Маркеры хромосомной патологии плода. РАРР-А. SP1. Ингибин А.

Ингибин – димерный белок, который секретируется у женщин яичниками, а также во время беременности – тканями плода, плаценты и плодными оболочками. Ингибин А относится в основном к женским половым гормонам и совместно с ингибином В подавляет синтез фолликулостимулирующего гормона.

В организме мужчин этот гормон практически отсутствует, т.к. главной формой циркулирующего в крови ингибина у мужчин является ингибин В.

Используется в диагностике функции яичников (определении их потенциальной чувствительности к стимуляции овуляции), для диагностики опухолей яичников, при осложнениях беременности.

  • Синонимы русские
  • Пренатальный скрининг, диагностика патологий плода.
  • Метод исследования
  • Иммунохемилюминесцентный анализ.
  • Единицы измерения
  • Пг/мл (пикограмм на миллилитр).
  • Какой биоматериал можно использовать для исследования?
  • Венозную кровь.
  • Как правильно подготовиться к исследованию?
  • Исключить из рациона жирную пищу в течение 24 часов до исследования.
  • Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 30 минут до исследования.
  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Ингибин А – гормон белковой природы, состоящий из двух субъединиц. Как и ингибин В, он относится к половым гормонам. Они отличаются строением одной из субъединиц.

В организме женщины ингибин А совместно с ингибином В подавляет синтез фолликулостимулирующего гормона. В организме мужчин этот гормон практически отсутствует и его функция до конца не ясна.

У женщин он синтезируется фолликулах, а также во время беременности – тканями плода, плаценты и плодными оболочками.

Главное отличие между двумя подтипами ингибина состоит в том, что ингибин В используется для диагностики нарушений фертильной функции мужчин и женщин, а ингибин А применяется для диагностики врождённой патологии и в качестве маркера угрожающего самопроизвольного аборта. Это обусловлено особенностями синтеза этого гормона.

Ингибин А в яичниках выделяется гранулезой в фолликулярную жидкость и усиливает синтез андрогенов клетками теки под действием ЛГ. Внутри яичника естьнаружный слой фолликула — тека, и внутренний слой — гранулеза.

Тека находится под действием ЛГ и вырабатывает андрогены, которые дальше «подхватываются» и переводятся внутрь фолликула к клеткам гранулезы, где под действием ФСГ осуществляется ароматизация — из андрогенов получается эстрадиол.

Эта регуляция обеспечивает два процесса: 1) выживание и развитие доминантного фолликула, который может развиваться в условиях такого наружного андрогенного окружения, сжигать эти андрогены, которые идут на синтез эстрадиола (почти весь эстрадиол в течение цикла идет именно из доминантного фолликула); 2) ингибин А обеспечивает подавление развития других фолликулов, которые подвергаются атрезии. Так достигается моноовуляция и, как следствие, моноплодная беременность. Также эти регуляторы на паракринном и аутокринном уровне обеспечивают качество фолликула и затем качество работы желтого тела. В будущем рассматривается использование этих важных биологических маркеров для диагностики широкого диапазона состояний, связанного с репродуктивной фукнцией у женщин.

Ингибин А, как и ингибин В, снижается с приближением менопаузы. В период менопаузы и после него он практически перестает определяться. В период фазы желтого тела и снижения ингибина А также параллельно происходит падение ингибина В. Он проявляет определенную «консервативность»: ингибин А начинается снижаться после ингибина В.

В итоге первым снижение репродуктивного резерва отражает АМГ, затем ингибин В и только потом ингибин А.

Поэтому в ситуациях, когда важно оценить репродуктивный резерв, достижение возраста невозможности наступления беременности, дать прогноз успешности ЭКО, оценку срока менопаузы, бывает очень важно определить уровень ингибина А: опустился ли он уже или еще еще есть шанс на развитие беременности.

Во время беременности концентрация ингибина A в крови постепенно повышается вплоть до 10-й недели, после чего отмечается снижение ее до минимума к 17-й неделе. Далее вплоть до родов концентрация гормона растет, но незначительно.

Концентрация ингибина А изменяется у беременных с предрасположенностью к преэклампсии, поэтому в перспективе возможно его использование для ранней диагностики преэклампсии. 

Для чего используется исследование?

  • Для оценки состояния репродуктивной системы.

Когда назначается исследование?

  • Оценка функциональной активности яичников (овариальный резерв, оценка срока менопаузы);
  • диагностика недостаточности лютеиновой фазы;
  • выяснение причин привычного невынашивания беременности;
  • оценка прогноза при угрожающем выкидыше;
  • диагностика пузырного заноса – более надежный маркер, чем ХГЧ;
  • объемные образования яичников (гранулезоклеточная опухоль, эпителиальный рак яичников);
  • пренатальный скрининг II триместра для выявления хромосомной патологии плода в комплексе с другими исследованиями;
  • дифференциальная диагностика сложнодиагностируемых кровотечений и гиперпластических процессов эндометрия;
  • диагностика преэклампсии;
  • в комплексной диагностике мужского бесплодия.
  1. Что означают результаты?
  2. Референсные значения, пг/мл
  3. Мужчины: 1 — 3,58
  4. Женщины:
  5. Ранняя фолликулярная фаза (от 14 до 10 дня): 5,46 — 28,16
  6. Средняя фолликулярная фаза (от 9 до 4 дня): 7,87 — 34,54
  7. Поздняя фолликуляторная фаза (от 3 до 1 дня): 19,49 — 102,28
  8. Овуляция: 49,92 — 155,48
  9. Ранняя лютеиновая фаза (1-3 дни): 35,93 — 132,68
  10. Средняя лютеиновая фаза: (4-11 дни): 13,15 — 159,55
  11. Поздняя лютеиновая фаза (12-14 дни): 7,28 — 89,95
  12. Пиковый уровень ЭКО: 354,2 — 1690
  13. PCOS – овуляторный: 5,65 — 15,99
  14. Постменопауза: 1 — 3,88
  15. В норме концентрация гормона при одноплодной беременности не превышает 500 пг/мл, при многоплодной – не более 600 пг/мл.
  16. Понижение концентрации ингибина А в первом триместре (10-11 неделя) говорит об угрожающем аборте, повышение – о развитии пузырного заноса.
  17. Осложнения беременности
  18. — При привычном невынашивании беременности ингибин А в первом триместре значительно ниже, чем у здоровых беременных женщин;
  19. — при пузырном заносе и риске развития хорионэпителиомы концентрация ингибина А повышена в разы.
  20. Диагностика опухоли

Уровни ингибина А повышаются примерно у 70 % пациентов с гранулезоклеточными опухолями и примерно у 20 % пациентов с эпителиальными опухолями яичников. Нормальный уровень ингибина А не исключает опухоль яичника. В этих случаях может быть информативным тестирование на ингибин В, так как большая доля опухолей клеток гранулезы яичников будет имеет повышенный уровень ингибина В.

  • Важные замечания
  • Более достоверные результаты в плане прогноза развития трисомий имеет интерпретация в комплексе нескольких показателей: кроме ингибина А, также альфа-фетопротеина (АФП), хорионического гонадотропина человека и свободного гонадотропина.
  • Также рекомендуется
  • [08-126] Ассоциированный с беременностью протеин А плазмы (PAPP-A)
  • [08-020] Бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ)
  • [08-021] Свободная бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ свободный)
  • [08-056] Эстриол свободный
  • [08-016] Альфа-фетопротеин (альфа-ФП)
  • Кто назначает исследование?
  • Акушер-гинеколог.

РАРР-А является очень важным лабораторным показателем, который назначается будущим мамам

РАРР-А является очень важным лабораторным показателем, который назначается будущим мамам. Он включен в первый пренатальный скрининг. Этот спектр исследования необходим для того, чтобы выявлять различные генетические патологии на самых ранних стадиях их формирования.

Данное вещество появляется в кровотоке беременной женщины во время беременности. Оно является крайне специфичным. По химической и природной структуре — это протеин плазмы крови.

Первые четыре буквы названия этого вещества являются аббревиатурой. Англоязычные специалисты называют его Pregnancy-associated Plasma Protein-A. В переводе на русский язык это означает ассоциированные с беременностью протеины плазмы А.

Ученые считают, что данное вещество появляется в кровотоке матери во время того, как маленький эмбриончик «вживляется» (имплантируется) во внутреннюю стенку матки. Это приводит к тому, что в кровь выделяются порции РАРР-А.

Специалисты считают, что определения ассоциированного протеина и соотношения ХГЧ являются важными показателями различных патологических состояний, которые возникают в самом раннем периоде развития малыша. Данный клинический показатель является очень важным обследованием на проведение обнаружения различных ВПР плода.

Хромосомные патологии являются довольно опасными. В течение длительного времени медики не могли их выявлять своевременно.

Процедура выполнения

Для определения РАРР-А потребуется взять немного венозной крови. Сдавать такой биохимический анализ лучше утром, строго натощак.

Лишь в некоторых случаях допускается ряд исключений, когда беременная женщина приходит в лабораторию не на «пустой» желудок. Как правило, такие послабления распространяются только на женщин, которые страдают сахарным диабетом, особенно инсулинозависимого типа. В таком случае им необходимо позавтракать.

Накануне посещения лаборатории следует ограничить употребление жирных и жареных блюд. Они могут привести к тому, что результат анализа окажется недостоверным. В таком случае врач может попросить пересдать анализ и назначит альтернативное исследование. Ужин вечером до сдачи анализа должен быть легким и легко усваиваться.

Перед сдачей биохимических анализов, особенно проводимых во время первого скрининга, врачи настоятельно рекомендуют будущим мамам ограничить любые физические нагрузки. Если беременная женщина посещает занятия йогой для беременности или занимается в тренажерном зале, то такие тренировки за 3-5 дней до исследования следует ограничить.

Когда определяется?

Данное лабораторное исследование в большинстве случаев проводится на 12-13 неделе. В некоторых ситуациях его можно провести и на недельку раньше. Сроки определяет врач, который наблюдает будущую маму в женской консультации.

Помимо РАРР-А, определяются и другие лабораторные показатели. Одним из них является ХГЧ. Его концентрация растет вместе со сроком беременности. В первую половину беременности его содержание в крови является достаточно высоким. Только к родам оно начинает постепенно снижаться.

Специалисты выделяют несколько особых групп женщин, которым следует обязательно провести скрининговые исследования. К ним относятся будущие мамы, которые забеременели уже после 35 лет.

Также не стоит избегать прохождение данного комплекса исследований женщинам, у которых предшествующие беременности заканчивались спонтанными выкидышами или прерыванием на ранних сроках. Многие специалисты также рекомендуют пройти скрининг и будущим мамам, которые переболели каким-то вирусным или простудным заболеванием до 10-12 недели беременности.

Многие будущие мамы ошибочно думают, что только проведение УЗИ во время первого пренатального скрининга будет достаточно для того, чтобы выявить какие-либо патологии. Это совсем не так.

Во время проведения ультразвукового обследования на данном сроке беременности оцениваются только базовые показатели и размеры плода.

Если исследование проводит не совсем опытный специалист, то значения полученных результатов могут быть неверными.

В таком случае биохимические анализы, включая определение ХГЧ и РАРР-А, помогают врачам выявить опасные патологии уже на раннем сроке развития малыша.

Хорионический гонадотропин является очень важным, но совсем неспецифическим критерием. Изменение его концентрации сверх нормы встречается при самых разных состояниях. Не все из них являются патологиями.

Нормы

Перед тем, как оценить результаты анализа, доктор обязательно учтет все имеющиеся у женщины сопутствующие патологии внутренних органов. Также очень важно учесть и то, принимает ли будущая мама какие-либо лекарственные препараты. Если РАРР-А ниже или выше нормы, то это требует внимательного отношения к женщине на предмет исключения опасных патологий.

Читайте также:  Тампонада сердца (гемотампонада). Первая помощь при гемотампонаде (тампонаде сердца)

В своей ежедневной практике акушеры-гинекологи часто пользуются специальной таблицей. В нее внесены значения нормы данного вещества.

Она очень проста и позволяет достаточно легко определить, когда РАРР-А повышен или понижен. Нормальные значения данного клинического показателя представлены ниже:

Срок внутриутробного развития малыша (в неделях) Допустимые значения (мЕд/мл)
9-10 0,32-2,42
10-11 0,46-3,73
11-12 0,79-4,76
12-13 1,03-6,01

Причины появления изменений

Отклонения от нормы всегда должны стать поводом для прицельного рассмотрения риска генетических и хромосомных заболеваний. Такие нарушения могут свидетельствовать о возможном развитии болезни Дауна.

Повышение данного показателя в крови может быть и в том случае, если срок внутриутробного развития плода был установлен неверно. Данное состояние может быть и при тяжелых заболеваниях почек матери, сопровождающихся развитием почечной недостаточности.

Изменение концентрации данного вещества в крови может быть свидетельством довольно опасных патологий. Одной из них является синдром Корнелии де Ланге. Данная патология характеризуется развитием генной мутации. Проявляется это заболевание расстройством психомоторной деятельности у ребенка.

Важно отметить, что многоплодная беременность является особым случаем. В такой ситуации врач может обнаружить в матке обоих малышей уже к 13 неделе беременности. В данной ситуации уровень РАРР-А в крови может быть несколько другим.

Для того, чтобы расшифровка проведенного теста была правильной, врачи рекомендуют сдавать кровь на определение данного вещества с интервалом 3-4 дня после выполненного ультразвукового исследования.

В таком случае определить возможную патологию врачам намного легче.

Отзывы многих женщин, которые уже стали мамочками, свидетельствуют о том, что они прошли УЗИ и сдали биохимические анализы всего за одну неделю.

Важно помнить, что по одному лишь результату анализа ни в коем случае нельзя установить какой-либо диагноз. Для этого потребуется обязательное выполнение УЗИ, а также и других биохимических лабораторных тестов.

PAPP-A (Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы, Pregnancy-associated) — узнать цены на анализ и сдать в Москве

Метод определения Иммуноанализ.

Исследуемый материал Сыворотка крови

Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы. В пренатальном скрининге I триместра беременности – маркёр риска синдрома Дауна и других хромосомных аномалий плода.

PAPP-A — высокомолекулярный гликопротеин (м.в. около 800 кДа). При беременности вырабатывается в большом количестве трофобластом и поступает в материнскую систему циркуляции, концентрация его в сыворотке крови матери увеличивается с увеличением срока беременности.

По биохимическим свойствам PAPP-A относят к металлопротеазам. Он обладает способностью расщеплять один из белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста.

Это вызывает повышение биодоступности инсулиноподобного фактора роста, который является важным фактором развития плода во время беременности. Предполагается, что РАРР-А участвует также в модуляции иммунного ответа материнского организма при беременности.

Аналогичный белок в низких концентрациях присутствует также в крови мужчин и небеременных женщин. Физиологическая роль РАРР-А продолжает исследоваться.

Ряд серьёзных клинических исследований свидетельствует о диагностической значимости РАРР-А в качестве скринингового маркёра риска хромосомных аномалий плода на ранних сроках беременности (в первом триместре), что является принципиально важным в диагностике хромосомных аномалий. Уровень РАРР-А значительно снижен при наличии у плода трисомии 21 (синдром Дауна) или трисомии 18 (синдром Эдвардса). Кроме того, этот тест информативен также при оценке угрозы выкидыша и остановки беременности на малых сроках.

Изолированное исследовние уровня РАРР-А в качестве маркёра риска синдрома Дауна имеет диагностическое значение, начиная с 8 — 9 недель беременности.

В комплексе с определением бета-ХГЧ (хорионического гонадотропина человека) определение РАРР-А оптимально проводить на сроке около 12 недель беременности (11 — 14 недель).

После 14 недель беременности диагностическая значимость РАРР-А в качестве маркёра риска синдрома Дауна теряется.

Установлено, что комбинация данного теста с определением свободной бета-субъединицы ХГЧ (или общего бета-ХГЧ), данными УЗИ (толщина воротникового пространства), оценкой возрастных факторов риска существенно увеличивает эффективность пренатального скрининга синдрома Дауна в первом триместре беременности, доводя его до 85 — 90% уровня выявления синдрома Дауна при 5% ложноположительных результатов. Исследование РАРР-А в качестве биохимического маркёра врождённой и наследственной патологии у плода в комплексе с определением ХГЧ на сроке 11 — 13 недель беременности в настоящее время Приказом департамента здравоохранения г. Москвы № 144 от 04.04.2005 года включено в схему скрининговых обследований беременных женщин в первом триместре.

Выявление отклонений уровней биохимических маркёров в крови матери не является безусловным подтверждением патологии плода, но, в комплексе с оценкой других факторов риска является основанием для применения более сложных специальных методов диагностики аномалий развития плода.

Пределы определения: 0,03 мЕд/мл-100 мЕд/мл

Пренатальные маркеры частых хромосомных синдромов. Оценка прогностической значимости

Спорадически возникающие врожденные дефекты развития у детей в настоящее время могут быть диагностированы при использовании доказательно эффективной системы ранней дородовой диагностики в рамках нового подхода при решении задач медицинского и социального прогноза в семье. Акушерская тактика при наблюдении за течением беременности должна определяться достоверным пренатальным диагнозом нарушений состояния плода, постановка которого реальна уже в сроки 11—14 нед беременности. При этом особое значение в системе пренатального скрининга имеют летальные и неизлечимые болезни, определяемые с помощью различных пренатальных методов. Поиск и изучение маркерных признаков патологических состояний плода и оценка их прогностической ценности составляют основу важнейшего направления медицины плода — пренатальной диагностики (ПД).

Цель исследования — оптимизация дородовой диагностики частых хромосомных синдромов как нового подхода к медико-социальному прогнозу исхода беременности посредством изучения прогностической значимости известных ультразвуковых маркеров и поиска новых достоверных ультразвуковых признаков хромосомных анеуплоидий (ХА) на основании их распространенности.

В задачи исследования входило изучение закономерностей изменения таких известных эхомаркеров ХА, как толщина воротникового пространства (ТВП), состояние носовой кости (НК), частота сердечных сокращений (ЧСС) при наиболее частых анеуплоидиях (трисомиях по 21, 18, 13-й хромосомам), а также поиск новых достоверно значимых ультразвуковых маркеров: врожденных пороков развития (ВПР) и особенностей фенотипа плода для диагностики наиболее частых генетических синдромов хромосомной этиологии.

В рамках современного акушерского мониторинга в России проводится массовый ранний пренатальный скрининг (РПС) беременных на частые ХА, трисомии по хромосомам 21, 18, 13 и рано манифестирующие пороки развития у плода.

Алгоритм РПС основан на международном стандарте, разработанном независимой врачебной организацией «Фонд медицины плода» и признанном в большинстве стран мира [1].

В сроки 11—14 нед беременности на экспертном уровне ПД одновременно проводятся ультразвуковое исследование (УЗИ) и биохимический скрининг (БХС) для выявления патологических пренатальных маркеров, а также расчет индивидуального риска выявления ХА на основе единого программного обеспечения, позволяющего вести базу данных и проводить внутренний индивидуальный аудит всех пренатальных измерений с оценкой качества РПС в регионе в целом.

Источником данных для проведения настоящего исследования явились сведения об обследованиях, проведенных в рамках РПС в Московской области за 5 лет, с 2011 по 2015 гг. Всего были обследованы 270 087 беременных, взято в анализ 266 779 случаев одноплодных беременностей в связи с имеющимся различием подходов к расчету рисков и к интерпретации результатов при многоплодных беременностях.

В программе РПС были созданы базы данных, куда вводились результаты УЗИ (в том числе наличие и описание маркеров ХА и ВПР), показатели биохимического исследования материнских сывороточных маркеров ХА (РАРР-А и свободная β-субъединица ХГч) [11], расчетные риски ХА с учетом порогового значения cut-off 1:100, результаты медико-генетического консультирования (МГК), инвазивной пренатальной диагностики (ИПД): виды манипуляций и лабораторные данные по анализу плодного материала, а также исходы беременности у женщин, прошедших РПС.

ИПД (аспирация ворсин хориона, амниоцентез) для постановки окончательного диагноза была проведена в 3053 случаях: в 61% наблюдений — аспирация ворсин хориона, в 39% — амниоцентез.

По результатам лабораторного исследования плодного материала, выполненного посредством молекулярно-цитогенетических, цитогенетических исследований, было выявлено 916 различных хромосомных аномалий при общей эффективности пренатального кариотипирования 30%.

Структура пренатально установленных за период исследования ХА представлена на рис. 1. Число включенных в исследование частых анеуплоидий (трисомий по хромосомам 21, 18 и 13) составило 663.

Рис. 1. Структура пренатально выявленных ХА в Московской области (2011—2015 гг.).

Основным, самым важным и статистически значимым ультразвуковым маркером для пренатальной оценки индивидуального риска развития хромосомной патологии является ТВП. Распространенность хромосомных или других дефектов зависит от величины, а не от внешнего вида воротникового пространства [1—3].

Аномальное увеличение ТВП ассоциируется с трисомией 21 и другими частыми хромосомными аномалиями, более чем с 50 различными пороками развития плода и генетическими синдромами, а также с внутриутробной гибелью плода.

Превалирование хромосомных дефектов увеличивается экспоненциально с увеличением ТВП с 0,2% для тех, у кого ТВП находится между 5-м и 95-м перцентилями, до 65% при ТВП 6,5 мм и более [4—6].

ЧСС в норме увеличивается со 110 уд/мин в 5 нед беременности до 170 уд/мин в 10 нед, а затем постепенно снижается до 150 уд/мин к 14 нед беременности.

При наличии хромосомных аномалий имеются определенные тенденции в изменении этого параметра [1].

Включение ЧСС в протокол комбинированного пренатального скрининга в I триместре беременности способствует диагностике трисомии 21-й и 18-й хромосомам и значительно увеличивает частоту выявления трисомии по 13-й хромосоме.

Расширение протокола осмотра с оценкой дополнительных ультразвуковых маркеров (оценка НК, кровотока в венозном протоке и на трикуспидальном клапане) улучшает чувствительность РПС за счет увеличения частоты обнаружения и уменьшения частоты ложно-положительных результатов. В работах многих авторов установлена взаимосвязь между патологией НК и наличием у плода ХА [1, 7—10].

Для ультразвуковой оценки состояния плода используют не только толщину ТВП, состояние НК, но и дополнительные ультразвуковые маркеры.

Существуют врожденные пороки, которые являются маркерными для хромосомных заболеваний: наличие голопрозэнцефалии увеличивает риск обнаружения трисомии 13, атриовентрикулярного канала (АВК) — трисомии 21, диафрагмальная грыжа — трисомии 18, омфалоцеле и мегацистик увеличивают риск выявления трисомий хромосом 13-й и 18-й [1, 10].

Всего в Московской области за 5 лет, включенных в исследование, из 916 ХА, установленных пренатально в рамках РПС, было выявлено 433 (47%) случая трисомии по 21-й хромосоме, 166 (18%) случаев трисомии по 18-й хромосоме, 64 (7%) случая трисомии по 13-й хромосоме. Остальные 28% представлены другими генетическими хромосомными синдромами.

Суммарно у 433 плодов с пренатально установленной трисомией по 21-й хромосоме медиана ТВП составила 3,5 мм. Более 95-го перцентиля ТВП встречалась у 351 плода, что составило 81% (рис. 2, а). По данным литературы [1, 5, 6], значение ТВП более 95-го перцентиля встречается у 71% плодов с трисомией 21.

Читайте также:  Конго-крымская геморрагическая лихорадка. Москитная лихорадка ( лихорадка паппатачи ).

Рис. 2. График распределения ТВП (а) и ЧСС (б) при трисомии по 21-й хромосоме. Здесь и на рис. 3—4: указаны значения копчико-теменного размера (КТР) в пределах допустимого для проведения РПС в сроки беременности 11—14 нед.

Медиана ЧСС при трисомии по 21-й хромосоме составила 161 уд/мин (см. рис. 2, б), что соответствует общепопуляционному значению и не подтверждает опубликованные данные литературы, согласно которым ЧСС плода превышает 95-й перцентиль примерно в 15% случаев [1].

У 429 плодов с трисомией по 21-й хромосоме в качестве дополнительного маркера ХА оценивалась НК (99%). Патология Н.К. была отмечена в 342 (79,7%) случаях. По усредненным данным мультицентровых исследований Фонда медицины плода, в 11—14 нед беременности НК была изменена у 60% плодов с трисомией 21 [1, 7—10, 12—15].

Всего при трисомии 21 нами было выявлено 288 различных ВПР и особенностей при оценке фенотипа плода.

В 34 (7,8%) случаях зарегистрирована патология лимфатической системы с различной манифестацией: в 25 наблюдениях отмечено расширение яремных лимфатических протоков, в 9 — наличие множественных лимфангиом различной локализации.

Кроме того, в 20 (4,6%) случаях отмечалась водянка плода. ВПР и особенности строения сердца и сосудов плода встречались у 43% плодов.

Кроме диагностики АВК (14,7%), как крупного врожденного порока сердца (ВПС), влияющего на расчет риска по трисомии 21, у 25% патологических плодов (109 случаев) был диагностирован дефект межжелудочковой перегородки. Таким образом, патология лимфатической системы и дефекты межжелудочковой перегородки могут входить в перечень пренатальных маркеров трисомии по 21-й хромосоме.

У 166 плодов с трисомией по 18-й хромосоме медиана ТВП в среднем составила 4,0 мм (рис. 3, а), что выше, чем при трисомии 21 (3,5 мм). ТВП более 95-го перцентиля зарегистрирована у 118 (71%) плодов, что соответствует данным литературы (74%) [1, 5, 6].

Рис. 3. График распределения ТВП (а) и ЧСС (б) при трисомии по 18-й хромосоме.

Медиана ЧСС при трисомии 18 в нашем исследовании составила 160 уд/мин (см. рис. 3, б), что соответствует общепопуляционному значению и не подтверждает данные литературы о снижении ЧСС ниже 5-го пeрцентиля в 15% случаев трисомии по 18-й хромосоме [1].

НК как дополнительный эхо-маркер ХА НК оценивалась у 162 (97,6%) плодов с трисомией по 18-й хромосоме. Патология Н.К. встретилась у 125 (75%) из 162 плодов, и этот показатель выше, чем опубликованный в литературе [1, 7—10, 12—15], 50%.

Всего при трисомии по 18-й хромосоме было выявлено 318 ВПР и особенностей фенотипа плода.

В 67% случаев встречались различные ВПС, в 38% случаев было обнаружено омфалоцеле, в 24% — ВПР и особенности строения лица: одно- и двусторонние расщелины лица, микрогнатия.

В 27% случаев встречались ВПР и особенности строения верхних конечностей — лучевая косорукость и флексорное положение кистей. Данные факты позволяют относить ВПС, микрогнатию, расщелину лица, патологию кистей плода к маркерам ХА по трисомии 18.

В 64 случаях трисомии по 13-й хромосоме медиана ТВП в среднем составила 3 мм (рис. 4, а), что ниже, чем при трисомии 21 (3,5 мм) и 18 (4 мм). Более 95-го перцентиля ТВП встречалась у 36 (56%) плодов. Полученный показатель ниже, чем по данным литературы (71%) [1, 5, 6].

Рис. 4. График распределения ТВП (а) и ЧСС (б) при трисомии по 13-й хромосоме.

Медиана ЧСС составила 179 уд/мин (см. рис. 4, б), что выше общепопуляционного значения и подтверждает литературные данные: превышение 95-го перцентиля в 85% случаев [1].

Как дополнительный маркер НК оценивалась у 61 (95,3%) плода с трисомией 13. Патология Н.К. встречалась в 35 (57%) случаях. По опубликованным данным [1, 7—10, 12—15], НК отсутствует у 40% плодов с трисомией по 13-й хромосоме.

Всего при трисомии 13 было выявлено 156 наблюдений ВПР и особенностей фенотипа плода. Обращала внимание высокая частота обнаружения в данной выборке патологии центральной нервной системы (ЦНС) — 39%.

ВПР и особенности строения лица встречались у 42% всех пренатально выявленных трисомий 13, из них одно- и двусторонние расщелины лица составили 20 случаев из 27. Различные ВПС были отмечены у 64% плодов. В 40% случаев была диагностирована полидактилия.

Таким образом, учитывая распространенность трисомии 13, можно рекомендовать использовать все эти маркеры для диагностики трисомии 13.

Таким образом, по результатам исследования, проведенного на материале Московской области, в России впервые установлены популяционные частоты ранее известных пренатальных эхо-маркеров при частых ХА, трисомии по 21, 18, 13-й хромосомам.

Произведена оценка распространенности дополнительных ультразвуковых признаков данной патологии: ВПР и особенностей фенотипа плода.

Использование полученных в исследовании результатов врачами ультразвуковой диагностики экспертного уровня в процессе выполнения ими мероприятий массового ультразвукового обследования беременных в сроках 11—14 нед позволит повысить эффективность раннего пренатального скрининга на частые хромосомные анеуплоидии у плода.

1. В российской популяции (на примере региона «Московская область») при пренатально выявленной трисомии по 21-й хромосоме (синдром Дауна) медиана ТВП составила 3,5 мм, медиана ЧСС — 161 уд/мин, а патология носовой кости — в 342 (79,7%) из 433 выявленных случаев.

2. При трисомии по 18-й хромосоме (синдром Эдвардса) медиана ТВП составила 4 мм, ЧСС — 160 уд/мин, патология носовой кости встретилась у 125 (75%) плодов из 166 пренатально выявленных случаев.

3. В случаях трисомии по 13-й хромосоме (синдром Патау) медиана ТВП в среднем составила 3 мм, медиана ЧСС — 179 уд/мин, а патология носовой кости была выявлена в 35 (57%) случаях из 64.

4.

В связи с высокой распространенностью в перечень дополнительных пренатальных ультразвуковых маркеров могут входить установление патологии лимфатической системы и дефектов межжелудочковой перегородки при трисомии по 21-й хромосоме; выявление ВПС, микрогнатии, расщелины лица, патологии положения кистей плода — при трисомии по 18-й хромосоме; ВПР ЦНС, ВПС, пороки развития и особенности лицевого черепа, полидактилия могут рассматриваться как дополнительные ультразвуковые признаки, пренатально повышающие прогнозирование при трисомии по 13-й хромосоме.

При поддержке гранта РГНФ № 15−06−10977/15

Прогнозирование неблагоприятных исходов беременности на основании биохимического скрининга I триместра

Макаров И.О., Юдина Е.В., Боровкова Е.И., Мартынова И.В., Кирпикова Е.И.

Дата публикации на сайте: 2011-05-30Доступна также в печатной версии журнала

Резюме | Полный текст | Скачать в PDF

Акушерство, гинекология и репродукция. 2011; N1: c.18-21Резюме: В обзоре рассматриваются цели комбинированного биохимического скрининга неблагоприятных исходов беременности I триместра.

Приводится характеристика маркеров пренатального скрининга, в частности, β-ХГЧ (хорионического гонадотропина бета), РАРР-А (ассоциированного с беременостью белка А).

Рассматриваются зарубежные и российские подходы к алгоритму проведения пренатального скрининга, представления о прогнозировании осложнений беременности по результатам биохимического скрининга на основании оценки концентрации β-ХГЧ и РАРР-А в сыворотке крови.

Ключевые слова: ХГЧ, РАРР А, биохимический скрининг

ФППОВ Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова

Проведение биохимического скрининга и ультразвукового обследования в строго декретированные сроки беременности, согласно современной концепции профилактической медицины, позволяет своевременно выявить и сформировать группы женщин с высоким риском развития осложнений беременности [1; 8; 14]. Скрининг подразумевает идентификацию не распознанного ранее у пациента заболевания или фактора риска путем опроса, физикального или лабораторного исследования [10; 16]. Целью комбинированного скрининга в I триместре является определение риска развития дефекта нервной трубки и передней брюшной стенки у плода, хромосомных аберраций (трисомия 18-й и 21-й пары хромосом) и акушерских осложнений (гестоз, ФПН, ЗРП, преждевременные роды). Комбинированный скрининг состоит из биохимического скрининга и УЗИ [5; 13]. Исследование маркеров проводится на определенных сроках беременности и в определенной комбинации. Изменение содержания только одного из них не всегда может свидетельствовать о патологии плода или фетоплацентарного комплекса. Подтверждением диагноза может служить только повторное выявление изменений концентрации не менее чем двух субстанций [4; 6]. С целью осуществления преемственности результатов исследований, с 1976 года результаты маркеров пренатального скрининга выражают не в абсолютных числах, а в МоМ (multiples of median). В практику была введена относительная величина уровня маркера, равная измеренной концентрации маркера, деленной на медиану (норму) для данного срока беременности [6; 7]. Ориентировочными референсными значениями для медиан являются показатели от 0,5 до 2,0 МоМ [7; 15].

Характеристика маркеров пренатального скрининга

К маркерным сывороточным белкам, отклонения которых позволяют сформировать группу беременных высокого риска по рождению детей с хромосомными нарушениями и/или врожденными пороками развития в I триместре, относятся свободная β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и ассоциированный с беременностью белок А (РАРР-А). Концентрации исследуемых показателей изучают с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). β -ХГЧ — гликопротеид с молекулярной массой около 40 кДа, состоящий из 2-х субъединиц — альфа и бета. α-субъединица идентична у ХГЧ, ЛГ, ФСГ и ТТГ, β — субъединица является специфичной [8; 13]. Гормон появляется через 9 дней после овуляторного пика ЛГ, уже через сутки после имплантации оплодотворенной яйцеклетки. ХГЧ начинает синтезироваться клетками трофобласта на стадии бластоцисты и может быть обнаружен в крови на 5-6-й день после оплодотворения у 60% женщин, а на 10-11-й — у 100%. Секреция β-ХГЧ бластоцистами начинается на 7 день и достигает максимума на 10-й день. Начиная с 8-го дня гестации, концентрация гормона неуклонно растет, удваиваясь каждые 1,7-2,2 дня на протяжении первых 30 дней, достигая пика в 8-10 недель беременности. В результате дифференциации цитотрофобласта и образования плаценты концентрация ХГЧ в крови падает после 10 недели и остается примерно на одном уровне до родов (5000-50000 МЕ/л) с небольшим подъемом на 33-35 неделе. Свободная β-субъединица ХГЧ выявляется в крови женщины в течение всей беременности, при этом соотношение концентраций α- и β-субъединиц ХГЧ меняется с увеличением срока, достигая к родам пропорции 12/1 [12]. Синтез ХГЧ теснейшим образом связан с дифференциацией трофобласта и значительно возрастает при напряженности компенсаторных механизмов. Согласно последним исследованиям, при наличии хромосомных аномалий, в I триместре уровень свободного β-ХГЧ повышается быстрее, чем уровень интактного ХГЧ, поэтому именно свободный β-ХГЧ используется для пренатального скрининга. Во II триместре с одинаковой информативностью может быть использовано определение общего ХГЧ и свободной β-субъединицы ХГЧ [9]. Установлено, что при трисомии 21 содержание β-субъединицы ХГЧ в крови существенно повышено уже в I триместре беременности (около 2 МоМ). Медиана свободного β-ХГЧ в тканях при трисомии 21 значительно выше, а при трисомии 18 ниже нормы. При синдроме Эдвардса хронически низкие уровни эндогенного ХГЧ способствуют слабой дифференцировке цитотрофобласта [10; 13]. Важнейшей функцией ХГЧ является стимуляция синтеза стероидных гормонов в желтом теле и в плаценте. Предполагается, что ХГЧ влияет на экспрессию ферментов, участвующих в стероидогенезе, или активирует синтез отдельных неферментативных белковых фракций [6]. По данным ряда авторов, ХГЧ играет защитную роль, предотвращая отторжение эмбриона [16]. Доказано, что уровень ХГЧ на ранних этапах развития плода может служить прогностическим критерием дальнейшего течения беременности. При уровне ХГЧ ниже 10-й перцентили ЗРП развивалась в 45,5% случаев, а беременность прерывается в 23,7% случаев [2; 8].

Читайте также:  Скрининговый метод в пренатальной диагностике.

РАРР-А. Название РАРР-А (pregnancy associated plasma protein A — ассоциированный с беременностью белок А) появилось в 1974 году для обозначения специфичного для беременных гликопротеина крови [13]. РАРР-А относится к металлоцинковому суперсемейству металлопротеиназ.

Для него характерно постоянное нарастание концентрации в сыворотке крови от 0,05 мкг/мл во время имплантации яйцеклетки до 100-150 мкг/мл к моменту родов [7; 9]. После родов концентрация РАРР-А падает практически до нуля в течение трех суток.

На ранних стадиях синтез белка происходит в цитотрофобласте, а к концу I триместра основным местом продукции становится децидуальная ткань, где белок участвует в регуляции процессов клеточного роста и межтканевых отношений [3].

Нормальное содержание протеина в I триместре беременности ассоциировано с благоприятными перинатальными исходами в 99% случаев. При хромосомных аномалиях концентрация РАРР-А в первом и начале второго триместра существенно снижается, причем наиболее выражено это снижение на 10-11 неделе беременности (около 0,5 МоМ) [2]. Максимально выраженное снижение продукции РАРР-А отмечено при трисомиях 13, 18 и 21, и в меньшей степени при анеуплоидиях по половым хромосомам и трисомии 22 [3; 11]. Кроме того, значительное снижение продукции РАРР-А выявлено при самостоятельных осложнениях беременности, таких как гестоз, ФПН, угроза преждевременных родов, ЗРП плода при отсутствии хромосомных аномалий у плода [2; 6].

  • Алгоритм проведения пренатального скрининга
  • Прогнозирование осложнений беременности по результатам биохимического скрининга
  • Литература:

Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы (PAPP-A): исследования в лаборатории KDLmed

Это белок, который вырабатывается в больших количествах во время беременности. По его уровню оценивают риск хромосомных аномалий в дородовой диагностике патологий плода.

  • Синонимы английские
  • Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A), pappalysin 1.
  • Метод исследования
  • Твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ («сэндвич»-метод).
  • Единицы измерения
  • ММЕ/мл (милли-международная единица на миллилитр).
  • Какой биоматериал можно использовать для исследования?
  • Венозную кровь.
  • Как правильно подготовиться к исследованию?
  • Исключить из рациона жирную пищу в течение 24 часов до сдачи крови.
  • Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение и не курить за 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы (PAPP-A) относится к цинксодержащим ферментам (металлопротеиназам). Во время беременности он в больших количествах вырабатывается фибробластами в наружном слое плаценты и децидуальной оболочке и обнаруживается в материнском кровотоке в виде высокомолекулярной белковой фракции.

Фермент PAPP-A отщепляет от инсулиноподобного фактора роста белковые фрагменты и повышает его биологическую активность, благодаря этому обеспечивается полноценный рост и развитие плаценты. Кроме того, он способен инактивировать некоторые ферменты в крови (трипсин, эластазу, плазмин) и модулировать иммунный ответ материнского организма.

Его содержание в крови увеличивается с прогрессированием беременности. Оно существенно не зависит от таких параметров, как пол и масса ребенка. Только в период интенсивного формирования плаценты (7-14-я неделя беременности) отмечается сильная взаимосвязь между уровнем РАРР-А и концентрацией эстрадиола.

После родов РАРР-А быстро снижается в течение нескольких дней.

При хромосомной аномалии с пороками развития плода концентрация PAPP-A в крови значительно уменьшается с 8-й по 14-ю недели беременности. Наиболее резкое снижение отмечается при трисомиях по 21-й, 18-й и 13-й хромосомам.

При синдроме Дауна показатель PAPP-A на порядок ниже, чем при норме.

Еще более резко уровень РАРР-А в сыворотке крови матери падает при наличии у плода генетической патологии с множественными пороками развития – синдроме Корнелии де Ланге.

Тест назначается в комбинации с определением бета-субъединицы хорионического гонадотропина и исследованием толщины воротникового пространства методом УЗИ.

Данное комплексное обследование рекомендовано проводить для скрининга синдрома Дауна и других хромосомных аномалий плода в первом триместре беременности (на 10-13-й неделях). Отдельное определение PAPP-A наиболее информативно на 8-9-й неделях.

После 14 недель беременности ценность данного показателя в качестве маркера риска хромосомных аномалий утрачивается, так как уровень соответствует норме даже при патологии.

Низкое содержание PAPP-A в первом триместре указывает на повышенные риск развития осложнений беременности.

На основании результатов данного теста принимается решение о целесообразности назначения дополнительных методов обследования плода. При этом уровень PAPP-A не может служить критерием постановки диагноза.

При нормальных беременностях результат теста может быть ложноположительным у 5 %, а хромосомные аномалии плода выявляют только у 2-3 % беременных со сниженным уровнем PAPP-A. В США благодаря применению данного теста в первом триместре беременности обнаруживают около 85 % случаев синдрома Дауна и 95 % синдрома Эдвардса.

При положительном результате необходимы дополнительные обследования, в том числе пункция хориона, амниоцентез с генетическим исследованием полученного материала.

В минимальном количестве белок PAPP-A можно обнаружить у мужчин и небеременных женщин.

Повышение PAPP-A регистрируется после повреждения атеросклеротических бляшек при остром коронарном синдроме, нестабильной стенокардии.

Данный белок активно исследуется в качестве маркера прогноза ишемической болезни сердца, но широкого распространения в кардиологических лабораторных анализах пока не получил.

Для чего используется исследование?

  • Для скрининга на вероятные хромосомные аномалии у плода.
  • Чтобы оценить угрозу преждевременного прерывания беременности или выкидыша, спрогнозировать течение беременности.

Когда назначается исследование?

При обследовании беременных в первом триместре (анализ рекомендован на 10-13-й неделях беременности), особенно при наличии факторов риска развития патологии:

  • возраст больше 35 лет;
  • невынашивание и тяжелые осложнения беременности в прошлом;
  • хромосомные патологии, болезнь Дауна или врожденные пороки развития при предыдущих беременностях;
  • наследственные заболевания в семье;
  • перенесенные инфекции, радиационное облучение, прием на ранних сроках беременности или незадолго до нее лекарственных препаратов, которые обладают тератогенным эффектом (могут стать причиной врожденных пороков и аномалий плода).

Что означают результаты?

Референсные значения

Неделя беременности Референсные значения
8-9-я 0,17 — 1,54 ММЕ/мл
9-10-я 0,32 — 2,42 ММЕ/мл
10-11-я 0,46 — 3,73 ММЕ/мл
11-12-я 0,79 — 4,76 ММЕ/мл
12-13-я 1,03 — 6,01 ММЕ/мл
13-14-я 1,47 — 8,54 ММЕ/мл

Причины повышения уровня ассоциированного с беременностью протеина-А плазмы (PAPP-A):

  • многоплодная беременность,
  • крупный плод и увеличенная масса плаценты,
  • низкое расположение плаценты.

Причины понижения уровня ассоциированного с беременностью протеина-А плазмы (PAPP-A):

  • синдром Дауна – трисомия по 21-й хромосоме (умственная отсталость, врожденный порок сердца, характерные черты лица и другие аномалии);
  • синдром Эдвардса – трисомия по 18-й хромосоме (глубокая умственная отсталость, пороки сердца, аномалии строения черепа, низкое расположение ушей, дисплазия стоп и другие аномалии);
  • синдром Патау – трисомия по 13-й хромосоме (расщелина верхней губы и неба, полидактилия – лишние пальцы на руках или ногах, недоразвитие наружных половых органов, микроцефалия – уменьшенные размеры черепа и головного мозга, микрофтальмия – недоразвитие глаза, и другие аномалии);
  • синдром Корнелии де Ланге – генетическое заболевание с множественными врожденными пороками (задержка роста и развития, умственная отсталость, микроцефалия, нарушения зрения, расщепление твердого неба и другие аномалии);
  • угроза выкидыша и раннего прерывания беременности;
  • фетоплацентарная недостаточность;
  • гипотрофия плода (недостаточная масса вследствие нарушения питания).

Что может влиять на результат?

  • Разрушение эритроцитов в пробе и нарушения техники взятия крови могут исказить результат.
  • При многоплодной беременности увеличивается содержание PAPP-A в крови матери и оценить вероятность наличия хромосомных аномалий сложно.
  • При неправильном определении гестационного возраста плода результат может быть ложно повышен или понижен.

Важные замечания

  • Тест на ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы у беременных используется не для диагностики патологии плода и плацентарной недостаточности, а для оценки их вероятности. Принятие решения о прерывании беременности на основании изменений уровня PAPP-A будет грубой ошибкой.
  • Применение инвазивных методов диагностики (биопсии хориона, амниоцентеза, кордоцентеза) не рекомендовано при нормальных показателях скрининговых тестов и отсутствии изменений на УЗИ.
  1. Также рекомендуется
  2. Кто назначает исследование?
  3. Акушер-гинеколог, медицинский генетик.
  4. Литература
  • Горин В. С., Серов В. Н. и другие. Ассоциированный с беременностью протеин-А и другие макроглобулины как белковые маркеры перинатальной патологии. Российский вестник перинатологии и педиатрии, N 4, 1998, с.18-24.
  • Body R., Ferguson C. Pregnancy?associated plasma protein A: a novel cardiac marker with promise. Emerg Med J. 2006 November; 23(11): 875–877. PMCID: PMC2464389.
  • Brügger-Andersen T, Bostad L,and others. The activity of pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) as expressed by immunohistochemistry in atherothrombotic plaques obtained by aspiration thrombectomy in patients presenting with a ST-elevation myocardial infarction: a brief communication. Thromb J. 2010 Jan 27;8(1):1. PMID: 20181026 [PubMed].
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector