Туморнекротизирующий фактор альфа. Роль туморнекротизирующего фактора альфа при воспалении.

Туморнекротизирующий фактор альфа (TNF-a), он же кахектин -полипептидный цитокин, выполняющий регуляторные и эффекторные функции в иммунном ответе и воспалении.

Основные продуценты TNF-a — моноциты и макрофаги, но есть и другие продуценты: лимфоциты крови, ЕК, гранулоциты крови, Т-лимфоцитарные клеточные линии.

Главными индукторами синтеза TNF-a считаются ЛПС и другие компоненты микроорганизмов. Кроме того, роль индукторов могут взять на себя другие цитокины: IL1, IL2, IFNa/ Р, GM-CSF.

Значительно меньшие количества TNF-a могут продуцировать некоторые опухолевые клетки в ответ на различные стимулы.

Разные проявления активности TNF-a опосредуются через специфические рецепторы. Показано существование двух разных рецепторов для TNF-a: миелоидного происхождения клетки несут рецептор 55 kDa, а эпителиального происхождения — рецептор 75 kDa.

Показана причастность рецептора 55 kDa к цитотоксическому и ростстимулирующему действию TNF-a. Внеклеточная часть рецептора 55 kDa может существовать вне клеток как растворимый рецептор, способный связывать TNF-a.

Он может образоваться в результате шеддинга рецепторов с мембраны клеток (гранулоцитов) под влиянием цитокинов (GM-CSF), компонентов комплемента (С5а) или лекарственных препаратов.

Туморнекротизирующий фактор альфа. Роль туморнекротизирующего фактора альфа при воспалении.

Многие биологические эффекты TNF-a связаны с активацией или ингибицией экспрессии определенных генов. Он активирует транскрипцию генов других провоспалительных цитокинов, действуя через фактор транскрипции NFkB. В других клетках-мишенях он действует через другие факторы транскрипции на экспрессию других генов.

Основные проявления биологической активности TNF-a: избирательная цитотоксичность в отношении некоторых опухолевых клеток, угнетение синтеза ключевого фермента липогенеза — липопротеинкиназы, участие в регуляции иммунного ответа и воспаления.

Он входит в группу провоспалительных цитокинов и выполняет важнейшие функции в период запуска воспаления: активирует эндотелий, способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию за счет индукции экспрессии на эндотелиальных клетках адгезионных молекул и последующей трансэндотелиальнои миграции лейкоцитов в очаг воспаления, активирует лейкоциты (гранулоциты, моноциты, лимфоциты), индуцирует продукцию других провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-6, IFNp, GM-CSF, обладающих синергидным с TNF-a действием.

Местная продукция TNF-a в очаге инфекции или воспаления обеспечивает хемотаксис гранулоцитов и моноцитов в очаг, усиление фагоцитоза и микробицидности фагоцитов, усиленную их дегрануляцию, продукцию и секрецию реактивных кислородных радикалов (супероксидных и нитроксидных), повышенную цитотоксичность фагоцитов.

Т-лимфоциты в процессе активации приобретают усиленную экспрессию рецепторов для IL-2 и TNF-a. В синергизме с IL-2 TNF-a усиливает продукцию Т-клетками IFNy.

TNF-a участвует не только в защитных реакциях, но и в процессах деструкции и репарации, сопутствующих воспалению. TNF-a служит одним из медиаторов деструкции тканей, обычной при длительном, хроническом воспалении. Вместе с тем, способность TNF-a стимулировать рост фибробластов и индуцировать ангиогенез делает возможным его участие в процессах репарации тканей.

Роль TNF-a в патологии может быть связана с его способностью индуцировать пролиферацию фибробластов и депозицию коллагена. Это было показано на примере легочного фиброза при силикозах.

— Также рекомендуем «Интерлейкин 6, интерлейкин 8 и хемокины. Роли интерлейкина 6, интерлейкина 8 и хемокинов при воспалении.»

Оглавление темы «Воспаление легких.»: 1. Фибробласты и тромбоциты при воспалении в легких. 2. Активация и функция при воспалении в легких. 3. Цитокииы при воспалении. Миграцию ингибирующий фактор. 4. Интерферон — гамма. Значение и функции интерферона гамма при воспалении. 5. Интерлейкин 12. Значение и функции интерлейкина 12 при воспалении. 6. Туморнекротизирующий фактор альфа. Роль туморнекротизирующего фактора альфа при воспалении. 7. Интерлейкин 6, интерлейкин 8 и хемокины. Роли интерлейкина 6, интерлейкина 8 и хемокинов при воспалении. 8. Интерлейкин 10, 4. Роли интерлейкина 10 и 4 при воспалении. 9. Молекулы адгезии. Роль молекул адгезии при воспалении. 10. Молекулы адгезии в подострой фазе воспаления.

К вопросу о патогенетической роли tnf-α при угревой болезни — успехи современного естествознания (научный журнал)

К ВОПРОСУ О ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ РОЛИ TNF-Α ПРИ УГРЕВОЙ БОЛЕЗНИ

1

Мельникова Е.В.

Метляева Н.Б.

Кусая Н.В.

Туморнекротизирующий фактор альфа (TNF-α), он же кахектин- полипептидный цитокин, выполняющий регуляторные и эффекторные функции в иммунном ответе и воспалении. Основные прдуценты TNF-α — моноциты и макрофаги.

Но есть и другие продуценты: лимфоциты крови, ЕК, гранулоциты крови, Т — лимфоцитарные клеточные линии. Главными индукторами синтеза TNF-α считаются ЛПС и другие компоненты микроорганизмов. Кроме того, роль индукторов могут взять на себя другие цитокины : IL-1, IL-2, IFN α/β, GM-CSF.

Основные проявления биологической активности TNF-α — избирательная цитотоксичность в отношении некоторых опухолевых клеток, угнетение синтеза ключевого фермента липогенеза — липопротеинкиназы, участие в регуляции иммунного ответа и воспаления.

Этот цитокин входит в группу провоспалительных цитокинов и выполняет важнейшие функции в период запуска воспаления. TNF-α участвует не только в защитных реакциях, но ив процессах деструкции и репарации, сопутствующих воспалению.

Роль TNF-α в патологии может быть также связана с его способностью индуцировать пролиферацию фибробластов и депозицию коллагена.

Цель: нашего исследования явилось определение уровня TNF-α в сыворотке крови у больных угревой болезнью.

Материалы и методы: обследовано 36 пациентов. Уровень TNF — α определяли иммуноферментным методом с использованием реактивов «R & D diagnostics Inc» (США). Оценивали также, клинико — лабораторные данные состояния пациентов.

Результаты: в результате исследования установлен достаточно высокий уровень TNF-α в сыворотке крови у больных акне. Отмечается существенный разброс показателей и нелинейное их распределение. Содержание TNF-α варьировало от 3,34 пг/мл до 1462,64 пг/мл и составило в среднем 172,64±47,14 пг/мл против 4,23±0,4 пг/мл у здоровых людей (р‹0,001).

Учитывая выраженный разброс показателей, мы распределили пациентов на 2 подгруппы- с высокими (более 100 пг/мл) и низкими (менее 97,72 пг/мл).Установлено, что высокие показатели чаще фиксировались 34,3% (447,24±102,31) при папуло — пустулезной форме, средней тяжести и тяжелом течении заболевания.

Тогда как более низкие значения TNF-α 65,7% (35,33±5,21) преимущественно регистрировались при легком течении болезни.

Выводы: полученные результаты свидетельствуют о существенной патогенетической роли TNF — α при угревой болезни, особенно при тяжелом течении.

Библиографическая ссылка

Мельникова Е.В., Метляева Н.Б., Кусая Н.В. К ВОПРОСУ О ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ РОЛИ TNF-Α ПРИ УГРЕВОЙ БОЛЕЗНИ // Успехи современного естествознания. – 2005. – № 4. – С. 61-62;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=8335 (дата обращения: 10.05.2022). Туморнекротизирующий фактор альфа. Роль туморнекротизирующего фактора альфа при воспалении.

Гепатокардиальные связи. Часть 2. Ответы на вопросы

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Уважаемые коллеги, вторая лекция посвящена гепатокардиальным связям. Вы заметили, что тема называется «Гепатокардиальные связи 2». Потому что «Гепатокардиальные связи 1» были на прошлой интернет-сессии. А сегодня у нас юбилейная тридцать пятая интернет-сессия. Владимир Трофимович, наверное, потом покажет брошюру по интернет-конгрессу.

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Я могу сейчас показать ее. Вот видите, брошюра. Ее ведь можно приобрести?

Драпкина О.М.:

– Во-первых, мы ее будем раздавать на конгрессах – на Гастронеделе, на Кардиоконгрессе.

Переходя к гепатокардиальным связям, я хочу сказать, что очень много общего между печенью и сердцем. Это и общие повреждающие факторы, и факторы риска.

Взять, например, алкоголь, ожирение, сахарный диабет, бесконтрольный прием медикаментов, нарушение иммунных механизмов, генетические факторы. Механизмы повреждения клеток, в сущности, очень похожи.

Это мембранопатия, расстройства процессов энергетического обеспечения клеток, дисбаланс ионов и жидкости, и повреждение мембран. Если посмотреть на повреждения мембран, то, в принципе, череда механизмов тоже одинакова.

Митохондрии не справляются с работой, в них накапливаются свободные радикалы, из межмембранных пространств начинает «слущиваться» цитохром-C, и, наконец, он активирует смертоносные каспазы, которые приводят к уничтожению клетки.

Но есть еще одно состояние. Мы говорили, что фиброз объединяет поражение печени и поражение сердца. Но мне кажется, что есть нечто перед фиброзом, что объединяет эти два органа. И сюда же могут войти сосуды, соответственно, это системное воспаление.

Системное воспаление – это типовой, мультисиндромный фазоспецифический и патологический процесс, который характеризуется тотальной воспалительной реактивностью микрососудов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани в различных органах и системах.

Маркеры системного воспаления довольно-таки хорошо известны. Тот маркер, который мы практически каждый день получаем в анализах крови наших пациентов, доступен. Это C-реактивный белок. Он наиболее изучен, это признак вялотекущего воспалительного процесса.

И надо сказать, что C-реактивный белок в некоторых исследованиях, в частности в исследовании «Юпитер», являлся маркером системного воспаления при атеросклерозе. Также это провоспалительные цитокины, такие как интерлейкины, фактор некроза опухоли.

Что касается фактора некроза опухоли, то белок (есть несколько разновидностей), многофункциональный провоспалительный цитокин, который синтезируется в основном мононуклеарами, моноцитами и макрофагами. Влияет он практически на все. То есть можно сказать, что цитокины (00:03:35) политропны.

И третий пункт, повышение фактора некроза опухоли при ожирении, при неалкогольной жировой болезни печени и у больных ХСН.

Итак, воспаление и сердечная недостаточность. Мы уже очень хорошо знаем и используем нейрогормональную теорию хронической сердечной недостаточности, поэтому она уже сменила и кардиоренальную теорию, и другие теории.

Мы используем препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, и препараты, которые блокируют симпатоадреналовую систему. Это улучшает состояние пациента, но это не приводит к тому, что хроническая сердечная недостаточность перестает прогрессировать.

Она прогрессирует. Поэтому сейчас есть другие теории, правильность которых мы тоже тестируем в клинической практике. В частности, это иммуновоспалительная, или «цитокиновая», теорию, а также теория оксидативного стресса.

Если встать на иммуновоспалительную теорию, то мы опять приходим к проблеме системного воспаления.

В журнале «Journal of the American College of Cardiology» в 2013 году была опубликована очень интересная статья, выжимки из которой я привожу на данном слайде. Итак, смещаются акценты в патогенезе диастолической сердечной недостаточности.

Системное воспаление, по мнению этих авторов, играет основную роль, в частности, в жесткости миокарда через низкую активность протеинкиназы G.

Авторы говорят о том, что системное воспаление приводит к эндотелиальной дисфункции, снижается доступность оксида азота, уровень циклического гуанозинмонофосфата и активность протеинкиназы G в кардиомиоцитах. На следующем слайде я попыталась нарисовать схему этого процесса.

Низкая активность, в свою очередь, протеинкиназы G инициирует развитие гипертрофии миокарда и повышает жесткость миокарда. Жесткость кардиомиоцитов и интерстициальный фиброз нарушают расслабление левого желудочка, повышается остаточный объем. Данная теория как раз ставит во главу угла системное воспаление в генезе диастолической сердечной недостаточности.

Читайте также:  Монтелар - инструкция по применению, аналоги, отзывы и формы выпуска (таблетки 10 мг, жевательные 4 мг и 5 мг) препарата для лечения и профилактики бронхиальной астмы, а также приступов у взрослых, детей и при беременности

Все, что я сказала словами, что было написано на предыдущем слайде, изображено на этой схеме. Итак, все известные факторы риска развития хронической сердечной недостаточности. Провоспалительный цитокиновый статус, туморнекротизирующий фактор альфа, различные интерлейкины.

Биодоступность оксида азота снижается из-за того, что концентрация реактивных форм кислорода увеличивается, растворимая гуанилатциклаза и активность циклического гуанозин монофосфата приводят к снижению активности протеинкиназы. И здесь два эффекта.

С одной стороны, гипертрофия и, с другой стороны, остаточное напряжение и его повышение. Кроме того, само по себе системное воспаление приводит к активации тканевого фактора роста TGF-beta.

А TGF-beta активен за смену фенотипа фибробласты в миофибробласты и, соответственно, за отложение коллагена.

Таким образом, влияние иммунного воспаления на прогресс хронической сердечной недостаточности сейчас изучается в мировых клиниках. Мы не отстаем от этого процесса. В частности, Людмилой Олеговной Палаткиной на нашей кафедре было сделано диссертационное исследование, которое тоже тестировало эту гипотезу.

И мы в этой работе взяли за маркер воспаления GDF-15, который представляет из себя гомодимер с общей молекулярной массой 26,8 кДа.

Различные статистические данные говорили о том, что он имеет корреляционную связь и с прогнозом хронической сердечной недостаточности, и даже с эхокардиографическими маркерами диастолической дисфункции. И действительно мы доказали, что это так.

Он имел связь и был выше всего у пациентов с систолической сердечной недостаточностью, он имел связь со стадией и функциональным классом пациентов с сердечной недостаточностью, отмечалась прямая корреляционная связь с баллом по шкале оценки клинического состояния, с СОЭ и с данными диастолической дисфункции.

Воспаление и сосуды. Эндотелиальная дисфункция и воспаление тоже связаны между собой, потому что если говорить о вообще эндотелиальной дисфункции, то начинается она именно с системного воспаления.

Когда мы рождаемся, внутренний слой эндотелия очень гладкий, и инициация эндотелиальной дисфункции происходит с увеличением интерлейкинов, увеличения адгезии молекул к эндотелию, миграции лейкоцитов в стенку артерии, и дальше вся череда событий очень похожа на череду событий, инициирующих атеросклероз.

Значит, мы можем сказать, что и атеросклероз, это тоже в определенной степени хроническое системное воспаление.

Воспаление и неалкогольная жировая болезнь печени. Схема патогенеза неалкогольного стеатогепатита изображена на этой картинке.

И мы видим, что большую роль в поддержании системного воспаления и в активации купферовской клетки играет туморнекротизирующий фактор альфа и различные интерлейкины.

На нашей кафедре проведено несколько работ, которые доказали влияние системного воспаления в генезе различных поражений печени. В частности, Константин Владимирович Ивашкин доказал это влияние при аутоиммунных заболеваниях.

Туморнекротизирующий фактор альфа и неалкогольный стеатогепатита. Что известно? Мало того, что туморнекротизирующий фактор альфа и цитокины приводят к активации купферовских клеток, они еще вмешиваются в процессы, которые ответственны за инсулинорезистентность.

Потому что инсулинорезистентность, это не просто нечувствительность рецепторов к инсулину, а это изменение инсулинового сигнала.

Так вот, фактор некроза опухоли ингибирует передачу сигнала с инсулинового рецептора на ниже лежачие вторичные посредники за счет фосфорилирования инсулинового рецептора первого типа.

Таким образом, мы можем сказать, что цитокины, неалкогольный стеатогепатит, эндотелиальная дисфункция и диастолическая сердечная недостаточность связаны на уровне системного воспаления очень тесно.

И многие исследования тоже четко утверждают, что неалкогольная жировая болезнь печени, это хронический воспалительный процесс.

В частности, в исследовании, которое было опубликовано в 2005 году, у некурящих пациентов со стеатозом печени отмечался повышенный уровень СРБ, фибриногена, фактор фон Виллебранда, молекул адгезии по сравнению с пациентами без признаков стеатоза.

И это исключая влияние таких факторов, как индекс массы тела, артериальное давление, возраст и инсулинорезистентность. Была выявлена корреляция между уровнем СРБ и интерлекином-6, в частности, степенью воспаления и фиброза. Гистологически это было доказано.

Таким образом, эта содружественная реакция воспаления эндотелия и печени послужили основой для того, чтобы и мы провели пилотные исследования. Исследование называлось «Результат».

Мы к стандартной проводимой антиатеросклеротической терапии у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний давали некие протекторы мембраны. В частности, мы исследовали препарат Резалют. И что же это нам дает? Некие клинические сопоставления.

Какой он, пациент c системным воспалением? Мне кажется, что для иллюстрации этого пациента подходит образ Обломова. Мы все помним эти строки Гончарова, когда Илью Ильича охватил апоплексический удар.

И обратите внимание, что порекомендовали ему врачи: водка, пиво и вино, кофе с немногими и редкими исключениями, все жирное, мясное, пряное было ему запрещено, а вместо этого предписано ежедневное движение и умеренный сон, причем только ночью.

Таким образом, артериальная гипертензия, эндотелиальная дисфункция, атеросклероз, инсульт, патология печения – все это сейчас приводит к новому понятию, которое называется «сосудистый возраст». Оно было введено в канадских сердечно-сосудистых рекомендациях в 2012 году.

И сейчас все еще детализируется определение этого понятия, «сердечно-сосудистый возраст».

Но очень много публикаций (я даже несколько с собой захватила), что сосудистый возраст отражает влияние ассоциированных с возрастом субклинических изменений сосудистой стенки, что биологический возраст может быть больше, а сосудистый возраст может быть меньше, и наоборот.

Возникает вопрос, как оценить сосудистый возраст. Есть много предложений, ни одного точного, но, тем не менее, используют шкалы оценки риска.

В частности, это фрамингемская шкала, это шкала оценки SCORE, это «тканевые» маркеры сосудистого возраста. У нас в клинике мы используем специальные технологии.

У нас есть аппарат «Ангиоскан», который определяет различные методы оценки сосудистых показателей, таких как жесткость, индекс аугментации, индекс резистивности и т.д.

А как управлять сосудистым возрастом? Во-первых, должна быть совершенно эффективная антигипертензивная терапия. Опять же, пациент с системным воспалением, это клубок проблем, и мы говорим о гепатокардиальных связях. В антигипертензивных препаратах, конечно, первенство отдается ингибиторам АПФ, а из ингибиторов АПФ препаратам, которые меньше метаболизируются печенью.

Мы проводили пилотное исследование «Дирижер, и оказалось, что и Диротон, и Ко-Диротон хорошо снижают уровень артериального давления. Понятно, что если есть комбинация, она лучше действует на уровень систолического давления.

Но самое интересное оказалось, что Лизиноприл действует и на уровне соотношений пиков Е к А, и даже на уровне соотношений пиков Е к е’, что является сейчас основным показателем диастолической дисфункции.

Итак, мы видим, что отношение пика Е к А увеличивается через три месяца нормальной эффективной антигипертензивной терапии, а отношение пика Е к е’ уменьшается статистически достоверно через три месяца, что говорит о том, что диастолическая функция, жесткость миокарда у этих пациентов снижается.

По поводу гиполипидемических средств я говорила, что было проведено исследование «Результат». Это его схема. Мы видим, что это пациенты с артериальной гипертензией, сохраненной фракцией выброса.

Проводим скрининг у этих пациентов и помимо антигипертензивной терапии мы даем одной группе пациентов Аторвастатин, а другой группе пациентов Аторвастатин вместе с Резалютом. Я хочу сказать, что по программе сегодня вас ожидает детальное описание этого исследования.

Но что нас несколько удивило? Оказалось, что при комбинации Аторвастатина с Резалютом статистически достоверно ниже стали уровень липопротеидов низкой плотности и уровень общего холестерина. Значит, это работает, и дальше мы будем это изучать.

И заключаю я тем, что, наверное, изречение «Человек настолько стар, насколько стары его артерии» все еще нам подходит и заставляет с большей охотой и интересом изучать понятие «сосудистый возраст». Спасибо за внимание.

Врачи из Белоруссии спрашивают: «Флорасана в Белоруссии нет, какой еще достойный пробиотик можно назначить?». Я просто знаю планы и думаю, что скоро он у вас появится.

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Скоро появится. Так что ждите в Белоруссии Флорасан.

Драпкина О.М.:

– «Употребление лакто- и бифидобактерий снижает вес?». Да, есть данные, и мы их представляли сегодня в нашей лекции. Понятно, что если просто есть лакто- и бифидобактерии и больше не прилагать никаких усилий, то вес не снижается. Но когда рассматривали группу в адекватных физических нагрузках и с той, и с другой стороны, плюс лакто- и бифидобактерии, то снижение веса было более значимым.

Ивашкин В.Т.:

– Я, может быть, ответил бы на этот вопрос таким образом. До настоящего времени по существу применяется два фактора, с помощью которых пытаются нормализовать массу тела. Это физическая нагрузка и ограничения калоража в рационе. Иногда это делают отдельно, иногда это делают вместе.

Но я думаю, что, по всей вероятности, в ближайшие годы появится третий фактор.

Помимо регулярной физической нагрузки, помимо ограничения калоража суточного рациона появится фактор, который будет направлен, во-первых, на определение микробиомы кишки и, во-вторых, на попытки модифицировать этот микробиом таким образом, чтобы повысить катаболическую активность, катаболическую направленность обмена в нашем организме для того, чтобы уменьшить, во всяком случае, негативные последствия избыточного приема калорий. Так что об этом третьем факторе, о его возможных потенциальных эффектах мы сегодня с вами и разговаривали.

Фно (фактор некроза опухоли, tumor necrosis factor alpha, tnfalpha, саchectin) — узнать цены на анализ и сдать в москве

Метод определения Иммуноанализ.

Исследуемый материал Сыворотка крови

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Регулятор иммунной и воспалительной реакций.

Термин ФНО (фактор некроза опухоли) был предложен в 1975 г. Назван так по своему основному биологическому эффекту — способности оказывать цитотоксическое действие на опухолевую клетку в условиях in vivo. Относится к цитокинам. Существует в двух формах альфа и бета. Способен вызывать in vivo геморрагический некроз некоторых опухолевых клеток, не повреждая нормальные клетки.

Но вместе с тем он вызывает шок, если его продукция обусловлена бактериальными эндотоксинами. ФНО-альфа — гликопротеин с молекулярной массой 17 400 кДа. Его образуют макрофаги, эозинофилы и естественные киллеры (14% лимфоцитов). В сыворотке крови здоровых людей ФНО-альфа практически не определяется.

Его уровень возрастает при инфицировании, поступлении в организм бактериальных эндотоксинов.

При ревматоидном артрите ФНО-альфа накапливается в суставной жидкости; при многих воспалительных процессах он определяется и в моче. Секреция фактора регистрируется через 40 минут; максимум её достигается через 1,5 — 3 часа после стимуляции. Период полужизни в крови 15 минут. ФНО-альфа близок к ИЛ-1 и ИЛ-6.

Но важной его особенностью является воздействие на опухолевые клетки за счёт апоптоза, генерации активных форм кислорода и окиси азота. ФНО-альфа может ликвидировать не только клетки опухоли, но и клетки, поражённые вирусом. Он участвует в развитии иммунного ответа, обуславливая пролиферацию В- и Т-лимфоцитов и препятствует возникновению иммунологической толерантности.

Читайте также:  Четвертая неделя панкреатита. Оценка тяжести панкреатита.

ФНО-альфа также тормозит эритро-, миело- и лимфопоэз, но оказывает радиозащитный эффект.

Биологические эффекты ФНО зависят от его концентрации. В низких концентрациях он действует в месте своего «рождения», как пара- и аутокринный регулятор иммуновоспалительной реакции против травмы или инфекции.

Он основной стимулятор для нейтрофилов и эндотелиальных клеток, для их адгезии и дальнейшей миграции лейкоцитов, пролиферации фибробластов и эндотелия при заживлении раны.

В средних концентрациях ФНО-альфа, поступая в кровь, действует как гормон, оказывая пирогенный эффект, стимулируя образование фагоцитов, усиливает свёртывание крови, снижает аппетит, являясь важным фактором развития кахексии при таких хронических заболеваниях, как туберкулёз и рак.

Высокие концентрации, определяемые при грамм-отрицательном сепсисе, важнейшая причина возникновения септического шока вследствие снижения тканевой перфузии, снижения артериального давления, внутрисосудистого тромбоза, резкого, несовместимого с жизнью, падения концентрации глюкозы в крови.

ФНО играет важную роль в патогенезе и выборе терапии при различной патологии: септическом шоке, аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит), эндометриозе, ишемических поражениях мозга, рассеянном склерозе, слабоумии у больных СПИДом, остром панкреатите, нейропатиях, алкогольном поражении печени, отторжении трансплантата. ФНО считается одним из важных маркёров повреждения паренхимы печени и наряду с другими цитокинами имеет диагностическое и прогностическое значение при лечении гепатита С.

Повышенный уровень ФНО-альфа в крови коррелирует с тяжёстью проявлений хронической сердечной недостаточности. Обострение бронхиальной астмы также связано с увеличением выработки ФНО-альфа.

Величина и динамика изменений ФНО-aльфа, в совокупности с ИЛ-1b и ИЛ-6, отражает тяжесть течения ожоговой болезни и характер заживления ожогов. Разрабатываются методы использования моноклональных антител к ФНО для лечения сепсиса, воспалительных заболеваний и опухолей.

Все эти методы нуждаются в регулярном лабораторном контроле фактора некроза опухоли.

Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа)

  • Фактор некроза опухоли-альфа – определение концентрации в крови белка, продуцируемого иммунокомпетентными клетками и участвующего в комплексной регуляции воспалительных и иммунных процессов в организме человека.
  • Синонимы русские
  • ФНО-α, кахектин.
  • Синонимы английские
  • Tumor necrosis factor-alpha, TNF-α, cachectin.
  • Единицы измерения
  • Пг/мл (пикограмм на миллилитр).
  • Какой биоматериал можно использовать для исследования?
  • Венозную кровь.
  • Как правильно подготовиться к исследованию?
  • Общая информация об исследовании

Фактор некроза опухоли относится к классу цитокинов – белков, которые вырабатываются различными клетками иммунной системы для регуляции комплекса межклеточных взаимодействий при иммунном ответе. Название белка отражает лишь один из его биологических эффектов, обнаруженный в опытах на мышах, после которых и был открыт ФНО. Однако роль этого цитокина не ограничивается разрушением опухолевых клеток — помимо этого, ФНО принимает ключевое участие в регуляции иммунного ответа.

Основные клетки, продуцирующие фактор некроза опухоли, это активированные моноциты и макрофаги. Также ФНО может выделяться гранулоцитами периферической крови, естественными киллерами и Т-лимфоцитами.

Главными стимуляторами секреции фактора некроза опухоли являются вирусы, микроорганизмы и продукты их метаболизма (например, липополисахариды грамотрицательных бактерий).

Кроме того, роль стимуляторов могут выполнять и другие цитокины, вырабатываемые иммунными клетками: интерлейкины, колониестимулирующие факторы, интерфероны.

Основные биологические эффекты фактора некроза опухоли:

  • цитотоксическая активность – ФНО обуславливает геморрагический некроз опухолевых клеток, а также вызывает гибель клеток, пораженных вирусами;
  • оказывает иммуномодулирующее действие — активирует гранулоциты, макрофаги, гепатоциты (усиливается продукция белков острой фазы), стимулирует синтез других провоспалительных цитокинов;
  • стимулирует пролиферацию и дифференцировку нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, усиливает поступление их из костного мозга в кровь и миграцию в очаг воспаления.

Выраженность биологических эффектов ФНО зависит от его концентрации. Так, в низких концентрациях он действует преимущественно в месте выработки, опосредуя локальные иммуновоспалительные процессы. Однако в высоких концентрациях он может приводить к гиперактивации цитокинов и потере контроля организмом за воспалением и иммунными реакциями.

Фактор некроза опухоли играет основную роль в развитии некоторых критических состояний. В начальных стадиях развития синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) и сепсиса происходит увеличение концентрации ФНО в крови (под влиянием бактериальных эндотоксинов).

В настоящее время считается, что высокие концентрации ФНО на фоне тяжелой инфекции и сепсиса приводят к развитию септического шока.

ФНО способен вмешиваться в процессы обмена жиров и углеводов и вызывать у пациентов с опухолями и длительными инфекционными заболеваниями истощение и кахексию.

Помимо цитотоксической активности против опухолевых и инфицированных клеток, ФНО принимает участие и в реакциях отторжения трансплантированных органов и тканей. Повышение концентрации цитокина в крови в ранние сроки после трансплантации может косвенно говорить о начале реакции отторжения. ФНО участвует в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита.

Это далеко не исчерпывающий список биологических эффектов ФНО. Однако перечисленные эффекты фактора некроза опухоли определяют основные диагностические потребности исследования его концентрации.

Для чего используется исследование?

  • Для определения концентрации фактора некроза опухоли в крови.

Когда назначается исследование?

  • Определение концентрации ФНО не является рутинным исследованием. Учитывая, что данный цитокин принимает участие в широком спектре иммунных процессов, необходимость его исследования определяется конкретной клинической ситуацией. Нередко уровень ФНО исследуется в комплексе с другими цитокинами для диагностики нарушений иммунного статуса. У пациентов с тяжелыми инфекциями и сепсисом уровень цитокина коррелирует с тяжестью и исходом заболевания. Иногда целесообразно определять уровень ФНО при терапии лекарственными препаратами класса ингибиторов фактора некроза опухоли.

Что означают результаты?

Референсные значения: < 8,1 пг/мл.

  • Повышение уровня ФНО наблюдается при тяжелых инфекционных заболеваниях, сепсисе (прежде всего грамотрицательном) и септическом шоке; аллергических и аутоиммунных заболеваниях; ожогах, реакциях отторжения трансплантата, онкологических заболеваниях.
  • Снижение концентрации ФНО может быть обусловлено иммунодефицитом, в том числе при тяжелых и затяжных инфекциях как отражение истощения защитных сил организма.
  1. Кто назначает исследование?
  2. Ревматолог, онколог, трансплантолог, терапевт, врач общей практики.
  3. Литература
  1. Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 23e  by Richard A. McPherson MD MSc (Author), Matthew R. Pincus MD PhD (Author). St. Louis, Missouri : Elsevier, 2016. Page 974.

  2. A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests, 9th Edition, by Frances Fischbach, Marshall B. Dunning III. Wolters Kluwer Health, 2015. Page 644.

  3. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. – T. I / Под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 236-237.

Пути снижения гастроинтестинального риска при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов

Статьи Опубликовано в журнале:
«НЕВРОЛОГИЯ/РЕВМАТОЛОГИЯ» №2 2013

Т.Л.Лапина ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) остаются чрезвычайно востребованными для лечения боли и воспаления, а также для антиагрегантной терапии.

Главным ограничением при приеме НПВП служит их повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Смертельно опасные осложнения гастропатии, индуцированной НПВП, — желудочно-кишечное кровотечение, перфорация язвы — представляют важную проблему.

Механизм действия НПВП

Анальгетический и противовоспалительный эффект НПВП обусловлен неселективным ингибированием фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ (синоним -простагландинсинтетаза) — фермент, катализирующий синтез простаноидов, в том числе простагландинов (ПГ), простациклина и тромбоксана.

Простаноиды -важнейшие медиаторы воспаления, боли, терморегуляции, но их физиологические эффекты этим не исчерпываются, они имеют большое значение для регулирования функций сосудов, почек, костной ткани, ЖКТ и других органов и тканей.

Фармакологическое ингибирование ЦОГ в первую очередь облегчает симптомы воспаления и боль [1-3].

Известны 3 изоформы ЦОГ, наибольшее значение имеют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Обе изоформы катализируют одну и ту же химическую реакцию. ЦОГ-1 обнаруживается во всех тканях, и ее экспрессия не зависит от воспаления: одни и те же уровни мРНК и собственно ЦОГ-1 определяются в эксперименте в нормальных тканях и при их воспалении.

Оказалось, что активность ЦОГ-1 возрастает в опухолях и имеет существенное значение для туморогенеза. ЦОГ-2 не определяется в нормальных тканях.

Экспрессия ЦОГ-2 тесным образом связана с воспалением, так как индуцируется медиаторами воспаления — липополисахаридами, интерлейкином-1, туморнекротизирующим фактором альфа в клетках и тканях (моноцитах, макрофагах, остеокластах, эндотелии сосудов и пр.) [1-3].

Повреждение слизистой оболочки ЖКТ при приеме НПВП вызвано снижением синтеза ПГ за счет ингибирования ЦОГ-1.

В частности ПГЕ2 и ПГЕ1, синтезируемые благодаря ЦОГ-1, экспрессируемой слизистой оболочкой, снижают секрецию кислоты париетальными клетками желудка, увеличивают местный кровоток, стимулируют слизеобразование и секрецию бикарбонатов.

Таким образом, ПГ служат ключевыми веществами, обеспечивающими защиту гастродуоденальной слизистой оболочки от повреждения [1-3].

Для того чтобы избежать или минимизировать негативное воздействие НПВП на гастродуоденальную слизистую оболочку, используется два принципиальных подхода:

  • совершенствуют сами НПВП с целью сделать их более безопасными;
  • сочетают НПВП с антисекреторными средствами (ингибиторами протонной помпы — ИПП) или синтетическими аналогами ПГ (см. таблицу).

Результаты исследований

Большой шаг вперед в повышении гастроинтестинальной безопасности НПВП был сделан благодаря внедрению селективных ингибиторов ЦОГ-2. Систематический обзор A.Rostom и соавт. был посвящен сравнению по безопасности для ЖКТ селективных ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП при длительном применении при артрите.

Были проанализированы рандомизированные контролируемые исследования целекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, вальдекоксиба и люмиракоксиба в сравнении с плацебо и неселективными НПВП. Условием включения в метаанализ исследований было проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС): гастродуоденальные язвы и их осложнения были подтверждены эндоскопически.

При применении коксибов по сравнению с неселективными НПВП выявлено меньшее число гастродуоденальных язв (относительны риск — ОР 0,26; 95% доверительный интервал — ДИ 0,23-0,30) и язвенных осложнений (ОР 0,39; ДИ 0,31-0,50). Симптомы со стороны ЖКТ также наблюдались реже и реже служили причиной отмены противовоспалительной терапии.

Важным является заключение систематического обзора о том, что одновременное назначение ацетилсалициловой кислоты вместе с коксибами ликвидирует их преимущество по безопасности по сравнению с неселективными НПВП [6].

По данным еще одного систематического обзора сделано заключение, что доказательные данные по снижению гастроинтестинального риска существенно отличаются в зависимости от конкретного коксиба [7].

Читайте также:  Мужской мочеиспускательный канал (мужская уретра)

Значительные опасения в связи с использованием коксибов вызваны их нежелательными кардиоваскулярными эффектами: оказалось, что их применение нарушает баланс тромбоксана А и простациклина (ПГ I2), увеличивая возможность тромбообразования. В 2005 г. вальдекоксиб и рофекоксиб отозваны производителями, для других препаратов предложены определенные ограничения.

Таблица 1. Подходы к снижению гастроэнтерологического риска при назначении НПВП

Дополнительная лекарственная терапия [4, 5] Совершенствование НПВП
Блокаторы Н2-рецепторов Специальная лекарственная форма — таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой
ИПП Селективные ингибиторы ЦОГ-2
Синтетические аналоги ПГ НПВП — доноры NO
Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori АМГ — НПВП, повышающий синтез NO в слизистой оболочке желудка

Интерес к оксиду азота (NO) в связи с назначением НПВП обусловлен физиологическими свойствами этой небольшой молекулы, имеющей широкий спектр разнообразных эффектов воздействия на органы и ткани.

Для слизистой оболочки желудка NO выступает как фундаментальный фактор защиты, который «дублирует» протективные свойства ПГ и оказывает с ними однонаправленный эффект. Оксид азота стимулирует секрецию слизи, регулирует микроциркуляцию, ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию.

В эксперименте NO ослабляет ульцерогенное действие повреждающих слизистую оболочку агентов, способствует заживлению экспериментальной язвы, действует сочетанно с другими защитными веществами [8-10].

Защитные свойства АМГ

Амтолметин гуацил (АМГ) является предшественником толметина, чьи противовоспалительные свойства известны с 1970-х годов. АМГ — продукт комбинаторной химической технологии, объединившей толметин с аминокислотой глицином и гваяколом. Это представитель класса НПВП, который оказывает противовоспалительное, аналгезирующее и жаропонижающее действие.

Он ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшает образование ПГ (в том числе в очаге воспаления). При этом АМГ уникален среди других НПВП, так как обладает защитным действием на гастродуоденальную слизистую оболочку [11-14].

Так как АМГ имеет в своем составе ванилиновую группу, он стимулирует капсаициновые рецепторы, а это вызывает высвобождение гастроинтестинальных пептидов, включая пептид, кодируемый геном кальцитонина (CGRP), что приводит к увеличению синтеза NO.

Таким образом, в самой структуре АМГ заложен защитный эффект для гастродуоденальной слизистой оболочки, который компенсирует ослабление защиты за счет снижения эндогенных ПГ при ингибировании ЦОГ [11, 12].

В отличие от НПВП, которые служат донорами NO, повышение продукции NO при приеме АМГ происходит локально в слизистой оболочке желудка.

АМГ быстро гидролизуется эстеразами до толметина и толметина глицинамида: данные метаболиты не обладают способностью стимулировать синтез NO.

Селективное и локальное повышение NO в слизистой оболочке желудка, а не в других тканях и органах, следует расценивать как преимущество АМГ в сравнении с донорами NO, который обладает широчайшим спектром трудно прогнозируемых биологических эффектов.

В экспериментальных исследованиях АМГ вводили крысам внутрижелудочно в дозе 50-300 мг/кг: не было выявлено повреждений слизистой оболочки желудка ни после краткого, ни после 14-дневного курса [15].

При световой и электронной микроскопии сосуды на фоне АМГ оставались сохранными, в то время как на фоне других НПВП наблюдается адгезия лейкоцитов к эндотелию. Этот феномен расценивают как основу для снижения кровоснабжения слизистой оболочки и ее повреждения [15, 16].

Гастропротективный эффект АМГ удалось показать у крыс и с помощью измерения транс-мукозальной разницы потенциалов, которая служит маркером состоятельности функции слизистой оболочки.

В отличие от других НПВП АМГ, который вводили интрагастрально, не приводил к изменению разницы потенциалов. АМГ существенно «смягчал» повреждающий эффект этанола на слизистую оболочку экспериментальных животных.

Новые грани защитных свойств АМГ продолжают изучать в эксперименте. Анализ показателей перекисного окисления липидов привел авторов недавнего исследования к выводу, что АМГ проявляет свойства антиоксиданта и защищает слизистую оболочку желудка от воздействия индометацина и этанола, а слизистую оболочку толстой кишки от 2-, 4-, 6-тринитробен-зосульфоновой кислоты [17].

Профиль безопасности АМГ

В метаанализ, посвященный переносимости АМГ по сравнению с другими НПВП, вошло 18 клинических исследований [11]. В них эффективность и безопасность АМГ сравнивали с диклофенаком, толметином, индометацином, напроксеном, пироксикамом и ибупрофеном в основном при остеоартрозе и ревматоидном артрите [18-20].

Во всех исследованиях частота побочных эффектов и случаи преждевременного прекращения терапии были ниже в группе АМГ по сравнению с другими НПВП. Отношение шансов побочных эффектов АМГ по сравнению с другими НПВП, оцененными вместе, составило 0,2 (95% ДИ 0,1-0,3).

Частота и выраженность повреждений гастродуоденальной слизистой оболочки по эндоскопической оценке была также ниже в группе АМГ по сравнению с другими неселективными НПВП.

Отношение шансов тяжелых эндоскопических изменений на фоне АМГ по сравнению с другими НПВП оказалось 0,3 (95% ДИ 0,1-0,7), а умеренных и тяжелых эндоскопических изменений 0,1 (95% ДИ 0,1-0,4) [11].

Принципиальное значение имеет исследование безопасности и эффективности АМГ у больных ревматоидным артритом в сравнении с целекоксибом [21]. В исследование было включено 235 больных, 180 пациентов завершили исследование (85 больных получали АМГ 600 мг 2 раза в сутки и 95 — целекоксиб 200 мг/сут в течение 24 нед).

Эффективность терапии ревматоидного артрита была оценена по индексу Американской коллегии ревматологов (ACR-20). Оба лекарственных препарата показали одинаковую эффективность при ее оценке на 4-й, 12-й и 24-й неделе лечения.

Для оценки безопасности применяли ЭГДС, оценку симптомов со стороны ЖКТ, электрокардиографию (ЭКГ), клинические анализы крови и мочи, оценку побочных эффектов. При анализе данных ЭГДС не было выявлено разницы в группах, применявших АМГ или целекоксиб.

При оценке гастроинтестинальных симптомов также не было получено статистически значимой разницы, хотя при анализе симптома диспепсии (боль и дискомфорт в эпигастрии) через 4 нед терапии она встречалась реже при приеме АМГ. Клинические анализы крови и мочи, ЭКГ также не выявили разницы на фоне сравниваемых НПВП.

Профиль побочных эффектов также не обнаружил различий между сравниваемыми группами. Исследование продемонстрировало одинаковую эффективность и безопасность (в том числе безопасность для ЖКТ) АМГ и селективного ингибитора ЦОГ-2 — целекоксиба [21].

Таким образом, АМГ представляет собой НПВП, повышающий синтез NO в слизистой оболочке желудка. Это свойство обеспечивает его безопасность для гастродуоденальной слизистой оболочки.

Следовательно, по безопасности АМГ существенно превосходит неселективные НПВП и не уступает селективным ингибиторам ЦОГ-2.

Его противовоспалительная эффективность доказана в серии клинических исследований и эквивалентна другим представителям НПВП.

Литература

  1. Rainsford KD. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. SubcellBiochem 2007; 42:3-27.
  2. Rao P, Knaus EE. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. J Pharm Pharm Sci. 2008; 11 (2): 81s-110s.
  3. Scarpignato C, Hunt RH. Nonsteroidal antiinflammatory drug-related injury to the gastrointestinal tract: clinical picture, pathogenesis, and prevention. Gastroenterol. Clin North Am 2010; 39: 433-64.
  4. Lanza FL, Chan F, Quigley E et al. Guidelines for Prevention of NSAID-Related Ulcer Complications. Am J Gastroenterol 2009; 104: 728-38.
  5. Malfertheiner P, Megraud F, OMorain C et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646-64.
  6. Rostom A, Muir K, Dube C et al. Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: a Cochrane Collaboration systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5 (7): 818-28, 828e1-5; quiz 768.
  7. Chen YFJobanputra P, Barton P, et al. Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2008; 12 (11): 1-278.
  8. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011; с.376.
  9. Wallace JL, Granger DN. The cellular and molecular basis of gastric mucosal defense. FASEB J1996; 10: 731-40.
  10. Brzozowski T et al. Role of prostaglandins in gastroprotection and gastric adaptation.J Physiol Pharmacol2005; 56 (Suppl. 5): 33-55.
  11. Marcolongo R, Frediani B, Biasi G et al. A Meta-Analysis of the Tolerability of Amtolmetin Guacil, a Novel, Effective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, Compared with Established Agents. Clin Drug Invest 1999; 17 (2): 89-96.
  12. Tubaro E, Belogi L, Mezzadri CM. The mechanism of action of amtolmetin guacyl, a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug. Eur J Pharmacol 2000; 387:233-44.
  13. Tubaro E, Belogi L, Mezzadri CM et al. Studies on the gastric tolerability of the new non-steroidal anti-inflammatory drug amtolmetin guacyl. Arzneimittelforschung 1995; 45:1298.
  14. Caruso A, Cutuli VM, De Bernardis E et al. Pharmacological properties and toxicology of MED-15, a prodrug of tolmetin. Drugs Exp Clin Res 1992; 18:481.
  15. Pisano C, Grandi D, Morini G et al. Gastrosparing effect of the new antiinflammatory drug amtolmetin guacyl in the rat: involvement of nitric oxide. Dig Dis Sci 1999; 44 (4): 713-24.
  16. Wallace JL. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy and cytoprotection:pathogenesis and mechanisms re-examined. ScandJ Gastroenterol 1992; 27 (Suppl. 192): 3.
  17. Kirkova M, Kesiova M, Konstantinova S et al. In vivo effects of amtolmetin guacyl on lipid peroxidation and antioxidant defence systems in different models of gastrointestinal injury. Autonomic & AutacoidPharmacol2007; 27: 63-70.
  18. Petazzi I, Corberi G, Bonollo L et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with piroxicam in rheumatoid arthritic patients. Drugs Exp Clin Res 1990; 16:31-7.
  19. Petazzi I, Corberi G, Bonollo L et al. Evaluation of the time course of the algic-inflammatory symptoms in patients with osteoarthritic afflictions during and after treatment with artromed or diclofenac. Drugs Exp Clin Res 1990; 16: 7-12.
  20. Petazzi I, Corberi G, Bonollo L et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with naproxen in patients with osteoarthritis in different localizations. Drugs Exp Clin Res 1990; 16:25-30.
  21. Jajic Z, Malaise M, Nekam K et al. Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005; 23:9-818.
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector