Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Болезнь Паркинсона до сих пор остается неизлечимой. Однако в июне 2020 года в журнале Nature вышла статья, способная произвести революцию в терапии этого недуга. В этой работе мы рассмотрим, какие предыдущие исследования привели к такому результату и как это может повлиять на будущее всей нейробиологии.

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Обычно «Биомолекула» не публикует статьи по одинаковым инфоповодам, но в этом году мы приняли две работы, базирующиеся на одной и той же публикации в Nature 2020 года. Статья, которую вы читаете, — обзорная, а вот и ее парная новостная [16].

Болезнь Паркинсона является вторым по распространенности нейродегенеративным расстройством. Она характеризуется отмиранием нейронов в черной субстанции мозга. Существующая терапия направлена на ограниченное сдерживание заболевания. Эффективного лекарства до сих пор не существует.

Недавнее исследование может в корне изменить плачевную ситуацию. Хао Цянь из Калифорнийского университета в Сан-Диего (США) вместе с коллегами из Пекинского университета (Китай) продемонстрировал успешное превращение астроцитов в нейроны in situ на мышиной модели болезни Паркинсона.

Однако начнем с общей характеристики этого заболевания.

Болезнь Паркинсона: история и молекулярный патогенез

В 1817 году английский врач Джеймс Паркинсон [1] опубликовал работу «Эссе о дрожательном параличе», в которой дал описание неврологического недуга, а также провел анализ и выявил общие закономерности. В названии отражено необычное сочетание основных симптомов — тремор, скованность мышц и неспособность удерживать равновесие [2].

Долгое время медицина не понимала причины этого расстройства. Прорыв в изучении болезни Паркинсона произошел уже в XX веке .

Сегодня известно, что болезнь Паркинсона развивается вследствие дегенерации дофаминергических нейронов в черной субстанции, что приводит к снижению уровня вырабатываемого дофамина — нейромедиатора, ответственного за чувство удовлетворения и привязанности.

Клинические проявления связаны с нейротоксическим эффектом: по мере прогрессирования заболевания в клетках накапливается белок альфа-синуклеин [3]. Альфа-синуклеин в норме задействован в механизме транспорта и высвобождения везикул с нейротрансмиттерами.

Однако у пациентов с болезнью Паркинсона наблюдается фосфорилирование и аномальное свертывание этого белка с образованием агрегатов — телец Леви (рис. 1).

В 2018 году группа ученых из научно-исследовательского института Скриппса (США) обнаружила, что фосфорилированная форма альфа-синуклеина локализуется в митохондриях, вызывая их фрагментацию [4].

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

Рисунок 1. Тельце Леви в нейроне черной субстанции головного мозга

Возможности сегодняшней терапии

Сейчас существует только симптоматическое лечение, направленное на облегчение имеющихся проявлений заболевания. Одним из наиболее эффективных и широко применяемых лекарств является леводопа, или 3-гидрокси-L-тирозин [5]. Леводопа — биологический предшественник дофамина. Помимо леводопы, иногда используется ряд других лекарственных средств.

Агонисты дофаминовых рецепторов имеют химическую структуру, похожую на дофамин, и за счет этого могут стимулировать его рецепторы [6]. Ингибиторы моноаминоксидазы B способны блокировать высвободившийся дофамин и продлевать время его действия.

Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы подавляют распад принятой леводопы и удлиняют время ее действия в организме.

Также для терапии болезни Паркинсона применяют так называемые нейротрофические факторы — регуляторные белки, которые поддерживают жизнеспособность и функционирование нейронов. Хотя было проведено множество исследований по использованию нейротрофических факторов в клинической практике, у них есть ряд недостатков.

Во-первых, они нуждаются в точной доставке к месту назначения. Для этого используют специальные катетеры. Во-вторых, нейротрофические факторы целесообразно использовать только в том случае, если у пациента еще не повреждены аксоны дофаминергических нейронов.

Если же транспортная система в черной субстанции нарушена или уничтожена, то такое лечение не даст никаких положительных эффектов [7].

Часть из вышеперечисленных способов борьбы с болезнью широко используется, однако ничего из этого не поможет вернуть человеку его утраченные нейроны. Поэтому были попытки разработать терапию, направленную на восстановление популяции дофаминергических нейронов.

В 2018 году группа ученых из японского Университета Киото [8] пересадила в мозг пациента индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) [9], способные превращаться в любую клетку организма.

Перед тем как применять ИПСК для лечения болезни Паркинсона у человека, были проведены исследования эффективности и безопасности этой терапии на приматах [10]. У семи людей изъяли ИПСК для их последующего превращения в клетки нейронного ряда.

Для трансформации использовали двойное подавление сигнального пути SMAD, участвующего в процессах клеточного роста, дифференциации и смерти. За специализацию дофаминергических нейронов в черной субстанции отвечает сигнальный путь Sonic hedgehog (Shh).

Подавление SMAD и активация Shh привели к дифференцировке ИПСК в клетки-предшественники дофаминергических нейронов, которые начали синтезировать нейронные маркеры [11]. Однако трансплантация стволовых клеток для лечения болезни Паркинсона у человека не применяется из-за сложности и недостаточных данных об эффективности.

Астроциты — возможное лекарство?

В последнее время было опубликовано несколько научных работ по превращению различных клеток в дофаминергические нейроны. В основном, исследователи останавливали свой выбор на астроцитах — клетках, поддерживающих жизнедеятельность нейронов.

Свое название они получили за характерную звездчатую форму (рис. 2).

В обязанности этих клеток входит обеспечение метаболических потребностей нейронов, участие в своевременном высвобождении нейротрансмиттеров из нервных окончаний, запас питательных веществ и регуляция активности нейронов.

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

Рисунок 2. Вспомогательные клетки нервной системы — астроциты. В норме они обеспечивают жизнедеятельность нейронов, но воздействуя на молекулярные процессы, протекающие в астроцитах, можно добиться их «превращения» в нейроны любого типа.

Но больше всего ученых интересует их репаративная функция. В 2014 году группа ученых из Лундского университета и Каролинского института обнаружила, что при повреждении нервной ткани после инсульта астроциты способны замещать погибшие нейроны [12].

При этом у них «выключается» сигнальный путь Notch1, имеющий ключевое значение в процессах пролиферации и дифференцировки клеток. В здоровом головном мозге этот путь активен и блокирует превращение астроцитов в нейроны.

Однако после инсульта этот механизм подавляется, и астроциты могут начать трансформироваться в нейроны.

Идея для исследования, проведенного группой из Калифорнийского университета, не нова. Еще в 2017 году группа шведских ученых с помощью вирусных векторов превратила человеческие астроциты в нейроны in vitro. После этого трансформировали и мышиные астроциты, но уже in vivo.

Для репрограммирования они использовали три транскрипционных фактора (NEUROD1, ASCL1 и LMX1A) и микроРНК miR218 [13]. Трансформация астроцитов in vitro была улучшена с помощью молекул, способных провоцировать перестройку хроматина и активировать несколько сигнальных путей.

Однако в исследовании 2020 года предлагается куда более простой метод перепрограммирования астроцитов: достаточно просто заблокировать производство одного-единственного белка.

Механизм трансформации астроцитов

В качестве мишени для репрограммирования астроцитов Цянь и коллеги выбрали РНК-связывающий белок PTB1 [14]. Этот белок синтезируется в астроцитах и ингибирует дифференцировку в нейроны. Снижение производства PTB1 вызывает продукцию его нейронного варианта nPTB1.

Сначала ученые провели трансформацию астроцитов in vitro. Астроциты выделили из среднего мозга и коры мыши и из коры человека. Исследователи использовали РНК-шпильку к гену Ptbp1, который кодирует белок PTB1.

РНК-шпильки работают по принципу РНК-интерференции: они взаимодействуют с информационной РНК конкретного гена и вызывают ее деградацию, что приводит к неспособности клетки произвести белок.

Уровень PTB1 в астроцитах упал, что привело к трансформации астроцитов в нейроны.

Затем исследователи перешли к экспериментам in vivo: они истощали запасы белка PTB1 в мозге мыши. Симптомы болезни Паркинсона у мышей были вызваны с помощью токсичного аналога дофамина, 6-OHDA, вызывающего гибель дофаминергических нейронов. Цянь и коллеги использовали трансгенных мышей, продуцирующих cre-рекомбиназу.

Это позволяло нацелить вирусный вектор непосредственно на астроциты. Чтобы убедиться, что вирус достиг своей цели, в него встроили ген красного флуоресцентного белка. В составе вирусного вектора была маленькая РНК-шпилька (shPTB), которая блокировала ген Ptbp1.

Читайте также:  Тромбоцитопоэз. Регуляция тромбоцитопоэза. Тромбопоэтин ( тромбоцитопоэтин ). Мегакариоциты. Тромбоцитопения.

Такая стратегия также привела к преобразованию астроцитов в нейронные клетки и восстановлению двигательной активности (рис. 3).

Результаты

Цянь и коллеги обнаружили, что истощение запасов PTB1 в астроцитах стимулирует их трансформацию в нейроны. Результат такой трансформации зависит от области мозга, в которой находятся целевые астроциты. Обнаружено, что астроциты в среднем мозге синтезируют низкие уровни факторов транскрипции Lmx1a и Foxa2.

Эти факторы являются маркерами предшественников дофаминергических нейронов во время развития среднего мозга. Однако истощение белка PTB1 усиливало продукцию этих факторов транскрипции в астроцитах среднего мозга.

С другой стороны, воздействие на корковые астроциты приводило к увеличению синтеза факторов транскрипции, характерных для корковых нейронов.

Спустя 4 недели после воздействия на астроциты in vitro 50–80% клеток стали морфологически похожи на нейроны и дали положительный результат на нейронные маркеры TUJ1 и MAP2.

При экспериментах in vivo спустя 3 недели после введения shPTB около 20% клеток, получивших красный флуоресцентный белок, синтезировали маркер нейронов NeuN. После 10 недель было уже около 80% клеток с NeuN. При этом клетки переставали продуцировать GFAP — белок, присутствующий в астроцитах.

Спустя 12 недель 30–35% этих клеток трансформировались в дофаминергические нейроны. Другими словами, перепрограммирование астроцитов помогло восстановить более 600 погибших дофаминергических нейронов (рис. 4).

Более того, новоиспеченные нейроны стали активно производить дофамин. Воздействие 6-OHDA привело к снижению уровня нейромедиатора до 25% от нормальных показателей. После терапии концентрация дофамина поднялась до 65% нормального уровня.

Будет ли создана новая терапия болезни Паркинсона?

Пока что слишком рано говорить о перспективах использования метода репрограммирования астроцитов для лечения болезни Паркинсона у реальных пациентов.

Однако уже сейчас можно сказать, что это исследование помогло понять, как лучше подступиться к созданию новых направлений терапии этого недуга.

Хотя эта многообещающая терапевтическая стратегия в будущем может быть применима и для лечения других нейродегенеративных заболеваний, сами авторы указывают, что «применение нашего подхода к людям потребует преодоления многих препятствий, включая возрастные ограничения перепрограммирования и потенциальные побочные эффекты». Вдобавок, в дальнейших экспериментах необходимо определить, сохранят ли перепрограммированные клетки свою функциональную активность в течение длительных промежутков времени.

  1. James Parkinson. (2002). An Essay on the Shaking Palsy. JNP. 14, 223-236;
  2. Дофаминовые болезни;
  3. L. Stefanis. (2012). -Synuclein in Parkinson's Disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2, a009399-a009399;
  4. Diego Grassi, Natalia Diaz-Perez, Laura A. Volpicelli-Daley, Corinne Ida Lasmézas. (2019). Pα-syn* mitotoxicity is linked to MAPK activation and involves tau phosphorylation and aggregation at the mitochondria. Neurobiology of Disease. 124, 248-262;
  5. National Collaborating Centre for Chronic Conditions (UK). (2006). Parkinson's disease: National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care. Royal College of Physicians (UK);
  6. Ghoshal M. (2019). Understanding dopamine agonists. Healthline Media;
  7. Лечение болезни Паркинсона нейротрофическими факторами: есть ли свет в конце туннеля?;
  8. Jun Takahashi. (2019). Preparing for first human trial of induced pluripotent stem cell-derived cells for Parkinson's disease: an interview with Jun Takahashi. Regenerative Medicine. 14, 93-95;
  9. Такие разные стволовые клетки;
  10. Tetsuhiro Kikuchi, Asuka Morizane, Daisuke Doi, Hiroaki Magotani, Hirotaka Onoe, et. al.. (2017). Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model. Nature. 548, 592-596;
  11. Болезнь Паркинсона: что изучать? как изучать?;
  12. J. P. Magnusson, C. Goritz, J. Tatarishvili, D. O. Dias, E. M. K. Smith, et. al.. (2014). A latent neurogenic program in astrocytes regulated by Notch signaling in the mouse. Science. 346, 237-241;
  13. Pia Rivetti di Val Cervo, Roman A Romanov, Giada Spigolon, Débora Masini, Elisa Martín-Montañez, et. al.. (2017). Induction of functional dopamine neurons from human astrocytes in vitro and mouse astrocytes in a Parkinson's disease model. Nat Biotechnol. 35, 444-452;
  14. Hao Qian, Xinjiang Kang, Jing Hu, Dongyang Zhang, Zhengyu Liang, et. al.. (2020). Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons. Nature. 582, 550-556;
  15. Laura Dunn, Patrick A. Lewis. (2008). The Shaking Palsy — Advances in Our Understanding of Parkinson's Disease. OPT;
  16. От астроцита до нейрона: история одного превращения в живом мозге.

Стадии болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона – распространенное, медленно прогрессирующее заболевание центральной нервной системы.

Проявляется оно в поражении стволовых структур головного мозга, сопровождается расстройствами синтеза особого нейромедиатора – дофамина. К сожалению, неизлечимо. Относится к вялотекущим и характерно для пожилых людей.

Примерно спрогнозировать продолжительность жизни при наличии болезни Паркинсона, можно только по симптомам с учетом используемого лечения.

В 1967 году ученые выяснили, сколько же отдельных стадий развития болезни Паркинсона и какова их динамика, что позволило разработать шкалу, включающую 5 этапов с учетом продолжительности заболевания и нарушений двигательной активности.

 Позже она была доработана и включила в себя еще три переходные ступени, отражающие пограничные состояния. Собранная подробная информация помогла врачам понять, как лечить болезнь Паркинсона на ранней стадии и лечится ли она вообще.

  • скованность в одной руке;
  • легкий тремор одной руки при волнении;
  • подавленное настроение;
  • бессонница;
  • приступы необъяснимой усталости.

Чуть позже, если не было начато лечение при первых признаках первого этапа Паркинсона, заболевание разовьется до стадии 1,5. Тремор одной конечности станет постоянным и будет прекращаться только на время сна.

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

Также признаком наступления переходного этапа 1,5 служит чувство скованности в шейном отделе и верхней части спины. Дрожание, распространившееся по всей руке, влияет на почерк. Также страдает деятельность, требующая мелкой моторики.

Многим проще не обращать внимание на недомогание, чем начать лечение болезни Паркинсона на начальной стадии. 1–я степень болезни Паркинсона длится, как правило, до 3 лет если ее не лечить.

Вторая стадия

Степень 2 болезни Паркинсона характеризуется проявлением симптомов, затрагивающих обе стороны туловища и усложненным лечением.

Болезнь постепенно усиливается и появляются новые симптомы:

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

  • снижение подвижности суставов;
  • тремор обеих рук;
  • снижение подвижности мышц лица;
  • ухудшается речь, человек говорит медленнее и тише;
  • дрожит нижняя челюсть или язык;
  • нарушается функция глотания;
  • истечение слюны не контролируется;
  • проблемы с потоотделением: кожа становится либо очень сухой, похожей на пергамент, либо слишком жирной.

Как и на 1 стадии болезни Паркинсона, на 2 хороший прогноз. Больной еще способен контролировать изменения в теле, но двигаться начинает значительно медленнее. Ему требуются дополнительные усилия, чтобы выполнять простые операции.

Лечение на 2 стадии паркинсонизма, как и 1, проводится с помощью физкультуры, медикаментов и специальной диеты. Оно позволяет замедлить развитие патологических явлений и продлить работоспособность человека. Так же, при правильном лечении, возможно заметное улучшение состояния.

Ступень 2,5 характеризуется ухудшением двигательной активности. Возникают проблемы с равновесием при резких движениях, скорость ходьбы замедляется.  Однако люди способны устоять при толчке в грудь, что является хорошим признаком для возможной реабилитации.

На 3 этапе развития Паркинсона, человек еще относительно самостоятелен.

Но уже нетрудоспособен, инвалид. Он справляется с повседневными нуждами, тратя на это гораздо больше времени, чем обычный. Иногда ему нужна помощь в обслуживании себя.

Чаще всего это касается одевания, так как страдающему от паркинсонизма сложно попасть рукой в рукав или разобраться с мелкими застежками.

Признаки наступления 3 ступени:

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

  • Сильное замедление речи. Возникает склонность к постоянному повторению слов.
  • Мышцы лица сильно ограниченны в движении, что сближает лицо с застывшей маской.
  • Семенящая походка, медленное передвижение мелкими шажками с расположением стоп параллельно друг другу.
  • Выраженные постоянные подергивания головой.
  • Суставы работают медленнее и хуже.
  • Меняется постоянная поза. Человек передвигается с постоянно наклоненной вперед головой и полусогнутыми в суставах конечностями.
Читайте также:  Невенерические инфекции женских половых органов. Диагностика инфекций женских половых органов.

Продолжительность жизни на 3 стадии болезни Паркинсона не страдает, с подобными симптомами человек может жить десятилетиями.

Пожилые люди, переживающие Паркинсон 2 и3 степени, вполне способны жить самостоятельно с небольшой периодической помощью окружающих.

4 стадия

При болезни Паркинсона 4 степени, все описанные выше симптомы заметно усиливаются. Человек теряет самостоятельность. Выполнение простых бытовых потребностей теперь требует помощи близких.

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

Основные симптомы 4 стадии Паркинсона:

  • Развивается постуральная неустойчивость. Больной легко теряет равновесие даже при медленных движениях. Падение при попытке встать из сидячего положения или быстро повернуться становится вполне реальной угрозой. Однако человек еще способен самостоятельно ходить и даже совершать небольшие прогулки в хорошие дни.
  • Изменения психики неизбежны. Отчасти это следствие деменции, отчасти психологическая реакция на физическое состояние. Больной паркинсонизмом на 4 ступени задумывается о самоубийстве, впадает в депрессию, часто плачет.

В этот период необходимо, чтобы рядом с больным человеком постоянно находился кто–то близкий. Цель – уберечь от травм и морально поддержать, а также помочь придерживаться правильной диеты, следить за приемом лекарственных препаратов.

Типичный признак последней, терминальной стадии болезни Паркинсона – серьезная обездвиженность, но возникают и другие симптомы.

Человек больше не способен передвигаться самостоятельно. Даже в том, чтобы встать или сесть, ему необходима помощь. Как правило, оставшееся время больной проводит в кровати или кресле.

Характерные симптомы 5 стадии Паркинсона:

  • быстро развивающаяся деменция;
  • проблемы с дефекацией и мочеиспусканием;
  • речь становится невнятной;
  • нарушается глотательная функция;
  • усиливается депрессия.

На 5 стадии Паркинсона с людьми происходит то, что многие считают пыткой и для больного, и для окружающих. Часто интеллект в этот период почти полностью утерян, человек страдает.

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

Продолжительность жизни на 5, последней стадии болезни Паркинсона точно спрогнозировать трудно, сколько проживут люди, будет зависеть от сопутствующих образу жизни заболеваний.

Сколько живет человек с болезнью Паркинсона 4 или 5 стадии, зависит от симптомов и признаков, динамики их прогрессирования. А также лечения.

Общие сведения о болезни Паркинсона. Симптомы болезни Паркинсона, ее диагностика и лечение – Medaboutme.ru

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

Тактика лечения болезни Паркинсона у женщин и мужчин во многом зависит от стадии ее развития. Основными направлениями в применяемой терапии является прием лекарственных препаратов, использование немедикаметнозных методов лечения (физиотерапии и др.), медико-социальную реабилитацию и при необходимости проведение нейрохирургического лечения.

Лечение болезни Паркинсона лекарственными препаратами на ранних стадиях ее развития может и не применяться.

Необходимость их назначения определяется лечащим врачом с учетом тяжести течения болезни, продолжительности и интенсивности ее развития, возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний и ряда других факторов. На поздних стадиях развития болезни без правильно подобранной лекарственной терапии не обойтись.

Лечение болезни Паркинсона должно быть комплексным. Получить положительный его результат можно лишь при совмещении приема лекарственных препаратов и различных немедикаментозных методов. К последним, как правило, относятся:

  • лечебный массаж, основной целью которого является расслабление мышц и восстановление нормального кровообращения в них, уменьшение болезненных проявлений;
  • лечебная физкультура, направленная на улучшение питания мышц и суставов, облегчение их движения, восстановление двигательной активности;
  • занятия у логопеда, включающие выполнение индивидуально подобранных речевых упражнений и направленные на улучшение речи, стимуляцию работы жевательных и мимических мышц пациента;
  • соблюдение диеты, богатой растительной пищей, отличающейся низким содержанием холестерина и др.

Препараты при болезни Паркинсона

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

Наиболее распространенным методом лечения болезни Паркинсона у женщин и мужчин является медикаментозная терапия. Ее основной целью является восполнение недостатка дофамина. Соответствующая лекарственная терапия назначается пациентам, как правило, при появлении симптомов болезни Паркинсона, нарушающих его повседневную жизнь и ведущих к инвалидности. Препараты выбираются врачом индивидуально, в зависимости от имеющихся симптомов заболевания, возраста пациента и реакции его организма. Неправильно подобранный препарат может не только не избавить пациента от признаков болезни, но и привести к возникновению различных побочных эффектов.

Действие используемых при болезни Паркинсона препаратов направлено на:

  • повышение выработки дофамина в головном мозге;
  • стимуляцию выброса данного нейромедиатора из пресинаптической терминали;
  • блокировку обратного поглощения дофамина пресинаптическими структурами;
  • замедление распада вырабатываемого головным мозгом нейромедиатора;
  • стимуляцию постсинаптических дофаминовых рецепторов;
  • замедление процесса отмирания нервных клеток головного мозга.

С помощью правильно подобранных препаратов при болезни Паркинсона можно добиться значительного ее регресса и восстановить некоторые нарушенные функции.

Выбирать препараты при болезни Паркинсона должен только лечащий врач. Как изменение дозировки принимаемых лекарств, так и внезапный отказ от них может лишь усугубить течение болезни. Также важно четко придерживаться назначенной врачом схемы приема препаратов.

Лекарственные препараты при болезни Паркинсона могут стать причиной возникновения различных побочных эффектов. Например, на фоне приема определенных медикаментов у пациентов может наблюдаться повышенная сонливость в течение дня, вплоть до возникновения так называемых сонных атак.

Возможны также поведенческие изменения, к примеру, внезапная непреодолимая тяга к азартным играм и каким-либо другим рисковым занятиям.

При возникновении побочных эффектов необходимо срочно обратиться к лечащему врачу, который сможет изменить дозировку препарата или подобрать другое лекарство.

Хирургические методы лечения болезни Паркинсона

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

Если лекарственная терапия не дает необходимых результатов в лечение болезни Паркинсона, пациенту может потребоваться стереотаксическая операция, выполняемая на подкорковых узлах. При удачном исходе операции можно снизить тонус мышц, значительно ослабить или вовсе избавиться от тремора, уменьшить проявления гипокинезии. Данное оперативное вмешательство проводится, как правило, на стороне, противоположной той, где проявления симптомов болезни Паркинсона более выражены. Возможно также двустороннее разрушение подкорковых структур.

Также хирургические методы лечения болезни Паркинсона могут подразумевать выполнение электростимуляции мозговых структур, отвечающих за двигательную активность.

При проведении такого вмешательства в определенные мозговые структуры вводятся электроды, которые соединяются со специальным нейростимулятором, также вшиваемым в кожу в области грудной клетки. Подобный метод лечения болезни Паркинсона неплохо зарекомендовал себя на практике.

С его помощью можно не только улучшить текущее состояние пациента, но и значительно замедлить развитие заболевания.

Кроме того, к хирургическим методам лечения болезни Паркинсона относят таламотомию и паллидотомию. Первая подразумевает разрушение определенных ядер гипоталамуса, а вторая – участка базальных ганглиев. Такие операции могут улучшить двигательные функции пациента, но при этом являются очень рискованными и могут стать причиной возникновения различных побочных эффектов.

Болезнь Паркинсона: сколько с ней живут?

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

Один из основных вопросов, который волнует пациентов с диагнозом «болезнь Паркинсона»: сколько с ней живут? Ответ на него весьма неоднозначный. Продолжительность жизни при болезни Паркинсона зависит от своевременности ее диагностики и начала лечения. Если человек обращается за медицинской помощью при появлении ранних признаков заболевания и ему назначается эффективная лекарственная терапия, соблюдение диеты, применение физиопроцедур и ведение правильного образа жизни, продолжительность последней остается почти неизменной. Течение данного заболевания в первую очередь отражается на качестве жизни пациента, контролировать и повышать которое основная его совместная задача с лечащим врачом.

Леводопа и болезнь Паркинсона: распространенные заблуждения

Лечение паркинсонизма. Этапы лечения паркинсонизма. L-ДОПА.

Результаты клинических исследований зачастую могут повести практикующих специалистов по ложному пути. Неверная интерпретация исследований и отсутствие их патофизиологического контекста формируют мифы о лекарственной терапии, которые, к тому же, отвечают принципам доказательной медицины. В этом материале — обзор трех таких мифов, связанных с побочными эффектами приема леводопы при болезни Паркинсона.

Введение

Болезнь Паркинсона — это одно из распространенных неврологических нарушений, хроническое прогрессирующее заболевание, развивающееся вследствие дегенерации дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга.

Причиной ранней инвалидизации пациентов с болезнью Паркинсона становится сочетание таких симптомов, как моторные нарушения (гипокинезия, мышечная ригидность, тремор), вегетативные и психические проявления.

При этом последние присоединяются, как правило, на развернутых стадиях заболевания и связаны с вовлечением в патологический процесс недофаминергических регуляторных систем организма.

Клинические проявления заболевания связаны с нейротоксическим эффектом: при прогрессировании дегенеративного процесса, в клетках нервных структур накапливается белок альфа-синуклеин, оказывающий токсическое действие и вызывающий нарушение функций сначала периферической, а затем и центральной нервных систем [1].

Читайте также:  Паритет. Течение предыдущих беременностей. Характер предыдущих родов.

Кроме собственно болезни Паркинсона, принято выделять понятие синдрома паркинсонизма, возникающего при других нейродегенеративных состояниях; болезнь Паркинсона, таким образом, можно считать идиопатическим вариантом синдрома.

К вариантам паркинсонизма относится, например, прогрессирующий надъядерный паралич.

Синдром паркинсонизма имеет некоторые клинические отличия от болезни Паркинсона, такие как быстрое прогрессирование заболевания, раннее появление постуральной неустойчивости, пирамидные и мозжечковые знаки, раннее развитие дизартрии, дисфагии и контрактур.

Одним из наиболее эффективных средств в лечении болезни Паркинсона по данным исследования ELLDOPA является леводопа, или 3-гидрокси-L-тирозин [2]. Леводопа является предшественником дофамина, замещающим его недостаток в структурах головного мозга.

Другие противопаркинсонические средства (агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы) имеют значительно меньшую эффективность, однако иногда назначаются вместо леводопы, как оказалось, часто из-за боязни развития побочных эффектов.

Наиболее пугающими среди таких эффектов являются два состояния: лекарственная дискинезия и моторные флюктуации.

Дискинезия представляет собой непроизвольные движения в различных группах мышц — моторное нарушение, на первый взгляд кажущееся крайне нежелательным у пациентов с болезнью Паркинсона. Моторные флюктуации — это колебания эффекта леводопы, отмечающиеся при окончании действия очередной дозы препарата.

Возникновение моторных флюктуаций связано с коротким временем полувыведения леводопы, что формирует неравномерную по своей интенсивности стимуляцию дофаминовых рецепторов.

Со временем приема леводопы такие колебания становятся достаточно резкими и проявляются непредсказуемым появлением и исчезновением моторных симптомов болезни, что названо периодами «выключения» и «включения» соответственно.

Описанные побочные эффекты кажутся действительно пугающими, однако оказывается, что вокруг них существует множество ложных суждений, зачастую не позволяющих пациентам с болезнью Паркинсона получать эффективное и обоснованное лечение. Авторами материала было отобрано три распространенных мифа о приеме леводопы, каждый из которых был развенчан [3].

1 миф: прием леводопы вызывает дискинезию

Пойти по ложному пути в данном случае проще всего, ведь дискинезия часто встречается у пациентов, принимающих леводопу.

В исследованиях было отмечено, что развитие и степень выраженности дискинезии положительно коррелирует с принимаемой дозой леводопы, но последняя является в данном случае важным, а не ключевым фактором развития моторных нарушений.

В формировании дискинезии играет роль сочетание трех факторов: собственно болезнь Паркинсона, прием леводопы и механизм ее доставки. Первое условие подкрепляется тем, что прием леводопы не вызывает дискинезии при синдроме паркинсонизма, вызванном другими нейродегенеративными состояниями.

В контексте метода доставки действующего вещества известно, что комбинация леводопа-карбидопа (в России — препарат Дуодопа), поступающая в организм путем кишечной инфузии в виде интестинального геля, не вызывает лекарственной дискинезии и снижает выраженность уже существующих гиперкинезов.

Это достигается путем обеспечения постоянной умеренной стимуляции дофаминовых рецепторов. Таким образом, можно заключить, что возникающая при приеме леводопы дискинезия скорее связана со способом доставки препарата, нежели с его непосредственным действием. Более точное определение такого явления — это связанная с леводопой, а не вызванная ее приемом лекарственная дискинезия [4].

2 миф: агонисты дофаминовых рецепторов отдаляют развитие дискинезии в сравнении с леводопой

В терапии болезни Паркинсона существует понятие дискинезии «пика дозы». Это — проявление сверхсильной стимуляции дофаминовых рецепторов на высоте действия разовой дозы леводопы, при котором гипокинез, характерный для паркинсонизма, сменяется гиперкинезом.

Дискинезия «пика дозы» (а также другие паттерны лекарственной дискинезии) демонстрирует эффективность проводимого лечения, но является нежелательным эффектом. Именно поэтому, зачастую клиницисты мотивируют неназначение леводопы желанием «отдалить» наступление дискинезий.

Такие убеждения построены вокруг еще одного мифа о леводопе.

Как уже было сказано, иные противопаркинсонические средства, в том числе и агонисты дофаминовых рецепторов зачастую не достигают эффективности леводопы даже в максимально переносимых дозах. С этим и связан тот факт, что подобные средства не «откладывают» развитие дискинезии, а скорее неспособны ее вызвать.

Поскольку срок развития дискинезии начинается от наступления болезни Паркинсона, а не от начала приема леводопы, намеренная отсрочка назначения последней не имеет практической значимости.

Дискинезия у пациентов с болезнью Паркинсона все равно может наступить, однако в случае приема леводопы лекарственная дискинезия будет означать эффективность действия препарата, тогда как в отсутствие приема леводопы развитие заболевания может привести к куда более тяжелым последствиям.

Масштабное исследование, сравнивающее пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих и не принимающих леводопу, подтвердило большую значимость этого препарата в улучшении качества жизни, даже несмотря на возникновение дискинезий у пациентов.

Согласно этому исследованию, большинство пациентов в конечном итоге переходят на прием леводопы или добавляют ее к имеющейся терапии для улучшения контроля симптомов.

Только 2 % пациентов, принимающих леводопу, прекращают лечение вследствие побочных эффектов; в группе пациентов, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов и ингибиторы МАО типа В их было 28 % и 23 % соответственно.

Становится ясным тот факт, что несмотря на снижение частоты возникновения лекарственной дискинезии, противопаркинсонические средства без леводопы могут вызывать другие, немоторные нарушения, которые вкупе с недостаточной эффективностью этих препаратов становятся основанием для смены терапии на леводопу [5].

3 миф: моторные флюктуации и прием леводопы

Этот миф основан на исследованиях «до и после» приема леводопы, которые демонстрируют дозозависимые изменения моторных функций и число периодов «выключения» у пациентов с различными вариантами терапии.

В механизме возникновения моторных флюктуаций важно понимать следующее: наличие периода «выключения», то есть появления моторных симптомов болезни Паркинсона, говорит об эффективности терапии, то есть о наличии предыдущего эпизода «включения» с оптимальным контролем моторных функций.

Пациенты, принимающие леводопу в низких дозах и не имеющие периодов «выключения», скорее всего не имеют и периодов «включения», таким образом, в их случае принимаемая доза может оказаться неэффективной.

Именно поэтому одна из клинических тактик «начать принимать леводопу как можно позже и как можно в более низких дозах» оказывается в корне неверной. Вместо леводопы в таком случае зачастую назначают другие противопаркинсонические средства; однако неэффективность такой методики уже была рассмотрена выше.

Отмена леводопы является по сути недопустимой для заболевания, нуждающегося в заместительной терапии — также, как неверно было бы не назначать инсулин при сахарном диабете первого типа. При отсутствии правильной терапии леводопой в нужном объеме пациенты живут с еще большей нетрудоспособностью и худшим качеством жизни [3].

Таким образом, важно понимать, что терапия болезни Паркинсона леводопой при всей существующей картине побочных явлений является незаменимой по своей эффективности.

Возникающие ассоциированные состояния демонстрируют патофизиологические эффекты действия препарата и в долгосрочной перспективе оказываются не такими инвалидизирующими и снижающими качество жизни, как немоторные следствия прогрессирования патологии.

Врачи и пациенты должны быть правильно информированы о возможных последствиях приема леводопы, ведь только при наличии обоснованной достаточной терапии будет возможным полный терапевтический контроль над болезнью Паркинсона.

Источники: 

  1. Alpha-synuclein in Parkinson’s disease. / Leonidas Stefanis. // Cold Spring Harb Perspect Med. — 2012. — Vol. 2, №2.
  2. Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson’s disease. / The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. — London: Royal College of Physicians — 2006. — p. 59–100.
  3. Common myths in the use of Levodopa in Parkinson disease: when clinical trials misinform clinical practice. / Espay AJ, Lang AE. // Jama Neurol. — 2017. — Vol. 74, № 6. — p. 633-634.
  4. Effect of levodopa-carbidopa intestinal gel on dyskinesia in advanced Parkinson’s disease patients. / Antonini A, Fung VS, Boyd JT [et al]. // Mov Disord. — 2016. — Vol. 31, №4. — p. 530-537.
  5. Don’t delay, start today: delaying levodopa does not delay motor complications. / Fox SH, Lang AE. // Brain. — 2014. — Vol. 137. — p. 2628-2630.
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector