Лечение гепатоцеребральной дистрофии. Принципы лечения болезни Вильсона-Коновалова.

По характеру морфологических изменений патология называется гепатоцеребральной дистрофией, по авторам — болезнь Вильсона-Коновалова. Еще одно наименование — гепатолентикулярная дегенерация — уточняет и дополняет природу заболевания.

Современные исследования позволили причислить болезнь к врожденному нарушению метаболизма соединений меди с передачей по наследству. Выявлен ответственный за нее участок мутирующего гена. Несомненна связь с циррозом печени. Для болезни Вильсона-Коновалова характерно раннее выявление: признаки появляются у детей школьного возраста и младше.

История изучения

С конца XIX века врачи обращали внимание и описывали неясное заболевание, которой сопровождалось непроизвольными движениями в конечностях, в мышцах туловища, скованностью, нарушением речи, трудностями глотания пищи, реже — психическими расстройствами со снижением интеллекта, развитием слабоумия. Оно напоминало рассеянный склероз, поэтому называлось «псевдосклерозом».

Английский врач невропатолог С. Вильсон в 1912 году впервые связал симптоматику болезни с обязательным наличием цирротических изменений в печени, выявил взаимосвязь с поражением лентикулярных ядер головного мозга.

При этом отметил отсутствие изменений в пирамидном тракте больных (так именуются группа ядер и нервных путей человека, ответственных за движения). Значительный вклад в исследования по этой теме внес российский ученый академик Н.В. Коновалов.

Что известно о распространенности?

Статистика показывает, что болезнь Вильсона-Коновалова выявляется у трех человек на 100 тыс. населения. Показатель выше в тех странах, где возможны близкородственные браки. Согласно одним авторам — чаще болеют мужчины, другие утверждают, что одинаково восприимчивы как мужчины, так и женщины.

В семьях, имеющих носителей патологического генома, заболевают 25% братьев и сестер. При этом родители могут быть клинически здоровы. Симптомы начинают проявляться в среднем с 11 до 25 лет.

Каким образом наследуется болезнь?

Тип наследования аномального гена болезни называется аутосомно-рецессивным. Это означает, что заболеть могут только дети, получившие сразу два мутантных гена (от матери и отца). Родители являются гомозиготными носителями.

Если ребенок получает ген только от одного из родителей, то он не заболевает, но становится гетерозиготным носителем. У него возможны отклонения в обмене меди, но слабо выраженные. Насколько здорово будет третье поколение, зависит от встречи с аналогично измененной структурой хромосом жены или мужа.

Известен ген болезни — АТР7В — он обеспечивает синтез транспортирующего медь белка (церуллоплазмина). Находится на длинном плече в хромосоме №13, на участке с кодом 13q14-q21.

Лечение гепатоцеребральной дистрофии. Принципы лечения болезни Вильсона-Коновалова. Мутации связаны с заменой последовательности включения аминокислот

Обнаружены разные виды мутаций у пациентов в Китае и странах Запада. Причины нарушений остаются неясными. У 10% больных вообще не выявлены генные изменения. Установлено, что в проявлении заболевания важное значение принадлежит факторам, поражающим печень. К ним относятся перенесенные инфекционные болезни (вирусный гепатит), интоксикация.

Роль меди в норме и при гепатолентикулярной дегенерации

Здоровый человек получает ежедневно с пищей 2 мг меди, из них усваивается только 1/3 часть, но и этого вполне хватает для обеспечения потребности организма.

Медь необходима печени:

  • для синтеза белков и ферментов, а значит для роста, физического и умственного развития;
  • образования гемоглобина, транспорта железа;
  • синтеза эритроцитов и лейкоцитов;
  • обеспечения эластичности стенок сосудов за счет участия в синтезе коллагена;
  • стимуляции гормональной активности гипофиза и инсулина;
  • выработки клеток иммунитета;
  • образования антиоксидантов, предотвращения раннего старения.

Признаки болезни печени

Попадая их тонкого кишечника в кровь, по воротной вене молекулы меди доставляются в печеночные клетки. Здесь часть связывается с белком церулоплазмином и возвращается в кровяное русло, другая (лишняя) — переходит в желчь и удаляется из организма. Одна молекула церуллоплазмина включает 8 атомов меди.

В патогенезе болезни Вильсона-Коновалова нарушаются обе функции. Церулоплазмин разрушается. Кровь больного переполняется значительным количеством несвязанной меди. Она откладывается в разных органах: в печени, головном мозге, почках, роговице глаз, переходит в мочу.

В гепатоцитах печени, как ответная реакция на внедрение меди образуется воспаление, переходящее в узловой цирроз. В почечной ткани страдают проксимальные канальцы. Повреждение головного мозга выражается в поражении базальных ганглиев, ядер мозжечка и черной субстанции.

В тканях глаза медь откладывается вокруг роговой оболочки и образует видимое кольцо Кайзера-Флейшера. Преимущественное отложение меди в одном из органов зависит от возраста. Для детей типично поражение печени. После 20 лет основные разрушения локализуются в головном мозге.

Какие изменения мозга вызывают признаки болезни?

Гепатоцеребральная дистрофия вызывает в тканях головного мозга размягчение нескольких ядерных образований (лентикулярного, хвостатого, зубчатого, подбугорных), мозжечка, глубинных слоев коркового слоя. В них образуются мелкие кисты.

Характерные токсические изменения различают:

  • сосудистые — атония мелких сосудов способствует застойным явлениям крови, отеку окружающей ткани, гибели клеток, кровоизлияниям с выделением гемосидерина;
  • клеточные — дистрофии подвергается макроглия нейронов, возможно формирование глии Альцгеймера, со временем клетки гибнут.

Установлено, что клеточные нарушения более распространены при позднем начале болезни и медленном течении. В печени атрофический процесс приводит к гибели гепатоцитов, целых долек с образованием некротизированных узлов. Между ними остаются очаги восстановления, нормальные клетки.

Лечение гепатоцеребральной дистрофии. Принципы лечения болезни Вильсона-Коновалова. Образуются новые сосуды, которые формируют связи между ветками воротной вены печени и руслом нижней полой

Как проявляется заболевание?

Для гепатоцеребральной дистрофии характерно начало в детском возрасте или до 25 лет, дальнейшее развитие принимает хроническое течение с прогрессированием клинических проявлений. Часто до появления неврологических симптомов болезни Вильсона-Коновалова обнаруживают расстройства функций печени, кишечника.

У пациентов возникают тупые боли в подреберье справа, желтуха, понос или запор. Реже развивается гепатолиенальный синдром. Среди неврологических признаков:

  • гиперкинезы (непроизвольные движения в руках и ногах, тремор), похожи на кривляние;
  • мышечные спазмы (ригидность) и судороги;
  • параличи;
  • эпилептиформные припадки;
  • нарушенная речь;
  • слюнотечение;
  • расстройства поведения, психики.

В отличие от ишемических нарушений и кровоизлияний нет нарушений чувствительности.

Среди прочих симптомов болезни, указывающих на поражение внутренних органов:

  • кольцо Кайзера-Флейшера — зеленоватые отложения меди по окружности роговой оболочки, появляются на поздней стадии болезни;
  • пигментные пятна на коже лица и туловища желтовато-коричневого цвета;
  • признаки геморрагических нарушений — частые носовые кровотечения, кровоточивость десен, мраморный оттенок кожи, цианотичность губ, пальцев;
  • боли в суставах;
  • повышенная ломкость костей, переломы из-за остеопороза;
  • профузное выделение пота.

Симптомы патологических нарушений в печени выявляются в 1/3 случаев, чаще их можно обнаружить в анализах крови по повышению уровня трансаминаз, билирубина, падению тромбоцитов и лейкоцитов, гемолитической анемии. Печень значительно увеличена.

Лечение гепатоцеребральной дистрофии. Принципы лечения болезни Вильсона-Коновалова. Клинические обследования подтверждают активный гепатит с переходом в цирроз

Течение и формы болезни

По характеру течения болезни различают острую и хроническую формы. Острая — типична для раннего детского возраста, отличается молниеносным развитием, быстрым летальным исходом даже при лечении. Хроническая форма — протекает медленно с постепенным утяжелением неврологической симптоматики.

В зависимости от преобладающего поражения органов принято выделять пять разновидностей заболевания. Дрожательно-ригидная — встречается наиболее часто, начинается в юношеском возрасте, протекает медленно с ремиссиями и обострениями.

Состояние ухудшается внезапно, незначительно повышается температура тела, в руках определяется сочетание ригидности мышц и ритмичных дрожательных подергиваний по 2–8 движений в секунду. Проявления усиливаются при мышечном напряжении, волнениях, а в спокойном состоянии, во сне исчезают.

Возможно нарушение глотания и речи, насильственные движения (атетоидные, аналогичные хорее). Пациенты живут в среднем 6 лет.

Дрожательная — возникает к 20 годам, отличается медленным течением. В клинике болезни преобладает дрожание рук. Мышечная ригидность появляется много лет спустя. Характерна потеря мимики лица, медленная речь без эмоций, иногда снижение тонуса мышц. Значительно страдает психика человека, возможны вспышки агрессии, эпилептиформные припадки. Длительность жизни пациентов до 15 лет и более.

Брюшная — наиболее тяжелый вариант течения болезни Вильсона-Коновалова у детей. Поражение печени с выраженной недостаточностью приводит к раннему смертельному исходу. Неврологическая симптоматика не успевает развиться. Продолжительность заболевания не превышает 5 лет, ребенок может погибнуть за несколько месяцев.

Ригидно-аритмогиперкинетическая — другое название — ранняя форма. Начинается в детстве, характерно быстро прогрессирующее течение.

В клинике проявляется значительной мышечной ригидностью со стойкими контрактурами, замедленностью и трудностью передвижения, нарушенной речью и глотанием, частыми хореоатетоидными движениями.

Интеллект снижается умеренно. Болезнь длится в течение двух-трех лет до гибели ребенка.

Лечение гепатоцеребральной дистрофии. Принципы лечения болезни Вильсона-Коновалова. У пациентов возникает судорожный плач или смех

Экстрапирамидно-корковая — редкая форма течения болезни. К характерным признакам добавляются парезы и параличи, тяжелые припадки эпилепсии, развитие полного слабоумия. В коре полушарий мозга образуются обширные очаги размягчения. Средняя длительность — 6–8 лет. Неизбежен летальный исход.

Самая ранняя смертность у детей с брюшной формой. В половине случаев болезни наблюдается массивный некроз печени, гемолитические нарушения, желудочно-кишечное кровотечение (последствия портальной гипертензии). От неврологических изменений пациенты без лечения погибают спустя 5–15 лет.

Диагностика

Диагноз ставится на основании клинической симптоматики, сведений о заболеваемости в семьях родителей, заключения генетических исследований. В специализированных неврологических отделениях проверяют:

  • количество меди в сыворотке крови;
  • концентрацию церуллоплазмина (оба показателя при болезни снижаются);
  • выделение меди с мочой (растет);
  • осмотр окулиста с помощью щелевой лампы позволяет выявить кольца Кайзера-Флейшера, иногда вместо полного кольца обнаруживают «обломки».

Лечение гепатоцеребральной дистрофии. Принципы лечения болезни Вильсона-Коновалова. На фото из щелевой лампы хорошо видно зеленоватое кольцо, оно имеется не у всех пациентов

Имеют значение биохимические пробы печени, рост трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина, тимоловой пробы, изменение белковых фракций, выявление сниженных показателей свертываемости.

Читайте также:  Прекращение искусственной вентиляции легких.

Для общего анализа крови типично снижение эритроцитов и тромбоцитов, лейкопения. Почечные канальцевые изменения проявляются обнаружением в моче глюкозы, солей фосфорной кислоты, уратов, белка.

Компьютерная и магниторезонансная томография черепа выявляет изменения мозга до появления характерных неврологических симптомов: увеличение (расширение) желудочков, очаговые нарушения в зоне таламуса, скорлупы и бледного шара. В сложных случаях проводят биопсию печени, определяют содержание меди в гепатоцитах.

Для генетических исследований болезни Вильсона-Коновалова используют ДНК-маркеры, которые обладают высокой точностью. В дифференциальной диагностике учитывают, что церулоплазмин снижается при гепатитах, перенесенном голодании.

Возможности лечения

Приведенные сроки продолжительности жизни пациентов при современном уровне медицины удается значительно увеличить при помощи раннего начала лечения болезни Вильсона-Коновалова и использования всех возможных средств.

Питание пациента должно проводиться согласно диетическому столу №5а (для заболеваний печени). Исключаются все острые блюда, жареные и жирные. Одновременно для ограничения поступления меди с пищей категорически запрещаются: изделия и натуральные продукты, содержащие шоколад, орехи, кофе, мясо печени, раков и кальмаров, сухофрукты, бобовые, крупы из цельной пшеницы.

Основное направление — обеспечение вывода излишков меди. Главным препаратом считается D-пеницилламин. Препарат назначается с небольшой дозы по схеме, затем она увеличивается. Необходимо учитывать пожизненный прием лекарства и его негативные свойства.

Специалисты обращают внимание на низкое качество отечественного Пеницилламина, его токсичность. У некоторых пациентов с гепатолентикулярной дегенерацией побочные явления заключаются в дерматитах, анемии.

Лечение гепатоцеребральной дистрофии. Принципы лечения болезни Вильсона-Коновалова. Препарат образует с медью комплексы, которые переходят в мочу и выделяются из организма, кроме того, способен подавлять активность внутриклеточной меди

Другое направление — терапия солями цинка (сульфат, оксид). Применение комбинаций D-пеницилламина с препаратами цинка позволяет проводить терапию низкими дозами и избегать отрицательных последствий. Если заболевание выявлено до начала клинических проявлений, то рекомендуются только препараты цинка. Дополнением является использование Унитиола.

В обязательном порядке пациенту назначаются гепатопротекторные средства: витамины, Эссенциале. Для поддержки проводимости в нервных волокнах необходимы витамины группы В. Предложен способ био-гемоперфузии крови с живыми изолированными клетками печени и селезенки. Методику называют «вспомогательной печенью».

Она проводится в специализированных центрах при безуспешной терапии для поддержки организма пациента до операции трансплантации печени. Пересадка здоровой печени донора помогает решить множество проблем лечения.

Сама операция требует подготовки больного, учета рисков в связи со сниженной свертываемостью крови. Это наиболее радикальный метод лечения форм болезни с преобладающим поражением печени.

Лечение гепатоцеребральной дистрофии. Принципы лечения болезни Вильсона-Коновалова. Магнито-резонансное обследование применяют в процессе контроля за лечением

Эффективность лечения значительно улучшается при ранней диагностике. Удается достичь уменьшения проявлений. Пациенты остаются социально адаптированными людьми: способны полностью к самообслуживанию, учатся, работают по профессии, создают семью. Имеются наблюдения за молодыми женщинами с болезнью Вильсона-Коновалова, выносившими беременность и родившими здоровых детей.

Раз эффект лечения болезни зависит от раннего выявления и начала, то семьям, в которых есть ребенок с гепатолентикулярной дегенерацией, необходимо обследовать его братьев и сестер с применением современных молекулярно-генетических методик. Знание будущих родителей о своем носительстве предотвратит рождение больного малыша.

Болезнь Вильсона

Лечение гепатоцеребральной дистрофии. Принципы лечения болезни Вильсона-Коновалова.

Болезнь Вильсона — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтраснпортирующей АТФазы печени. Характерный признак болезни Вильсона — накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях. Болезнь Вильсона может протекать в брюшной, ригидно-аритмогиперкинетической, дрожательной или экстрапирамидно-корковой форме. Диагностика болезни Вильсона включает офтальмологическое обследование, биохимические анализы мочи и крови, МРТ или КТ головного мозга. Основу патогенетической терапии составляют тиоловые препараты, которые могут приниматься в течении нескольких лет и даже пожизненно.

E83.0 Нарушения обмена меди

Лечение гепатоцеребральной дистрофии. Принципы лечения болезни Вильсона-Коновалова.

Болезнь Вильсона — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтраснпортирующей АТФ-азы печени. Характерный признак болезни Вильсона — накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях.

Первооткрыватель заболевания — А.К. Вильсон, описавший заболевание в 1912 году, в отечественной медицине — Н.А. Коновалов. Патогенез болезни Вильсона был выявлен в 1993 году.

Понятию «болезнь Вильсона» соответствуют также: болезнь Вильсона-Коновалова, болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова, дистрофия гепатоцеребральная, дистрофия гепатолентикулярная, дегенерация лентикулярная прогрессирующая.

Лечение гепатоцеребральной дистрофии. Принципы лечения болезни Вильсона-Коновалова.

Болезнь Вильсона

Ген АТР7В картирован на длинном плече хромосомы 13 (13q14.3-q21.1). Организм человека содержит около 50-100 мг меди. Суточная потребность меди для человека — 1-2 мг.

95% абсорбированной в кишечнике меди, транспортируется в форме комплекса с церулоплазмином (один из глобулинов сыворотки, синтезируемых печенью) и только 5% в форме комплекса с альбумином.

Кроме того, ион меди входит в состав важнейших метаболических ферментов (лизилоксидаза, супероксиддисмутаза, цитохром-С-оксидаза и др.).

При болезни Вильсона происходит нарушение двух процессов обмена меди в печени — биосинтез главного медьсвязывающего белка (церулоплазмина) и выведение меди с желчью, следствием чего становится повышение уровня несвязанной меди в крови. Концентрация меди в различных органах (чаще всего в печени, почках, роговице и головном мозге) увеличивается, что приводит к их токсическому поражению.

Согласно классификации Н.В. Коновалова различают пять форм болезни Вильсона:

  • брюшная
  • ригидно-аритмогиперкинетическая
  • дрожательно-ригидная
  • дрожательная
  • экстрапирамидно-корковая

Для болезни Вильсона характерен клинический полиморфизм. Первые проявления заболевания могут появиться в детстве, юношестве, в зрелом возрасте и гораздо реже в зрелом возрасте.

В 40-50% случаев Болезнь Вильсона манифестирует с поражения печени, в остальных — с психических и неврологических расстройств.

С вовлечением в патологический процесс нервной системы обнаруживается кольцо Кайзера-Флейшера.

Брюшная форма развивается преимущественно до 40 лет. Характерный признак — тяжелое поражение печени по типу цирроза печени, хронического гепатита, фульминантного гепатита.

Ригидно-аритмогиперкинетическая форма манифестирует в детском возрасте. Начальные проявления — мышечная ригидность, амимия, смазанность речи, трудности при выполнении мелких движений, умеренное снижение интеллекта. Для этой формы заболевания характерно прогрессирующее течение, с наличием эпизодов обострения и ремиссии.

Дрожательная форма возникает в возрасте от 10 до 30 лет. Преобладающим симптомом является тремор. Кроме того, могут наблюдаться брадикинезия, брадилалия, тяжелый психоорганический синдром, эпилептические приступы.

Экстрапирамидно-корковая форма встречается весьма редко. Ее начало схоже с началом какой-либо из вышеперечисленных форм. Для нее характерны эпилептические припадки, экстрапирамидные и пирамидные нарушения и выраженный интеллектуальный дефицит.

Офтальмологическое исследование с помощью щелевой лампы выявляет кольцо Кайзера-Флейшера. Биохимические исследования мочи обнаруживают повышенную экскрецию меди в суточной моче, а также снижение концентрации церулоплазмина в крови. С помощью визуализационных методов (КТ и МРТ головного мозга) обнаруживают атрофию полушарий большого мозга и мозжечка, а также базальных ядер.

При диагностике болезни Вильсона неврологу необходимо дифференцировать ее от паркинсонизма, гепатоцеребрального синдрома, болезни Геллервордена-Шпатца. Основным дифференциально-диагностическим признаком этих заболеваний является отсутствие характерных для болезни Вильсона кольца Кайзера-Флейшера и расстройств обмена меди. Для подтверждения болезни Вильсона проводится генодиагностика.

Основой патогенетического лечения является назначение тиоловых препаратов, в первую очередь — D-пеницилламина либо унитиола. Главное преимущество купренила — низкая токсичность и возможность длительного приема при отсутствии побочных эффектов.

Его назначают по 0,15 г (1 капсула) в сутки (только после еды), в дальнейшем, в течение 2,5-3 месяцев дозу увеличивают до 6-10 капсул/сутки (оптимальная доза).

Лечение D-пеницилламином проводится годами и даже пожизненно с небольшими перерывами (на 2-3 недели) в случае появления побочных эффектов (тромбоцитопения, лейкопения, обострения язвенной болезни желудка и т. д.).

Унитиол назначают в случае непереносимости (плохой переносимости) D-пеницилламина. Длительность одного курса лечения — 1 месяц, после чего лечение приостанавливают на 2,5-3 месяца.

В большинстве случаев наступает улучшение общего состояния пациента, а также регресс неврологических симптомов (скованности, гиперкинезов).

В случае доминирования гиперкинезов рекомендовано назначение небольших курсов нейролептиков, при ригидности — леводопы, карбидопы, тригексифенидила.

В случае тяжелого течения болезни Вильсона, при неэффективности консервативного лечения за рубежом прибегают к трансплантации печени. При положительном исходе операции состояние пациента улучшается, восстанавливается обмен меди в организме. В дальнейшем лечение пациента составляет иммуносупрессивная терапия.

В России на сегодня постепенно внедряется в клиническую практику метод биогемоперфузии с изолированными живыми клетками селезенки и печени (т. н. аппарат «вспомогательная печень). Немедикаментозное лечение состоит в назначении диеты (стол №5) в целях исключения продуктов богатых медью (кофе, шоколад, бобовые, орехи и т.

д.).

В случае своевременного диагностирования болезни Вильсона и проведения адекватной медьснижающей терапии возможна нормализация общего состояние пациента и обмена меди в организме. Постоянный прием тиоловых препаратов по схеме, назначенной врачом-специалистом, позволяет поддерживать профессиональную и социальную активность пациента.

Для предотвращения рецидивов болезни Вильсона рекомендовано проведение лабораторных исследований крови и мочи пациента несколько раз в год. Необходим контроль следующих показателей: концентрация меди, церулоплазмина и цинка. Кроме того, рекомендовано проведение биохимического анализа крови, общего анализа крови, а также регулярные консультации у терапевта и невролога.

Что такое болезнь Вильсона-Коновалова, методы диагностики и лечения

Болезнь Вильсона-Коновалова или гепатоцеребральная дистрофия — это редкое генетически обусловленное заболевание, при котором нарушается обмен меди и в организме формируются её отложения (преимущественно в печени и центральной нервной системе).

Считается, что скрытые носители гена болезни — примерно 1% людей на Земле1. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть для того, чтобы она проявилась, нужно получить дефектный ген от каждого из родителей.

Именно поэтому патология встречается очень редко — в среднем 1 случай на 25 тысяч населения. Родители пациента, как правило, не знают о носительстве гена болезни. Заболевание чаще встречается в странах, где разрешены родственные браки.

На сегодня известно более 200 вариантов мутаций гена, приводящих к развитию болезни Вильсона-Коновалова2.

Читайте также:  Структура и состав вирусов. Строение вирусов и вирусных частиц.

Причины возникновения

Из-за дефекта гена нарушается синтез белков, осуществляющих функцию транспорта меди. В норме медь, попадающую в организм с продуктами питания, обезвреживают печеночные клетки.

Дальше она выводится в желчь и покидает организм естественным путем. При болезни Вильсона-Коновалова этот механизм нарушается.

На первом этапе развития медь накапливается в гепатоцитах (клетках печени), вызывая токсический гепатит.

Потом в крови появляется излишек меди: он провоцирует разрушение эритроцитов — гемолитическую анемию. Далее металл начинает откладываться в остальных органах — мозге, роговице. Наконец, из-за отравления мозга медью появляются неврологические нарушения.

Классификация и симптомы болезни Вильсона-Коновалова

В России принята классификация заболевания по клиническим формам: 

Лечение гепатоцеребральной дистрофии. Принципы лечения болезни Вильсона-Коновалова.Самый точный метод диагностики болезни Вильсона-Коновалова — ДНК-тестирование

  • брюшная форма — преобладает поражение печени. Первые симптомы брюшной формы обычно появляются в 7–12 лет.
  • аритмогиперкинетическая форма — повышенный тонус мышц, судороги, нарушения глотания и речи, снижение интеллекта, психические нарушения. Аритмогиперкинетическая форма, как правило, проявляется в возрасте от 7 до 15 лет.
  • дрожательно-ригидная форма. Считается относительно доброкачественной. Преобладает тремор конечностей, ригидность мышц. Выраженность проявлений со стороны внутренних органов и психических нарушений варьирует. Дебют дрожательно-ригидной формы обычно происходит в возрасте от 15 до 25 лет.
  • дрожательная форма. Считается одной из самых благоприятных. Тонус мышц не изменен. Выраженное дрожание конечностей. Интеллект сохранен, проявления со стороны внутренних органов минимальны. Дрожательная форма может проявиться в 20-30 и даже 50 лет.
  • экстрапирамидно-корковая форма. Преобладают двигательные и психические нарушения: центральные парезы, эпиприступы, быстрое снижение интеллекта и психиатрические проявления.

Болезнь может возникнуть в любом возрасте, но чаще всего ее дебют приходится на 11–25 лет. Чем позже появляются симптомы, тем медленней развивается заболевание. Описанные в литературе формы редко встречаются «в чистом» виде. Как правило, отмечаются симптомы со стороны практически всех органов и систем.

Со стороны печени болезнь Вильсона-Коновалова обычно проявляется в виде острого или хронического гепатита с исходом в цирроз печени и портальную гипертензию:

Со стороны нервной системы отмечаются:

  • тремор (дрожание) конечностей;
  • нарушения походки;
  • повышенное слюноотделение;
  • маскообразное лицо;
  • эпилептические приступы;
  • ригидность («застывание») мышц — больные нередко замирают в самых причудливых позах.

Со стороны психики:

  • аффективные вспышки;
  • снижение интеллекта;
  • изменения личности, «дурашливость»;
  • галлюцинации, психозы.

Со стороны системы крови:

  • гемолиз (распад эритроцитов);
  • анемия;
  • тромбоцитопения;
  • нарушения свертываемости крови.

Со стороны почек:

  • повышение уровня креатинина крови;
  • отеки;
  • микрогематурия (скрытая кровь в моче);
  • протеинурия;
  • нефролитиаз (камни).

Со стороны эндокринной системы:

  • задержка полового созревания;
  • гинекомастия;
  • гирсутизм;
  • ожирение;
  • аменорея;
  • спонтанные аборты.

Таким образом, клиническая картина складывается сложная и крайне разнообразная, что значительно затрудняет диагностику заболевания.

Диагностика болезни

Нередко болезнь Вильсона-Коновалова диагностируется только на стадии выраженного цирроза. Это связано со сложностями диагностики.

Скрининговый тест на заболевание — снижение церулоплазмина в сыворотке крови — может дать как ложноположительные (при циррозе печени другого происхождения, нефротическом синдроме, белковом голодании, мальадсорбции), так и ложноотрицательные (при активном воспалении в печени, приеме гормональных контрацептивов, во время беременности, при рассеянном склерозе) результаты.

Диагностически значимым может быть небольшое снижение количества меди в сыворотке крови и многократное превышение ее нормального количества в моче (более 100 мкг/сут при норме до 40 мкг/сут), но при бессимптомном течении заболевания и эти показатели могут оставаться в пределах нормы.

Поэтому в сомнительных случаях проводят биопсию печени и генетический анализ на наличие дефектного гена.

Традиционные клинические и биохимические анализы крови, как правило, не показательны: возможны анемия, тромбоцитопения, повышение АЛТ, АСТ и билирубина, снижение альбуминов и протромбинового индекса. Но все эти признаки характерны для большинства заболеваний печени, а не только для болезни Вильсона-Коновалова.

Лечение болезни Вильсона-Коновалова 

Лечение гепатоцеребральной дистрофии. Принципы лечения болезни Вильсона-Коновалова.

Рекомендуется вариант диеты №5 с низким содержанием меди. Пить необходимо только дистиллированную воду.

Для детоксикации назначают препарат, связывающий тяжелые металлы, в том числе медь (D-пеницилламин или триентин). В первые недели терапии состояние пациента может ухудшаться, так как лекарство выводит медь из печени и на некоторое время ее концентрация в крови повышается. Постепенно больному становится лучше.

Принимать препарат для удаления излишков меди из организма необходимо пожизненно, перерывы могут спровоцировать рецидив болезни с развитием острой печеночной недостаточности. Важно: лекарство связывает не только медь, но и витамин В6, поэтому его недостаток нужно восполнять.

Для поддержания функции печени рекомендованы препараты на основе урсодезоксихолевой кислоты (урсосан). Она защищает орган от токсического влияния меди, улучшает качество желчи и её отток. При болезни Вильсона-Коновалова необходимы периодические курсовые приемы УДХК. Дозировку лекарства и количество таких курсов в год нужно уточнять у врача-гастроэнтеролога.

В тяжелых случаях необходима пересадка печени.

Прогноз и профилактика

При ранней диагностике и своевременно начатом лечении прогноз благоприятный — продолжительность жизни пациентов не отличается от средней в популяции. При поздней диагностике прогноз резко ухудшается, так как изменения со стороны печени необратимы.

Профилактика заключается в генетическом консультировании перед планированием беременности.

Источники:

1 Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей. Федеральные клинические рекомендации, 2016.

2 Е.Ю. Ерёмина. Болезнь Вильсона-Коновалова. Вестник современной клинической медицины, 2011.

Болезнь Вильсона-Коновалова

И.А. Иванова-Смоленская  профеcсор, доктор медицинских наук

ГУ НИИ неврологии РАМН

Болезнь Вильсона–Коновалова (гепато-лентикулярная дегенерация) относится к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов. Если своевременно не начать лечение, направленное на выведение токсичных избытков меди из организма, то через 5–7 лет больной обречен на смерть.

Болезнь поражает 25% братьев и сестер в семье при клинически здоровых родителях, которые являются носителями аномального гена (аутосомно-рецессивный тип наследования).

Заболевают только те индивидуумы, которые унаследовали два мутантных гена, то есть по одному от матери и от отца – гомозиготные носители мутации; лица, которые от одного из родителей получили мутантный ген, а от другого – нормальный ген, являются гетерозиготными носителями мутации и остаются здоровыми.

Открытый недавно ген болезни отвечает за синтез медь-транспортирующего белка (АТР7В).

При гепатолентикулярной дегенерации обмен меди и медьсодержащих белков нарушается, появляется избыток “свободной” меди, которая в больших количествах откладывается в печени, мозге, роговице, а также выделяется с мочой.

Не случайно диагностика болезни базируется на обнаружении характерных нарушений медного обмена. Благодаря идентификации гена в настоящее время возможна и ДНК- диагностика этого заболевания.

Поражение печени избытком “свободной” меди проявляется циррозом печени.

Поражение мозга приводит к развитию тяжелой неврологической симптоматики: дрожанию конечностей и всего туловища, повышению мышечного тонуса, иногда сопровождающемуся болезненными спазмами, нарушением речи, глотания, снижению интеллекта.

Отложение меди в роговице (по краю радужной оболочки) обусловливает формирование кольца Кайзера–Флейшера – буро-зеленоватого пигмента. По этому признаку диагноз болезни можно поставить безошибочно.

Гепато-лентикулярная дегенерация известна с глубокой древности. Дошедшее до нас изображение египетского фараона Тутанхамона, по мнению крупнейшего специалиста J. Walshe, не исключает вероятности, что он страдал этим заболеванием.

Институт неврологии РАМН в течение многих лет занимается проблемой гепато-лентикуляной дегенерации. Знаменитый отечественный невролог академик АМН СССР Н.В. Коновалов, один из основателей Института, посвятил этому заболеванию две монографии, последняя из которых в 1964 году была удостоена Ленинской премии.

В последующие годы данное заболевание продолжало успешно изучаться сотрудниками нейрогенетического отделения Института неврологии, под наблюдением которых за 40 лет находилось свыше500 семей, отягощенных этим недугом.

Весь многолетний опыт Института свидетельствует о том, что ключевой проблемой является ранняя диагностика гепатолентикулярной дегенерации. Чем раньше начать лечение (в идеале – еще на досимптоматической стадии либо на доневрологическом этапе, то есть до появления признаков поражения мозга), тем лучше эффект.

Вот почему, если в семье есть хоть один ребенок, страдающий этим заболеванием, необходимо тщательное обследование всех его братьев и сестер, в том числе с использованием самых современных биохимических и молекулярно-генетических методов.

Заподозрить раннюю стадию болезни можно на основании следующих признаков: перенесенной желтухи; повторных кровотечений из носа, кровоточивости десен либо множественных кровоподтеков; сосудистых “звездочек” на коже груди и спины; своеобразных  “полосок” (белых, меняющих периодически окраску на красновато-синюшную) на бедрах и в подмышечных областях; гормональных нарушений в виде аменореи или дисменореи у девушек, гинекомастии (нагрубание грудных сосков) у юношей, а также акромегалии(увеличение носа, подбородка, утолщение губ); снижения интеллекта и изменений психики в виде чередования дурашливости и пониженного настроения, трудностей усвоения нового материала, проблем с успеваемостью в школе.

Гепато-лентикулярная дегенерация может начать проявляться в детском, подростковом, юношеском, зрелом возрасте и очень редко – в 50–60 лет. Чем раньше начинается заболевание, тем тяжелее оно протекает (при отсутствии лечения).

Однако болезнь Вильсона–Коновалова – редкий пример наследственного нарушения, для которого разработаны высокоэффективные методы лечения: даже при появлении тяжелой неврологической симптоматики систематическое лечение обычно дает “драматический” эффект, вплоть до исчезновения всех симптомов или резкого их уменьшения. Пациенты вновь могут полностью обслуживать себя, вести домашнюю работу, учиться, работать по профессии, создать семью и родить здорового ребенка (под нашим наблюдением находятся 30 женщин, страдающих гепатолентикулярной дегенерацией и благополучно родивших здоровых детей). Пациентам с гепатолентикулярной дегенерацией необходимо регулярно наблюдаться у постоянного лечащего врача.

В чем же заключается лечение этой тяжелейшей болезни? Во-первых, это строгое соблюдение “печеночной” диеты (стол 5а), предполагающей исключение богатых медью продуктов (шоколад, кофе, орехи, бобовые и др.). Однако основное лечение – постоянный прием препаратов, выводящих медь из организма. Главным из них является D-пеницилламин.

Читайте также:  Грыжи: Приобретенная косая паховая грыжа. Классификация паховых грыж.

Эти препараты назначаются по специальной схеме с постепенным увеличением дозы. К сожалению, в силу необходимости проведения пожизненного лечения и особых требований к химической чистоте препаратов отечественный аналог пеницилламина не может быть рекомендован при гепатолентикулярной дегенерации из-за высокой токсичности.

При длительном многолетнем приеме D-пеницилламина у некоторых больных гепатолентикулярной дегенерацией возникают побочные явления в виде дерматитов, анемии и иных осложнений.

Поэтому был предложен альтернативный метод лечения солями цинка (оксид, сульфат и др.). Нами было предложено комбинированное лечение D-пеницилламином и препаратами цинка, что дает возможность снизить дозу и избежать побочных явлений.

У больных в пресимптоматической стадии достаточно лечения только препаратами цинка.

В настоящее время за рубежом в тяжелых случаях болезни, не поддающихся консервативному лечению, широко применяется пересадка печени. При удачном исходе операции больной полностью выздоравливает и не нуждается в дальнейшем приеме препаратов.

В России делаются первые шаги в этом направлении, и одним из таких шагов является разработанный нами совместно с Институтом трансплантологии и искусственных органов метод био-гемоперфузии с изолированными живыми клетками печени и селезенки – так называемый аппарат “вспомогательная печень”.

  • Помимо этих методов, большое значение имеет гепатопротекторная терапия, направленная на максимальное улучшение функций печени.
  • Таким образом, при правильной терапии гепатолентикулярной дегенерации – тяжелейшего наследственного заболевания мозга и внутренних органов – в 80% случаев возможно клиническое выздоровление либо выраженное улучшение состояния больных при условии своевременной максимально ранней диагностики.
  • © Журнал «Нервы», 2006, №4

Болезнь Вильсона — Коновалова: диагностика, симптомы и лечение

Болезнь Вильсона — Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вестфаля — Вильсона) — редкое наследственное заболевание, нарушение метаболизма меди, характеризующееся ее избыточным накоплением в тканях и жизненно-важных органах (в основном в печени, почках, головном мозге, глазах).

Распространенность болезни Вильсона — Коновалова во всем мире составляет 1 случай на 30 000–100 000 человек.

Данные приблизительные, поскольку пациенты с гепатолентикулярной дегенерацией иногда получают ошибочный диагноз (в этот список входят различные болезни печени, неврологические заболевания и психические расстройства).

Оценка носительства гена заболевания колеблется, однако считается, что его носителем может быть 1 человек из 90.

Причины возникновения

Болезнь Вильсона — Коновалова наследуется по аутосомно-рецессивному типу (мутации гена — в данном случае ATP7B — наследуются от обоих родителей). При таком типе наследования у каждого ребенка носителей дефектного гена существует 25% вероятность заболеть и 50% вероятность носительства мутации.

Ген ATP7B отвечает за метаболизм меди и играет важную роль в выведении избытка меди из организма. На сегодняшний день выявлено более 300 мутаций гена ATP7B.

Симптомы

Возраст манифестации заболевания варьируется: симптомы могут начать проявляться у ребенка 3–5 лет или же болезнь не дает о себе знать десятилетиями.

Однако чаще всего болезнь Вильсона — Коновалова развивается к сорока годам, в редких случаях — после пятидесяти лет.

Клиническая картина заболевания зависит от пола и возраста, так, у детей (средний возраст — 10 лет) чаще преобладают поражения печени.

К признакам и симптомам заболевания относятся:

  • проявления со стороны печени (гепатомегалия, острый гепатит, хронический гепатит, цирроз, фульминантная печеночная недостаточность) обычно предшествуют неврологическим и психиатрическим симптомам;
  • изменение цвета кожи, слизистых оболочек и склер глаз на желтый;
  • отеки ног и живота (асцит);
  • боль в верхней правой части живота;
  • возникновение синяков на коже, коагулопатия;
  • повышенная утомляемость;
  • потеря аппетита и веса;
  • тошнота и рвота;
  • неврологические симптомы (тремор, нарушение координации и походки, дисфагия, дизартрия, хорея, спастичность, дистонические позы, мышечная ригидность);
  • психические расстройства (эмоциональная нестабильность, фобии, тревожность, депрессия, компульсивное поведение, агрессивность, изменения личности и поведения) широко варьируются от пациента к пациенту, проявляются одновременно с неврологическими симптомами или развиваются в течение примерно 3 лет после их старта;
  • кольца Кайзера — Флейшера на границе роговицы глаз (почти у всех пациентов с неврологическими симптомами и психическими расстройствами);
  • аменорея;
  • задержка полового созревания;
  • выкидыши, бесплодие;
  • артралгия, боль в костях;
  • поражения костей и суставов (остеопороз, остеофиты);
  • кардиомиопатия;
  • гемолитическая анемия;
  • гематурия;
  • нефротический синдром;
  • почечный канальцевый ацидоз;
  • камни в почках;
  • гепатоцеллюлярная карцинома (редко).

Диагностика

Раннее выявление болезни Вильсона — Коновалова и своевременное лечение позволяют сохранить нормальное качество жизни пациента и предотвратить опасные осложнения.

Диагноз устанавливается на основании физикального осмотра, сбора жалоб, личного и семейного анамнеза пациента, лабораторной диагностики (проводятся биохимические анализы крови и мочи, которые могут показать сниженную концентрацию медь-содержащего белка церулоплазмина в плазме крови, повышение уровня печеночных ферментов, тромбоцитопению, повышенное содержание меди в моче), осмотра глаз офтальмологом с помощью щелевой лампы, КТ или МРТ головного мозга (у пациентов с неврологическими симптомами). Если лабораторные исследования не подтверждают и не исключают диагноз, врач может назначить биопсию печени, а также молекулярно-генетическое тестирование.

Болезнь Вильсона — Коновалова дифференцируют (различают) со следующими заболеваниями: вирусный гепатит, аутоиммунный гепатит, неалкогольная жировая болезнь печени, алкогольный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз, неврологическими патологиями (эссенциальный тремор, болезнь Паркинсона с ранним началом, дистония, болезнь Хантингтона).

Лекарства, воздействующего на причину болезни Вильсона — Коновалова, не существует. Пожизненное лечение направлено на снижение уровня меди в организме до нормального (нетоксичного), снижение прогрессирования заболевания и уменьшение симптомов, которые с ним связаны.

Оно включает хелатирующие агенты (D-пеницилламин или триентин), которые связывают и выводят медь из организма с мочой; ацетат цинка, предотвращающий кишечную абсорбцию (всасывание) меди. Дополнительно врач может порекомендовать соблюдение диеты, исключающей продукты с повышенным содержанием меди (печень, шоколад, грибы, моллюски, орехи).

Проводится динамическое наблюдение (пациент периодически сдает анализы крови и мочи) с целью оценки эффективности медикаментозной терапии.

Во время беременности лечение заболевания рекомендуется не прекращать, в этот период врач может снизить дозировку хелатирующего агента, прием ацетата цинка продолжается по стандартной схеме. Кормление грудью при использовании хелатирующего агента исключается, данных по ацетату цинка недостаточно.

При острой печеночной недостаточности, вызванной прогрессированием болезни Вильсона — Коновалова, необходима трансплантация печени.

Особенности и преимущества лечения болезни Вильсона — Коновалова в клинике Рассвет

Врачи клиники Рассвет специализируются на диагностике и лечении редких синдромов и болезней, в область их интересов в том числе входит помощь пациентам с гепатолентикулярной дегенерацией (болезнью Вильсона — Коновалова).

Наши гепатологи — врачи высокой квалификации, прекрасно подготовлены и имеют большой практический опыт. Любое редкое заболевание требует мультидисциплинарного подхода, поэтому пациент с болезнью Вильсона — Коновалова при необходимости направляется на консультацию к офтальмологу, нефрологу, психотерапевту, психиатру.

Пациентам с подозрением на болезнь Вильсона — Коновалова проводятся все необходимые диагностические исследования для подтверждения или исключения диагноза, индивидуально подбирается схема терапии.

Список литературы

  1. National Organization for Rare Disorders (NORD), George J. Brewer, MD, Morton S. and Henrietta K. Sellner Emeritus Professor of Human Genetics, Emeritus Professor of Internal Medicine, Departments of Human Genetics and Internal Medicine, University of Michigan Medical School: Wilson Disease // https://rarediseases.org/rare-diseases/wilson-disease/
  2. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Wilson Disease // Last updated: 2/5/2015 / https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7893/wilson-disease
  3. Orphanet: Wilson Disease // Last update: April 2021 / https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=905
  4. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK): Wilson Disease // Last Reviewed October 2018 / https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/wilson-disease
  5. GeneReviews, University of Washington, Seattle, Karl Heinz Weiss, MD): Wilson Disease // Last Update: July 29, 2016 / https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1512/
  6. National Human Genome Institute: About Wilson Disease // Last updated: December 8, 2010 / https://www.genome.gov/Genetic-Disorders/Wilson-Disease
  7. National Institute of Neurological Disorders and Stroke: Wilson Disease Information Page // https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Wilson-Disease-Information-Page
  8. MedlinePlus, National Library of Medicine, Anna C. Edens Hurst, MD, MS, Assistant Professor in Medical Genetics, The University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL. Review provided by VeriMed Healthcare Network. Also reviewed by David Zieve, MD, MHA, Medical Director, Brenda Conaway, Editorial Director, and the A.D.A.M. Editorial team: Wilson Disease // Review Date 7/21/2020 / https://medlineplus.gov/ency/article/000785.htm
  9. European Association for the Study of the Liver (EASL), Contributors: Chairman: Peter Ferenci. Clinical Practice Guidelines Members: Anna Czlonkowska, Wolfgang Stremmel, Roderick Houwen, William Rosenberg, Michael Schilsky. EASL Governing Board Representatives: Peter Jansen and Darius Moradpour. Reviewer: Jonathan Gitlin: EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease // November 28, 2011 / https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(11)00812-9/fulltext
  10. Mayo Clinic: Wilson's disease // March 07, 2018 / https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/wilsons-disease/symptoms-causes/syc-20353251
  11. Medscape, Richard K Gilroy, MBBS, FRACP: Wilson Disease // Updated: Feb 14, 2019 / https://emedicine.medscape.com/article/183456-overview
  12. Wilson disease association // https://www.wilsonsdisease.org/

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector