Ингибиторы фосфодиэстеразы при сепсисе. Коррекция нарушений микроциркуляции при сепсисе.

Повышение давления в легочной артерии на фоне инотропной поддержки требует введения в комплекс интенсивной терапии септического шока ингибиторов фосфодиэстеразы (амрион, милрион).

Ингибиторы фосфодиэстеразы приводят к накоплению цАМФ, активизируют протеинциклазу и поступление ионов кальция в клетки миокарда с последующей активизацией сократительных белков кардиомиоцитов. Препараты этой группы способствуют длительному инотропному эффекту (повышение чувствительности адренорецепторов миокарда), снижению высокого давления в легочной артерии и уменьшению ОПСС.

Амрион. Амрион оказывает дилятирующее действие на артерии и вены, в том числе и на сосуды малого круга кровообращения, снижая в последнем давление и повышая сократительную способность миокарда.

Нагрузочная доза амриона составляет 0,5-1,5 мг/кг. Поддерживающие дозы вводятся как болюсно по 1,0 мг/кг, так и непрерывно — по 10-30 мкг/кг • мин в течение 2-3 часов. Суточная доза не должна превышать 10,0 мкг/кг.

Милрион (коротроп). Милрион оказывает положительное инотропное действие, увеличивает ЧСС, ударный и минутный объем сердца, снижает сопротивление сосудов малого круга и ОПСС. Возможно умеренное снижение системного артериального давления.

Нагрузочная доза препарата 50 мкг/кг вводится болюсно в течение 10 минут, поддерживающая доза — 0,4-0,8 мкг/кг • мин. Максимальная суточная доза составляет 0,13 мг/кг.

Ингибиторы фосфодиэстеразы при сепсисе. Коррекция нарушений микроциркуляции при сепсисе.

Коррекция нарушений микроциркуляции при сепсисе

Стабилизация показателей гемодинамики должна сочетаться с коррекцией нарушений в системе микроциркуляции, для чего используются декстраны (реополиглюкин), анти- и дезагреганты (дипиридамол, компламин, гепарин).

Реополиглюкин (400-800 мл в сутки) снижает действие трансимидазы, отщепляющей от мембраны эритроцита сиаловую кислоту и вызывающей таким образом снижение поверхностного заряда и агрегацию клеток крови.

Дипиридамол, используемый внутривенно в дозе 50-100 мг 2-3 раза в день, тормозит агрегацию тромбоцитов и препятствует тромбобразованию, что связано со стимуляцией простациклииа и торможением синтеза тромбоксана. На фоне действия дипиридамола улучшается коллатеральное кровообращение и несколько снижается ОПСС.

Компламин, применяемый в дозе 300-600 мг внутривенно калельно, расширяет периферические сосуды (снижение ОПСС), уменьшает вязкость крови, улучшает оксигенацию тканей, снижает адгезию тромбоцитов и несколько усиливает сокращение миокарда.

Гепаринотерапия. Основанием для использования гепарина в терапии септического шока являются исходная гиперкоагуляция (ВСК по Ли-Уайту менее 4 минут) и молниеносная форма септического шока при массивном прорыве инфекта в кровоток, поздняя стадия септического шока на фоне низкой толерантности плазмы крови к гепарину.

Гепарин вводится как внутривенно, так и в сочетании со свежезамороженной плазмой (в кровь больного поступает уже готовый комплекс гепарин-антитромбин-111). Суточная доза гепарина должна составлять 300 Ед/кг массы тела больного.

— Также рекомендуем «Ограничение медиаторного взрыва при сепсисе.»

Оглавление темы «Лечение сепсиса и респираторный дистресс синдром.»: 1. Адреналин при сепсисе. Применение адреналина при сепсисе. 2. Ингибиторы фосфодиэстеразы при сепсисе. Коррекция нарушений микроциркуляции при сепсисе. 3. Ограничение медиаторного взрыва при сепсисе. 4. Иммуноглобулины и иммуномодуляторы при сепсисе. 5. Глюкокортикостероиды при сепсисе. Гормональная терапия при сепсисе. 6. Ингибиторы циклооксигеназы при сепсисе. Антибактериальная терапия при сепсисе. 7. Экстракорпоральная детоксикация при сепсисе. Анестезиологическое пособие у больных септическим шоком. 8. Респираторный дистресс-синдром. Шоковое легкое. 9. Патогенез респираторного дистресс-синдрома. 10. Порочные круги респираторного дистресс-синдрома.

Развитие механизмов иммунокоагуляции при сепсисе и септическом шоке

Ингибиторы фосфодиэстеразы при сепсисе. Коррекция нарушений микроциркуляции при сепсисе.

Ключевые моменты

  • Сепсис — это жизнеугрожающее состояние, характеризующееся органной недостаточностью, причиной которого является аномальная реакция макроорганизма на инфекцию, в том числе и на новый вирус SARS-CoV-2, вызвавший текущую пандемию COVID-19.
  • Перекрестная реакция между нарастающей дисфункцией иммунной системы и аномальной свертываемостью крови является основной причиной, благоприятствующей осложнениям в виде сепсиса и полиорганной недостаточности. В отношении этого взаимодействия и должна развиваться стратегия терапевтического вмешательства.
  • GSDMD (gasdermin D — гасдермин D) является эффектором пироптоза, стимулируемым каноническими и неканоническими инфламмасомами, и играет одну из определяющих ролей в регуляции выделения тканевого фактора свертывания крови III и активации моноцитов и макрофагов у человека и мыши.
  • Амфотеринозависимый захват липополисахаридов посредством AGER (специфический рецептор конечных продуктов гликирования — трансмембранный рецептор из надсемейства иммуноглобулинов, опосредующий воспаление с помощью распознавания различных лигандов) или STING1-опосредованный ток Ca2+ в цитоплазму посредством ITPR1 способствуют активации GSDMD, индуцированной CASP1 (каспаза 1), CASP11 или CASP8, и последующему высвобождению F3 макрофагами и моноцитами человека и мыши.
  • Внеклеточный SQSTM1 (sequestosome 1 — секвестосома 1) — ранее не распознанный медиатор гибели от сепсиса у мышей, который действует посредством активации сигнального пути инсулинового рецептора в макрофагах и моноцитах человека и мыши.
  • Масштабное (в пределах всего организма) и/или точечное отключение/удаление генов Casp1, Casp11, Gsdmd, Hmgb1, Ager, Sting1, Sqstm1 или Insr может предотвратить воспаление, коагулопатию, полиорганную недостаточность и смертельный исход на мышиных моделях бактериального сепсиса.

Сепсис и септический шок, вызванные бактериальными инфекциями, по-прежнему являются одними из самых серьезных проблем здравоохранения, являясь причиной 11 миллионов смертей ежегодно по всему миру.

Как реакция макроорганизма на патогенные инфекции способствует эффективному восстановлению гомеостаза вместо того, чтобы приводить к потенциально фатальным последствиям? В последнее время был достигнут значительный прогресс в понимании взаимодействия между иммунитетом млекопитающих и системой свертывания крови (т. н.

«иммунокоагуляция») и влияния этого взаимодействия на патогенез сепсиса.

В частности, выделение и активация III фактора (основного инициатора коагуляции) из миелоцитов и эпителиоцитов и воздействие на них облегчается активацией инфламмасом и последующим пироптозом, опосредованным гасдермином D (GSDMD), в сочетании с передачей сигналов посредством амфотерина (HMGB1, негистоновый ядерный белок), стимулятора генов интерферонового ответа 1 (STING1) или секвестосомы 1 (SQSTM1). Фармакологическая модуляция путей иммунокоагуляции является новой потенциально эффективной стратегией терапевтического вмешательства при сепсисе.

Сепсис, характеризующийся избыточной иммунокоагуляцией, полиорганной недостаточностью и ограниченный терапевтическими возможностями, остается серьезной проблемой для фундаментальных и прикладных клинических исследований. Точечное воздействие на единственный медиатор (например, на активированный протеин C) пока не привело к значимому снижению смертности у пациентов с сепсисом [92].

Использование животных моделей (мышей) позволило выявить новые механизмы сепсиса, но многие факторы (например, важные различия в геномах людей и мышей) ограничивают возможность применения всех результатов для человека.

Тем не менее, в последние годы было обнаружено множество молекулярных связей между процессами воспаления и гемокоагуляции [14, 17, 18], что расширило понимание особенностей патогенеза и последствий реакции макроорганизма на системную бактериальную инфекцию. Однако эти важные достижения поднимают новые научные вопросы, на которые необходимо ответить (см. Нерешенные вопросы).

Ключевым открытием может быть новая функция инфламмасом в регуляции выделения и активации III фактора, что, как полагают авторы, приведет к всплеску исследований в области клеточного распознавания экзогенных или эндогенных сигналов о наличии угрозы, а также к определению структурной основы активации воспалительных каспаз и молекулярного механизма запрограммированной гибели клеток.

Благодаря пересекающимся метаболическим путям активация зависимой от инфламмасом гемокоагуляции при сепсисе дополнительно усиливается с помощью STING1, HMGB1 и SQSTM1.

Однако самая большая проблема связана с тем, что почти у всех иммунных медиаторов или факторов свертывания крови различные и взаимосвязанные друг с другом роли в патофизиологии сепсиса, а это означает, что отключение чего-то одного из них может одновременно повлиять как на гомеостатические, так и на патогенетические механизмы.

Авторы выражают надежду, что, несмотря на эту сложность, дальнейшее углубленное изучение факторов инициации гемокоагуляции и сепсиса, промежуточных взаимосвязей, эффекторных механизмов и механизмов обратной связи иммунокоагуляции может выявить новые потенциальные методы терапии, которые могут принести пользу пациентам со смертельно опасными инфекциями.

Учитывая, что 50 % бактериальных инфекций при сепсисе вызываются грамположительными микроорганизмами [3], также будет важно сравнить различия в иммунокоагуляции, вызванной грамотрицательными или грамположительными бактериями. Помимо воздействия на NLRP3 (Nod-подобный рецептор третьего типа из семейства NALP, цитозольный белок криопирин), NLRC4 также может оказаться подходящей точкой приложения антикоагулянтной терапии при сепсисе у людей, инфицированных Salmonella, Legionella и Pseudomonas aeruginosa, потому как NLRC4 опосредует ответ хозяина на эти патогены [93].

Каким образом GSDMD удается выполнять разные функции в разных иммунных клетках? Помимо каспаз, GSDMD может расщепляться иными ферментами.

Согласно недавним исследованиям, расщепление и активация GSDMD в нейтрофилах человека или мыши опосредовано эластазой нейтрофилов (ELANE) независимо от каспаз [94], что помогает формировать нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET) для элиминации бактерий [95].

Таким образом, разные способы такой элиминации GSDMD могут приводить к различной степени активности иммунокоагуляции. Кроме того, остается загадкой, могут ли быть белки-члены семейства GSDMD взаимодополняемы по своим функциям?

Оказывают ли различные варианты клеточной гибели разные эффекты на иммунокоагуляцию? В зависимости от вида клеток или инициирующих факторов, существуют различные способы клеточной гибели [96].

Высвобождение III фактора, HMGB1 и SQSTM1, а также тип и функционирование DAMP (damage-associated molecular patterns — молекулярный фрагмент, ассоциированный с повреждениями) и их рецепторов могут влиять на иммунокоагуляцию при инфекции и на степень повреждения тканей на мышиных моделях сепсиса [97].

Влияет ли иммунокоагуляция на течение иммуносупрессии при септическом шоке? После сверхсильного воспаления при сепсисе быстро возникают симптомы иммуносупрессии, что способствует присоединению вторичных инфекций [98]. Важно детально изучить динамические взаимоотношения и то, какие модуляторы (например, STING1 [17, 72]) служат связующим звеном между иммунокоагуляцией и иммуносупрессией при сепсисе.

Каковы различия в физиологии и патологии протекания сепсиса между мышами и людьми? В исследованиях по изучению сепсиса чаще всего используются мыши из-за простоты экспериментов, доступности генетически модифицированных видов и относительно низкой стоимости самих животных. Однако в последние несколько десятилетий экспериментальные попытки перенести результаты исследований на мышах на людей к явным успехам не привели [99].

Читайте также:  Асептолин раствор 70% и 90% - инструкция по применению, формы выпуска, аналоги и отзывы

Как создать лекарственное средство точного воздействия (т. н.прецизионную терапию) для лечения сепсиса? Прецизионная терапия — это метод лечения, подобранный к генетическим особенностям конкретного человека, впервые примененный у онкологических больных.

Сепсис является гетерогенным синдромом [100], в развитии которого огромную роль играют различные генетически обусловленные и функциональные изменения в механизмах иммунокоагуляции.

Ученые предполагают, что некоторые новые технологии (такие как секвенирование цельного генома из единственной клетки) могут способствовать более точному (индивидуально обусловленному) лечению сепсиса.

Когда могут быть готовы экспериментальные препараты для лечения сепсиса? Разработка лекарств — длительный, сложный и дорогостоящий процесс.

Конечно же, трудно четко ответить, можно ли добиться успешного применения препарата из доклинических испытаний в исследованиях на людях.

В связи с этим необходимы совместные усилия и сотрудничество промышленности, ученых и соответствующих компетентных властных структур.

Сепсис-индуцированная дисфункция печени: современная диагностика и стратегии лечения uMEDp

В статье представлен современный взгляд на патогенез и основные причины дисфункции печени при сепсисе. Освещены вопросы диагностики и современные подходы к лечению.

Ингибиторы фосфодиэстеразы при сепсисе. Коррекция нарушений микроциркуляции при сепсисе.

Классификация инфекционного процесса и критерии диагностики сепсиса

Cепсис – патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного воспаления на инфекционный агент различной природы (бактериальный, вирусный, грибковый).

Сепсис, тяжелый сепсис и септический шок являются одними из ведущих причин госпитализации и смерти.

Ежегодно во всем мире регистрируют около 20 млн случаев сепсиса, показатели смертности при которых варьируются от 30 до 50% [1, 2].

Изучение патогенеза сепсиса и разработка новых направлений терапии не привели к значительному снижению летальности. В настоящее время она остается высокой.

Основная причина смерти при сепсисе связана с развитием синдрома полиорганной дисфункции, в частности с прогрессирующей печеночной недостаточностью [1, 3, 4].

Тяжелый сепсис и септический шок, будучи наиболее тяжелыми формами воспалительной реакции организма, сопровождаются нарушением функций органов и систем, удаленных от основного очага инфекции. При полиорганной недостаточности с примерно одинаковой частотой нарушаются функции сердечно-сосудистой (60,2%) и центральной нервной системы (60,2%), почек (60,2%), печени (56,1%) [4].

Среди органов, поражаемых при септических состояниях, печень занимает особое место. Участвуя в ответе на системную воспалительную реакцию, она регулирует широкий спектр метаболических и защитных реакций.

Установлено, что прогрессирование печеночной недостаточности коррелирует с повышенным риском летального исхода.

Поэтому актуальными задачами медицины критических состояний являются своевременная диагностика осложнений септического процесса и их коррекция [3–5].

Эпидемиология

По данным многочисленных исследований, частота сепсиса в индустриально развитых странах достигает 50–100 случаев на 100 тыс. населения [1–3, 5–7].

Доказано, что исходными фоновыми факторами, влияющими на течение инфекционного процесса и развитие осложнений, связанных с нарушением функции печени, служат:

  • возраст (в группе риска новорожденные и пожилые пациенты; с каждым годом жизни вероятность смерти при заболевании сепсисом повышается на 0,67%);
  • сопутствующая патология (злокачественные новообразования, цирроз печени и др.);
  • иммуносупрессия (длительный прием глюкокортикостероидов (ГКС), лучевая или химиотерапия).

Кроме того, на риск развития сепсиса и его тяжесть влияют генетические факторы (дефицит комплемента, неполноценная функция нейтрофилов, дефекты паттерн-распознающих молекул, таких как CD14, TLR, измененная способность к экспрессии цитокинов) [2].

Результаты американского исследования продемонстрировали значимость расовых различий при определении прогноза летальности при сепсисе.

Относительный риск смерти по сравнению с белым населением у негроидной расы, американских индейцев и коренных алеутов выше (2,24 и 1,24 соответственно), а у азиатов ниже (0,78).

Относительный риск смерти среди мужского населения по сравнению с женским идентичен для всех рас – 1,27 [1, 2].

Этиопатогенез

Сегодня в большинстве многопрофильных медицинских учреждений наблюдается незначительное превалирование грамотрицательного сепсиса. В одномоментном эпидемиологическом исследовании EPIC II (2007 г.

) по оценке распространенности инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии с участием свыше 14 000 пациентов из 76 стран была определена этиологическая структура септических состояний. Грамположительные микроорганизмы стали причиной инфекции в отделении интенсивной терапии в 47% случаев, грамотрицательные – в 62% случаев.

Установлена взаимосвязь между локализацией очага инфекции и характером микрофлоры, запускающей инфекционно-воспалительный процесс [2].

Клинически определяют две причины печеночной дисфункции при сепсисе [3, 7, 8]:

  • гипоксический гепатит;
  • сепсис-ассоциированный холестаз.

Патогенез сепсис-ассоциированного холестаза можно объяснить аналитическими методами, известными как ОМИКс-технологии. Ученым удалось оценить геном (ДНК), сигнальные РНК, аминокислоты (протеом) в клетках ткани печени и организме в целом при развитии сепсиса.

Показано, что транскрипционный ядерный фактор NF-kB играет ключевую роль в регуляции активности генов, участвующих в воспалительных, иммунных и метаболических реакциях в печени. Воспалительные сигналы снижают экспрессию гепатоцеллюлярных транспортеров в гепатоцитах.

В результате возникает глубокое повреждение механизмов клеточной детоксикации, транспорта желчных кислот и билирубина, что и служит причиной холестаза [4].

Септический процесс вызывает значительные изменения макро- и микроциркуляции в печени. При сепсисе может не нарушаться оксигенация печени, но подавляется утилизация кислорода в митохондриях гепатоцитов, нарушается энергетический метаболизм в результате ингибирования NO митохондриальной функции клеток. Это состояние определяется как цитопатическая гипоксия [3, 4, 7].

Известно несколько защитных механизмов, обеспечивающих постоянство печеночного кровотока.

Первый – «печеночный артериальный буферный ответ» – центральный механизм, увеличивающий артериальный печеночный кровоток. Это свойство, называемое артериализацией печеночного кровотока, реализуется с участием аденозина.

При любых условиях, приводящих к уменьшению сердечного выброса (а следовательно, кровотока портальной системы), метаболиты и тканевые гормоны (двуокись углерода, аденозин, гистамин, брадикинин, простагландины) вызывают сужение портальных венул, уменьшая портальный кровоток, но расширяют печеночные артериолы, усиливая приток артериальной крови к печени [3, 4, 7, 9].

Второй защитный механизм обеспечивается благодаря фенестрации эндотелиальных клеток, выстилающих синусоиды, через которые происходит интенсивная диффузия кислорода к клеткам печени [3, 7].

Активация и дисфункция эндотелиально-клеточного барьера обусловливают значительное поступление лейкоцитов и тромбоцитов в микрососудистое русло печени, последующее формирование микротромбов и ишемическое повреждение печени.

Инфильтрированные в печень активированные нейтрофилы, продуцируя большое количество активных форм кислорода и протеиназ, приводят к ее повреждению.

Дефенестрация эндотелиальных клеток синусоидов бактериальными токсинами нарушает не только второй защитный механизм – диффузию кислорода к клеткам печени, но и обмен липопротеинов и макромолекул между кровью и гепатоцитами, что также является дополнительным механизмом гиперлипидемии при сепсисе [3, 4].

При критических ситуациях, таких как септический шок, сосудистые механизмы защиты от снижения портального кровотока изменяются, печеночный артериальный буферный ответ повреждается. Как следствие, развивается гипоксический гепатит [4, 8].

При сепсисе резкий рост числа бактерий в кишечнике, транслокация бактерий и токсинов через кишечную стенку в портальный кровоток вызывают активацию купферовских клеток с выбросом пула цитокинов, воздействующих на РНК, группы провоспалительных цитокинов. Купферовские клетки, увеличиваясь в размерах, вызывают частичную обструкцию синусоидов.

Увеличение циркулирующих уровней эндотелина, эндотелий-зависимого фактора вазоконстрикции приводит к сокращению постсинусоидальных сфинктеров. В результате повышается синусоидальное сопротивление и возрастает давление в портальной системе. Происходит перераспределение регионального объема кровотока с доминированием венозной его части.

Основным проявлением этого становятся увеличение объема крови во внутренних органах, отек и возрастающие потери в третье пространство, что в немалой степени способствует возникновению септической гиповолемии.

Несмотря на максимальное компенсаторное расширение печеночной артерии вследствие эндотоксемии, потеря механизмов активного контроля ведет к неполной компенсации уменьшенного портального и системного кровотока [3–5, 7, 10].

Следовательно, при сепсисе, несмотря на компенсаторные механизмы сосудистой печеночной системы, возникает относительная ишемия печени в условиях повышенного печеночного метаболизма.

При этом насыщение крови кислородом снижено. Парциальное давление кислорода в центральной зоне ниже, чем на периферии печеночной дольки.

Это способствует чувствительности центральных гепатоцитов к гипоксии, часто приводящей к некрозу [3, 5, 7].

  • Результаты исследований подтверждают, что в процессе развития сепсиса среди различных функций печени прежде всего нарушается выделительная – устранение эндо- и ксенобиотиков в результате холестаза [10].
  • Клинические симптомы и диагностика
  • Нарушения функции печени при сепсисе могут варьироваться от субклинической формы до явной недостаточности [3, 4, 7].

При поступлении в стационар больной может находиться в критическом состоянии, но это необязательное условие, которое отмечается в 50%.

Как правило, клинические симптомы повреждения печени становятся очевидными в первый день госпитализации и проявляются тянущей болью в правом подреберье. При осмотре определяется увеличенная болезненная печень.

Однако эти симптомы отходят на задний план на фоне клинических признаков тяжелого основного заболевания [5, 6, 11].

В условиях септического шока печеночную дисфункцию принято считать двухфазным процессом с начальным развитием гипоксического гепатита и последующим развитием (спустя несколько дней) желтухи.

Обычно признаки желтухи определяются через 2–7 дней от начала развития бактериемии. Тем не менее бактериемия не является предиктором возникновения печеночной недостаточности или холестаза.

Примерно 1/3 пациентов с сепсисом имеет признаки холестатической желтухи за 1–9 дней до первых положительных результатов бактериального посева крови [2, 5, 7, 11].

Общепринятыми критериями гипоксического гепатита считаются [3, 7, 9, 12, 13]:

  • наличие основного заболевания с типичной клинической картиной шока;
  • резкое возрастание уровня трансаминаз (обычно уровень аланинаминотрансферазы превышает уровень аспартатаминотрансферазы более чем в 20 раз относительно нормы; впоследствии (в течение 10–14 дней) отмечается быстрая нормализация значений трансаминаз);
  • раннее и острое снижение уровня протромбина;
  • исключение других этиологических факторов, способствующих развитию острого гепатита.

К факторам риска, связанным с высокой смертностью больных гипоксическим гепатитом и развившейся печеночной недостаточностью, относятся [8, 12, 13]:

  • уровень трансаминаз в сыворотке крови, лактатдегидрогеназы (ЛДГ4 и ЛДГ5), лактата, более чем в два раза превышащий верхнюю границу нормы;
  • острое развитие гипербилирубинемии > 34,2 мкмоль/л;
  • протромбиновое время или международное нормализованное отношение, более чем в 1,5 раза превышающее контрольные значения;
  • состояние септического шока, более 10 баллов по шкале SOFA.
Читайте также:  Ручная лупа. Микроскоп. Работа микроскопом.

В настоящее время предполагается, что возможно раннее прогнозирование тяжести течения септического процесса при установлении содержания в плазме желчных кислот в ранние часы развития сепсиса.

Проанализированные учеными результаты лабораторных исследований были связаны с тяжестью изменений в печени и коррелировали с прогнозом.

Полученная информация может иметь значение при выборе лечебной тактики пациентов, находящихся в критическом состоянии [3, 6].

Данные анализы необходимо проводить после установления диагноза сепсиса (таблица). Для диагностики сепсиса целесообразно выполнять количественный прокальцитониновый тест. При концентрации прокальцитонина 2 нг/мл и более тест считается положительным.

Прокальцитониновый тест – один из наиболее специфичных и чувствительных маркеров бактериальной инфекции. При неочевидной бактериальной природе синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) прокальцитониновый тест позволяет в ранние сроки определить бактериальную природу септического процесса.

Для верификации грибковой или вирусной природы инфекционного процесса прокальцитониновый тест может использоваться для дифференцирования природы ССВР и природы инфекции.

В качестве диагностического лабораторного теста при грибковой инфекции рекомендовано определение маннанового антигена и антиманнановых антител в качестве дополнительных диагностических тестов [1–3, 5–7].

Лечение

В настоящее время терапевтические возможности коррекции сепсис-индуцированной дисфункции печени базируются только на общих принципиальных положениях интенсивной терапии.

Рекомендации по диагностике и терапии больных сепсисом основаны на достижениях и мировом опыте и сформулированы с позиций доказательной медицины. Основная цель терапии – раннее восстановление гемодинамики.

Это позволяет восстановить перфузию печени, что крайне важно в предотвращении ее дисфункции [1, 2, 5, 6].

Исходя из современных представлений, лечение тяжелого сепсиса и септического шока должно начинаться в минимально короткий срок от развития клинической картины и установления диагноза.

Основные направления лечения тяжелого сепсиса и септического шока [1, 2] предполагают:

  • санацию (контроль) очага инфекции;
  • назначение антибактериальной (противовирусной, антифунгальной) терапии;
  • стабилизацию гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессоры, инотропы);
  • респираторную поддержку (при необходимости);
  • использование дополнительных методов терапии, направленных на нормализацию функционирования органов и систем.

Дискутабельным остается вопрос эффективности использования ГКС при сепсис-индуцированной печеночной дисфункции. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ГКС могут влиять на иммуномодуляцию вызванного сепсисом холестаза через индукцию гепатобилиарных транспортеров и восстановление транспорта желчи [2].

Искусственные системы поддержки функции печени

В качестве дополнительных методов терапии рассматриваются искусственные системы поддержки печени [1, 14, 15]. В зависимости от используемых технологий их можно разделить:

  • на биологические;
  • небиологические (искусственные, или свободные от клеточных технологий);
  • биоискусственные (гибридные устройства).

Механизм действия биологических систем искусственной поддержки функции печени основан на перфузии крови или плазмы через экстракорпоральный биореактор, содержащий живые культуры клеток печени.

Применение этих устройств направлено на поддержку дезинтоксикационной и метаболической функции печени при развитии печеночной недостаточности. Небиологические устройства, наоборот, только удаляют водорастворимые и связанные с белками крови токсины.

Биоискусственные или гибридные системы сочетают обе технологии [2, 15].

Доказано, что применение искусственных систем поддержки функции печени позволяет снизить летальность при тяжелой печеночной недостаточности.

Одной из таких систем является экстракорпоральный альбуминовый диализ (ECAD), который позволяет удалять низко- и среднемолекулярные альбумин-связанные вещества, такие как эндотоксин, цитокины и NO.

В одном из проведенных исследований данный метод применяли в качестве дополнительной терапии пациентов с декомпенсированным циррозом печени и прогрессирующей терминальной стадией печеночной недостаточности. Применение ECAD ассоциировалось с улучшением системной гемодинамики.

Метаанализ четырех рандомизированных исследований выявил увеличение выживаемости пациентов с циррозом печени и тяжелой печеночной недостаточностью, прошедших ECAD, по сравнению с группой больных, находившихся на стандартной терапии [15].

Дальнейшее применение данного метода важно для развития эффективного направления в терапии сепсис-индуцированных состояний.

Необходимо развитие такой отрасли, как трансляционная медицина. Она дает представление о молекулярных механизмах повреждения печени при сепсисе. Лучшее понимание патофизиологической реакции печени на септический процесс, раннее выявление дисфункции печени и своевременное адекватное лечение тяжелого сепсиса и септического шока играют решающую роль в увеличении выживаемости [3, 7].

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сепсис, дисфункция печени, гепатит, печеночная недостаточность, диализ

Комплексная экстракорпоральная детоксикация при сепсисе с использованием сверхпроницаемых диализаторов и инновационных сорбентов

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный научно-клинический центр реаниматологи и реабилитологии»; «Научно-исследовательский институт общей реаниматологии им. В.А.Неговского»

  • Абдоминальный сепсис — одна из наиболее сложных проблем современной медицины
  • Транслокация эндотоксина через энтеро-гематический барьер является ведущим патогенетическим фактором
  • Расстройства тканевой перфузии приводят к циркуляторной и тканевой гипоксии, которая ведёт к полиорганной недостаточности
  • Экстракорпоральная детоксикация — высокоэффективный компонент современной интенсивной терапии

СЕПСИС – состояние ЭНДОТОКСИКОЗА

Цель работы

Улучшить результаты лечения абдоминального сепсиса путём комплексного применения экстракорпоральных методов под контролем тканевой перфузии

Характеристика больных

В исследование включено 68 больных с абдоминальным сепсисом.

Характеристика больных

Нозологические группы абдоминального сепсиса

Группы больных

  • В первую группу (n=23) вошли больные, которым проводилась селективная сорбция эндотоксина в сочетании с ГДФ на сверхпроницаемых диализаторах.
  • Во второй группе (n=37) больным проводилась продлённая ГДФ.

Тяжесть состояния

APACHE II 18.5±1.38.

SOFA 9.4±1.

Этапы контроля:

Лабораторные и инструментальные показатели контролировались исходно, а также через 6 и 12 часов от начала экстракорпоральной детоксикации

Экстракорпоральные методы лечения

  • Сочетанное применение селективной гемосорбции и гемодиафильтрации
  • Концентрация эндотоксина в крови более 2 ед/мл являлась показанием к проведению селективной сорбции ЛПС (LAL-тест)
  • Селективная гемосорбция — Hospal BSM-21sc. Скорость гемоперфузии 100 мл/мин

Гемодиафильтрация

  1. Показанием для проведения продленной гемодиафильтрации являлась почечная недостаточность
  2. Выполнялась на аппарате Multifiltratе (Fresenius) в режиме CVVHDF.
  3. Кровоток 200-220 мл/мин, расход диализирующего раствора 4800 мл/ч.
  4. Диализатор EMiC2, гемофильтр AV1000S

Средняя продолжительность гемосорбции была равна 3.57±1.18 ч Длительность ГДФ варьировала в зависимости от клинической необходимости и в среднем составила 10.79±0.8 ч.

Диагностика

Ультразвуковая допплеровская флоуметрия позволяет

  • Оценить компоненты тонуса микрососудов амплитуды микрокровотока на основе колебаний
  • Исследовать основные параметры микрокровотока непосредственно во лечебного воздействия
  • X Vas – максимальная систолическая скорость по кривой средней скорости
  • X Vam – средняя скорость по кривой средней скорости
  • X Vakd – конечная диастолическая скорость по кривой средней скорости
  • X Qam – средняя скорость объёмного кровотока по кривой средней скорости (мл/сек/см3)
  • X RI – индекс периферического сопротивления

Результаты и обсуждение

Исходные показатели КЩС

Исходные значения маркеров воспаления

Исходные показатели тканевой перфузии по данным ультразвуковой допплерографии

Корреляционные связи между исходными параметрами

  • Корреляционная связь между Qam и эндотоксинемией (r=- 0,311, p

Сепсис

Сепсис – это неспецифическое инфекционное заболевание, характеризующееся развитием синдромного системного ответа на воспаление, возникающего при непрерывном или периодическом поступлении из очага инфекции в лимфо- и кровоток микроорганизмов, их токсинов, что становится причиной развития инфекционной полиорганной недостаточности вследствие утраты способности иммунных сил организма к ограничению инфекционного очага.

Сепсис – одна из наиболее трудно решаемых задач интенсивной терапии на современном этапе и является проблемой, прежде всего, макроорганизма. Помимо того, и свойства микробного фактора оказывают значительную роль в клинической симптоматике сепсиса.

Эпидемиология

Средняя частота сепсиса составляет 50–95 эпизодов на 100000 тыс. человек. Частота эпизодов сепсиса ежегодно увеличивается приблизительно на 9 %.

Этиология

Возбудителем сепсиса наиболее часто является нозокомиальная инфекция (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter Baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Clostridium difficile): 58 % составляет грамотрицательная микрофлора, 34 % – грамположительная, в 8 % случаев причиной сепсиса являются грибы.

Возбудители, обладающие потенциальной способностью спровоцировать сепсис, не имеют каких-либо отличий от возбудителей, выявленных при иных клинических формах болезни.

Патогенез

Сепсис характеризуется:

  • возникновением первичного септического очага, у которого имеется сообщение (постоянное или периодически возникающее) с кровеносной или лимфатической системой;
  • генерализацией инфекционного процесса – неоднократной (постоянной или периодической) гематогенной диссеминацией возбудителя: наличие инфекционного агента в сосудистом русле само по себе еще не является подтверждением развития или даже неотвратимой опасности возникновения сепсиса. Ведущим звеном патогенеза является срыв защитных механизмов ответной реакции (главным образом неспецифических защитных сил организма), что определяет постоянство бактериемии, развитие необратимого генерализованного инфекционного процесса и ациклического течения;
  • тяжелым прогрессирующим течением с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем и формированием полиорганных нарушений, в связи с чем далее этот процесс становится непрерывным. Важнейшим механизмом развития и прогрессирования сепсиса является стремительное, практически ничем не сдерживаемое диссеминирование током крови инфекционного агента с формированием вторичных метастатических очагов инфекции в мягких тканях и внутренних органах вследствие феномена незавершенного фагоцитоза фагоцитирующими клетками;
  • отсутствием перспективы спонтанного выздоровления.

Факторы патогенеза сепсиса:

  • Микробиологический: вид, вирулентность, количество и длительность воздействия попавших в организм микроорганизмов, что обуславливает бактериемию, микробную токсемию, эндо- и аутотоксикоз.
  • Место проникновения инфекции: область, характер и объем повреждения тканей, состояние кровообращения в очаге, что может стать причиной возникновения системного деструктивного васкулита, гиперкоагуляции с последующей коагулопатией потребления – ДВС-синдрома.
  • Реактивность организма: состояние иммунобиологических сил организма, его органов, систем, что приводит к дисбалансу иммунной системы – несостоятельности системы иммунореактивности.

Развитию сепсиса способствуют:

  • неконтролируемая инфекция;
  • массивная травма;
  • геморрагический шок;
  • некроз тканей;
  • апоптоз;
  • анафилаксия.

Пусковым агентом патологического процесса являются сигнальные молекулы PAMPs, которые различают антигенные структуры бактериальных клеток: липопротеины, пептидогликаны, бактериальные ДНК, липополисахариды и DAMPs, которые определяют антигенные структуры разрушенных клеток при различных воздействиях: белок теплового шока, ДНК, мочевую кислоту, HMGD-1.

В последующем происходи их соединение с Toll-подобными и Nod-подобными активационными рецепторами, которые активируют иммунологические механизмы врожденного иммунитета.

К сенсорам и эффекторам, воспринимающим и реализующим свой молекулярно-клеточный функциональный потенциал, относятся комплексные белковые системы (система комплемента, коагуляционно-литическая система), клетки сосудов и тканей (эндотелий, эпителий, жировые клетки), кровяные и лимфатические клетки (гранулоциты, моноциты, T- и B-лимфоциты).

В результате активации этих систем и клеток происходит значительное поступление в кровоток биологически активных веществ (гуморальных и клеточных медиаторов), обладающих повреждающим действием и возникновение неконтролируемого небактериального воспалительного ответа, что и приводит к развитию прогрессирующей полиорганной недостаточности.

Клиническая картина

Патологические процессы, которые развиваются при сепсисе, затрагивают практически все органы и системы организма человека.

Читайте также:  Биосинтез нуклеотидов и нуклеиновых кислот бактериями.

Выделяют следующие формы сепсиса:

  • По темпу развития:
    • молниеносный;
    • острый;
    • подострый;
    • хронический;
    • септический шок.
  • По локализации очага инфекции:
    • легочный;
    • абдоминальный;
    • акушерско-гинекологический;
    • ангиогенный и т. д.
  • В зависимости от разновидности возбудителя:
    • грамположительный;
    • грамотрицательный.
  • По стадии компенсации:
    • компенсированный;
    • субкомпенсированный;
    • декомпенсированный;
    • рефрактерный.

Классификация сепсиса (Bone RC, Sprung Ch.L, Sibbald WJ (1992))

  • Бактериемия.
  • Синдром системной воспалительной реакции.
  • Сепсис.
  • Тяжелый сепсис.
  • Септический шок.
  • Синдром мультиорганной недостаточности.

В случае возникновения молниеносного сепсиса тяжелая клиническая картина развивается интенсивно в течение 1–3-х суток с момента проникновения или активизации инфекционного агента.

Острым считают сепсис продолжительностью не более 1–2 мес.

Если заболевание не регрессирует спустя 2–3 мес., то его расценивают как подострое течение сепсиса, если спустя 5–6 – как хроническое.

  • В преобладающем большинстве случаев сепсис характеризуется острым началом.
  • Приблизительно у четверти больных до возникновения типичной клинической симптоматики сепсиса выявляется состояние, обозначенное как предсепсис.
  • Наиболее часто встречающиеся формы «предсепсиса»:
  • Затяжной субфебрилитет, относительно быстро перерастает в лихорадку неправильного типа или гектическую лихорадку с возникновением другой клинической симптоматики сепсиса.
  • «Необъяснимые» однодневные (чаще 2–3-х часовые) подъемы температуры тела до фебрильных показателей, сопровождающихся ознобом и последующим профузным потоотделением до 2-х раз в неделю или реже.
  • Длительные периоды нарастания температуры тела (1–3 мес.), которые чередуются с периодами нормальной температуры, во время которых сохраняется относительно удовлетворительное общее состояние больного. С течением времени периоды повышения температуры тела учащаются и становятся более продолжительными, далее температурная кривая приобретает характерный при сепсисе вид.

Оценку тяжести состояния пациента (при поступлении в лечебное учреждение) и прогнозирование исхода рекомендуется проводить при помощи модернизированной шкалы Sepsis Severity Score.

Общее состояние больного, как правило, тяжелое.

Кратковременные периоды возбуждения сменяются заторможенностью, прогрессирует анемия, кожные покровы приобретают бледный субиктеричный цвет, пульс становится частым, лабильным и не имеет взаимосвязи с поражением бронхолегочной системы.

На коже в результате тромбогеморрагического синдрома и септических заносов возникают экзантема в виде пустул, пузырьков, различные по площади кровоизлияния. Геморрагические очаги могут возникать в конъюнктиве склер и слизистых оболочках полости рта, носа.

Нарушение терморегуляции проявляется в виде гипертермии, гектической лихорадки, потрясающего озноба. В терминальную фазу довольно часто наблюдается снижение температуры тела ниже нормы.

Изменения со стороны центральной нервной системы – нарушение ментального статуса – проявляются в виде дезориентации, сонливости, спутанного сознания, возбуждения или заторможенности. Кома возможна, но не характерна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдается тахикардия, вазодилатация в сочетании с вазоконстрикцией, падение сосудистого тонуса, снижение артериального давления, депрессия миокарда и уменьшение сердечного выброса.

Со стороны системы дыхания преобладают одышка, респираторный алкалоз, ослабление дыхательной мускулатуры, распространенные инфильтраты в легких, отек легких. При тяжелом сепсисе зачастую развивается дистресс-синдром взрослых в форме интерстициального отека межальвеолярных перегородок, усугубляющего газообмен в легких.

Изменения в почках проявляются в виде гипоперфузии, повреждения почечных канальцев, азотемии, олигурии. Патологические процессы в печени, селезенке манифестируются в виде желтухи, повышения уровня билирубина и трансаминаз. Объективно и при инструментальном исследовании наблюдаются гепатомегалия, спленомегалия.

Желудочно-кишечный тракт реагирует на сепсис тошнотой, рвотой, поносами, появляются или нарастают боли в животе.

Характерные изменения в крови: нейтрофильный лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево, вакуолизация и токсическая зернистость нейтрофилов, тромбоцитопения, эозинопения, снижение гемового железа, гипопротеинемия. Нарушение системной коагуляции развивается в виде активации коагуляционного каскада и угнетения фибринолиза, что усугубляет микроциркуляторные нарушения и снижение гемоциркуляции в органах.

Клиническая симптоматика сепсиса зависит от характера микробной флоры: грамположительная чаще вызывает нарушение функционирования сердечно-сосудистой системы (например – инфекционный эндокардит с поражением клапанов сердца), грамотрицательная – гектическую лихорадку, ознобы, вторичное поражение желудочно-кишечного тракта.

Метастатические гнойные очаги могут формироваться практически в любой области организма, в том числе в тканях мозга, мозговых оболочках, в легких и плевре, в суставах. Если абсцессы крупные, то развивается дополнительная симптоматика поражения соответствующего органа.

Септический шок является крайне тяжелым проявлением сепсиса и характеризуется прогрессирующей циркуляторной недостаточностью с персистирующей артериальной гипотензией даже при адекватном волемическом восполнении объема циркулирующей крови при отсутствии иных причин для критического снижения артериального давления.

Диагностика и дифференциальный диагноз

Основные сложности, возникающие при диагностике сепсиса:

  • подобие клинических и лабораторных проявлений асептической системной воспалительной реакции и сепсиса;
  • генетически детерминированные различия и особенности иммунного ответа на внедрение инфекционного агента;
  • влияние проводимого лечения на динамику лабораторных показателей, отражающих активность воспалительного процесса;
  • отсутствие достоверных лабораторных признаков сепсиса;
  • отсутствие достаточного подтверждения значимости в отношении молекулярных маркеров сепсиса

При подходе к диагностическому алгоритму при сепсисе необходимо учитывать и распознавать:

  • фазу и динамику септического процесса;
  • ключевые звенья патогенеза сепсиса – сенсорные и эффекторные клетки;
  • медиаторы и биомаркеры;
  • органы, вовлеченные в процесс, нарушение их функций;
  • исход септического процесса (ранний сепсис – возникает через несколько часов, молниеносное течение; поздний сепсис – возникает через несколько дней или месяцев, отличается хроническим медленным течением).

Сигнальные молекулы

В клинической практике наиболее часто определяется содержание прокальцитонина и IL-6 как биомаркеров сепсиса.

При диагностическом уровне прокальцитонина в 1,1–1,4 нг/мл (Cut-off) в процессе дифференциальной диагностики сепсиса чувствительность составляет 97 %, а специфичность – 78 %. Диагностическое значение C-реактивного белка, как биомаркера инфекции составляет 79 мг/л.

Чувствительность C-реактивного белка составляет 71,8 %, специфичность 66,6 %, наиболее часто определяется для оценки эффективности лечебных мероприятий.

Проводится лабораторное определение маркеров иммунной недостаточности, которые имеют прямую взаимосвязь между выраженностью эндо- и аутотоксикоза и общей иммунодепрессией (тесты для выявления несостоятельности иммунной системы). Кроме того, выполняются диагностические молекулярные методы, использующие грамположительные (грамотрицательные) культуры крови и цельную кровь.

Концепция PRIO

  • Predisposition (предрасположенность): возраст, генетическая предрасположенность, преморбидный анамнез, иммуносупрессивная терапия и др.
  • Infection (инфекция): расположение очага инфекции, агрессивность возбудителя инфекции.
  • Response (реакция): клиническая симптоматика инфекционного процесса (температура тела, частота сердечных сокращений, уровень лейкоцитоза, концентрация прокальцитонина, C-реактивного белка и др.).
  • Organ dysfunction (органная дисфункция): для оценки органной дисфункции применяется шкала SOFA.

Сепсис необходимо дифференцировать от генерализованной формы сальмонеллеза, бруцеллеза, лимфогранулематоза, иных заболеваний, сопровождающихся продолжительной лихорадкой неправильного или гектического характера.

Лечение

Общими принципами лечения сепсиса являются:

  • Стабилизация гемодинамики: инфузионная терапия, вазоактивные фармсредства.
  • Коррекция и протезирование органной дисфункции.
  • Контроль инфекции: санация очага инфекции, антибактериальная фармакотерапия:
    • Санация очага инфекции предусматривает оперативное выполнение манипуляции для непосредственного доступа к предполагаемым очагам инфекции. Получение биоматериала из возможного очага инфекции должно быть произведено сразу после его обнаружения.
    • В случае прогрессирования органной дисфункции рекомендуется стандартное обследование пациентов с органной недостаточностью на присутствие инфекции для наиболее раннего выявления тяжелого сепсиса и соответствующей реализации своевременной интенсивной терапии.
    • Расположение инфекционного очага должно быть определено в течение первых 12-ти часов, и при необходимости выполнена его хирургическая санация.
    • Пациентам с подтвержденной инфекцией или получавшим антибиотикотерапию в течение 24-х часов до госпитализации в лечебное учреждение периоперационная профилактика не проводится (проводится терапия).
    • Введение антибиотиков для профилактики проводится в течение 1-го часа до рассечения кожи.
    • Антибиотики с целью профилактики отменяются в течение 24-х часов (48 часов – для кардиохирургических пациентов) после завершения оперативного вмешательства.

Первоначально проводится незамедлительная эмпирическая антибактериальная терапия, после получения микробиологического анализа переходят к целенаправленной антибактериальной терапии с учетом антибиотикорезистентности выявленного возбудителя. Антибиотикотерапия прекращается после эрадикации и снижения титра инфекционного агента и снижения уровня прокальцитонина.

При выявлении кандидозной инфекции проводится терапия кандидемии антимикотическими фармсредствами (эхинокандины, азолы, полиены).

Профилактика тромбоза глубоких вен при помощи гепаринотерапии существенно влияет на результаты лечения больных с сепсисом.

Для профилактики возникновения стресс-язв в желудочно-кишечном тракте назначаются блокаторы H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы. Помимо того, необходимо учитывать, что, кроме перечисленных фармсредств, важное значение в профилактике образования стресс-язв отводится полноценному энтеральному питанию.

При возникновении почечной недостаточности, которая приводит к быстрому прогрессированию полиорганной недостаточности, проводится гемодиализ, перитонеальный диализ.

Прогноз и исход

Сепсис – это одна из основных причин летальных исходов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Среди причин смерти сепсис занимает 13-е место. Ежедневно в Западной Европе от него погибает более 1400 человек.

  1. Прогноз при сепсисе имеет прямую зависимость от вирулентности микроорганизмов, состояния иммунной системы, своевременности и адекватности комплексной терапии.
  2. В случаях, когда эти факторы относительно благоприятны, прогноз может быть благоприятным.
  3. Во всех остальных случаях прогноз сомнительный – главным образом у больных преклонного возраста и при наличии отягощенного преморбидного анамнеза.
  4. Сепсис быстро переходит в тяжелую степень тяжести, летальность при котором достигает 30–60%.
  5. Сепсис повышает риск смерти в течение 5-ти лет после перенесенного септического эпизода.
  6. Профилактика включает мероприятия по строгому соблюдению правил асептики при различных хирургических манипуляциях, проведение иммунопрофилактики стафилококковым анатоксином, противопневмококковой вакциной.
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector