Адъюванты. Адъювант Фройнда. Толерогены. Природа антигенов (Аг). Происхождение антигенов. Молекулярная масса антигенов (Аг).

Журнал «Ремедиум» №11, 2019г.

Ирина Широкова, «Ремедиум»

Вакцинация является одним из ключевых способов избежать развития многих тяжелых заболеваний. По данным ВОЗ, она позволяет предотвратить 2–3 млн смертей в год, а при большем охвате населения прививками эта цифра может увеличиться еще на 1,5 млн [1].

В то же время серьезной проблемой остается создание вакцин, способных эффективно и безопасно формировать иммунитет. Научные исследования и клиническая практика убедительно показали, что оптимальным решением проблемы является введение адъювантов в состав субъединичных и рекомбинантных вакцин [2].

Такой подход уже способствовал созданию более эффективных вакцин против гриппа, а также гепатита В и вируса папилломы человека [3].

Открытия, изменившие взгляд на вакцинацию

Адъюванты – неспецифические иммуностимуляторы неорганической и органической природы, повышающие специфический иммунный ответ на антигены, – используются уже более 90 лет и в настоящее время являются компонентами более 30 лицензированных вакцин от разных производителей. Их открытие состоялось в 1925 г.

, когда французский ветеринар Гастон Рамон, проводя иммунизацию лошадей столбнячным и дифтерийным токсинами, заметил, что более сильный ответ наблюдался у тех животных, у которых в месте инъекции развился абсцесс. Добавляя к антигенам некоторые вещества (крахмал, тапиоку и др.

), он смог индуцировать стерильные абсцессы в месте введения инактивированного токсина и тем самым увеличить выработку антисыворотки. Так подтвердилась гипотеза о том, что вещества, способные вызывать воспаление в месте инъекции, могут увеличивать выход анатоксинов.

Но главное, была доказана возможность искусственного повышения активности анатоксинов путем добавления к антигенам различных веществ и появилась сама концепция адъювантной поддержки вакцинации [3, 4].

Немногим позже, в 1926 г., Александр Гленни в ходе совместно научной работы с лондонскими коллегами обнаружил иммуностимулирующее действие солей алюминия. Ученые установили, что алюмопреципитация дифтерийного токсина значительно повышает его антигенные свойства. В 1932 г.

соли алюминия впервые и весьма успешно использовали в вакцинах для иммунизации людей. С тех пор для увеличения антигенности токсоидов применяли преципитацию белков различными металлами, однако наилучший эффект был достигнут с использованием алюминия.

Около 70 лет соли алюминия (гидроксид алюминия, фосфат алюминия и сульфат алюминия) оставались единственными адъювантами, которые применялись в лицензированных вакцинах. Однако, несмотря на широкое и постоянное использование этих соединений, иммунный механизм их действия остался невыясненным.

В то же время было доказано, что применение алюминиевых адъювантов главным образом способствует увеличению выработки антител, и они подходят для использования в вакцинах, действие которых направлено против патогенов, в основном убитых антителами.

Так, например, выяснилось, что алюминиево-адъювантные вакцины не смогли предотвратить инфекцию, вызванную внутриклеточными возбудителями [3, 4].

Другой ранней попыткой в данной сфере стало создание т.н. неполного адъюванта Фрейнда, который содержал убитые микобактерии, суспензированные в масляной фазе водной эмульсии.

Несмотря на то что адъювант Фрейнда оказался мощным стимулятором неспецифических иммунных реакций, он не нашел применения в клинической практике из-за высокой реактогенности и токсичности.

Его стали использовать в экспериментальных целях, вакцинируя лабораторных животных [3, 4].

Еще одно важное открытие было сделано в 1950 г. А. Джонсоном с коллегами. Исследователи обнаружили, что липополисахариды из грамотрицательных бактерий или родственные соединения, такие как липид А, обладают иммуностимулирующим эффектом [5].

«История адъювантов очень старая, – подытожила Сусанна Харит, руководитель отдела профилактики инфекционных заболеваний Детского научно-клинического центра инфекционных болезней ФМБА, выступая на симпозиуме по вакцинопрофилактике в рамках Ассамблеи «Защищенное поколение. – Их открыли случайно. Затем адъювантами стали заниматься прицельно.

Были сформированы первые представления о том, что такое адъювант и как он может влиять на иммунный ответ».

Возможности и роль современных адъювантов

После эмпирического открытия первых адъювантов произошел качественный скачок в развитии концепции стимулирования иммунного ответа организма.

Он был связан с быстрым накоплением знаний о механизме взаимодействия иммунной системы с патогенами, более глубоким пониманием роли адъювантов в проведении эффективной вакцинопрофилактики.

На сегодняшний день доказано, что включение в состав вакцин адъювантов одной из самых передовых технологий, позволяющей снизить количество антигена и иммунизаций при создании стойкого иммунитета к инфекционным заболеваниям.

Это особенно важно для уязвимых групп населения, которые плохо реагируют на традиционные вакцины: детей, пожилых людей и людей с ослабленным иммунитетом. У адъювантных технологий имеется потенциал для предотвращения инфекционных заболеваний глобального значения, когда успешная вакцинация на основе традиционных подходов невозможна [3].

Эту позицию ведущих зарубежных экспертов в полной мере разделяют российские специалисты. Так, по словам Дмитрия Лиознова, заместителя директора по научной работе НИИ гриппа имени А.А.

Смородинцева, одним из подходов к совершенствованию вакцин является включение в их состав адъювантов, позволяющих снизить дозу антигена вируса.

Так, противогриппозная вакцина с адъювантом азоксимера бромид позволяет снизить дозу антигенов вируса гриппа в 3 раза.

Но в мировом масштабе это еще не предел. Дмитрий Лиознов привел в пример Великобританию, в которой в настоящее время разрабатывается противогриппозная вакцина, содержащая 15 штаммов вируса гриппа. «При этом доза антигена в ней в 100 раз меньше, чем в традиционной вакцине», – подчеркнул российский эксперт.

В данном случае речь идет об антиген-сберегающей технологии, позволяющей за счет уменьшения дозы антигенов вируса увеличить количество выпускаемых доз вакцин и повысить их доступность для населения.

«ВОЗ указывает на важность этого момента, поскольку, с одной стороны, в ряде стран существует дефицит вакцин, а с другой – остается опасность пандемий», – констатировал Дмитрий Лиознов.

Аналогично оценивает роль адъювантов и Сусанна Харит, которая отметила, что современная адъювантная вакцина с азоксимера бромидом при меньшей дозе антигена вируса гриппа по эффективности полностью соответствует неадъювантной с большей дозой вируса, но может иметь при этом меньшую реактогенность.

Что касается областей применения адъювантов, то они заметно расширились, в частности за счет онкологии. «Огромное внимание адъювантам уделяется и при создании ВИЧ-вакцин, потому что они участвуют в стимуляции Т-хелперов 1 типа», – сообщила Сусанна Харит.

По ее словам, несмотря на разный механизм действия, практически все адъюванты изначально действуют на антиген-презентирующую клетку. Кроме того, некоторые из них способны взаимодействовать с В-лимфоцитами, что тоже приводит к увеличению гуморального иммунного ответа.

Изучается влияние адъювантов на клеточное звено иммунитета и синтез различных цитокинов, в частности интерферона-гамма.

«Ведущая роль в создании гуморального и клеточного иммунитета принадлежит дендритным клеткам, – уточнил Михаил Костинов, руководитель лаборатории вакцинопрофилактики и иммунотерапии ФГБНУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова. – Все вакцины, как субъединичные, так и сплит, а также адъювантные, способны активировать дендритные клетки.

Единственное различие в том, что кратность нарастания численности дендритных клеток при введении адъювантной вакцины с азоксимера бромидом почти вдвое выше, чем при введении неадъювантной вакцины, и это различие сохраняется даже спустя месяц после вакцинации.

ДК необходимы не только для получения ответа на вакцину, но и для эффективного иммунного ответа на любые возбудители. Высокий уровень ДК – один из факторов снижения инфекционной заболеваемости в целом».

Эксперт также указал на то, что сочетание антигена и адъюванта в адъювантной вакцине приводит к более выраженной экспрессии рецепторов, чем применение только антигена или адъюванта. Адъювант увеличивает скорость, с которой дендритные клетки направляются в лимфоузлы. Он также ускоряет созревание дендритных клеток.

При этом наблюдается выраженная активация и клеточного, и гуморального иммунитета. «В присутствии адъюванта 5 мкг антигена вируса гриппа вызывает такую же активацию клеточного и гуморального иммунитета, как и 15 мкг антигена без адъюванта, что было доказано и в экспериментах на животных, и в ходе клинических исследований», – сообщил Михаил Костинов.

Он особо отметил, что независимо от того, какие вакцины против гриппа прививают – субъединичные и сплит или адъювантные, – все они активируют как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Но адъювантная вакцина имеет очевидные преимущества, причем не только в отношении вируса гриппа, но и возбудителей других гриппоподобных заболеваний.

«Иммунитет создается быстро, в короткие сроки, вакцина формирует долгую клеточную память, – подчеркнул эксперт. Он также провел сравнение количества антител, выработанных после введения 3 видов противогриппозных вакцин: субъединичной, сплит и адъювантной, отметив, что даже через 12 месяцев уровень антител к двум штаммам гриппа у адъювантной вакцины выше.

Более того, при введении адъювантной вакцины против гриппа могут активизироваться дополнительные рецепторы, которые отвечают за бактериальную сенсибилизацию, распознавание антибактериальных антигенов. Кроме того, активируется противовирусный иммунитет в целом.

Исследования показали, что у людей, привитых адъювантной вакциной против гриппа, частота респираторных инфекций составляет примерно 9 %, у привитых субъединичной вакциной – 14 %, сплит-вакциной – 11 %. Что касается безопасности вакцин, а этот вопрос часто волнует пациентов, то, по словам Михаила Костинова, при иммунизации адъювантной вакциной активируются механизмы, предупреждающие развитие гипериммунного ответа, это приводит к тому, что снижается развитие местных побочных реакций при вакцинации.

О клинической эффективности и иммунологической безопасности адъювантной вакцины против гриппа свидетельствуют данные более 20 летнего ее применения на практике при вакцинации различных групп иммунокомпрометированных пациентов, в том числе беременных женщин, у которых было подтверждено физиологическое течение беременности, нормальное развитие плода, отсутствие последующего влияния на состояние здоровья новорожденных и их нервно-психическое развитие [15–24].

Читайте также:  Маалокс - инструкция по применению, аналоги, отзывы и формы выпуска (суспензия, таблетки, мини) лекарственного препарата для лечения гастритов и язв жкт у взрослых, детей и при беременности

По мнению Сусанны Харит, к профилю безопасности адъювантов сегодня предъявляются особенно высокие требования, поскольку неспецифическое повышение гуморального иммунного ответа несет риск развития аутоиммунных заболеваний и аллергии.

«Огромное количество исследований доказывает отсутствие такого рода влияния и провокации аутоиммунных заболеваний при применении адъювантных вакцин», – отметила она, приведя в пример вакцину Гриппол, содержащую адъювант азоксимера бромид. «Данная вакцина прошла масштабные КИ, в которых участвовали в т. ч.

и сотрудники нашего института, – сообщил эксперт. – Поэтому о многом мы можем судить исходя из собственного опыта. Доказано, что этот адъювант позволяет снизить антигенную нагрузку в гриппозной вакцине, а значит, уменьшить ее реактогенность.

Таким образом, речь идет о современной вакцине, содержащей меньшую дозу антигена и адъювант, который усиливает иммунный ответ. При этом использование адъюванта безопасно и не вызывает никаких дополнительных побочных реакций».

Азоксимера бромид более 20 лет используется в российских противогриппозных вакцинах, выпускаемых компанией «Петровакс». Благодаря адъюванту, эти вакцины содержат в 3 раза более низкую дозу антигенов вирусов по сравнению с безадъювантными вакцинами. Для обоснования целесообразности такой дозировки и подтверждения безопасности вакцин были проведены несколько КИ.

Между тем современные требования к доказательной базе вакцин ужесточаются, поэтому продолжаются дальнейшие исследования механизма действия адъюванта и их результаты доводятся до медицинской общественности.

Так, в ноябре текущего года в Санкт-Петербурге на полях Российско-китайского симпозиума по инфекционным заболеваниям были обнародованы полученные около года назад данные о роли адъюванта азоксимера бромида в повышении иммуногенности вакцины против гриппа.

«Мы изучили влияние азоксимера бромида на дендритные клетки человека и натуральные киллеры у мышей и нашли новое подтверждение тому, что этот адъювант способствует развитию гуморального и клеточного иммунного ответа и, таким образом, решению главной цели вакцинации», – проинформировал Алексей Матвеичев, руководитель Центра доклинических исследований компании «Петровакс». Он напомнил, что вакцины на основе азоксимера бромида демонстрируют свою эффективность с 1996 г., защищая от гриппа население России и целого ряда других стран. «Но потенциал адъюванта не исчерпывается только противогриппозными вакцинами, – заметил эксперт. – В ходе независимых научно-исследовательских работ была показана его способность активировать иммунный ответ на широкий спектр иных социально значимых патогенов человека и животных. Азоксимера бромид демонстрирует потенциал универсального вакцинного адъюванта, а также отвечает требованиям мирового здравоохранения к эффективности и безопасности».

Вопросы, связанные с применением и дальнейшим развитием антигенной терапии, сегодня как никогда актуальны. Ученые бьют тревогу: мир сталкивается с ростом вспышек инфекционных заболеваний. Так, согласно отчету Совета по мониторингу глобальной готовности (GPMB), с 2011 по 2018 г.

ВОЗ отслеживала 1 483 эпидемических события в 172 странах и пришла к выводу о невозможности предотвращения таких случаев в настоящее время.

Эпидемический характер приобретают такие заболевания, как грипп, тяжелый острый респираторный синдром (SARS), ближневосточный респираторный синдром (MERS), лихорадка Эбола, Зика, чума, желтая лихорадка и другие быстрораспространяющиеся болезни.

В связи с этим становится как никогда актуальной задача по разработке и созданию новых перспективных вакцин, в т. ч. адъювантных. «Адъюванты – это будущее наших вакцин», – уверена Сусанна Харит.

Список литературы / References

  1. WHO. Ten threats to global health in 2019. Available at: https://www.who.int/emergencies/ten-threats-to-global-health-in-2019.
  2. Heegaard P.M.H., Fang Y., Jungersen G. Novel Adjuvants and Immunomodulators for Veterinary Vaccines. Methods Mol Biol. 2016;(1349):63-82. doi: 10.1007/978-1-4939-3008-1_5.
  3. Di Pasquale A., Preiss S., Tavares Da Silva F., Garçon N. Vaccine Adjuvants: from 1920 to 2015 and Beyond. Vaccines (Basel). 2015;3(2):320-343. doi: 10.3390/vaccines3020320.
  4. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Выжлова Е.Н., Каряева С.К. Форсифицированная вакцинация: исторический опыт и перспективы. Детские инфекции. 2011;10(2):4-7. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=16382021. / Chebotareva T.A., Mazankova L.N., Vyzhlova E.N., Karyaeva S.K. Forcified Vaccination: Historical Experience and Perspectives. Detskie infektsii = Children’s Infections. 2011;10(2):4-7. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=16382021.
  5. Семакова А.П., Микшис Н.И. Адъювантные технологии в создании современных вакцин. Проблемы особо опасных инфекций

Определение понятия «антиген». Свойства антигенов. Виды антигенов

Антиген(от греч. anti — против и genos — создавать) — это биополимер органичес­кой природы, генетически чужеродный для макроорганизма, который при попадании в последний распознается его иммунной системой и вызывает иммунные реакции, направленные на его устранение.

  • Свойства антигенов:
  • антигенность — потенциаль­ная способность молекулы антигена акти­вировать компоненты иммунной системы и специфически взаимодействовать с фактора­ми иммунитета (антитела, клон эффекторных лимфоцитов);
  • иммуногенность — потенциальная способ­ность антигена вызывать по отношению к себе в макроорганизме специфическую за­щитную реакцию (иммунный ответ).
  • Степень иммуногенности зависит от молекулярных особенностей антигена (природа, химический состав, молекулярный вес, струк­тура), клиренса антигена в организме, реактивности макроорганизма.
  • специфичность — способность ан­тигена индуцировать иммунный ответ к строго определенному эпитопу.
  • Способностью вызывать развитие иммунного ответа и определять его специфичность обладает фрагмент молекулы Аг ¾ антигенная детерминанта (эпитоп), избирательно реагирующая с Аг-распознающими рецепторами и Ат.
  • Классификация по происхождению:
  • экзоген­ные (возникшие вне организма);
  • эндоген­ные (возникшие внутри организма) антигены.

аутогенные ¾ это эндоген­ные антигены, структурно неизмененные молекулы собственного организма, синтези­руемые в физиологических усло­виях.

В норме аутоантигены не вызывают ре­акцию иммунной системы вследствие сформи­ровавшейся иммунологической толерантности(невосприимчивости) либо их недоступности для контакта с факторами иммунитета — это так называемые забарьерныеантигены (головной мозг, хрусталик глаза, фолликулы щитовидной железы, семенные канальца яичек).

При срыве толерантности или нарушении целост­ности биологических барьеров (наиболее час­тая причина — травма) компоненты иммунной системы начинают специфически реагировать на аутоантигены выработкой специфических факторов иммунитета (аутоантитела, клон аутореактивных лимфоцитов).

неоан­тигены (опухолевые) ¾ это эндоген­ные антигены, которые возникают в организме в результате мутаций. После модификации мо­лекулы приобретают черты чужеродности.

Классификация по природе: биополимеры белковой (протеиды) и небелковой природы (полиса­хариды, липиды, липополисахариды, нуклеи­новые кислоты и пр.).

  1. Классификация по молекулярной структуре:
  2. глобуляр­ные (молекула имеет шаровидную форму);
  3. фибриллярные (форма нити).
  4. Классификация по степени иммуногенности:
  5. полноценные ан­тигены ¾ обладают выраженной антигенностью и иммуногенностью — иммунная система чувствительного организма реагирует на их введение выработкой факторов иммунитета. Такие вещества, как правило, имеют доста­точно большую молекулярную массу (более 10 кДа), большой размер молекулы (частицы) в виде глобулы и хорошо взаимодействуют с факторами иммунитета;

неполноценные антигены, или гаптены¾не способны при введении в нормальных условиях индуцировать в организме иммунный ответ, так как обладают крайне низкой иммуногенностью.

Однако свойство антигенности они не утратили, что позволяет им специфически взаимодейс­твовать с уже готовыми факторами иммунитета (антителами, лимфоцитами). Чаще всего гаптенами являются низкомолекулярные соединения (молекулярная масса меньше 10 кДа).

При соединении гаптена с белковой молекулой, например альбуминами сыворотки крови, образовавшийся конъюгат обладает всеми свойствами полноценного антигена и вызы­вает при введении в организм выработку ан­тител или клона лимфоцитов, специфичных к гаптенной части комплекса.

При этом спе­цифичность в составе молекулы конъюгата определяется гаптенной частью, а иммуногенность — белком-носителем. Молекула бел­ка-носителя назввается шлеппер(от нем. schlepper — буксир).

Классификация по степени чужеродности:

ксеногенные антигены (гетерологичные) — общие для организмов, стоящих на разных ступенях эволюционного развития, например, относящиеся к разным родам и видам. Примером может быть полисахаридный антиген Форсмана, присутствующий в эритроцитах кошек, собак, овец и почке морских свинок;

аллогенные антигены (групповые) — об­щие для генетически неродственных орга­низмов, но относящихся к одному виду. На основании аллоантигенов общую популяцию организмов можно подразделить на отдельные группы.

Примером таких антигенов у людей являются антигены крови (системы АВО, HLA и др.). Аллогенные ткани при трансплантации иммунологически несов­местимы — они отторгаются или лизируются реципиентом.

Микробы на основании груп­повых антигенов могут быть подразделены на серогруппы, что имеет большое значение для микробиологической диагностики (например, классификация сальмонелл Кауфмана-Уайта);

изогенные антигены (индивидуаль­ные) — общие только для генетически иден­тичных организмов, например для однояйцо­вых близнецов, инбредных линий животных.

Изотрансплантаты обладают практически полной иммунологической совместимостью и не отторгаются реципиентом при пересадке.

Примером таких антигенов в популяции лю­дей являются антигены гистосовместимости, а у бактерий — типовые антигены, не дающие дальнейшего расщепления.

Классификация по направленности активации и обеспе­ченности иммунного реагирования:

иммуногеныпри попадании в организм спо­собны индуцировать продуктивную защитную реакцию иммунной системы, которая заканчивается выработкой факторов иммунитета (антите­ла, антигенореактивные клоны лимфоци­тов). В клинической практике иммуногены используют для иммунодиагностики, имму­нотерапии и иммунопрофилактики многих патологических состояний;

толерогенявляется полной противополож­ностью иммуногену. При взаимодействии с системой приобретенного иммунитета он вы­зывает включение альтернативных механиз­мов, приводящих к формированию иммуноло­гической толерантности или неотвечаемости на эпитопы данного толерогена.

Толерогену, как правило, присуща мономер­ность, низкая молекулярная масса, высокая эпитопная плотность и высокая дисперсность (безагрегатность) коллоидных растворов.

Толерогены используют для профилактики и лечения иммунологических конфликтов и ал­лергии путем наведения искусственной неот­вечаемости на отдельные антигены;

Читайте также:  Камеры сердца. правое предсердие. строение правого предсердия. тебезиевы вены сердца.

аллерген¾производимый им эффект, в отли­чие от иммуногена, формирует патологическую реакцию организ­ма в виде гиперчувствительности немедлен­ного или замедленного типа. По своим свойствам аллерген не отличается от иммуногена. В клинической практике ал­лергены применяют для диагностики инфек­ционных и аллергических заболеваний.

Антигены организма человека.С позиций клинической медицины наиболь­шее значение имеет определение группоспецифических антигенов (антигены групп крови), индивидуально специфических антигенов (антигены гисто­совместимости), органо- и тканеспецифических (раковоэмбриональные антигены).

Антигены гистосовместимости обнаружива­ются на цитоплазматических мембранах практи­чески всех клеток макроорганизма. Большая часть из них относится к системе главного ком­плекса гистосовместимости, или МНС (от англ. Main Hystocompatibility Complex). У человека МНС обозначается как HLA (от англ.

Human Leukocyte Antigen), так как он ассоциирован с лейкоци­тами. Антигены гистосовместимости играют ключевую роль в осуществлении специфичес­кого распознавания «свой-чужой» и индук­ции приобретенного иммунного ответа.

Они определяют совместимость органов и тканей при трансплантации в пределах одного вида, генетическую рестрикцию (ограничение) иммунного реагирования и другие эффекты. По химической природе анти­гены гистосовметимости представляют собой гликопротеиды, прочно связанные с цитоплазматической мембраной клеток.

Их отдельные фрагменты имеют структурную гомологию с молекулами иммуноглобулинов. Различают два основных класса молекул МНС. Условно принято, что МНС I класса индуцирует преиму­щественно клеточный иммунный ответ, а МНС II класса ¾ гуморальный.

Антигены бактерий:

жгутиковые, или Н-антигены, локализуют­ся в локомоторном аппарате бактерий — жгутиках. Они представляют собой эпитопы сократительного белка флагеллина. При на­гревании флагеллин денатурирует, и Н-антиген теряет свою специфичность. Фенол не действует на этот антиген;

соматический, или О-антиген, связан с клеточной стенкой бактерий. Его основу со­ставляют липополисахарид (ЛПС). О-антиген проявляет термос­табильные свойства — не разрушается при кипячении.

Однако соматичес­кий антиген подвержен действию альдегидов (например, формалина) и спиртов, которые нарушают его структуру. Если проиммунизировать животное жи­выми бактериями, имеющими жгутики, то будут вырабатываться антитела, на­правленные одновременно против О- и Н-антигенов.

Введение животному про­кипяченной культуры стимулирует био­синтез антител к соматическому антигену. Культура бактерий, обработанная фенолом, вызовет образование антител к жгу­тиковым антигенам;

капсульные, или К-антигены, располагаются на поверхности клеточной стенки. Встречаются у бактерий, образующих капсулу. Как правило, К-антигены состоят из кислых полисахаридов (уроновые кислоты).

В то же время у бациллы сибирской язвы этот антиген построен из по­липептидных цепей. По чувствительности к нагреванию различают три типа К-антигена: А, В, и L. Наибольшая термостабильность ха­рактерна для типа А, он не денатурирует даже при длительном кипячении.

Тип В выдержи­вает непродолжительное нагревание (около 1 часа) до 60 °С. Тип L быстро разрушается при этой температуре. Поэтому частичное удале­ние К-антигена возможно путем длительного кипячения бактериальной культуры.

На поверхности возбудителя брюшного ти­фа и других энтеробактерий, которые облада­ют высокой вирулентностью, можно обнару­жить особый вариант капсульного антигена. Он получил название антигена вирулентнос­ти, или Vi-антигена.

Антигенными свойствами обладают также бактериальные белковые токсины, ферменты и некоторые другие белки, которые секретируются бактериями в окружающую среду (на­пример, туберкулин). Столбнячный, дифтерий­ный и ботулинический токсины относятся к числу сильных полноценных антигенов, поэ­тому их используют для получения анатокси­нов для вакцинации людей.

  • Антигены вирусов:
  • ядерные (ко­ровые);
  • капсидные (оболочечные);
  • суперкапсидные (поверхностные).

Антигенный состав вириона зависит от стро­ения вирусной частицы. Антигенная специфичность простоорганизованных виру­сов связана с рибо- и дезоксирибонуклеопротеинами. Эти вещества хорошо растворяются в воде и поэтому обозначаются как S-антигены (лат. solutio — раствор).

У сложноорганизованных вирусов часть антигенов связана с нуклеокапсидом, а другая — локализуется во внешней оболочке (суперкапсиде). Антигены многих вирусов отличаются вы­сокой степенью изменчивости. Это связано с постоянным мутационным процессом, кото­рый претерпевает генетический аппарат вирус­ной частицы.

Примером могут служить вирус гриппа, вирусы иммунодефицитов человека.

Антиген — Antigen

В иммунология, антиген (Ag) это молекула или молекулярный структура, например, которые могут присутствовать на внешней стороне возбудитель, которые могут быть связаны антигенспецифическим антитело или же Рецептор антигена В-клеток.[1] Присутствие антигенов в организме обычно вызывает иммунная реакция.[2] Аббревиатура Ag означает генератор антител.[3]

Антигены «нацелены» на антитела.[1] Каждое антитело специально вырабатывается иммунной системой, чтобы соответствовать антигену после клетки в иммунной системе с ним контактируют; это позволяет точно идентифицировать или сопоставить антиген и инициировать адаптивный ответ.

[1][2] Говорят, что антитело «соответствует» антигену в том смысле, что оно может связываться с ним за счет приспособление в антигенсвязывающий фрагмент антитела.

[1] В большинстве случаев адаптированное антитело может реагировать и связываться только с одним специфическим антигеном; однако в некоторых случаях антитела могут перекрестная реакция и связывают более одного антигена.

Антигены белки, пептиды (аминокислотные цепи) и полисахариды (цепочки моносахаридов / простых сахаров), но липиды а нуклеиновые кислоты становятся антигенами только в сочетании с белками и полисахаридами.[4]

Антиген может происходить изнутри тела («собственный антиген») или из внешней среды («чужой»).[2] Иммунная система идентифицирует и атакует «чужие» внешние антигены и обычно не реагирует на аутоантигены из-за отрицательный выбор из Т-клетки в вилочковая железа.[5]

Вакцина являются примерами антигенов в иммуногенной форме, которые преднамеренно вводятся реципиенту, чтобы вызвать функцию памяти адаптивная иммунная система к антигенам патогена, вторгающимся в этого реципиента, с вирус сезонного гриппа как типичный пример.[6]

Этимология

Пол Эрлих ввел термин антитело (на немецком Antikörper) в его теория боковой цепи в конце 19 века.[7] В 1899 г. Ладислас Дойч (Ласло Детре) (1874–1939) назвал гипотетические вещества, находящиеся на полпути между бактериальными составляющими и антителами, «веществами иммуногенами или антигенами» (антигенными или иммуногенными веществами).

Первоначально он считал, что эти вещества являются предшественниками антител, так же как зимоген является предшественником фермента. Но к 1903 году он понял, что антиген индуцирует выработку иммунных тел (антител), и написал, что слово антиген сокращение антисоматогена (Immunkörperbildner).

В Оксфордский словарь английского языка указывает, что логическая конструкция должна быть «анти (тело) -ген».[8]

Терминология

  • Эпитоп — Отличительные особенности поверхности антигена, его антигенная детерминанта. Антигенные молекулы, обычно «большие» биологические полимеры, обычно имеют поверхностные элементы, которые могут действовать как точки взаимодействия для конкретных антител. Любая такая особенность составляет эпитоп. Большинство антигенов могут связываться с множеством антител, каждое из которых специфично к одному из эпитопов антигена. Используя метафору «замок и ключ», антиген можно рассматривать как цепочку ключей (эпитопов), каждый из которых соответствует другому замку (антителу). Другое антитело идиотипы, каждый отчетливо сформировал регионы, определяющие комплементарность.
  • Аллерген — Вещество, способное вызывать аллергическая реакция. (Пагубная) реакция может возникнуть в результате воздействия при проглатывании, вдыхании, инъекции или контакте с кожей.
  • Суперантиген — Класс антигенов, которые вызывают неспецифическую активацию Т-клеток, что приводит к активации поликлональных Т-клеток и массивному цитокин релиз.
  • Tolerogen — Вещество, которое вызывает специфическую иммунную нечувствительность из-за своего молекулярная форма. Если его молекулярная форма изменится, толероген может стать иммуноген.
  • Иммуноглобулин-связывающий белок — Белки, такие как белок А, белок G, и белок L которые способны связываться с антителами в положениях за пределами антигенсвязывающего сайта. В то время как антигены являются «мишенью» антител, иммуноглобулин-связывающие белки «атакуют» антитела.
  • Т-зависимый антиген — Антигены, которым требуется помощь Т-клеток для индукции образования специфических антител.
  • Т-независимый антиген — Антигены, которые напрямую стимулируют В-клетки.
  • Иммунодоминантные антигены — Антигены, которые доминируют (над всеми другими из возбудитель) в их способности вызывать иммунный ответ. Т-клеточные ответы обычно направлены против относительно небольшого числа иммунодоминантных эпитопов, хотя в некоторых случаях (например, инфицирование малярия возбудитель Plasmodium spp.) он рассредоточен по относительно большому количеству паразитарных антигенов.[9]

Антигенпрезентирующие клетки представляют антигены в виде пептидов на молекулы гистосовместимости. Т-лимфоциты избирательно распознают антигены; В зависимости от антигена и типа молекулы гистосовместимости будут активироваться разные типы Т-клеток.

Для распознавания Т-клеточного рецептора (TCR) пептид должен быть обработан в небольшие фрагменты внутри клетки и представлен главный комплекс гистосовместимости (MHC).[10] Антиген не может вызвать иммунный ответ без помощи иммунологический адъювант.[4] Точно так же адъювантный компонент вакцин играет важную роль в активации врожденной иммунной системы.[11][12]

Иммуноген — это антигенное вещество (или аддукт), который способен вызывать гуморальный (врожденный) или клеточно-опосредованный иммунный ответ.

[13] Сначала он запускает врожденный иммунный ответ, который затем вызывает активацию адаптивного иммунного ответа.

Антиген связывает продукты иммунорецептора с высокой степенью вариабельности (рецептор В-клеток или рецептор Т-клеток), как только они образовались. Иммуногены — это те антигены, которые называются иммуногенный, способный вызывать иммунный ответ.[14]

На молекулярном уровне антиген можно охарактеризовать его способностью связываться с антителами. вариабельная область Fab. Различные антитела могут различать определенные эпитопы, присутствующие на поверхности антигена.

А гаптен представляет собой небольшую молекулу, изменяющую структуру антигенного эпитопа. Чтобы вызвать иммунный ответ, он должен быть прикреплен к большой молекуле-носителю, такой как белок (комплекс пептидов). Антигены обычно переносятся белки и полисахариды, и реже, липиды.

Читайте также:  Дисбактериоз. Дисбиоз микрофлоры. Диагностика дисбактериоза. Показания для бактериологической диагностики дисбактериоза кишечника.

Сюда входят части (оболочки, капсулы, клеточные стенки, жгутики, фимбрии и токсины) бактерии, вирусы, и другие микроорганизмы. Липиды и нуклеиновые кислоты являются антигенными только в сочетании с белками и полисахаридами.

[нужна цитата] Немикробные несамоантигены могут включать пыльцу, яичный белок и белки из трансплантированных тканей и органов или на поверхности перелитых клеток крови.

Источники

Антигены можно классифицировать по их источнику.

Экзогенные антигены

Экзогенные антигены — это антигены, попавшие в организм извне, например, путем вдыхание, проглатывание или же инъекция. Ответ иммунной системы на экзогенные антигены часто бывает субклиническим. К эндоцитоз или же фагоцитозэкзогенные антигены попадают в антигенпрезентирующие клетки (APC) и переработаны в фрагменты.

Затем БТР представляют фрагменты Т-хелперные клетки (CD4+) с помощью гистосовместимость класса II молекулы на их поверхности. Некоторые Т-клетки специфичны для комплекса пептид: MHC.

Они активируются и начинают секретировать цитокины, вещества, которые активируют цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), секретирующие антитела В-клетки, макрофаги и другие частицы.

Некоторые антигены начинаются как экзогенные, а затем становятся эндогенными (например, внутриклеточные вирусы). Внутриклеточные антигены могут быть возвращены в кровоток после разрушения инфицированной клетки.

Эндогенные антигены

Эндогенные антигены генерируются в нормальных клетках в результате нормальных клеток. метаболизм, или из-за вирусного или внутриклеточного бактериального инфекционное заболевание. Затем фрагменты представлены на поверхности клетки в комплексе с MHC класс I молекулы.

Если активировано цитотоксический CD8+ Т-клетки узнают их, Т-клетки секретируют различные токсины что вызывает лизис или же апоптоз инфицированной клетки.

Чтобы цитотоксические клетки не убивали клетки только для представления собственных белков, цитотоксические клетки (самореактивные Т-клетки) удаляются в результате толерантность (отрицательный выбор).

К эндогенным антигенам относятся: ксеногенный (гетерологичный), аутологичный и идиотипический или же аллогенный (гомологичные) антигены. Иногда антигены часть самого хоста в аутоиммунное заболевание.[2]

Аутоантигены

An аутоантиген обычно представляет собой нормальный белок или белковый комплекс (а иногда и ДНК или РНК), который распознается иммунной системой пациентов, страдающих определенным аутоиммунное заболевание. В нормальных условиях эти антигены не должны быть мишенью иммунной системы, но при аутоиммунных заболеваниях связанные с ними Т-клетки не удаляются, а вместо этого атакуют.

Неоантигены

Неоантигены — это те, которые полностью отсутствуют в нормальном геноме человека. По сравнению с немутантными аутоантигенами, неоантигены важны для контроля над опухолью, так как качество пула Т-клеток, доступного для этих антигенов, не зависит от толерантности центральных Т-клеток.

Технология для систематического анализа реактивности Т-клеток против неоантигенов стала доступна только недавно.[15] Неоантигены могут быть непосредственно обнаружены и количественно определены с помощью метода под названием MANA-SRM, разработанного компанией молекулярной диагностики Complete Omics Inc.

, в сотрудничестве с командой Медицинской школы Университета Джона Хопкинса. [16]

Вирусные антигены

Для опухолей, связанных с вирусами, таких как рак шейки матки и подмножество рак головы и шеи, эпитопы полученные из открытых рамок считывания вирусов, вносят свой вклад в пул неоантигенов.[15]

Опухолевые антигены

Опухолевые антигены те антигены, которые представлены MHC класс I или же MHC класс II молекулы на поверхности опухолевые клетки.

Антигены, обнаруженные только на таких клетках, называются опухолеспецифические антигены (TSA) и обычно возникают в результате опухолево-специфической мутация.

Чаще встречаются антигены, представленные опухолевыми и нормальными клетками, называемые опухоль-ассоциированные антигены (TAA). Цитотоксические Т-лимфоциты которые распознают эти антигены, могут разрушать опухолевые клетки.[15]

Опухолевые антигены могут появляться на поверхности опухоли, например, в форме мутировавшего рецептора, и в этом случае они распознаются В-клетки.[15]

Новинка для опухолей человека без вирусной этиологии. пептиды (неоэпитопы) создаются опухолеспецифическими изменениями ДНК.[15]

Процесс

Большая часть мутаций опухолей человека зависит от конкретного пациента. Следовательно, неоантигены также могут быть основаны на геномах отдельных опухолей.

Технологии глубокого секвенирования могут идентифицировать мутации в кодирующей белок части геном (в экзом) и прогнозировать потенциальные неоантигены. В моделях на мышах для всех новых белковых последовательностей были предсказаны потенциальные пептиды, связывающиеся с MHC.

Полученный набор потенциальных неоантигенов использовали для оценки реактивности Т-клеток.

Анализы на основе экзома использовались в клинических условиях для оценки реактивности у пациентов, получавших либо лимфоцит, инфильтрирующий опухоль (TIL) клеточная терапия или блокада контрольных точек. Идентификация неоантигенов была успешной для множества экспериментальных модельных систем и злокачественных опухолей человека.[15]

Уровень ложноотрицательных результатов при секвенировании экзома рака низок, т. Е. Большинство неоантигенов встречается в экзонной последовательности с достаточным охватом. Однако подавляющее большинство мутаций в экспрессируемых генах не продуцируют неоантигены, которые распознаются аутологичными Т-клетками.[15]

По состоянию на 2015 г. разрешение масс-спектрометрии недостаточно, чтобы исключить множество ложноположительных результатов из пула пептидов, которые могут быть представлены молекулами MHC.

Вместо этого используются алгоритмы для определения наиболее вероятных кандидатов.

Эти алгоритмы учитывают такие факторы, как вероятность протеасомный обработка, транспортировка в эндоплазматический ретикулум, сродство к соответствующему MHC класса I аллели и уровни экспрессии генов или трансляции белков.[15]

Большинство человеческих неоантигенов, идентифицированных на объективных экранах, демонстрируют высокую предсказуемую аффинность связывания MHC.

Незначительные антигены гистосовместимости, концептуально подобный класс антигенов также правильно идентифицируются с помощью алгоритмов связывания MHC. Другой потенциальный фильтр проверяет, улучшит ли мутация связывание MHC.

Природа центральных TCR-экспонированных остатков MHC-связанных пептидов связана с иммуногенностью пептида.[15]

Рождество

Нативный антиген — это антиген, который еще не процессируется APC на более мелкие части. Т-клетки не могут связывать нативные антигены, но требуют, чтобы они обрабатывались APC, тогда как В-клетки можно активировать родными.

Антигенная специфичность

Антигенная специфичность — это способность клеток-хозяев специфически распознавать антиген как уникальное молекулярное образование и отличать его от другого с исключительной точностью.

Специфичность антигена обусловлена ​​прежде всего конформациями боковых цепей антигена. Он поддается измерению и не обязательно должен быть линейным, ступенчатым или уравнением с ограничением скорости.

[2][6] Обе Т-клетки и В-клетки являются клеточными компонентами адаптивный иммунитет.[2][17]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d «Антитело». Национальный институт исследования генома человека, Национальные институты здравоохранения США. 2020 г.. Получено 13 октября 2020.
  2. ^ а б c d е ж «Иммунная система и нарушения». MedlinePlus, Национальный институт медицины США. 28 сентября 2020 г.. Получено 13 октября 2020.
  3. ^ Мужчина, Дэвид К. (2006). Иммунология. Elsevier Health Sciences. п. 10. ISBN 978-0323033992.
  4. ^ а б Гэвин, А.Л .; Hoebe, K; Дуонг, B; Ота, Т; Мартин, C; Beutler, B; Немазее, Д. (22 декабря 2006 г.). «Усиленные адъювантом ответы антител в отсутствие передачи сигналов толл-подобного рецептора». Наука. 314 (5807): 1936–38. Bibcode:2006Научный … 314.1936G. Дои:10.1126 / science.1135299. ЧВК 1868398. PMID 17185603.
  5. ^ Галуччи, S; Лолкема, М; Мацингер, П. (ноябрь 1999 г.). «Природные адъюванты: эндогенные активаторы дендритных клеток». Природа Медицина. 5 (11): 1249–55. Дои:10.1038/15200. PMID 10545990. S2CID 29090284.
  6. ^ а б «Антигенная характеристика». Центры США по контролю и профилактике заболеваний. 15 октября 2019 г.. Получено 13 октября 2020.
  7. ^ Стребхардт, Клаус; Ульрих, Аксель (июнь 2008 г.). «Концепция волшебной пули Пауля Эрлиха: 100 лет прогресса». Обзоры природы Рак. 8 (6): 473–80. Дои:10.1038 / nrc2394. ISSN 1474-1768. PMID 18469827. S2CID 30063909.
  8. ^ Линденманн, Жан (1984). «Происхождение терминов« антитело »и« антиген »'». Сканд. J. Immunol. 19 (4): 281–85. Дои:10.1111 / j.1365-3083.1984.tb00931.x. PMID 6374880. Получено 2008-10-31.[мертвая ссылка]
  9. ^ Дулан Д.Л., Саутвуд С., Фрейлих Д.А., Сидни Дж., Грабер Н.Л., Шатни Л., Бебрис Л., Флоренс Л., Добано С., Уитни А.А., Аппелла Е., Хоффман С.Л., Йейтс Дж.Р., Каруччи Д.Д., Сетте А. (август 2003 г.). «Идентификация антигенов Plasmodium falciparum с помощью антигенного анализа геномных и протеомных данных». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (17): 9952–57. Bibcode:2003ПНАС..100.9952Д. Дои:10.1073 / pnas.1633254100. ЧВК 187898. PMID 12886016.
  10. ^ Пархэм, Питер. (2009). Иммунная система, 3-е издание, стр. G: 2, Garland Science, Taylor and Francis Group, LLC.
  11. ^ Джейнвей, Калифорния, младший (1 ноября 2013 г.). «Статья Pillars: приближение к асимптоте? Эволюция и революция в иммунологии. Cold Spring harb symp Quant biol. 1989. 54: 1–13». Журнал иммунологии. 191 (9): 4475–87. PMID 24141854.
  12. ^ Гейед, PM (июнь 2011 г.). «К современному синтезу иммунитета: Чарльз А. Джейнвей-младший и маленький грязный секрет иммунолога». Йельский журнал биологии и медицины. 84 (2): 131–38. ISSN 1551-4056. ЧВК 3117407. PMID 21698045.
  13. ^ Пархэм, Питер. (2009). Иммунная система, 3-е издание, стр. G: 11, Garland Science, Taylor and Francis Group, LLC.
  14. ^ Кубы Иммунология (6-е изд.). Макмиллан. 2006. с. 77. ISBN 978-1-4292-0211-4.
  15. ^ а б c d е ж грамм час я Шумахер, Тон Н .; Шрайбер, Роберт Д. (3 апреля 2015 г.). «Неоантигены в иммунотерапии рака». Наука. 348 (6230): 69–74. Bibcode:2015Научный … 348 … 69S. Дои:10.1126 / science.aaa4971. PMID 25838375.
  16. ^ Ван, Цин .; Дуглас, Жаклин (16 сентября 2019 г.). «Прямое обнаружение и количественная оценка неоантигенов». Cancer Immunol Res. 7 (11): 1748–54. Дои:10.1158 / 2326-6066.CIR-19-0107. ЧВК 6825591. PMID 31527070.
  17. ^ К. Аббас, Абул; Лихтман, Эндрю; Пиллаи, Шив (2018). Клеточная и молекулярная иммунология (Девятое изд.). Филадельфия: Эльзевьер. п. 97. ISBN 978-0-323-52324-0.
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector