Иммуноглобулины и иммуномодуляторы при сепсисе.

К настоящему времени отлично изучена роль иммунной системы в подавлении инфекционного, аутоиммунного и аллергического воспалительного процесса в человеческом организме.

Иммуноглобулины и иммуномодуляторы при сепсисе.

Далеко не всегда лишь несостоятельность иммунного ответа становится причиной развития патологических процессов.

Иммунная гиперреактивность также нередко повинна в формировании аллергических реакций, системных заболеваний, аутоиммунных патологий.

Иммуноглобулины и иммуномодуляторы при сепсисе.

  • Также ошибочно было бы полагать, что возможно существование изолированного инфекционного воспаления без присоединения аллергического компонента.
  • Инфекционный агент (бактерия, простейшее, вирус или грибок) сами по себе являются мощными аллергенами.
  • А в микст-инфекциях и вовсе представляют собой бомбу замедленного действия.
  • Рано или поздно она рванет мощными аллергическими проявлениями.

Иммуноглобулины и иммуномодуляторы при сепсисе.

  1. Особенно опасны в этом отношении хронические инфекции с рецидивирующим течением.
  2. При нем каждый новый выброс уже известного организму биологического материала возбудителя в кровь сопровождается дегрануляцией тучных клеток и базофилов с раскручиванием клубка аллергических реакций.
  3. Именно эти представления о воспалении различного происхождения вывели на пик популярности иммуномодулирующие и иммуностимулирующие препараты.
  4. Еще буквально несколько лет назад консервативная терапия большинства хронических инфекций не обходилась без назначения лекарственных средств этого ряда.

Обоснованность терапии иммуномодуляторами

Лечение иммуномодуляторами – это не самое рутинное мероприятие, которым можно сопроводить любую инфекцию.

Процессы активации и подавления иммунокомпетентных клеток плотно переплетены.

Иммуноглобулины и иммуномодуляторы при сепсисе.

  • Так что чрезмерная стимуляция иммунитета вполне может обернуться развитием нежелательных реакций с не всегда предсказуемыми последствиями.
  • Нередко возникают вопросы вроде “нужны ли инъекции иммуномодуляторов при лечении кондиломы” или “оправданно ли лечение рака имуномодуляторами”.
  • Поэтому идеальным считается вариант, когда пациенту, у которого предполагается необходимость иммунокоррекции, еще до начала сяких назначений выполняется иммунограмма.

Суть исследования сводится к тому, что в венозной крови выявляются разные компоненты защитной системы.

  1. I.Составные части системы комплемента, например, при подозрениях на его генетический дефект, при системных патологиях (красной волчанке, дерматомиозите).
  2. II.Иммуноглобулины классов А, М, G чаще всего тестируют при хронических инфекционных процессах, уточняя его стадии. Иммуноглобулины Е определяют ответ иммунитета на аллергены.
  3. III.Циркулирующие иммунные комплексы ответственны за инфекции, иммунные поражения почек (гломерулонефриты), системные патологии, васкулиты.
  4. IV.Регуляторы и медиаторы иммунитета (интерлейкины) – информационные белки, согласующие ответ иммунной, нервной и эндокринной систем в случае воспаления или аллергии.
  5. V.Фактор некроза опухолей исследуется при хронических затяжных инфекционных процессах, онкологических патологиях, коллагенозах, ревматоидном артрите.

Иммуноглобулины и иммуномодуляторы при сепсисе.

Оценка чувствительности к иммуномодуляторам

  1. На сегодня спектр лекарственных средств с иммунокорегирующим действием довольно велик.
  2. Однако, доказательная база для фигурирования этих препаратов в списке А (доказанная клиническая эффективность) собрана далеко не для всех.

  3. Современная лаборатория может решить подобные сомнения, проверив чувствительность именно вашего организма к тем или другим стимуляторам.

  • Исследование интерферонового статуса  нередко дополняют, уточняя чувствительность к амиксину, изопринозину, панавиру, цилоферону и аналогичным препаратам интерфероона). Процедура важна при начале терапии вирусных инфекций.
  • Также проверяется чувствительность к иммунофану, кагоцелу, полиоксидонию, хотя эффективность этих препаратов на сегодня не доказана.

Иммуноглобулины и иммуномодуляторы при сепсисе.

Иммуномодуляторы для лечения герпеса

  • Обычно применяются и в остром периоде.
  • И на стадии рецидива хронического процесса.
  • Также обязательна подобная терапия в ремиссию после стихания клинических проявлений обострения.
  • Это объясняется необходимостью преемственного этапного лечения.

Также  наличием у больных хронической герпетической инфекцией более или менее выраженной иммуносупрессии.

  • На первом этапе, где ведущими препаратами становятся противогерпетические средства, предпочтительны препараты интерферона и его индукторы, а также иммуномодуляторы. Примером может выступать гроприносин (пранобекс инозин). Лекарство сочетает противовирусную активность (за счет блокады вирусного генома) со стимуляцией активности макрофагов, лимфоцитов и образования цитокинов. При этом значительно укорачивается обострение, ускоряется восстановление тканей.
  • Для хронического процесса также эффективны иммуномодуляторы типа гроприносина, которые при выраженном дефиците иммунного ответа подкрепляются коротким курсом гормонов вилочковой железы.

Лечение уреаплазмы иммуномодуляторами

  1. Для урологической практике на сегодня в международных и национальных рекомендациях упоминается, практически, единственный иммуномодулятор.
  2. Это Уро-Ваксом.
  3. Лекарство выпускается в капсулах.

Иммуноглобулины и иммуномодуляторы при сепсисе.

  • Его действие основано на стимуляции популяции Т-лимфоцитов, секреторных иммуноглобулинов.
  • Их выделяет слизистая урогенитального тракта.
  • Доказано влияние препарата на снижение частоты повторных обострений и инфекций мочевыводящих путей.
  • Помимо лечения уреаплазмоза и микоплазмоза средство может использоваться для ведения бактериальных и вирусных острых и особенно хронических процессов в мочеполовой системе.
  • Лимфомы кожи
  • Эта группа разнородных кожных опухолей может потребовать назначения препаратов интерферона.
  • Интерферон альфа может использоваться в качестве препарат первой линии на поздних (начиная с 2Б) стадиях опухолевого роста.
  1. Терапия ведется до того момента, как исчезнут признаки прогрессирования патологии.
  2. Обычно же препараты сочетают с химиотерапией.
  3. Иммуномодуляторы для лечения демодекоза оправданно назначать в связи с тем, что  пациентов с этой патологией отмечается высокий уровень цитокинов и фактора некроза опухолей.
  4. Дефицит клеточного звена иммунитета возможно компенсировать с помощью моделирующих иммунную систему препаратов.
  5. Таким образом, иммуномоделирующая терапия сегодня значительно сузила свои показания.
  6. Повысились требования к доказательной базе отбора препаратов.

Среди которых предпочтение отдается стимуляторам продукции интерферона (циклоферон, амиксин. кагоцел) и его препаратам.

  • Альфа-интерфероны: вэлферон, эгиферон.
  • Бета-интерферон – ферон и фибробластный человеческий лейкоцитарный.
  • Рекомбинантные: виферон, интрон, реаферон, кипферон, роферон, берофор, гамма-ферон.
  • Единственный вошедший в национальные рекомендации урологический модулятор иммунитета – это Уро-Ваксом.
  • При необходимости лечения иммуномодуляторами обращайтесь к автору этой статьи – аллергологу, иммунологу в Москве с 15 летним опытом работы.

Иммуномодулирующая терапия сепсиса: неожиданные эффекты макролидов

Статьи

Опубликовано в издании: «ИНФЕКЦИИ В ХИРУРГИИ», №4, 2009, с. 31-34 E.J. Giamarellos-Bourboulis, Греция

Резюме Несмотря на многочисленные усилия проникнуть в суть воспалительных реакций, лежащих в основе патогенеза сепсиса, ряд клинических исследований по модулированию иммунного ответа с использованием антиэндотоксиновых антител, антител к фактору некроза опухоли-α (ФНО-α) и растворимых ФНО-рецепторов не смогли продемонстрировать клинические преимущества. Аналогичные результаты наблюдали при использовании гидрокортизона или интенсивном контроле уровня глюкозы путем постоянной инфузии инсулина.

Иммуномодулирующий эффект макролидов был продемонстрирован у больных хроническими легочными заболеваниями — диффузным панбронхиолитом и муковисцидозом.

Благоприятные клинические исходы внебольничной пневмонии при лечении β-лактамными антибиотиками в комбинации с макролидами также объясняются иммуномодулирующим действием последних.

Эффективность макролидов в отношении грамотрицательных микроорганизмов в экспериментальных моделях сепсиса послужила основанием для инициации клинического исследования иммуномодулирующего действия кларитромицина у 200 больных вентилятор-ассоциированной пневмонией и сепсисом.

Сепсис занимает 10-е место в списке ведущих причин смерти в США. Сепсис развивается у 11-12% больных отделений интенсивной терапии (ОИТ) с показателями смертности 48,4-55,2% (в ОИТ и госпитальной).

Несмотря на своевременную постановку диагноза и раннее начало антибиотикотерапии, смертность у больных сепсисом по-прежнему высока.

Очевидно, это объясняется вовлечением других механизмов, в частности избыточного иммунного ответа, которые приводят к развитию полиорганной недостаточности (ПОН) с неблагоприятным исходом для больного. Поэтому одним из ключевых направлений в лечении сепсиса является воздействие на иммунный ответ.

Индукторами септической реакции считаются определенные компоненты/метаболиты микробной клетки — эндотоксины (липополисахарид — ЛПС), липотейхоевая кислота, зимозан и бактериальная ДНК, которые активируют моноциты, прикрепляясь к толл-рецепторам клеточной стенки, и таким образом стимулируют внутриклеточные сигнальные пути.

Это приводит к активации ядерного фактора NF-κΒ, генной экспрессии про- и противовоспалительных цитокинов, среди которых наиболее изученными являются ФНО-α и интерлейкины (ИЛ) — ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10.

Гиперпродукция этих цитокинов может привести к развитию ПОН, синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания и гипергликемии.

Можно предположить, что подавление некоторых компонентов этого воспалительного каскада позволит улучшить клинический исход.

Были предприняты попытки подавления: 1) ЛПС — антиэндотоксиновыми антителами; 2) ФНО-α — антителами и растворимыми рецепторами; 3) гиперкоагуляции — дротрекогином-α (Зигрис); 4) гипергликемии — интенсивной инсулинотерапией; 5) надпочечниковой недостаточности — введением малых доз гидрокортизона.

Проведено 11 рандомизированных исследований эффективности антиэндотоксиновых и анти-ФНО-α антител и растворимых рецепторов (этанерцепт, ленерцепт) с участием 3000 пациентов, но с однотипным заключением об отсутствии у этих препаратов каких-либо преимуществ перед плацебо в улучшении показателя 28-дневной выживаемости.

Интерес к теме возобновился после публикации результатов исследования PROWESS с участием 1690 пациентов с симптомами недостаточности одного и более органов, в котором 4-дневная инфузия дротрекогина-α (человеческого рекомбинантного активированного С-протеина) улучшила показатели 28-дневной выживаемости по сравнению с плацебо, особенно в группе с исходным значением APACHE II >25. Впрочем, этот результат не удалось воспроизвести у больных тяжелым сепсисом (APACHE II Учитывая гетерогенность септических больных по инфекционному возбудителю и отсутствие четких данных об эффективности антибактериальной терапии в проведенных исследованиях, было решено обратиться к антибактериальным препаратам с иммуномодулирующим эффектом. Макролиды были выбраны в силу демонстрируемой ими в течение 20 лет эффективности при воспалительных заболеваниях легких, в частности, макролиды значительно увеличивают продолжительность жизни у больных диффузным панбронхиолитом1. В 4 исследованиях показана эффективность азитромицина у больных муковисцидозом, в том числе за счет снижения продукции слизи респираторным эпителием, подавления quorum sensing P. aeruginosa, стимуляции фагоцитоза альвеолярными макрофагами и снижения воспаления за счет подавления продукции провоспалительных цитокинов клетками респираторного эпителия. Эти эффекты наблюдались у пациентов с хроническим воспалением.

Читайте также:  Неонатальные нарушения проводимости. Синоатриальная блокада.

В эксперименте показано подавление кларитромицином высвобождения ИЛ-8 клеточной культурой человеческих моноцитов после их предварительной стимуляции клеточными лизатами P.

aeruginosa и Escherichia coli благодаря ингибированию транскрипции ядерного фактора NF-κΒ и активатора протеина 1.

Иммуномодулирующее действие макролидов при остром воспалении подтверждается данными ретроспективного анализа результатов лечения внебольничной пневмонии у 1518 больных в Испании: смертность 6,9% — при лечении комбинацией β-лактама и макролида, 13,3%- при лечении только β-лактамом. Анализ 409 случаев пневмонии, вызванной S.pneumoniae, показал снижение макролидами риска смерти в 2,5 раза, исключив влияние макролидов на исход за счет подавления атипичных патогенов. Эти данные подтвердились в ретроспективном анализе 2349 больных пневмонией.

Предпочтение кларитромицину отдано в силу того, что азитромицин не обеспечивает достаточные сывороточные концентрации, необходимые для подавления продукции провоспалительных цитокинов моноцитами. В экспериментальной модели сепсиса, вызванного полирезистентными штаммами P. aeruginosa, Klebsiella pneumoniae и E.

coli (не относящимися к спектру активности кларитромицина), кларитромицин вводили внутривенно одновременно с инокуляцией бактерий либо уже после появления симптомов сепсиса (для максимального приближения к клиническим условиям).

При отсутствии подавления роста бактерий кларитромицин в значительной мере ослабил воспалительную реакцию, что подтверждалось меньшей инфильтрацией тканей нейтрофилами и лимфоцитами, снижением сывороточной концентрации ФНО-α и сывороточного оксидантного стресса, а также повысил выживаемость.

Максимальные сывороточные концентрации кларитромицина в этом исследовании варьировали в диапазоне 5-10 мкг/мл и достигались через 30 мин после введения.

Клиническая эффективность кларитромицина у больных сепсисом и вентилятор-ассоциированной пневмонией (ВАП) Двести больных ВАП, осложненной нозокомиальным сепсисом, были рандомизированы в группы лечения кларитромицином и плацебо (100 пациентов в каждой группе), кларитромицин вводили в дозе 1 г/сут в виде внутривенной 1-часовой инфузии в течение 3 дней подряд с намерением достичь сывороточных концентраций 5-10 мкг/мл. Дополнительная антибактериальная терапия назначалась по усмотрению лечащего врача. В исследовании использовались международные критерии сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока.

Группы кларитромицина и плацебо были сопоставимы по возрасту, половой принадлежности, сопутствующим заболеваниям, тяжести сепсиса и степени органной недостаточности у пациентов, равно как и степени респираторной дисфункции (значению отношения парциального давления кислорода к фракции вдыхаемого кислорода -рО2/FiO2) и спектру используемых дополнительно иммуномодулирующих препаратов (низких доз гидрокортизона и инфузии инсулина для поддержания уровня глюкозы в пределах 80-110 мг/дл).

Этиологию сепсиса определяли посевом трахеобронхиального секрета с последующим бактериологическим исследованием до начала лечения кларитромицином, а затем на 5 и 10-е сутки.

В группах плацебо и кларитромицина культуры грамотрицательных патогенов (105 КОЕ) выделены у 68 и 66% пациентов соответственно (разница статистически незначима), в том числе Acinetibacter baumannii (63,2%), P. aeruginosa (17,6%), K. pneumoniae (8,8%).

Частота выделения указанных возбудителей в группе кларитромицина составила 54,5, 25,8 и 7,6% соответственно.

Для исключения влияния других антибактериальных препаратов на интерпретацию эффектов кларитромицина и клинических исходов среди выделенных патогенов определили пропорцию чувствительных микроорганизмов к одному или более используемым в группе антибиотикам.

Таковых оказалось 62,5% в группе плацебо и 75,4% — в группе кларитромицина (р=0,44).

Эрадикация патогена к 5-му дню была достигнута у 37,3% пациентов из группы плацебо и 42,6% пациентов из группы кларитромицина (р=0,31), а к 10-му дню — у 41,4 и 46,2% соответственно (р=0,82).

Обе группы сравнивали по следующим клиническим исходам/параметрам: резолюция ВАП, время до отключения от аппарата искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (экстубации), риск смерти. Среднее время резолюции ВАП составило 15,5 сут в группе плацебо и 10,0 сут в группе кларитромицина (р=0,011).

Средний период времени до экстубации составил 22,5 и 16,0 сут соответственно (р=0,047).

Полученные данные согласовались с результатами оценки по шкале легочной инфекции CPIS (Clinical Pulmonary Infection Score): исходные значения составили 7,92 и 7,62 балла в группах плацебо и кларитромицина соответственно (р=0,29), на 5-е сутки — 6,10 и 5,23 балла, на 10-е — 5,88 и 5,09 (р=0,032).

Показатель выживаемости зависел от развития у пациентов септического шока в сочетании с ПОН -основной причины смерти. В группе плацебо относительный риск смерти ввиду указанных причин составил 19,0, а в группе кларитромицина он был снижен до 3,78 (р=0,043).

В целом, ПОН развилась у 22 пациентов, не имевших симптомов органной недостаточности на момент включения в исследование. Средний период времени до проявления симптомов органной недостаточности составил 3,38 сут в группе плацебо и 5,78 — в группе кларитромицина (р=0,006).

В группе кларитромицина не выявили риска развития каких-либо серьезных побочных эффектов в связи с введением препарата.

Полученные результаты могут послужить основанием для назначения кларитромицина внутривенно больным сепсисом и ВАП. Предлагаемые показания к применению кларитромицина: 1) ВАП — ввиду обеспечения кларитромицином более раннего разрешения пневмонии и более раннего отключения от ИВЛ; 2) септический шок с ПОН -ввиду существенного снижения риска смерти.

Могут рассматриваться разные гипотезы о механизме действия кларитромицина.

Исходя из накопленных данных (у больных с хроническими воспалительными заболеваниями дыхательных путей и в модели экспериментального сепсиса), механизм действия кларитромицина включает модулирование иммунного ответа хозяина и инструмента общения бактерий — quоrum sensing, о чем свидетельствует пролонгирование кларитромицином промежутка времени до развития ПОН у септических больных.

Заключение Сепсис и септический шок остаются одной из основных причин гибели больных в ОИТ. Попытки использовать ряд препаратов с разным механизмом действия с целью модулирования иммунного ответа хозяина практически не изменили показатели смертности у этой категории больных (см. рисунок).

Иммуноглобулины и иммуномодуляторы при сепсисе.

Наблюдаемые в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании эффекты внутривенного лечения кларитромицином больных ВАП и сепсисом позволяют смотреть в будущее с оптимизмом. Необходимы дополнительные клинические исследования для четкого определения показаний к применению кларитромицина в качестве иммуномодулятора при сепсисе.

Применение иммуномодуляторов в хирургической практике — современные проблемы науки и образования (сетевое издание)

1
Громов М.И., Каплина Э.Н.

Недостаточное по эффективности действие иммунитета приводит к развитию у хирургических пациентов осложнений, которые обычно подразделяют на инфекционные, гнойные и репаративные (утрата функции в полном или частичном объеме).

Причем в начальном периоде развития осложнений это может быть связано не только (и не столько) c недостаточной активностью иммунного ответа, но и с чрезмерным количеством нежизнеспособных тканей, нарушением целостности покровных тканей, образованием сообщений между органами и внешней средой и т.п. Любые проявления слабости иммунитета или иммунодефицита отражаются на сроках и качестве заживления повреждений, что приводит к формированию грубых и зачастую деформирующих рубцов, затрудняющих функционирование вовлеченных в них органов.

  • Современная тактика лечения хирургических больных, помимо выполнения квалифицированного оперативного пособия и рациональной антимикробной терапии, должна обязательно дополняться иммуномодулирующей терапией в следующих случаях:
  • —         наличие больших по объему очагов повреждения;
  • —         выполнение операций средней или высокой степени сложности;
  • —         наличие неблагоприятных сопутствующих заболеваний;
  • —         осложненное течение послеоперационного периода.
  • Исходя из хирургических особенностей контингента больных, а также из задач, возлагаемых на иммуномодулирующую терапию, следует подходить к выбору иммуномодуляторов с определенным набором требований:
  • —         иммуномодулятор не должен иметь иммунодепрессивного действия;
  • —         иммуномодулятор не должен быть антигеном или имитатором антигена, поскольку у хирургических больных антигенная нагрузка существует в избытке;
  • —         иммуномодулятор должен иметь преимущественно противобактериальную направленностью действия;
  • —         иммуномодулятор должен способствовать «пассивному» связыванию и нейтрализации действия антигенов;
  • —         иммуномодулятор должен иметь достаточно сильный иммуностимулирующий эффект, реализующийся в условиях иммунодефицита и постоянного присутствия в организме большого количества антигенного материала. Чем более выраженным оказывается иммунодефицит, тем сильнее должно быть иммуностимулирующее воздействие;
  • —         иммуномодулятор должен восполнять имеющийся недостаток компонентов иммунитета;
  • —         иммуномодулятор должен обеспечивать благоприятные условия для заживления тканей.
Читайте также:  Толерантность иммунитета. Устойчивость иммунной системы. Механизмы поддержания толерантности иммунитета.

Необходимость применения «пассивной» иммунотерапии иммуноглобулинами возникает при высоком уровне интоксикации, недостаточной эффективности проводимого лечения, нарастания признаков системного воспалительного ответа, развитии осложнений, констатации сепсиса.

Обычные человеческие иммуноглобулины G (октагам, интраглобин и др.

) (50-600 мл на курс) или с повышенным содержанием Ig M к грамотрицательным микроорганизмам (кишечной и синегнойной палочкам) (пентаглобин, 50-1000 мл на курс) относятся к разряду эффективных, но дорогостоящих средств и используются при выраженной интоксикации, опасности развития сепсиса и септического шока. Основная задача «пассивной» иммунотерапии состоит в «связывании» антигенов, токсинов и полных микроорганизмов, уменьшении степени их воздействия на иммунную систему, которая находится в постоянном гиперстимулированном состоянии.

«Активная» иммунотерапия должна использоваться с учетом тяжести состояния хирургических пациентов, обширности зон повреждения, фазы репаративного процесса, а также особенностей иммунного статуса пациента.

В случаях тяжелого и среднетяжелого состояния хирургического пациента, при наличии значительных по размерам ран (что обычно проявляется повышенным катаболизмом, снижением веса тела больного), на фоне проявлений инфекционно-гнойного процесса не следует применять имуностимулирующие препараты из группы антигенов или имитаторов антигенов (пирогенал, ликопид, рибомунил, бронхомунал). Стимуляция антигенами хирургических пациентов и так имеется в достаточном и даже избыточном количестве. Среди других групп препаратов следует отдавать предпочтение сильнодействующим агентам. Сила препарата, его действенность в определенной мере должна проявляться по всем основным направлениям действия иммунитета: и противобактериальном, и противовирусном и противоопухолевом. Тогда это, по крайней мере, точнодействующий иммунопрепарат. Спектр таких лекарств представляется уже более узким. К ним следует отнести рекомбинантный интерлейкин-1 (беталейкин), рекомбинантный интерлейкин-2 (ронколейкин), рекомбинантные интерфероны (реальдирон, реаферон, интрон и т.д.), лейкинферон, деринат, неовир, циклоферон, полиоксидоний, глутоксим, левамизол. Из этого перечня следует исключить препараты, обладающие выраженной провоспалительной активностью, использование которых обязательно сопровождается увеличением уровня интоксикации (беталейкин, рекомбинантные интерфероны), а также левамизол, токсичность которого значительно возрастает при сочетанном применении с антибиотиками.

Ронколейкин (рекомбинантный интерлейкин-2 человеческий).

Ронколейкин восполняет дефицит эндогенного интерлейкина-2, увеличивает количество Т-лимфоцитов, особенно Т-хелперов, активирует скорость их созревания от «наивных» Т нулевых до Т-хелперы 2 типа, которые ответственны за уровень активности клеточного компонента иммунитета (4).

Препарат является короткодействующим, его нужно вводить внутривенно капельным режимом в течение 4-5 часов в дозировке 500 тыс. МЕ или 1 млн МЕ с интервалом между введениями 2-3 дня и общим количеством не более 3 раз, чтобы избежать перестимуляции и торможения иммунитета.

Деринат — натрия дезоксирибонуклеат природного происхождения, представляет собой набор полимерных фрагментов нативной ДНК с молекулярной массой 270-400 тыс. дальтон в 0,1% водном растворе натрия хлорида.

Микулич в 1904 г., Панков в 1905 г., Реннер в 1906 г. использовали нуклеиновую кислоту за 12 ч. до операции или родов в виде подкожных впрыскиваний и отмечали ее весьма благоприятное влияние — гладкое послеоперационное течение, уменьшение послеродовых осложнений и снижение процента смертности.

Деринат активизирует как противобактериальный, так и противовирусный, противогрибковый и противоопухолевый иммунитет. Данный препарат обладает высоким репаративным и регенеративным действием. При добавлении дерината в комплексное лечение улучшается сократительная способность миокарда, отмечается более быстрое заживление дефектов слизистой оболочки, кожи, свищей.

При сравнительном исследовании дерината и солкосерила в отношении влияния на скорость заживления экспериментальной язвы желудка оказалось, что на фоне применения дерината дефекты слизистой закрываются в 2 раза быстрее. Остаточный рубец после применения дерината становится менее выраженным, без деформации окружающих тканей, а часто и вовсе не заметным.

Препарат проникает через гемато-энцефалический барьер. Период его полувыведения составляет около 72 часов. Применяется деринат внутримышечно по 1 амп. (75 мг) 2 раза в неделю в количестве 5-10 инъекций. В тяжелых случаях возможно его применять с интервалами через один день.

Кроме того, деринат проявляет свою эффективность при местном применении в виде аппликаций, а также при ректальном способе его введения.

В случаях тяжелой лейкопении после химиотерапии опухолей, а также выраженной лимфопении при сепсисе положительный эффект начинает проявляться уже после одной инъекции препарата.

В случаях тяжелого сепсиса отмечается синергизм в действии дерината и ронколейкина: рост числа лимфоцитов при сочетанном применении этих препаратов наблюдается в гораздо большей степени по сравнению с отдельным использованием каждого из этих средств.

Неовир и циклоферон являются практически одним и тем же химически синтезированным веществом — производным акридоновой кислоты, которая ранее использовалась в качестве красителя клеток. Отличительной особенностью неовира является его способность увеличивать количество и активность моноцитов и эозинофилов крови.

Известно, что моноциты инициируют иммунный ответ на появление антигена в крови. Они ответственны за распознавание антигенов и их представление (процессинг) другим иммунных клеткам. Эозинофилам приписывают осуществление эффект киллеров по отношению к опухолевым клеткам.

Применение неовира/циклоферона особенно показано при выявлении нарушений моноцитарного компонента иммунитета.

Полиоксидоний относится к группе химически синтезированных иммуномодуляторов и представляет собой производное полиэтиленпиперазина.

Иммунокорригирующее действие препарата обусловлено прямым воздействием на фагоциты и натуральные киллеры, а также стимуляцией антителообразования.

Имеются данные, что полиоксидоний обладает выраженной детоксикационной активностью, которая определяется структурной и высокомолекулярной природой препарата.

Полиоксидоний рекомендуется в виде монотерапии для профилактики послеоперационных осложнений и коррекции вторичных иммунодефицитов. Препарат можно вводить внутримышечно, внутривенно капельно в дозе 6-12 мг раз в сутки ежедневно, через день или 1-2 раза в неделю в зависимости вида заболевания и тяжести состояния больного. Существует форма выпуска полиоксидония в виде суппозиториев.

Глутоксим также относится к группе химически синтезированных иммуномодуляторов, являясь метаболическим регуляторным полипептидом из разряда представителей тиопоэтинов.

Препарат регулирует эндогенную продукцию ряда интерлейкинов и гемопоэтинов, а также воспроизводит эффекты интерлейкина-2.

Глутоксим способен воздействовать на генетически поврежденные клетки, индуцируя их запрограммированную гибель (апоптоз).

При улучшении общего состояния хирургических больных до уровня удовлетворительного задачи, возлагаемые на иммунотропные препараты, существенным образом изменяются.

В случаях нарушений репарации, медленного заживления ран, вялого обратного течения инфекционных осложнений появляется необходимость в менее сильной стимуляции иммунитета.

Возможно сочетание общего иммуностимулирущего и иммунотонизирующего воздействия, в том числе и с помощью антигенной стимуляции, и местного применения иммуностимуляторов в области непосредственного заживления ран.

В дальнейшем при полном заживлении ран и купировании последствий инфекционных осложнений основная задача иммунотерапии состоит в создании наиболее благоприятного режима для завершения репарации: формировании минимального по размерам и эластичного по структуре рубца, уменьшении вероятности образования спаек, снижении болевых ощущений и сокращения сроков полноценного восстановления функций поврежденных органов.

Подводя итог рассмотрению возможности иммунотерапии в комплексном лечении хирургических заболеваний, следует отметить, что важность этого компонента лечения несомненна во всех лечебных периодах. Возможно применение иммуномодуляторов перед тяжелым оперативным вмешательством (ронколейкин, деринат, иммуноглобулины для внутривенного введения).

Определенной представляется роль, возможности и ограничения иммунотерапии на фоне крайне тяжелого и тяжелого состояния пациентов. Понятна значимость иммунотерапии для коррекции осложнений хирургического лечения при среднетяжелом состоянии больных.

Наиболее сложными и трудно доказуемыми остаются иммуномодулирующие вмешательства у больных в состоянии реконвалесценции.

Обоснованный выбор одного иммунопрепарата или сочетания из нескольких средств, определение точки приложения воздействия (местно и (или) системно) — все это остается актуальной задачей создания современного комплексного подхода к лечению пациентов хирургического профиля.

Библиографическая ссылка

Громов М.И., Каплина Э.Н. ПРИМЕНЕНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ В ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ // Современные проблемы науки и образования. – 2006. – № 5. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=533 (дата обращения: 02.05.2022). Иммуноглобулины и иммуномодуляторы при сепсисе.

Детская иммунология — Иммунокоррекция при бактериальных инфекциях у новорожденных детей

Иммунокоррекция при бактериальных инфекциях у новорожденных детей: реальность и перспективы

В.А. Таболин, Н.Н. Володин, М.В. Дегтярева, К.К. Бахтикян, Г.А. Асмолова, М.А. Бедианидзе. Государственный медицинский университет, Москва, Россия.

Проблема оптимизации лечения бактериальных инфекций особенно актуальна в неонатологии.

Неонатальный бактериальный сепсис является состоянием, угрожающим жизни новорожденного, и встречается с частотой 1-10 на 1000 живорожденных доношенных детей и в 3-4 раза чаще – у недоношенных.

Несмотря на постоянное совершенствование антибактериальной терапии, уровень летальности при неонатальном бактериальном сепсисе колеблется от 20% до 75% и зависит от массивности инвазии, свойств микроорганизма и состояния иммунной системы больного.

С целью уменьшения заболеваемости и смертности, сокращения сроков госпитализации недоношенных детей и уменьшения объема и стоимости лечебных мероприятий в последнее время во всем мире предпринимаются активные попытки найти способы воздействия на иммунную систему новорожденного ребенка. Практические врачи все более широко используют новые лекарственные препараты — иммуномодуляторы различных фармакологических групп и механизмов действия.

Иммуномодуляция в широком смысле слова подразумевает любое воздействие на любое звено иммунной системы, приводящее к увеличению или уменьшению различных сопряженных с этим звеном параметров и влияющее в конечном счете на эффективность иммунного ответа.

Читайте также:  Мерсилон - инструкция по применению, аналоги, отзывы и формы выпуска (противозачаточные таблетки) лекарственного препарата для контрацепции у женщин, в том числе при беременности и кормлении грудью и побочные эффекты приема

Критериями эффективности действия иммуномодуляторов являются:

    1. Медико-статистические критерии (уровень заболеваемости, смертности, частота возникновения осложнений и хронизации патологического процесса, длительность заболевания и т.д.)
    2. Динамика состояния больного: скорость обратного развития клинических симптомов, сроки и степень нормализации показателей лабораторных и инструментальных методов исследования (количество лейкоцитов, моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и их субпопуляций, скорость нормализации микробиологических данных, концентрации цитокинов в биологических материалах, уровни экспрессии поверхностных антигенов на клетках иммунной системы и т.д.)

Можно выделить следующие основные виды иммуномодулирующей терапии:

    1. Заместительная терапия (препараты иммуноглобулинов, свежезамороженная плазма, лейкоцитарная масса, препараты рекомбинантных колониестимулирующих факторов (КСФ), интерлейкинов, интерферонов, тимических факторов и т.д.)
    2. Действие препаратов через цитокиновую сеть.
    • снижение или увеличение секреции про- или противовоспалительных цитокинов (глюкокортикоиды, нестероидные противовоспалительные средства, простагландин Е2, пентоксифиллин, лейкотриен ЛТ3, ликопид, полиоксидоний и т.д.);
    • уменьшение или увеличение пула клеток-продуцентов (препараты тимических пептидов, тактивин, миелопид, КСФ, ИЛ-2 и т.д.);
    • изменение количества и функционального состояния клеток-мишеней (изменение экспрессии рецепторов к цитокинам на клетках – мишенях);
    • коррекция путем имитации (препараты растворимых рецепторов к ФНО-альфа и антагонистов рецепторов к ИЛ-1).
    1. Действие на ДНК клеток иммунной системы, регуляция экспрессии и транскрипции генов, синтеза и секреции белка.

Заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения

Наиболее распространенным способом воздействия на иммунную систему детей, у которых неонатальный период осложнился развитием инфекционного заболевания бактериальной этиологии (пневмония, менингит, остеомиелит, сепсис и т.д.

) в отделениях реанимации и патологии новорожденных является заместительная терапия препаратами свежезамороженной плазмы и поливалентных иммуноглобулинов.

Включая в инфузионную терапию свежезамороженную плазму, врач-неонатолог имеет возможность не только возместить недостающие гуморальные факторы иммунитета, но и провести коррекцию по белку, электролитам, факторам свертывания крови и т.д.

Современные препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения характеризуются высокой степенью защиты от вирусов и получены от большого количества доноров, что расширяет спектр и повышает титры содержащихся в этих препаратах антител.

Иммуноглобулины выполняют важную функцию посредников в каскадном развитии иммунного ответа и частично могут обусловливать эффективность конечных, эффекторных реакций клеточного иммунитета по инактивации и элиминации бактериальных, вирусных и грибковых антигенов.

Они способствуют агрегации инфекционных агентов, повреждению поверхностных молекул бактерий и вирусов, необходимых для прикрепления к клеткам хозяина, нейтрализации вирусов.

Иммуноглобулины увеличивают клиренс возбудителя посредством активации комплемента и усиления опсонофагоцитоза, опосредуют лизис бактериальной и вирусинфицированной клетки путем антителозависимого опосредованного комплементом пути и антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКОЦ) [3].

Основанием для заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов у новорожденных детей являются онтогенетические особенности гуморального звена иммунитета.

Известно, что у новорожденных детей с экстремально низкой массой тела при рождении имеются критически низкие концентрации Ig G в сыворотке крови, что повышает риск возникновения очагов пиогенной инфекции различной локализации [34].

Материнские антитела класса IgG, но не IgG2, обладают свойством проникать через плацентарный барьер во внутриутробном периоде после 35-й недели гестации благодаря невысокой молекулярной массе и наличию рецепторов к IgG на трофобласте.

Антитела других классов не проходят через плаценту [33]. IgM эффективно агглютинирует антигены, синтезируется на ранних стадиях иммунного ответа и образует первую линию обороны при бактериемии.

Собственные антитела плод синтезирует независимо от природы антигенной стимуляции, и они являются, преимущественно, полиреактивными IgM.

В-лимфоциты новорожденного ребенка способны к синтезу субклассов IgG1 и IgG3, но не IgG2 и не IgG4, к которым принадлежат антитела к капсулярному полисахариду бактерий; это предрасполагает новорожденных к бактериальным инфекциям [30].

Их продуцируют, главным образом, CD5+ В-1 лимфоциты, составляющие основную часть В-клеточного репертуара плода и новорожденного ребенка и, возможно, играющие основную роль в развитии и функционировании В-клеточного репертуара у человека [9]. В В-клеточном репертуаре у новорожденного ребенка преобладают незрелые В-лимфоциты.

Для них характерен фенотип В220hi, sIgMhi, sIgD-, в то время как большинство В-лимфоцитов взрослых имеет фенотип В220hi, sIgMlo, sIgDhi . Связывание антигена с sIgM вызывает только анергию или ослабление иммунного ответа, поскольку sIgM не сопряжен с инозитол-фосфолипидным путем трансдукции сигнала. Следовательно, взаимодействие через данный рецептор ведет к апоптозу незрелых В-лимфоцитов [7].

Кроме того, В-лимфоциты новорожденных детей лишены второго сигнала при кооперации с неонатальными Т-клетками.

Для Т-лимфоцитов новорожденных детей характерна крайне низкая экспрессия CD40-L, что снижает способность В-лимфоцитов к переключению классов иммуноглобулинов, следующему за связыванием СD40 — CD40L [11].

Хорошо известно, что взаимодействие между этими двумя молекулами очень важно для активации и дифференцировки как В-, так и Т-лимфоцитов.

Вследствие дефицита CD40-L могут быть нарушены и способность В-лимфоцитов к изотипическому переключению классов иммуноглобулинов и способность Т-клеток к дифференцировке в Тh1.

Более того, отсутствие взаимодействия СD40 — CD40L может приводить к преимущественно непрофессиональному представлению антигенов Т-лимфоцитам, так как нарушается экспрессия В-7 молекул на антиген-презентирующих клетках [35]. Незрелые, покоящиеся В-лимфоциты являются непрофессиональными антиген-представляющими клетками (АПК) [12, 28]. Соотношение между количеством профессиональных и непрофессиональных АПК, представляющих антиген наивным Т-клеткам, преобладающим у новорожденного ребенка, влияет на исход иммунного ответа на антиген: завершится ли он праймингом или толерантностью.

Однако в периферической крови новорожденных содержится и небольшое количество зрелых IgM+ IgD+ B-лимфоцитов.

Низкие дозы антигенов, вводимых новорожденному, могут не приводить к апоптозу специфических предшественников и быть достаточными для примирования зрелых, дифференцированных В-лимфоцитов, что вызывает гуморальный ответ.

Если же доза антигена превышает определенный порог, то большинство незрелых специфических предшественников погибают путем апоптоза, а у зрелых развивается анергия [7].

Основным преимуществом использования препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения является возможность быстро и беспрепятственно достигать высоких сывороточных концентраций иммуноглобулинов путем назначения больших доз Ig-препаратов.

Получены данные о высокой степени безопасности внутривенного введения иммуноглобулинов при инфекционных заболеваниях у новорожденных детей (применение Ig у недоношенных детей в дозах до 1000 мг / кг в сутки не имеет каких-либо побочных эффектов) [23, 29].

Опубликованы данные, что препараты, содержащие преимущественно поливалентные IgG, в большей степени подходят для лечения документированной ранней неонатальной инфекции, в частности, при молниеносном течении раннего неонатального сепсиса, нежели для профилактики [21].

При исследовании тонких механизмов влияния экзогенных иммуноглобулинов на функциональное состояние иммунной системы новорожденных детей указывают на свойство внутривенно вводимых препаратов человеческого IgG угнетать продукцию интерлейкинов и снижать уровень экспрессии рецепторов к ИЛ-2, возможно, за счет наличия в данных препаратах антител против соответствующих интерлейкинов и блокады Fc-рецепторов на клетках иммунной системы [6]. Было также продемонстрировано воздействие препаратов иммуноглобулинов на Т-лимфоциты благодаря содержанию в них специфических антител к Т-клеточному рецептору. К тому же препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения содержат целый ряд биологически активных протеинов, таких как растворимые молекулы HLA I и II класса, что не является безразличным для развития иммунного ответа.

Большинство стандартных препаратов содержат преимущественно иммуноглобулины класса G, антитела классов IgM и IgA теряются в процессе фракционирования. В последние годы появился препарат, обогащенный человеческим поликлональным IgМ, Pentaglobin (BIOTEST Pharma GMBH, Германия).

Первые в иммунном ответе специфические антитела принадлежат к классу IgM. Для их синтеза необходим менее экстенсивный каскад кооперации клеток и гуморальных факторов, чем для IgG. IgM-антитела способны лучше других классов фиксировать комплемент, что, в свою очередь, улучшает опсонизацию.

IgM нарушает антигенные характеристики клеточной стенки бактерий. Было установлено, что у больных с пангипогаммаглобулинемией in vitro при добавлении Пентаглобина отмечалось достоверное улучшение опсонизации E. Coli, Klebs. pneumoniae, Ps. aeruginosa, Str. pneumoniae, H. influenzae, но не Staph.aureus.

По отношению к Staph. aureus Сандоглобулин проявлял достоверно более высокую активность, чем Пентаглобин. При внутривенном введении Сандоглобулина недоношенным новорожденным из расчета 0.

5 г/кг в сутки на первой неделе терапии достоверно повышается уровень фракции Ig G2, а при лечении Пентаглобином из расчета 5 мл/кг в сутки — Ig G4 (р

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector