Генетика лимфобластного лейкоза. Дифференциальный диагноз лимфобластных лимфом.

Хронический лимфолейкоз — злокачественное лимфопролиферативное заболевание, при котором опухолевыми клетками являются патологические В-лимфоциты, способные накапливаться в костном мозге, периферической крови и лимфатических узлах.

В норме В-лимфоциты в течение своей жизни превращаются в иммуноглобулинсекретирующую клетку, которая обеспечивает приобретённый иммунитет. Опухолевые В-лимфоциты такой функции лишены, и, таким образом, иммунитет больного страдает, и повышается риск присоединения инфекционных заболеваний.

Помимо этого, по мере прогрессирования заболевания нарушается выработка эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, возможно развитие аутоиммунных процессов.

Наконец, хронический лимфолейкоз может трансформироваться в В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, в высокодифференцированную неходжкинскую лимфому, в частности — в диффузную В-крупноклеточную лимфому.

Причины развития лимфолейкоза

Хронический лейкоз является самым распространённым видом лейкоза, составляя до 30% в общей структуре заболеваемости. Частота встречаемости составляет 4 случая на 100 тысяч населения; у лиц старше 80 лет частота составляет более 30 случаев на 100 тысяч населения.

Факторами риска развития хронического лимфолейкоза являются:

  • Пожилой возраст. До 70% всех выявленных случаев приходится на людей старше 60 лет,
  • Мужской пол. Мужчины заболевают в два раза чаще женщин,
  • Воздействие ионизирующего излучения,
  • Контакт с бензолом и бензином.

Симптомы

Для хронического лимфолейкоза характерно длительное бессимптомное течение; основной причиной обращения к врачу являются изменения в общем анализе крови, сданном в рамках профилактического осмотра или по поводу иного заболевания.

Активных жалоб на момент первичного осмотра пациент может и не предъявлять, но при этом зачастую даже в этой ситуации уже выявляется увеличение лимфатических узлов и изменение их консистенции до тестоватой. Сами лимфоузлы не уплотнены, сохраняют подвижность относительно окружающих тканей.

В случае присоединения инфекции лимфатические узлы значительно увеличиваются; по мере прогрессирования хронического лимфолейкоза лимфоузлы — в первую очередь брюшной полости — способны
образовывать конгломераты.

Первые возникающие жалобы обычно не носят специфического характера: повышенная утомляемость, слабость, выраженная потливость. По мере развития заболевания могут возникнуть аутоиммунные проявления, в первую очень гемолитические анемии (в 10-25% случаев) и тромбоцитопении (в 2-3% случаев).

Гемолитическая анемия развивается в связи с разрушением самим организмом эритроцитов; чаще всего развивается, как и сам хронический лимфолейкоз, постепенно, но может проявиться и острым кризом — с повышением температуры, появлением желтухи, потемнения мочи.

Тромбоцитопения может быть гораздо более опасным состоянием в связи с развитием кровотечений, в том числе и жизнеугрожающих (например, кровоизлияния в головной мозг).

Кроме того, так как В-лимфоциты относятся к клеткам, обеспечивающим иммунитет, типичным является присоединение инфекционных осложнений, в том числе оппортунистических, то есть вызванных микроорганизмами, постоянно находящимися в человеческом организме и не проявляющими себя при адекватном иммунном ответе. Чаще всего оппортунистическими инфекциями поражаются лёгкие.

Диагностика хронического лимфолейкоза

Диагноз хронического лимфолейкоза может быть заподозрен при оценке результатов обычного клинического анализа крови — обращает на себя внимание увеличение абсолютного количества лимфоцитов и лейкоцитов.

Основным диагностическим критерием является абсолютное количество лимфоцитов, превышающее 5×10 9 л и прогрессивно увеличивающееся по мере развития лимфолейкоза, достигая цифр 100-500×10 9 л.

Важно обращать внимание не только на абсолютное число, — если в начале заболевания лимфоциты составляют до 60-70% от всего количества лейкоцитов, то при его дальнейшем развитии они могут составлять 95-99%.

Другие показатели крови, такие, как гемоглобин и тромбоциты, могут быть в норме, но при прогрессировании заболевания может быть выявлено их снижение. Абсолютным критерием для установки диагноза «хронический лимфолейкоз» является выявление более 5000 клональных В-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови.

В биохимическом анализе крови может быть выявлено снижение общего белка и количества иммуноглобулинов, но это характерно для более поздних стадий заболевания. Обязательным этапом в диагностическом поиске является трепанбиопсия костного мозга.

При гистологическом исследовании полученного пунктата на ранних этапах заболевания так же, как и в общем анализе крови, обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), но при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костномозговых элементов.

Так как изменения в костном мозге являются неспецифическими, окончательный диагноз хронического лимфолейкоза устанавливается на основании данных иммуногистохимического исследования.

Характерный иммунофенотип хронического лимфолейкоза включает экспрессию антигенов CD19, CD5, CD20, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов IgM (нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22.

Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на выбор терапии, является делеция 17p. Желательно выполнять анализ, направленный на выявлении этой делеции, до начала лечения, так как её выявление приводит к изменению тактики ведения пациента.

Помимо биопсии костного мозга, в случае значительного увеличения отдельных лимфатических узлов показана пункция и их с целью исключения лимфомы.

Из инструментальных методов диагностики проводятся рентгенография органов грудной клетки и УЗИ наиболее часто поражаемых групп лимфоузлов и органов брюшной полости – в первую очередь печени и селезёнки, так как именно эти органы чаще всего поражаются при хроническом лимфолейкозе.

Генетика лимфобластного лейкоза. Дифференциальный диагноз лимфобластных лимфом.

Стадии заболевания

В настоящее время стадирование осуществляется согласно классификации, предложенной Binet:

  • A — содержание гемоглобина более 100 гл, тромбоцитов — более 100×10 9 л, поражено менее трёх лимфатических областей (к ним относятся: шейные лимфоузлы, подмышечные лимфоузлы, паховые лимфоузлы, печень, селезёнка),
  • B — содержание гемоглобина более 100 гл, тромбоцитов — более 100×10 9 л, поражено более трёх лимфатических областей,
  • C — содержание гемоглобина менее 100 г или тромбоцитов — менее 100×10 9 л.

Помимо классификации по Binet, используется классификация по Rai, используемая преимущественно в США. Согласно ей, выделяют четыре стадии заболевания:

  • 0 — клинические проявления включают в себя только повышение лимфоцитов более 15×10 9 в периферической крови и более 40% в костном мозге,
  • I — повышено количество лимфоцитов, диагностируется увеличение лимфоузлов,
  • II — повышено количество лимфоцитов, диагностируется увеличение печени иили селезёнки вне зависимости от увеличения лимфоузлов,
  • III — наблюдается повышение количества лимфоцитов и снижение уровня гемоглобина менее 110 гл вне зависимости от увеличения селезёнки, печени и лимфоузлов,
  • IV — наблюдается повышение количества лимфоцитов и снижение числа тромбоцитов менее 100×10 9 вне зависимости от уровня гемоглобина, увеличения органов и лимфоузлов.

0 стадия характеризуется благоприятным прогнозом, I и II — промежуточным, III и IV — неблагоприятным.

Лечение

В настоящее время хронический лимфолейкоз хорошо поддаётся лечению благодаря широкому спектру химиотерапевтических препаратов.

Важно отметить, что современные руководства не рекомендуют начинать агрессивное лечение сразу же после установки диагноза — в случаях, когда клинические проявления минимальны, возможно активное динамическое наблюдение до момента возникновения показаний к проведению специфического лечения, к коим относятся:

  • Возникновение или нарастание интоксикации, которая проявляется потерей массы тела более чем на 10% за полгода, ухудшением общего состояния; появление лихорадки, субфебрильной температуры, ночных потов.
  • Нарастание явлений анемии и/или тромбоцитопении;
  • Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения — в случае, если состояние не корректируется преднизолоном;
  • Значительные размеры селезёнки — нижний край на расстоянии >6 см и более ниже рёберной дуги;
  • Размер поражённых лимфатических узлов более 10 см или его прогрессивное увеличение;
  • Увеличение количества лимфоцитов более, чем на 50% за 2 месяца, или вдвое за 6 месяцев.

Основным методом лечения хронического лимфолейкоза на данный момент является химиотерапия.

Один из первых химиотерапевтических агентов, показавших свою эффективность в лечении хронического лимфолейкоза, хлорамбуцил, используется и в настоящее время, хоть и ограниченно.

С течением времени вместо хлорамбуцила стали использовать циклофосфамид, в комбинации с другими препаратами, и соответствующие схемы (например, CHOP, COP, CAP) на данный момент применяются у пациентов молодого возраста с хорошим соматическим статусом.

Впервые введённый в клиническую практику в 80-х годах прошлого века флударабин показал эффективность в отношении достижения стойкой ремиссии, превышающую эффективность хлорамбуцила, особенно в сочетании с циклофосфамидом.

Важно отметить, что эта схема эффективна даже в случае развития рецидива заболевания. Последним словом в лечении хронического лейкоза в настоящее время является применение иммунотерапевтических средств — препаратов из группы моноклональных тел.

В рутинную клиническую практику прочно вошел ритуксимаб.

Данный препарат взаимодействует с антигеном CD20, который ограниченно экспрессируется при хроническом лимфолейкозе, поэтому для эффективного лечения требуется сочетание ритуксимаба с какой-либо из принятых схем химиотерапии, чаще всего с флударабином или COP. Ритуксимаб в монорежиме может применяться как поддерживающая терапия при частичном ответе на лечение.

Читайте также:  Альмагель суспензия для приема внутрь вида А и Нео, таблетки - инструкция по применению

Перспективным выглядит применение препарата алемтузумаб, который взаимодействует с антигеном CD52. Его также используют как в монорежиме, так и в комбинации с флударабином.

Отдельно хотелось бы упомянуть хронический лимфолейкоз с делецией 17p. Этот подтип лимфолейкоза часто бывает резистентен к стандартным схемам химиотерапии.

Определённые успехи в лечении этого подвида лимфолейкоза достигнуты благодаря применению упомянутого выше алемтузумаба. Кроме того, перспективным средством в этой ситуации является ибрутиниб.

В настоящее время этот препарат применяется в монорежиме, сочетание его с различными схемами химиотерапии исследуется; определённое преимущество показала схема, включающая ибрутиниб, ещё одно моноклональное тело — ритуксимаб, и бендамустин.

Генетика лимфобластного лейкоза. Дифференциальный диагноз лимфобластных лимфом.

Лучевая терапия, которая столетие назад была практически единственной возможностью лечения таких больных, и по сей день не утратила актуальности: рекомендуется её проведение в рамках комплексного подхода на область поражённых лимфоузлов, если наблюдается их продолженный рост на фоне стабилизации остальных проявлений заболевания. В этом случае необходимая суммарная доза составляет 20-30 Гр. Также лучевой метод может быть применён при рецидивах заболевания.

В лечении хронического лимфолейкоза нашёл своё место и хирургический метод, заключающийся в удалении поражённой селезёнки. Показаниями к данному вмешательству являются:

  • Увеличение селезёнки в сочетании с тяжелой анемией и/или тромбоцитопенией, особенно если наблюдается химиорезистентность,
  • Массивное увеличение селезёнки при условии отсутствия ответа на химиотерапию,
  • Тяжёлая аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения при резистентности к медикаментозному лечению.

При развитии резистентности к применяемым ранее химиотерапевтическим агентам или же при быстром прогрессировании после проведённого лечения может быть проведена трансплантация костного мозга.

Трансплантация костного мозга показана в первой ремиссии пациентам из группы высокого риска, молодым пациентам в отсутствие эффекта от проводимого лечения, пациентам с делецией 17p/мутацией TP53 при наличии прогрессии заболевания.

Важно отметить, что после проведённой трансплантации рекомендуется применение ритуксимаба и леналидомида в качестве поддерживающей терапии с целью предотвращения рецидива.

Наконец, пациентам требуется проведение и поддерживающей терапии, которая включает:

  • Переливание эритроцитарной массы при анемии;
  • Переливание тромбоцитарной массы при кровотечении, вызванном тромбоцитопенией;
  • Противомикробные средства при присоединении бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, а также для её профилактики;
  • Применение преднизолона в дозе 1-2 мг/кг при развитии аутоиммунных процессов.

В случае развития рецидива заболевания тактика лечения зависит от ряда факторов, таких как: проведённая ранее терапия, срок наступления рецидива, клиническая картина.

В случае раннего (то есть возникшего в периоде 24 месяцев и ранее) рецидива основным препаратом является ибрутиниб.

Он применяется как самостоятельно, так и в составе упомянутой выше схемы лечения (ибрутиниб+ритуксимаб+бендамустин).

Альтернативным препаратом выбора может быть алемтузумаб. Демонстрируя сопоставимую с ибрутинибом эффективность, он, однако, демонстрирует значительно большую токсичность.

Наконец, у ряда пациентов по поводу раннего рецидива хронического лимфолейкоза может быть выполнена трансплантация костного мозга.

В случае позднего (возникшего в срок более 24 месяцев с момента завершения лечения) рецидива основным критерием выбора является проведённая ранняя терапия.

  • Если проводимая ранее терапия на основе флударабина не сопровождалась значительной токсичностью, то можно вернуться к этой схеме, а также дополнить её ритуксимабом.
  • В случае выявления цитопении возможно применение ритуксимаба в сочетании с высокими дозами глюкокортикостероидов.
  • При проведённом ранее лечении хлорамбуцилом показано применение схем с флударабином или сочетанием бендамустина и ритуксимаба.
  • Монотерапия ибрутинибом или его сочетание с одной из схем полихимиотерапии также может быть эффективна при рецидиве хронического лимфолейкоза.

Оценка эффективности лечения

Диагностические исследования, направленные на оценку эффекта от проведённого лечения, проводятся не ранее, чем через 2 месяца после окончания последнего курса химиотерапии. Результат может быть оценён следующим образом:

  • Полная ремиссия: уменьшение до нормальных размеров печени, селезёнки, лимфоузлов (допустимо их увеличение в размере не более чем 1,5 см), снижение числа лимфоцитов менее 4×10 9 л в периферической крови и менее 30% в костном мозге, повышение числа тромбоцитов более 100×10 9 л, гемоглобина — более 110 гл, нейтрофилов — более 1,54×10 9 л.
  • Частичная ремиссия: уменьшение размеров лимфоузлов, печени и селезёнки на 50% и более, снижение количества лимфоцитов в периферической крови на 50%, повышение числа тромбоцитов более 100×10 9 л, гемоглобина — более 110 гл, нейтрофилов — более 1,54×10 9 л или же повышение любого из этих параметров более чем на 50% от исходного уровня.
  • Признаками прогрессирования заболевания являются, напротив, увеличение размеров лимфоузлов, печени и селезёнки на 50% и более, а также уменьшение количества тромбоцитов на 50% и более от исходного уровня и уменьшение количества тромбоцитов на 20 гл и более.

Для установления полной ремиссии необходимо соблюдение всех перечисленных критериев, частичной — по крайней мере 2 критерия, касающихся состояния внутренних органов, и минимум одного критерия, касающегося клеточного состава крови.

Следует учитывать, что терапия ибрутинибом может привести к полному ответу со стороны лимфатических узлов и селезёнки, но с сохранением лейкоцитоза в периферической крови. Это состояние обозначается, как частичный ответ с лимфоцитозом.

Прогноз

Значительные успехи в терапии хронического лимфолейкоза позволили сделать это заболевание потенциально излечимым или же достаточно долго поддерживать жизнь человека без прогрессирования основного заболевания с сохранением её качества.

Напротив, без лечения заболевание медленно, но неуклонно прогрессирует, что способно стать причиной гибели пациента спустя несколько лет после дебюта заболевания, поэтому своевременное обращение к врачу и начало адекватной терапии очень важны.

Список литературы:

  1. Клинические рекомендации по обследованию и лечению больным хроническим лимфолейкозом. Рекомендации Национального Гематологического общества. 2014.
  2. Волкова М.А. Хронический лимфолейкоз и его лечение. Лечащий врач. 2007, № 4.
  3. Michael Hallek. Хронический лимфолейкоз. Онкогематология. 2010, том 3, № 1. С. 181-182.
  4. Федоров А.Б. В-клеточный хронический лимфолейкоз. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2008. С.275-277.
  5. Фиясь А.Т., Френкель Б.И. Хронический лимфолейкоз: диагностика и лечение. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2011. № 4. С. 93-97.
  6. Никитин Е.А. Ибрутиниб в лечении хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017. 10(3), с. 282-286.
  7. Кравченко Д.В., Свирновский А.И. Хронический лимфоцитарный лейкоз: клиника, диагностика, лечение. Практическое пособие для врачей. Гомель, 2017.

Генетика лимфобластного лейкоза. Дифференциальный диагноз лимфобластных лимфом

Т-лимфобластный лейкоз/лимфома обычно проявляет клональную перегруппиронку одного или более генов Т-клеточного рецептора.

Однако поскольку эти изменения с высокой частотой встречаются при В-лимфобластном лейкозе/лимф оме, они не являются специфичными при определении происхождения опухоли.

Примерно в 1/3 случаев выявляются транслокации между одним из генов Т-клеточного рецептора и рядом онкогенов.

Утрата 9р встречается приблизительно в 1/3 случаев, что приводит к утрате гена супрессии опухолей CDKNZA. Ген TAL-I, участвующий в контроле гематопоэтического роста, в 25 % случаев дизрегулируется делециями к его регуляторной области.

Несмотря на различные клинические проявления, морфологически Т-лимфобластная лимфома и В-лимфобластная лимфома не различимы. Для них характерно также перекрытие иммуногистохимических профилей со слабой экспрессией CD79a многими Т-лимфобластными лимфомами. Наиболее достоверным отличительным маркером является CD3, экспрессируемый только Т-лимфобластной лимфомой.

На Т-лимфобластную лимфому может быть похож редко встречающийся вариант лимфоидного бластного криза при миелоидном лейкозе. Эти случаи связаны с t(8:13) (p11.2; q11—22). Морфологически инфильтрат похож на лимфобластную лимфому, но содержит также гранулированные промиелоциты и миелоциты.

Таким образом, проявления похожи на миелоидную саркому; исключение составляют случаи, при которых выявляется экспрессия CD3 нсгранулированными бластными клетками. В большинстве случаев заболевание прогрессирует с развитием острого миелоидного лейкоза.

Генетика лимфобластного лейкоза. Дифференциальный диагноз лимфобластных лимфом.

Лифома из зрелых B-клеток

Зрелые клетки отличаются способностью синтезировать, экс премировать и иногда секретировать молекулы иммуно1лобулина.

Значительное разнообразие этих молекул достигается перегруппироккой («тасованием») констант, соединений, разнообразием и вариабельностью областей генов иммуноглобулинов.

Дальнейшая модификация происходит в центрах фолликулов за счет соматической мутации генов различных областей.

Таким образом, на генетическом уровне зрелые В-клетки характеризуются наличием измененных генов иммуноглобулинов. В клетках фолликулярнот центра и постфолликулярного центра мутированные гены выявляются в различных областях.

Для зрелых В-клеточных лимфом характерна клональная перегруппировка генов иммуноглобулинов. При возникновении же лимфомы на постфолликулярной стадии развития В-клеток также определяются мутации вариабельной области (гены V-области). В опухолях, развивающихся на стадии формирования центра размножения фолликулов, в

В-клетках отмечаются продолжающиеся мутации генов V-области (т. е. множественные мутации в пределах одного клона). Анализ генов иммуноглобулинон является надежным методом идентификации и подразделения зрелых В-клеточных лимфом.

В-клеточные лимфомы можно разделить на лимфомы с низкой степенью роста (хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома — CLL/SLL, лимфоплазмоцитарная лимфома, лимфома из клеток мантийной зоны, тимфома из клеток маргинальной зоны и фолликулярная лимфома) и лимфомы с высокой степенью роста (диффузная крупноклеточная В-лимфома и лимфома Беркитта) Лимфомы с низкой степенью роста часю трансформируются в лимфомы с высокой долей роста.

Читайте также:  Видео водителя ритма сердца. Посмотреть видео водителя ритма сердца.

В лимфомах с низкой степенью роста определяются повреждения в генах, контролирующих апоптоз, в то время как в лимфомах с кысокой долей роста имеют место аномалии генов, вызывающие нарушение контроля пролиферации (Sanchez-Beato и соавт., 2003).

— Вернуться в оглавление раздела «гистология»

Оглавление темы «Лимфомы. Лейкозы.»: 1. Медикаментозная лимфаденопатия. Синусовый гистиоцитоз. Болезнь Розаи-Дорфмана. 2. Гранулематозная реакция. Сосудистая трансформация синусов. 3. Гранулезный лимфаденит. Болезнь кошачьих царапин. 4. Венерическая лимфогранулема. Эпителиоидная гранулематозная лимаденопатия. Туберкулезный лимфаденит. 5. Грибковая лимфаденопатия. Саркоидоз. 6. Лимфатические узлы при инфекциях простейших. Лимфатические узлы при поражении червями. 7. В-лимфобластный лейкоз. В-лимфобластная лимфома. 8. Генотип В-клеточных лимфом. Дифференциальный диагноз лимфом. 9. Лимфобластный лейкоз. Лимфобластная лимфома. 10. Генетика лимфобластного лейкоза. Дифференциальный диагноз лимфобластных лимфом.

Научный журнал Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований ISSN 1996-3955 ИФ РИНЦ = 0,564

1

Чеснокова Н.П. 1

Невважай Т.А. 1

Жевак Т.Н. 1

Полутова Н.В. 1

Бизенкова М.Н. 1
1 ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России»

1. Аллергология и иммунология, клинические рекомендации для педиатров / Под ред. А.А. Баранова и Р.М. Хаитова. – М.: М-Студио, 2008. – 248 с.
2. Гематология / Рукавицын О.А.

, Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. и др. Под ред. О.А. Рукавицына. – Изд-во СПб.: ООО «Д.П.», 2007. – 912 с.
3. Гематологический атлас. С.А. Луговская, М.Е. Почтарь. 3–е издание. – Москва – Тверь. ООО «Изд–во Триада», 2011. – 368 с.
4. Жаворонок Т.В. Участие системы глютатиона в поддержании функционального состояния нейтрофилов при остром воспалении // Бюллетень сибир. медицины.

– 2010. – № 5. – С. 28–32.
5. Зайчик АШ. Механизмы развития болезней и синдромов // А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. – СПб.: ЭЛБИ, 2002. – Т. 3. – 507 с.
6. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. – СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. – 552 с.
7. Коротина О.Л., Генералов И.И.

Нейтрофильные внеклеточные ловушки: механизмы образования, функции // Иммунология, аллергология, инфектология. – 2012. – № 4. – С. 23–32.
8. Патологическая физиология / Под ред. В.В. Морисона, Н.П. Чесноковой. – Саратов, 2009 .- 679 с.
9. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: учебник. – 4-е изд. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2008. – 496 с.
10. Патофизиология: учебник / под ред. В.В.

Новицкого, Е.Д. Гольдберга, О.И. Уразовой. – 4-е изд. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2010. – 848 с.
11. Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева (4 изд.). – М.: Ньюдиамед, 2007. – 1275 с.
12. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. – СПб.: Наука, 2000. – 231 с. 13. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови / Пер. с англ. – М.: Изд–во «БИНОМ», 2009.

– 448 с.
14. Abbas A.K. Diseases of immunity / Robbins and Cotran pathologic basis of disease. – 7th ed. / Editet by V. Kumar, A.K. Abbas, N. Fausto. – Philadelphia, Pennsylvania. – Elserier, 2005. – P. 193–267.
15. Behkendt J.H., Ruiz A., Zahner H., Taubert A., Hermosilla C.

Neutrophil extracellular trap formation as innate immune reactions against the apicomplexan parasite Eimeria bovis // Veterinary Immunology and Immunopathology. – 2010. – V. 133 (1). – Р. 1–8.

Различают острые и хронические лейкозы, в основе которых лежат мутации недифференцированных клеток-предшественниц.

Однако характер мутации различен при указанных формах патологии. При острых лейкозах мутации незрелых гемопоэтических клеток обуславливают блокаду процессов дифференцировки, что приводит к быстрой замене нормальных элементов костного мозга незрелыми бластами.

При хронических лейкозах дифференцировка гемопоэтических клеток до зрелых элементов сохранена, но значительно затруднена.

К группе острых лейкозов относят острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). При острых лейкозах бластные клетки быстро вытеснят нормальные элементы костного мозга, что ведет к развитию панцитопении: эритропении, тромбоцитопении, нейтропении.

  • Острый миелобластный лейкоз включает группу болезней, характеризующуюся пролиферацией злокачественных клеток миелоидного ряда – потомков общей миелоидной стволовой клетки: миелобластов, промиелоцитов, монобластов, эритробластов, мегакариобластов.
  • В настоящее время используют франко-американско-британскую (FAB) классификацию ОМЛ. Последняя включает следующие варианты заболевания:
  • М0: Острый недифференцированный лейкоз
  • М1: Острый миелобластный лейкоз без дифференцировки
  • М2: Острый миелолейкоз с формированием ряда гранул в цитоплазме
  • М3: Острый промиелобластный лейкоз (промиелоцитарный)
  • М4: Острый миеломоноцитарный лейкоз (миеломонобластный)
  • М5: Острый моноцитарный лейкоз (монобластный)
  • М6: Эритролейкоз
  • М7: Мегакариобластный лейкоз

Нет четких представлений относительно этиологии и патогенеза ОМЛ. Однако достоверным лейкозогенным фактором является ионизирующая радиация.

Среди факторов риска развития ОМЛ выделяют воздействие ряда химиотерпевтических агентов, таких как алкилирующие вещества, ингибиторы моноизомеразы 11, а также наличие в анамнезе истинной полицитемии, миелоидной метаплазии, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, миелодисплазии.

Развитие ОМЛ ассоциировано с определенными хромосомными аномалиями. Так, при остром промиелоцитарном лейкозе (М3) всегда обнаруживают транслокацию – t(15:17). Делеция длинного плеча хромосом 5 и 7 – маркеры неблагоприятного прогноза для М3.

При М0, М1, М2 хромосомные мутации также носят характер транслокации (t 8:21), при М4 и М5 лейкозах отмечена inv 16. Хромосомные мутации при ОМЛ обусловливают и изменение иммунофенотипа. Так, при ОМЛ М1, М2, М3, М4, М5, М6, М7 отмечена экспрессия CD13, CD33.

  1. При ОМЛ-М0 дополнительно экспрессируются CD34; при М4, М5 экспрессируются CD11b, CD14
  2. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) может быть пре-B и T-клеточного типов.
  3. Примерно у 70 % пациентов с ОЛЛ выявляют лимфобласты пре-B-клеточного типа, которые экспрессируют ранний B-клеточный антиген (CD19) и имеют мутации генов иммуноглобулинов.
  4. У 30 % пациентов с ОЛЛ онкогенной трансформации подвергаются T-лимфобласты, у которых обнаруживаются ранние антигены Т-клеток (CD5, CD8) и аномальные гены Т-клеточного рецептора.
  5. В соответствии с ФАБ-классификацией (1976) выделяют три морфологических варианта ОЛЛ:
  6. L1-вариант – ОЛЛ с микроформами бластов (пре В-клеточный тип)
  7. L2-вариант – ОЛЛ с гетерогенными бластами (Т-клеточный тип)
  8. L3-вариант – ОЛЛ с беркитоподобными бластами (В-клеточный тип)

С ОЛЛ ассоциирована хромосомная аномалия (t 9:22), известная как филадельфийская хромосома, свойственная для хронического миелолейкоза. Для филадельфийской хромосомы характерна транслокация гена abl из хромосомы 9 в точку разрыва (bcr) хромосомы 22.

В результате комбинации bcr-abl синтезируются аномальная протеинкиназа p210 или p190. Причем, тип p210 характерен для хронического миелолейкоза, а тип p190 отмечен при ОЛЛ. Такие аномалии бластов имеет место у 5 % детей больных ОЛЛ, и у 30 % взрослых с аналогичной патологией.

Наличие подобной хромосомной мутации при ОЛЛ свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания.

Основные проявления ОЛЛ, как и ОМЛ, это развитие панцитопении: эритропении, тромбоцитопении, нейтропении.

Отмечены лейкемические, алейкемические и лейкопенические формы лейкоза. Неспецифические симптомы: бледность, усталость, тахикардия, тахипное, вторичные по отношению к анемии.

У детей с ОЛЛ, чьи бластные клетки не содержат филадельфийской хромосомы, при проведении адекватной комплексной терапии полная ремиссия достигается в 90–95 %

Для взрослых людей больных ОЛЛ терапия, проводимая у детей, не эффективна требуется значительно более интенсивное лечение. При этом только у 35–50 % пациентов отмечено излечение. Взрослые больные с Т-клеточным ОЛЛ имеют несколько лучший прогноз, чем при В-клеточном ОЛЛ.

  • В зависимости от количества лейкоцитов в периферической крови различают следующие формы лейкозов:
  • ● лейкемические – количество лейкоцитов больше 50 000 в 1 мкл крови;
  • ● сублейкемические – количество лейкоцитов от 10 до 50 000 в 1 мкл;
  • ● алейкемические – количество лейкоцитов в 1 мкл соответствует норме;
  • ● лейкопенические – количество лейкоцитов менее 5 000 в 1 мкл.
  • Под алейкемическим понимают такую форму лейкоза, которая характеризуется низким или нормальным содержанием лейкоцитов в периферической крови и отсутствием сдвига в лейкограмме до незрелых патологических клеток, в то время как в костном мозге имеются клеточные изменения, типичные для лейкоза.
  • В течении острых лейкозов выделяют следующие стадии:
Читайте также:  Доимплантационная диагностика патологии плода.

1. Начальная стадия, характеризующаяся значительным полиморфизмом клинических симптомов. Со стороны красной крови существенных изменений не отмечается, реже встречается анемия. Со стороны белой крови могут наблюдаться лейкопения или лейкоцитоз; небольшой процент незрелых форм в лейкограмме, а в некоторых случаях – тенденция к снижению числа тромбоцитов.

Более важное диагностическое значение на ранних этапах развития лейкоза имеет исследование костномозгового пунктата, так как в нем обнаруживается повышенное содержание бластных клеток.

2. Период полного развития лейкоза характеризуется угнетением нормального кроветворения, высоким бластозом костного мозга и появлением в периферической крови незрелых патологических форм.

3. После острого периода болезни может наступить полная или неполная ремиссия. Полная ремиссия на протяжении 5 лет и более расценивается как выздоровление. В большинстве случаев острого лейкоза после ремиссии следует рецидив заболевания. Каждый последующий рецидив прогностически более тяжел, чем предыдущий, и требует новой комбинации цитостатических средств.

4. Терминальный период острого лейкоза характеризуется полным угнетением нормальных ростков кроветворения: нарастает гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения.

На первый план выступают симптомы, связанные с глубокими, необратимыми изменениями в жизненно важных органах, с утратой иммунологических свойств организма.

Применение различных комбинаций цитостатиков на терминальной стадии болезни малоэффективно.

Опухолевый клон вытесняет нормальные клетки кроветворения, что приводит к анемии, тромбоцитопении, гранулоцитопении. Это проявляется рядом синдромов, которые ,как правило, сочетаются, но возможны и моносиндромные манифестации заболевания. Для острых лейкозов характерны следующие синдромы:

1. Анемический синдром связан с угнетением эритроцитарного ростка или геморрагиями, проявляется общей слабостью, тахикардией, одышкой.

2. Геморрагический синдром, или ДВС-синдром, обусловленные тромбоцитопенией. Последние проявляются кровотечениями по гематомному или петехиальному типу в кожу, слизистые оболочки, а также носовыми кровотечениями, желудочно-кишечными и легочными кровотечениями и кровоизлияниями в головной мозг.

3 Синдром инфекционных осложнений проявляется в виде пневмоний, тонзиллитов, стоматитов, пиелонефритов, обусловленных развитием иммунодефицитного состояния.

4. Синдром опухолевой интоксикации, проявляющийся развитием лейкоцитоза, лихорадки, цитолиза.

5. Лейкемическая инфильтрация внутренних органов и тканей приводит к нарушению их структур и функции.

6. Гиперлейкоцитоз (> 100–300×109/л) приводит к лейкостазу, нарушению микроциркуляции в ЦНС, в органах зрения.

Основные проявления ОЛЛ, как и ОМЛ, развитие панцитопении: эритропении, тромбоцитопении, нейтропении. Отмечены лейкемические, алейкемические и лейкопенические формы лейкоза. Неспецифические симптомы: бледность, усталость, тахикардия, тахипноэ, вторичные по отношению к анемии.

У детей с ОЛЛ, чьи бластные клетки не содержат филадельфийской хромосомы, при проведении адекватной комплексной терапии полная ремиссия достигается в 90-95 % случаев.

Для взрослых людей больных ОЛЛ терапия проводимая у детей не эффективна требуется значительно более интенсивное лечение. При этом только у 35–50 % пациентов отмечено излечение. Взрослые больные с Т-клеточным ОЛЛ имеют несколько лучший прогноз, чем при В-клеточном ОЛЛ.

Особенности развития и течения лейкозов у детей

Лейкозы у детей составляют значительную часть злокачественных новообразований. Наиболее часто в детском возрасте встречаются острые лейкозы, хронические – очень редко.

Среди острых лейкозов наиболее распространенной формой является острый лимфобластный лейкоз (85 % всех острых лейкозов). Менее распространены следующие формы острых лейкозов у детей – миелобластные, промиелоцитарные, миеломонобластные, монобластные и другие формы.

Цитологические варианты лейкозов у детей, а также стадийность их развития идентичны соответствующим формам патологии у взрослых людей.

Характерной особенностью развернутого периода болезни острого лейкоза у детей, независимо от цитологического варианта лейкоза, является боль в костях. Наиболее часто поражаются трубчатые кости, особенно бедренная и большеберцовая.

К ранним проявлениям острого лейкоза у детей относится увеличение всех групп лимфоузлов – шейных, подчелюстных, подмышечных, паховых и др., иногда развивается симптомокомплекс Микулича – появление лейкозной инфильтрации в ткани слюнных и слезных желез.

Особенностью острых лейкозов у детей является некротическое поражение кожи и слизистых оболочек, обусловленное их лейкозной инфильтрацией и последующим присоединением инфекции. Одновременно лейкозная инфильтрация обнаруживается в сердечной мышце, легких, кишечнике.

Как отмечается в последнее время, на фоне острых лейкозов у детей значительно возросла частота поражения лейкозными клетками мозговых оболочек, вещества мозга, корешков периферических нервов (частота нейролейкемии у детей достигает 78–83 %). Метастазирование в центральную нервную систему отмечается уже на самых ранних этапах болезни, особенно у детей моложе 15 лет.

В начальном периоде заболевания количество бластов в костном мозге достигает 20–30 % при сохранности эритронормобластического и мегакариоцитарного ростков. Количество лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов в периферической крови может быть не изменено или умеренно уменьшено.

В развернутой стадии заболевания бластные клетки в костномозговом пунктате достигают 70–100 % на фоне значительного снижения эритронормобластов, мегакариобластов и клеток гранулоцитарного ряда.

Одновременно в периферической крови обнаруживается высокий процент бластных форм (до 90–100 %), количество лейкоцитов варьирует от низких цифр (лейкопеническая форма острого лейкоза) и до высоких цифр – 20 000–100 000 в 1 мкл (сублейкемическая и лейкемическая формы острых лейкозов).

Отмечаются различной степени выраженности анемия и тромбоцитопения, с которыми связаны проявления анемического и геморрагического синдромов.

Хронические лейкозы в детском возрасте встречаются крайне редко. Так, частота хронического миелолейкоза у детей составляет 1,5–3 % всех хронических лейкозов и протекает у детей моложе 3 лет в инфантильной форме, а после 5 лет преобладает ювенильная форма хронического миелолейкоза.

Инфантильная форма лейкоза характеризуется анемией, тромбоцитопенией, увеличением миелобластов в крови и отсутствием филадельфийской хромосомы.

Характерной особенностью этого лейкоза является значительное повышение содержания фетального гемоглобина в эритроцитах (уровень фетального гемоглобина может достигать 100 % при норме менее 2 %).

Ювенильная форма лейкоза у детей протекает также, как и у взрослых, и характеризуется наличием филадельфийской хромосомы в миелоидных клетках.

Острые лейкозы быстро развиваются и без лечения приводят к гибели больного, как правило, в течение 1–3 месяцев, что связано с высокой пролиферативной активностью опухолевых клеток, быстрым нарастанием опухолевой массы и развитием осложнений.

Среди этиологических факторов острых лейкозов отмечена роль ионизирующей радиации, используемой, в том числе и для лечебных целей. Использование цитостатиков (циклофосфамида, хлорамбуцила, мельфолана, мустаргена) увеличивает в сотни раз частоту развития лейкозов среди этого контингента больных.

Острые лейкозы могут возникнуть на фоне длительной химиотерапии лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, хронического лимфолейкоза, множественной миеломы. В ряде случаев развитие острого лейкоза связывают с наличием генетических аномалий (болезнь Дауна), вирусных инфекций.

Библиографическая ссылка

Чеснокова Н.П., Невважай Т.А., Жевак Т.Н., Полутова Н.В., Бизенкова М.Н. ЛЕКЦИЯ 2 ОСТРЫЕ МИЕЛО- И ЛИМФОЛЕЙКОЗЫ: ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ, СТАДИИ РАЗВИТИЯ. ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2015. – № 7-1. – С. 163-166;
URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=6988 (дата обращения: 14.05.2022). Генетика лимфобластного лейкоза. Дифференциальный диагноз лимфобластных лимфом.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector