве средств первого выбора, более целесообразно их добавление к агонисту дофаминовых рецепторов, если последний не обеспечивает достаточного подавления тремора.

Лечение тригексифенидилом начинают с дозы 1 мг 2 раза в день, в дальнейшем дозу не чаще чем 1 раз в неделю последовательно увеличивают до 2 мг 2 раза в день, 2 мг 3 раза в день, 2 мг 4 раза в день (максимальная доза — 10 мг/сут).

Лечение бипериденом начинают с дозы 1 мг 2 раза в день, в дальнейшем дозу не чаще чем 1 раз в неделю последовательно увеличивают до 2 мг 2 раза в день, 2 мг 3 раза в день, 2 мг 4 раза в день (максимальная доза — 10 мг/сут).

Лечение амантадином начинают с дозы 100 мг 2 раза в день, при недостаточном эффекте она может быть увеличена до 100 мг 3 раза в день, в дальнейшем — до 100 мг 4–5 раз в день (максимальная доза — 500 мг/сут). Лечение селегилином начинают с дозы 5 мг утром, через 1 нед ее увеличивают до 5 мг 2 раза в день.

Если указанные препараты и их комбинация в максимально переносимых дозах не обеспечивают адекватного состояния двигательных функ­ций и социальной адаптации больных, назначают препарат, содержащий леводопу (стандартный препарат или препарат с замедленным высвобождением) в минимальной эффективной дозе (уровень А).

У лиц в возрасте 50–70 лет при умеренном двигательном дефекте и относительной сохранности нейропсихологических функций лечение начинают с одного из агонистов дофаминовых рецепторов.

Читайте также:  Эффективность раннего обнаружения заболеваний щитовидной железы.

Если максимальные переносимые дозы одного из этих препаратов не обеспечивают достаточного функ­ционального улучшения, к нему последовательно добавляют по указанным выше схемам один из следующих препаратов: селегилин, амантадин или холинолитик (при наличии тремора покоя).

Больным после 65 лет тригексифенидил и другие антихолинергические сред­ства не следует назначать из-за риска ухудшения познавательных функций и других побочных эффектов (уровень В).

При недостаточной эффективности к комбинации из двух-трех указанных выше препаратов добавляют средство, содержащее леводопу, в минимальной эффективной дозе (200–400 мг/сут).

У лиц в возрасте 50–70 лет при выраженном двигательном дефекте, ограничивающем трудоспособность и/или возможность самообслуживания, а также при наличии выраженных когнитивных нарушений и необходимости получения быстрого эффекта, лечение начинают с препаратов, содержащих леводопу.

Для лечения могут быть использованы как стандартные препараты, так и препараты с замедленным высвобождением.

Если небольшие дозы леводопы (200–400 мг/сут) не обеспечивают необходимого улучшения, к ним последовательно добавляют по указанным выше схемам следующие препараты: агонист дофаминовых рецепторов, амантадин, селегилин.

У лиц старше 70 лет лечение следует начинать со средств, содержащих леводопу. Для лечения могут применяться как стандартные препараты, содержащие леводопу, так и препараты с замедленным высвобождением (уровень В).

Другие меры. Поскольку дофаминергические препараты у больных с глау­комой могут повысить внутриглазное давление, перед их назначением у всех пациентов старше 40 лет следует измерить внутриглазное давление.

В дальнейшем его измерение проводят после подбора противопаркинсонической терапии (обычно на втором месяце лечения) либо при появлении жалоб на ухудшение зрения.

Больным с запорами и другими проявлениями нарушения моторики желудочно-кишечного тракта показана диета с высоким содержанием пищевых волокон (уровень С); при снижении массы тела показана диета с повышенным содержанием белковых продуктов, а также продуктов, богатых витаминами и микроэлементами (уровень С); для подбора диеты назначается консультация врача-диетолога.

При ограничении подвижности и наличии скелетно-мышечных болей показано проведение лечебной физкультуры, включающей упражнение на растяжение мышц, поддержание гибкости и тренировку координации движений (уровень С), физиотерапии (уровень С), рефлексотерапии (уровень С); в связи с этим назначаются консультации врача лечебной физкультуры, физиотерапевта, рефлексотерапевта. Больному рекомендуется посильная двигательная активность с ежедневными занятиями лечебной гимнастикой, по показаниям — занятия с логопедом. В зависимости от тяжести двигательных расстройств больной может продолжать прежнюю работу, перейти на более легкую, изменить условия работы (неполный рабочий день). При стойкой утрате трудоспособности больному определяется группа инвалидности (вопросы трудоспособности определяются МСЭК).

Алгоритм лечения БП представлен на рисунке.

Рисунок. Алгоритм лечения болезни Паркинсона

Дальнейшая терапия при стабильной реакции на противопаркинсонические средства

Общие принципы лечения.

Инди­видуальную эффективную дозу препаратов подбирают путем медленного титрования, стремясь получить адекватный эффект, необходимый для продолжения профессиональной деятельности или поддержания повседневной активности, и избежать побочного действия. При необходимости для усиления эффекта противопаркинсонической терапии проводятся следующие мероприятия.

  • Увеличение дозы принимаемого препарата — при необходимости до максимального рекомендуемого уровня.
  • Замена препарата, не оказавшего терапевтического эффекта в максимальной дозе или вызвавшего неприемлемое побочное действие даже в минимальной терапевтической дозе, препаратом из той же или другой фармакологической группы. Замена препарата одной группы на препарат другой группы (например, холинолитика, амантадина или селегилина на агонист дофаминовых рецепторов) производится путем постепенной отмены принимавшегося ранее препарата с параллельным титрованием дозы вновь назначенного средства до получения эффекта. Во избежание рикошетного усиления симптоматики следует избегать внезапной отмены любого противопаркинсонического препарата, даже если он не оказывал видимого эффекта. Замена принимаемого препарата на иной препарат этой же группы (например, одного агониста дофаминовых рецепторов на другой либо препарата леводопы с одним ингибитором ДОФА-декарбоксилазы — например, карбидопой, на препарат леводопы с другим ингибитором ДОФА-декарбоксилазы (например, бенсеразидом — или наоборот).
  • Добавление к ранее назначенному средству, оказавшему частичный эффект, препарата другой группы с переходом от монотерапии к комбинированной терапии (например, к агонисту дофаминовых рецепторов можно добавить малые дозы леводопы — или наоборот).
  • Назначение дополнительных средств, воздействующих на отдельные симптомы (например, дрожание или депрессию).

Особенности лечения больных с тремором. При выраженном дрожательном гиперкинезе, нарушающем функции конечностей, особенно если он имеет постурально-кинетический компонент, к противопаркинсоническим средствам при отсутствии противопоказаний добавляют пропранолол (уровень В).

Лечение пропранололом начинают с дозы 10 мг 3 раза в день. В дальнейшем дозу последовательно увеличивают не чаще чем 1 раз в неделю до 20 мг 3 раза в день, 40 мг 3 раза в день, 40 мг 4 раза в день (максимально до 320 мг/сут в 3–4 приема).

При наличии противопоказаний к применению пропранолола (брадиаритмия, сахарный диабет, заболевания периферических сосудов), непереносимости или неэффективности препарата назначают примидон (уровень С).

Первоначально препарат назначают в дозе 31,25 мг на ночь, затем дозу последовательно увеличивают 1 раз в 7–10 дней до 62,5 мг на ночь, 125 мг на ночь, 250 мг на ночь (максимально до 750 мг/сут в 2–4 приема или однократно на ночь).

Если пропранолол вызвал недостаточное улучшение, то к нему добавляют примидон в указанных дозах (уровень С). Клоназепам может быть добавлен к пропранололу или примидону при наличии выраженного кинетического компонента тремора (уровень С).

Клоназепам первоначально назначают в дозе 0,5 мг на ночь, затем 1 раз в 7–10 дней дозу последовательно увеличивают до 0,5 мг 2 раза в день, 1 мг 2 раза в день, 2 мг 2 раза в день, пока не будет достигнуто существенное ослабление дрожания.

При выраженном треморе может быть также использован клозапин в дозе 12,5–50 мг/сут (уровень В).

Особенности лечения больных с аффективными нарушениями. При наличии аффективных нарушений назначается консультация врача-психотерапевта для решения вопроса о целесообразности проведения аутогенной тренировки или других методов психотерапии.

При наличии депрессии у больных без выраженных нарушений познавательных функций лечение следует начинать с одного из агонистов дофаминовых рецепторов (прамипексол, пирибедил), способных корригировать легкую депрессивную симптоматику, или их сочетания с малыми дозами леводопы (уровень В).

При выраженной депрессивной симптоматике после консультации с психиатром показано назначение одного из следующих антидепрессантов: амитриптилин (25–150 мг на ночь), имипрамин (50–150 мг/сут), циталопрам (20–40 мг/сут), флуоксетин (20–40 мг/сут), сертралин (50–100 мг/сут), пароксетин (10–20 мг/сут), миртазапин (7,5–30 мг/сут), венлафаксин (75–225 мг/сут). После получения лечебного эффекта продолжительность назначения антидепрессанта в эффективной дозе должна быть не менее 6 мес (уровень С).

Продолжение читайте в следующем номере.

О. С. Левин, доктор медицинских наук, профессор РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Лекарственный паркинсонизм

         Лекарственный паркинсонизм (DIP) — вторая по распространенности этиология паркинсонизма у пожилых людей после болезни Паркинсона (PD). Многие пациенты с DIP могут ошибочно диагностироваться , как болезнь Паркинсона (PD), потому что клинические особенности этих двух расстройств, по сути ,  неразличимы.

Более того, неврологический дефицит у пациентов с лекарственным паркинсонизмом  может быть достаточно серьезным, влияющим на повседневную деятельность и может сохраняться в течение длительных периодов времени после прекращения приема препарата, вызвавшего паркинсонизм.

В дополнение к типичным  (классическим) антипсихотическим препаратам DIP может быть вызван желудочно-кишечной прокинетикой, блокаторами кальциевых каналов, атипичными антипсихотиками и противоэпилептическими препаратами. Клинические проявления DIP классически описываются как двусторонний и симметричный паркинсонизм.

  Однако, около половины пациентов с лекарственным паркинсонизмом (DIP) проявляют асимметричный паркинсонизм и тремор в состоянии покоя, что затрудняет дифференциацию DIP от PD. 

        Патогенез DIP связан с вызванными лекарством изменениями в моторной цепи базальных ганглиев, вторичной по отношению к блокаде дофаминергических рецепторов.

Поскольку эти эффекты ограничены постсинаптическими дофаминергическими рецепторами, ожидается, что пресинаптические дофаминергические нейроны в полосатом теле не будут при этом  повреждены. Дофамин-транспортер (DAT) полезен для диагностики пресинаптического паркинсонизма.

Поглощение DAT в полосатом теле значительно снижается даже на ранней стадии PD, и этот индикатор  может помочь в дифференциации PD от DIP. 

        Расстройства, вызванные лекарственными средствами, включают вызванный лекарствами  паркинсонизм (DIP), позднюю дискинезию (TD), позднюю дистонию, акатизию, миоклонус и тремор. Среди этих расстройств  DIP является наиболее распространенным расстройством движения, вызванным лекарствами, которые влияют на дофаминовые рецепторы.

Больным паркинсонизмом  часто назначают антипаркинсонические препараты без необходимости в течение длительных периодов времени, несмотря на то, что восстановление возможно только путем прекращения потребления психотропных препаратов.

  С помощью визуализации дофаминового транспортера (DAT) можно проводить  дифференциальную диагностику различных этиологий паркинсонизма, включая DIP.

         Первое исследование экстрапирамидных побочных эффектов (EPS) нейролептика  хлорпромазина показало, что около 40% этих пациентов имели проявления  паркинсонизма  и несколько последующих эпидемиологических исследований обнаружили, что DIP является второй по распространенности этиологией паркинсонизма.

Уровень распространенности DIP составляет 2,7% и 1,7% соответственно, тогда как показатель PD составил 3,3% и 4,5% соответственно.

Тем не менее, 6,8% пациентов с диагнозом PD впоследствии были переклассифицированы как имеющие DIP, тем самым какбы подчеркнув трудности с точным диагностированием лекарственного паркинсонизма  и замерами его распространенности.

Возраст является наиболее очевидным фактором риска для DIP, поскольку концентрация дофамина снижается, а клетки черной субстанции вырождаются с возрастом. Еще одним фактором риска является женский пол, предполагают , что эстроген подавляет экспрессию рецепторов дофамина; однако,  точный механизм, лежащий в основе гендерной разницы в патогенезе DIP, еще предстоит выяснить.

      Считается, что генетические факторы принимают участие  в этиопатогенезе  DIP, поскольку не все пациенты, принимающие препараты , блокирующие рецепторы дофаминовых рецепторов (DRBA) демонстрируют симптомы  паркинсонизма.

Обширный скрининг на геноме показал, что гены, связанные с сигнальным путем рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA), участвуют в нейролептической тардивной дискинезии  ( TD) у пациентов с шизофренией,  это свидетельствует о том , что генетические факторы предрасполагают как к DIP, так и к TD.

        Типичные антипсихотики, также известные как нейролептики, являются наиболее распространенными причинами возникновения DIP.

Читайте также:  Теории иммунитета. Разработка теорий иммунитета. Фагоцитарная теория иммунитета. И.И. Мечников.

 Однако атипичные антипсихотики, которые ранеее не считались способными вызывать EPS , также могут вызывать паркинсонизм.

Было обнаружено, что наряду с антипсихотическими препаратами желудочно-кишечного тракта (GI), блокаторы кальциевых каналов (CCB) и противоэпилептические препараты индуцируют DIP.

        История лекарственного паркинсонизма (DIP)  параллельна истории антипсихотиков. Паркинсонизм как побочный эффект терапии хлорпромазином был впервые описан через 3 года после введения этого препарата в клиническую практику.

Вскоре было признано, что все типичные антипсихотические средства могут вызывать эстрапирамидную симптоматику , включая паркинсонизм, острую дистонию, акатизию и тардивную дискинезию. Типичные антипсихотики включают хлорпромазин, промозин, галоперидол, перфеназин, флуфеназин и пимозид.

 Около 80% пациентов, принимающих типичные антипсихотические препараты, демонстрируют более одного вида паркинсонизма. Дофаминовые рецепторы широко распространены в головном мозге, и типичные антипсихотики могут воздействовать, в частности,  на дофаминовые рецепторы в полосатом теле.

Таким образом, у всех пациентов, принимающих антипсихотические препараты, есть определенный риск развития паркинсонизма. 

            Паркинсонизм обычно появляется после назначения антипсихотиков от нескольких дней до нескольких недель после начала приема этих препаратов , но в редких случаях задержка их возникновения может составлять несколько месяцев или даже более.

Ожидалось, что рисперидон будет иметь минимальный риск развития эксрапирамидной симптоматики , поскольку он обладает высоким сродством к рецепторам серотонина.

Однако,  он связывает D2 рецепторы дозозависимым образом, таким образом, вызывая паркинсонизм и другую экстрапирамидную симптоматику  в той же степени, что и высокие дозы типичных антипсихотиков. Несмотря на то, что молекулярная структура оланзапина аналогична клозапину, первый препарат  несет с собой значительный риск возникновения EPS.

Кветиапин является атипичным антипсихотиком с низким риском развития экстрапирамидной симптоматики  и низким риском обострения паркинсонизма при использовании этого препарата для лечения психотических симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона  и, следовательно, по-видимому , безопасен для применения у пожилых пациентов.

Арипипразол — это новейший новый атипичный антипсихотик, обладающий уникальным механизмом действия.  Ожидалось, что он будет иметь низкий риск развития EPS, но клинический опыт разочаровал в этом плане врачей. Таким образом, на сегодняшний день только клозапин и кветиапин связаны с низкими показателями DIP у пожилых пациентов.

          Препараты GI, включая метоклопрамид, левосульпирид, клебоприд, итоприд и домперидон, также  связаны с DIP. Эти препараты использовались клиницистами  для управления двигательными расстройствами верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, включая функциональную диспепсию и рвоту.

  Прокинетический эффект этих препаратов опосредуется через их блокаду кишечно-тормозных рецепторов D 2 Помимо связывания с рецепторами периферических  органов, тем самым вызывая противорвотные эффекты через блокаду D 2 -рецепторов в области postrema, они также блокируют центральные рецепторы D 2 , что приводит к неблагоприятным эффектам, включая гиперпролактинемию и EPS. 

          Среди прокинетики GI,  метоклопрамид является наиболее частой причиной вызванных лекарственными средствами нарушений движения. Левосульпирид широко используется в нескольких азиатских и европейских странах для лечения тошноты, рвоты и функциональной диспепсии ( было показано, что левосульпирид часто вызывает паркинсонизм).

В то время как метоклопрамид обычно индуцирует позднюю дискинезию, левосульпирид вызывает паркинсонизм чаще, чем TD или другой вариант экстрапирамидного синдрома. В общем, домперидон считается безопасным для лечения дискомфорта , вызванного GI, даже у пациентов с PD, поскольку он не пересекает гематоэнцефалический барьер.

Тем не менее, хотя и редко, острые дистонические реакции на этот препарат могут иметь место.

            Паркинсонизм также может быть вызван CCB, противоэпилептическими средствами и литием, хотя их точные патогенетические  механизмы пока не известны.

CCB, включают  флунаризин и циннаризин, которые используются для контроля над головокружением и терапии головной боли и могут вызывать DIP за счет уменьшения нейротрансмиссии дофамина или прямого действия на дофаминовые рецепторы.

  Было установлено, что долговременное использование вальпроевой кислоты вызывает паркинсонизм у 5% пациентов ( обусловлено ​​окислительным стрессом и дисфункцией митохондрий).

  Литий является редкой причиной лекарственного паркинсонизма , и считается, что он действует, уменьшая дофамин в полосатом теле или в качестве препарата , влияющего на антихолинэстеразу, которая увеличивает центральную холинергическую активность.

            DIP обычно характеризуется клинически как двусторонний и симметричный паркинсонизм с более выраженной брадикинезией и ригидностью, чем у пациентов с болезнью Паркинсона.

Однако во многих исследованиях было высказано мнение, что только клинические проявления не могут использоваться для дифференциации DIP от PD.

  Обычно у 30-50% пациентов с лекарственным паркинсонизмом  наблюдается асимметричный паркинсонизм и тремор в состоянии покоя; эти признаки, как полагают, все же поддерживают диагноз PD.  Интересно, что пациенты с DIP,  с типичным тремором в покое треморах обычно также жалуются на  постуральные толчки.

Подобные клинические проявления DIP и PD показывают, что пациенты с DIP могли находиться в доклинической стадии PD. Это также подтверждается выводами о том, что паркинсонизм сохраняется или даже прогрессирует после прекращения приема препаратов у многих пациентов с лекартственным паркинсонизмом.

            Все антипсихотические препараты обладают мощной способностью блокировать D 2 рецепторы, а терапевтический эффект этих препаратов в плане их влияния на психоз связан с их воздействием на лимбическую систему, где они уменьшают передачу дофамина.

Блокировка D 2 рецепторов антипсихотическими препаратами в полосатом теле, приводит к растормаживанию стволовых нейронов, содержащих GABA — и энцефалин, , за которым следует растормаживание субталамического ядра.

  Это приводит к усилению гамк — ергического торможения таламокортикальной проекции путем облегчения ингибирующей проекции из globus pallidus / substia nigra pars reticulata. Этот путь напоминает модель нарушения базальной ганглии-моторной петли при болезни Паркинсона.

Было обнаружено, что более 80% D 2 -рецепторов были заняты у пациентов с экстрапирамидной симптоматикой , которые принимали нейролептики,  в соответствии с результатами, показывающими, что клинические симптомы PD начались, когда блокируются более 80% нейронов.

         TD, определяемая,  как гиперкинетическое движение в orolingual или oromandibular области, вызванное долгосрочным использованием дофаминергических блокирующих агентов и часто сопровождает DIP.

Хроническое введение этих препаратов увеличивает плотность рецептора Dopamine D 2 в полосатом теле.

Совместное появление тардивной дискинезии  с паркинсонизмом может быть обусловлено сверхчувствительностью дофаминергических рецепторов в результате длительного блокирования рецептора D 2

          Было обнаружено, что отказ от нейролептиков усугубляет дискинетические симптомы, тогда как повышенные дозы нейролептиков временно подавляют дискинезию.

D1-рецепторы могут также участвовать в развитии ортолингвальной дискинезии тогда , когда D 2-рецепторы хронически блокируются.

  Хроническое введение D 2 блокаторов рецепторов также вызывают изменения в прямом пути базальных ганглиев ( «петли-двигательной»)  что приводит к  активации стрианигрального пути и усиливает ингибирование стриапалидарного пути.

  Этот дисбаланс между прямыми (D 1 ) и непрямыми (D 2 ) двигательными путями и возникающими в результате изменениями комплекса globus pallidus / substia nigra pars reticulata может приводить к гиперкинетическим orolingual движениям, объясняя, таким образом, сосуществование и последовательное развитие паркинсонизма и дискинезия.

         Клинические диагностические критерии для DIP определяются как: 1) наличие паркинсонизма, 2) отсутствие истории паркинсонизма до использования  лекарственного средства и 3) появление симптомов паркинсонизма во время использования препарата.  DATs представляют собой пресинаптические белки в мембране на терминалах дофаминергических нейронов.

 Они извлекают дофамин из проекций синаптической щели, нейронов  от компактной ( основной) части черной субстанции до полосатого тела. Эти транспортеры контролируют дофаминергическую передачу посредством пространственной и временной буферизации, делая молекулу  мишенью при заболеваниях, влияющих на дофаминергический нигростриатный путь.

Сканирование с помощью однофотонной эмиссии (SPECT) и позитронно-эмиссионной томографии (PET) возможно с использованием нескольких DAT-лигандов.

SPECT-радиолиганды включают 123 I-N-3-фторпропил-2β-карбометокси-3β- (4-иодфенил) нитропан ( 123 I-FP-CIT или 123 I-β-CIT-FP), 123 I-ioflupane, DaTSCAN, а также123 I-2β-карбометокси-3β- (4-иодфенил) тропан ( 123 I-β-CIT).

PET-сканирование может превосходить SPECT для изображений DAT, поскольку более низкая энергия позитронов обеспечивает более высокое разрешение, что приводит к лучшему качеству изображения. Тем не менее, большинство исследований DAT изображений, в том числе у пациентов с DIP, использовали SPECT.

  Поглощение DAT в полосатом теле значительно снижается у пациентов с болезнью Паркинсона , даже на ранних стадиях заболевания, потому что двигательные симптомы  PD не появляются до тех пор, пока 60-80% дофаминергических нейронов не будет повреждено. Кроме того, препараты, вызывающие паркинсонизм, такие как DRBA, имеют незначительное сходство с DAT.

  DAT-сканирование может выявить симметричное поглощение радиопрепарата в двустороннем стриатуме у пациентов с чистым DIP, даже если они имеют проявления выраженого паркинсонизма. PD может быть диагностирован у пациентов с DIP, чье поглощение DAT асимметрично уменьшается в полосатом теле. Поэтому DAT-сканирование может быть полезно для дифференциации PD, не маскируемого препаратами из чистого DIP. 

         DIP, как правило, лечится прекращением употребления препаратов, вызвавших лекарственный паркинсонизм.

Пациенты, которые не могут прекратить прием антипсихотических препаратов из-за психических заболеваний, таких как шизофрения или основные депрессивные расстройства, могут быть переведены на атипичные антипсихотики, которые демонстрируют более низкий риск развития EPS.

  Пациенты , которым назначены антагонисты дофамина из-за  нарушения GI, головной боли, головокружения или бессонницы, должны как можно скорее прекратить принимать эти препараты. 

         Антихолинергические средства, в том числе тригексифенидил, бензтропин, амантадин и леводопа, были эмпирически проверены на их способность снимать симптомы DIP, но это не дало четких доказательств их влияния на пациентов с лекарственных паркинсонизмом. DIP обычно разрешается в течение нескольких недель или месяцев после прекращения потребления антагонистов дофамина; однако паркинсонизм может сохраняться или прогрессировать у 10-50% этих пациентов.

         Прогноз лечения пациентов с DIP можно разделить на следующие варианты : 1) полное  выздоровление от DIP без последующего развития паркинсонизма; 2) стойкое сохранение симптомов паркинсонизма, но не его прогрессирование; 3) стойкое сохранение паркинсонизма  и возможное ухудшение его течения; 4) полная ремиссия паркинсонизма, но позднее повторное появление после прекращения потребления препаратов , вызывавших паркинсонизм.

          Врачи должны избегать назначения DRBA и CCB по неадекватным причинам, таким как тревога, бессонница, головокружение или диспепсия у пожилых пациентов и должны контролировать неврологические признаки этих пациентов, особенно паркинсонизм и другие нарушения движения, при назначении этих препаратов.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector