Интерлейкин 12. Значение и функции интерлейкина 12 при воспалении.

1

Шилова Л.Н. 1

Паньшина Н.Н. 1

Чернов А.С. 1

Трубенко Ю.А. 1

Хортиева С.С. 1

Морозова Т.А. 1

Паньшин Н.Г.

1, 2
1 ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России2 ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр»
В статье изложены результаты исследования содержания интерлейкина-17 (ИЛ-17) в сыворотке крови у пациентов с псориатическим артритом.

Установлены достоверные различия в сывороточной концентрации ИЛ-17 у пациентов с псориатическим артритом (ПсА) и у здоровых лиц. Обследовано 73 пациента с диагнозом ПсА. Всем больным определяли уровень ИЛ-17 в сыворотке крови. Уровень цитокинов также определялся и в контрольной группе.

В результате исследования было установлено достоверно более высокое содержание ИЛ-17 в сыворотке крови всех больных ПсА. Выявлены корреляции уровня ИЛ-17 с индексом PASI, показателем степени активности ПсА – DAS4, СОЭ. Возможно использование определения уровня ИЛ-17 в качестве диагностического критерия псориатического артрита.

Подтверждена роль данного цитокина в иммунопатогенезе псориатического артрита.

клинико-анатомический вариант

1. Насонов Е.Л. Интерлейкин 17 – новая мишень для антицитокиновой терапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний / Л.Н. Денисов, М.Л. Станислав // Научно-практическая ревматология. – 2013. – № 5. – С. 545-552. 2. Паньшина Н.Н.

Качество жизни больных псориатическим артритом в зависимости от получаемой терапии // Врач-аспирант. – 2015. – № 2. – С. 58-62.
3. Gladman D.D. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome / Antoni C., Mease P. // Ann. Rheum. Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 1114-7.
4. Mastroianni A.

Cytokine profiles during infliximab monotherapy in psoriatic arthritis // British Journal of Dermatology. – 2005. – Vol. 153, № 16. – P. 531–536.
5. Mease P. Diagnosis and treatment of psoriatic arthritis / B.S. Goffe // J Am Acad Dermatol. – 2005. – Vol. 52, № 9. – P. 1-19.
6. Miossec P. IL-17 and Th17 cells in human inflammatory diseases. // Microbes Infect. – 2009. – Vol.

11, № 5. – P.625–30. 7. Onishi R.M. Interleukin-17 and its target genes: mechanisms of interleukin-17 function in disease / S.L. Gaffen // Immunology. – 2010. – Vol. 129, № 3. – P. 311–21. 8. Patel D.D. Effect of IL-17A blockade with secukinumab in autoimmune diseases / Lee D.M., Kolbinger F. // Ann Rheum Dis. – 2013. – № 2. – P.116–23.
9. Yamada H.

Current perspectives on the role of IL-17 in autoimmune disease. // J Inflam Res. – 2010. – № 3. – P.33–44. 10. Zhu S. IL-17/IL-17 receptor system in autoimmune disease: mechanisms and therapeutic potential / Qian Y. // Clin Sci (Lond). – 2012. – Vol.122, № 11. – P. 487–511.

Псориатический артрит является хроническим, прогрессирующим системным заболеванием, ассоциированным с псориазом, с преимущественной локализацией воспалительного процесса в тканях опорно-двигательного аппарата. Особый интерес к ПсА связан с ростом количества больных с данной патологией и тяжелыми инвалидизирующими последствиями [2, 3].

Согласно современным представлениям, ПсА рассматривается как системное аутоиммунное заболевание мультифакториальной природы. При данном заболевании наблюдаются нарушения как клеточного, так и гуморального иммунитета. При ПсА, как и при других спондилоартритах, наблюдаются разнообразные изменения профиля про-и противовоспалительных цитокинов, которые образуют регуляторную сеть и участвуют в патогенетических механизмах данного вида артрита [5]. Отмечается значительная экспрессия цитокинов-регуляторов воспаления (интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-8, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-a), регуляторов T-клеточного иммунного ответа (ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-12), регуляторов B-клеточного иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-16), а также еще недостаточно хорошо изученных цитокинов — ИЛ-17, ИЛ-20 и др. [4].

На сегодняшний день в патогенезе псориаза и ПсА ключевую роль играет интерлейкин-17. В работах некоторых исследователей установлено достоверное увеличение данного цитокина в сыворотке крови у больных псориазом и ПсА.

При этом выявлена способность ИЛ-17 активировать экспрессию ИЛ-1 и ИЛ-6, которые в свою очередь обладают деструктивным потенциалом в воспалительном процессе, а также экспрессию металлопротеиназ (ММР-9), приводящих к тканевому ремоделированию и выбросу продукции деградации коллагена II типа.

Обнаружена роль ИЛ-17 и в регуляции функции хондроцитов и синовиоцитов, стимуляции гранулопоэза [10, 7].

Интерлейкин-17 относится к провоспалительным цитокинам и участвует во многих этапах иммунного ответа.  Он стимулирует продукцию хемокинов и, как следствие, стимулирует миграцию нейтрофилов к месту воспаления.

Одним из важнейших биологических эффектов ИЛ-17, имеющих значение для заболеваний костно-суставного аппарата, является его способность к продукции многих цитокинов и хемокинов, обладающих плейотропным действием на разные клетки — ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1, а также простагландин Е2(ПГЕ-2) [6].

ИЛ-17 запускает обширную тканевую реакцию, приводящую к миграции нейтрофилов в зону воспаления. Он может вырабатываться многими клетками, однако наиболее выраженную продукцию обеспечивают Т-хелперы 17 типа (Th17) [9]. Th17-клетки играют ключевую роль в иммунопатогенезе широкого спектра иммуновоспалительных заболеваний, включая псориатический артрит.

ИЛ-17 выполняет важную физиологическую функцию, участвуя в защите организма от бактериальных и грибковых инфекций. ИЛ-17 синтезируется широким спектром иммунокомпетентных клеток, включая тучные клетки, нейтрофилы, дендритные клетки, макрофаги, естественные киллерные клетки.

Мишенями для ИЛ-17 являются кератиноциты, синовиоциты, фибробласты, эпителиальные клетки. Активация этих клеток индуцирует синтез цитокинов, усиливающих рекрутирование Th17-клеток (и нейтрофилов) в зону воспаления. В регуляции образования и активации Th17-клеток особую роль играют ИЛ-12 и ИЛ-23 [8, 1].

  • Цель исследования
  • Целью нашего исследования явилось изучение содержание ИЛ-17 в сыворотке крови больных ПсА.
  • Материалы и методы исследования

Исследование проведено на базе ревматологического отделения ГУЗ ГКБСМП № 25 г. Волгограда. Критериям включения соответствовали 73 пациента с достоверным диагнозом ПсА (на основании классификационных критериев CASPAR, предложенных американской академией ревматологов в 2006 году).

  Средний возраст пациентов составил (47,3±1,5), среди которых было 38 (52,1 %) мужчин и 35 (47,9 %) женщин. Семейный анамнез прослеживался у 19 (26,1 %) больных, из них 9 (47,4 %) мужчин и 10 (52,6 %) женщин. У 61 больного (83,6 %) кожный псориаз предшествовал развитию суставного синдрома.

У 9 пациентов кожный и суставной синдромы развились одновременно (12,3 %), у 3 больных ПсА дебютировал с суставного синдрома (4,1 %). Полиартритический вариант суставного синдрома имел место у 39 больных (53,4 %), спондилоартритический — у 34 (46,6 %).

В ходе исследования все больные получали комплексную терапию с учетом тяжести ПсА: пациенты со спондилоартритическим вариантом болезни — сульфасалазин в дозе от 2 до 4 г в сутки — 24 пациента (32,9 %), с полиартритическим вариантом — метотрексат от 10 до 20 мг в неделю — 37 (50,7 %); а также все больные получали нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) в пересчете на диклофенак 150 мг в сутки продолжительностью приема 7-10 дней, глюкокортикостероиды (ГК) от 5 до 15 мг в день. Не получали базисную терапию 12 (16,4 %) пациентов. Активность ПсА оценивали при помощи индекса DAS4, модифицированного для ПсА: высокая активность DAS4 > 3,7; умеренная — > 2,4 < 3,7; низкая - ≤ 2,4. Выраженная активность процесса (высокая и умеренная) наблюдалась у 52 больных ПсА, что составило 71,2 %.

Контрольную группу составили 20 относительно здоровых лиц, средний возраст которых был 42,3±2,6 лет, из них 12 женщин (60 %) и 8 мужчин (40 %), сопоставимых по полу и возрасту. В контрольную группу не включались лица, имеющие клинические признаки острых или хронических заболеваний любой природы. Всем больным осуществлялось общеклиническое, лабораторное и инструментальное обследование.

Для иммуноферментного определения концентрации интерлейкина-17 в сыворотке крови человека использовали набор реагентов производства ЗАО «Вектор-Бест»: ИЛ-17 (ИНТЕРЛЕЙКИН-17-ИФА-БЕСТ), кат. № A-8778, чувствительность: 2 пг/мл, диапазон измерений: 0-500 пг/мл.

Лабораторные исследования выполняли на многоканальном микропланшетном спектрофотометре «MULTISCANEX» (Thermo Electron Corporation) при длине волны 450 нм в условиях клинико-диагностической лаборатории ФГБНУ «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии» (г.

Волгоград) в соответствии с ведомственными нормативными документами, регламентирующими порядок их проведения. После измерения оптической плотности раствора в лунках планшета на основании соответствующего калибровочного графика рассчитывали концентрацию исследуемого цитокина в анализируемых образцах.

Полученные результаты выражали в пг/мл.

Статистическая обработка данных проводилась при помощи программного обеспечения STATISTICA 6,0 (StatSoft, USA). Критический уровень значимости p при проверке статистических гипотез в исследовании принимался за 0,05. Для оценки достоверности различий между группами использовались критерии Стьюдента (t) для независимых групп.

Результаты и обсуждение

В нашей работе проведено определение уровня ИЛ-17 в сыворотке крови больных ПсА, в том числе с различными клинико-анатомическими вариантами данного вида артрита. Уровень цитокинов также определялся и в контрольной группе.

Было установлено достоверно более высокое содержание ИЛ-17 в сыворотке крови всех больных ПсА по сравнению с контролем (p=0,042).

Достоверных различий концентрации ИЛ-17 в зависимости от клинико-анатомического варианта ПсА отмечено не было (р>0,05) (табл. 1).

Таблица 1

Уровень ИЛ-17 в сыворотке крови больных ПсА и в контрольной группе

Группы обследования n Сыворотка крови, M±m, пг/мл
Группа контроля 20 2,73±0,21
Пациенты с псориатическим артритом: 73 11,8±2,4
Полиартритический вариант ПсА 39 7,6±1,3
Спондилоартритический вариант ПсА 34 8,5±1,2

Были выявлены достоверные различия в содержании ИЛ-17 в группе больных ПсА с различной степенью активности воспалительного процесса. У пациентов низкой степени активности уровень ИЛ-17 в сыворотке крови составлял в среднем 7,4±1,3 пг/мл (р=0,043) по сравнению с контрольной группой, при выраженной степени (умеренной и высокой) — 14,1±2,8 пг/мл (р=0,028) по сравнению с контрольной группой.

При изучении корреляционной связи между уровнем ИЛ-17 в сыворотке крови и маркёрами воспаления у пациентов с ПсА установлено наличие прямых умеренных достоверных связей между увеличением значения ИЛ-17 и показателем активности ПсА —  DAS4 (r=0,48) (p=0,037) и его отдельными компонентами: числом припухших суставов (ЧПС), числом болезненных суставов (ЧБС). Также выявлены достоверные корреляции между уровнем ИЛ-17 в сыворотке крови и скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) (г=0,32) (р=0,0028). Результаты корреляционного анализа сывороточной концентрации ИЛ-17 с  клиническими и лабораторными проявлениями ПсА приведены в таблице № 2.

Таблица  2

Результаты корреляционного анализа уровней ИЛ-17 и клинико-лабораторных показателей ПсА

Коррелирующие признаки Показатели корреляции
Коэффициент корреляции, r Уровень значимости, p
Уровень ИЛ-17 и PASI 0,79 0,0017
Уровень ИЛ-17 и СОЭ 0,32 0,0028
Уровень ИЛ-17 и DAS4 0,48 0,037
  1. Выявленная корреляция уровня ИЛ-17 и величины индекса PASI подтверждает гиперэкспрессию данного цитокина в очагах кожного псориаза.
  2. Учитывая достоверные корреляции ИЛ-17 и некоторых клинических и лабораторных показателей ПсА, можно говорить об определенной роли данного цитокина в иммунопатогенезе ПсА.
  3. Учитывая, что интерлейкин-17 проявляет выраженную провоспалительную активность in vitro и in vivo, способен индуцировать синтез различных медиаторов воспаления, включая ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, тем самым способствуя развитию аутоиммунных патологических реакций, в том числе индукции воспаления при псориатическом артрите, перспективным является определение значения ИЛ-17 в патогенезе псориатического артрита с целью разработки дополнительных критериев ранней и эффективной диагностики заболевания.
Читайте также:  Вульгарная пузырчатка. Буллёзный и рубцующийся пемфигоид.

Фармакотерапия ПсА остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины. Для лечения используется широкий спектр противоревматических препаратов (глюкокортикоиды, сульфасалазин, лефлуномид, метотрексат, циклоспорин), показана эффективность комбинированной терапии.

Перспективным направлением является применение препаратов, полученных генно-инженерным путем и оказывающих селективное действие на компоненты патологической аутоиммунной реакции. Однако недостаточно изучена динамика изменения иммунологических показателей, в том числе цитокинового статуса, на фоне терапии ПсА, что позволит более точно оценить эффективность проводимого лечения.

  • Таким образом, учитывая заинтересованность компонентов иммунной системы, актуальным является изучение роли интерлейкина-17 при ПсА для уточнения роли этого цитокина в патогенезе заболевания с целью определения дополнительных критериев диагностики и оценки эффективности лечения.
  • Применение ингибиторов ИЛ-17 в перспективе позволит достигнуть существенного прогресса в лечении ревматических заболеваний, в том числе и псориатического артрита.
  • Выводы
  • У пациентов с ПсА отмечается достоверное повышение концентрации ИЛ-17 в сыворотке крови по сравнению со здоровыми донорами, что свидетельствует об информативности использования определения уровня ИЛ-17 в качестве диагностического критерия псориатического артрита.
  • Сывороточное содержание ИЛ-17 достоверно коррелирует с клиническими и лабораторными показателями ПсА (индекс PASI, показатель степени тяжести ПсА — DAS4, СОЭ), что подтверждает роль данного цитокина в иммунопатогенезе псориатического артрита.
  • Достоверных различий содержания ИЛ-17 в сыворотке крови у пациентов с ПсА в зависимости от клинико-анатомического варианта ПсА выявлено не было (р>0,05).
  • Исследование ИЛ-17 при различной степени активности воспалительного процесса и длительности заболевания позволит определить наиболее эффективные препараты для лечения псориатического артрита.
  • Комплексное исследование показателей клинико-лабораторных показателей и цитокинового профиля у пациентов с ПсА необходимо для своевременного и правильного назначения препаратов, а также для оценки эффективности проводимой терапии.
  • Таким образом, полученные нами результаты исследования в целом подтверждаются данными научной отечественной и зарубежной литературы.
  • Рецензенты:

Гонтарь И.П., д.м.н., профессор, заведующий клинико-иммунологической лабораторией ФГБНУ «НИИ КиЭР», г. Волгоград;

Зборовская И.А., д.м.н., профессор, директор ФГБНУ «НИИ КиЭР», г. Волгоград.

Библиографическая ссылка

Шилова Л.Н., Паньшина Н.Н., Чернов А.С., Трубенко Ю.А., Хортиева С.С., Морозова Т.А., Паньшин Н.Г., Паньшин Н.Г. ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНТЕРЛЕЙКИНА-17 ПРИ ПСОРИАТИЧЕСКОМ АРТРИТЕ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 6. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=23040 (дата обращения: 10.05.2022). Интерлейкин 12. Значение и функции интерлейкина 12 при воспалении.

Интерлейкин 12 — Interleukin 12

Интерлейкин 12 (Ил-12) является интерлейкин что естественно производится дендритные клетки,[1] макрофаги, нейтрофилы и человеческий B-лимфобластоидные клетки (NC-37) в ответ на антигенную стимуляцию.

IL-12 принадлежит к семейству интерлейкинов-12. Семейство IL-12 уникально тем, что включает в себя только гетеродимерные цитокины, в том числе IL-12, Ил-23, Ил-27 и Ил-35.

[2] Несмотря на общие структурные особенности и молекулярных партнеров, они обеспечивают удивительно разнообразные функциональные эффекты.

Ген и структура

ИЛ-12 состоит из четырех альфа спирали. Это гетеродимерный цитокин кодируется двумя отдельными генами, Ил-12А (стр. 35) и Ил-12Б (стр. 40). Активный гетеродимер (упоминается как 'стр70'), а гомодимер p40 образуются после синтеза белка.

Функции

IL-12 участвует в дифференциации наивных Т-клетки в Клетки Th1.[3] Он известен как фактор, стимулирующий Т-клетки, который может стимулировать рост и функцию Т-клеток.

Стимулирует выработку интерферон-гамма (IFN-γ) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) из Т-клеток и естественный убийца (НК) клетки и уменьшает Ил-4 опосредованное подавление IFN-γ.

[4] Т-клетки, продуцирующие IL-12, имеют корецептор, CD30, что связано с активностью IL-12.

ИЛ-12 играет важную роль в деятельности естественные клетки-киллеры и Т-лимфоциты. IL-12 опосредует усиление цитотоксической активности NK-клетки и CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты. Кажется, также существует связь между Ил-2 и передача сигнала IL-12 в NK-клетки.

Ил-2 стимулирует экспрессию двух рецепторов IL-12, IL-12R-β1 и IL-12R-β2, поддерживая экспрессию критического белка, участвующего в передаче сигналов IL-12 в NK-клетки. Повышенный функциональный ответ демонстрируется IFN-γ производство и уничтожение клеток-мишеней.

IL-12 также имеет анти-ангиогенный активность, что означает, что он может блокировать образование новых кровеносных сосудов. Это достигается за счет увеличения производства интерферон гамма, что, в свою очередь, увеличивает производство хемокин называется индуцибельным белком-10 (IP-10 или CXCL10). Затем IP-10 опосредует этот антиангиогенный эффект.

Из-за его способности вызывать иммунные ответы и его антиангиогенной активности был интерес к тестированию IL-12 как возможного анти-рак препарат, средство, медикамент. Однако не было показано, что он имеет существенную активность в опухоли протестировано на сегодняшний день.

Существует связь, которая может быть полезной при лечении между IL-12 и псориазом и воспалительным заболеванием кишечника.

Передача сигнала

IL-12 связывается с рецептором IL-12, который представляет собой гетеродимерный рецептор, образованный ИЛ-12Rβ1 и ИЛ-12Rβ2.

[5] Считается, что IL-12Rβ2 играет ключевую роль в функции IL-12, поскольку он обнаруживается в активированных Т-клетки и стимулируется цитокинами, которые способствуют Клетки Th1 развитие и тормозится теми, кто продвигает Клетки Th2 разработка.

После связывания IL-12R-β2 фосфорилируется по тирозину и обеспечивает сайты связывания для киназ, Tyk2 и Jak2. Это важно для активации критических фактор транскрипции белки, такие как STAT4 которые участвуют в передаче сигналов IL-12 в Т-клетки и NK-клетки. Этот путь известен как Путь JAK-STAT.[6]

Обширный обзор и визуализацию передачи сигналов IL-12 можно найти в рецензируемой базе данных путей. Reactome: Семейство интерлейкинов-12

Аутоиммунитет

IL-12 связан с аутоиммунитет. Введение ИЛ-12 людям, страдающим аутоиммунные заболевания было показано обострение аутоиммунных явлений. Считается, что это связано с его ключевой ролью в индукции иммунных ответов Th1. В отличие от Ил-12 нокаут гена у мышей или лечение мышей антителами, специфичными к IL-12, облегчило течение болезни.

Результаты опубликованы в Журнал аллергии и клинической иммунологии из исследования, в котором мыши были выведены с аллергией на арахис, было показано, что интерлейкин-12 не присутствует, что позволяет предположить, что эта молекула обычно останавливает развитие аллергии на пищу. В настоящее время ведутся дальнейшие исследования, чтобы определить, являются ли результаты, полученные на мышах, столь же значительными для людей.[7][8]

Мутации β1 рецептора IL-12 и IL-12

Интерлейкин 12 (IL-12) продуцируется активированными антигенпрезентирующими клетками (дендритные клетки, макрофаги).[9] Это способствует развитию Чт1 ответов и является мощным индуктором IFNγ производство T и NK-клетки.[10]

Ребенок с Бацилла Кальметта – Герена и Сальмонелла энтеритидис инфекция имела большой гомозиготный делеция в гене субъединицы p40 IL-12, препятствующая экспрессии функционального цитокина p70 IL-12 активированными дендритными клетками и фагоцитами. В результате продукция IFNγ лимфоцитами ребенка была заметно нарушена.[11]Это предполагает, что IL-12 необходим для защитного иммунитета против внутриклеточных бактерий, таких как микобактерии и Сальмонелла.

Эта идея подтверждается тем, что рецептор IL-12 важен для продукции IFNγ лимфоцитами. Т- и NK-клетки семи неродственных пациентов с тяжелыми идиопатическими микобактериальными инфекциями и инфекциями сальмонеллы не вырабатывали IFNγ при стимуляции IL-12.

[11] В остальном пациенты были здоровы.

Было обнаружено, что у них есть мутации в цепи β1 рецептора IL-12, приводящие к преждевременным стоп-кодонам во внеклеточном домене, что приводит к невосприимчивости к этому цитокину, что еще раз демонстрирует решающую роль IL-12 в защите хозяина.

Дефектные иммунные ответы Th1 и Th17, приводящие к хронический кожно-слизистый кандидоз в результате мутации ниже по течению в IL-12 сигнальный путь. Этот признак был сопоставлен с мутациями в STAT1 гены, которые были связаны с более низкой продукцией интерферона-γ, IL-17 и IL-22 в ответ на IL-12 или рецептор IL-23, связанный с Jak2 и Tyk2 Мероприятия.[12]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^
  2. ^ Виньяли, Дарио А.А.; Кучру, Виджай К. (август 2012 г.). «Цитокины семейства IL-12: иммунологические плеймейкеры». Иммунология природы. 13 (8): 722–728. Дои:10.1038 / ni.2366. ISSN 1529-2908. ЧВК 4158817. PMID 22814351.
  3. ^ Се С.С., Макатония С.Е., Трипп С.С., Вольф С.Ф., О'Гарра А., Мерфи К.М. (апрель 1993 г.).

    «Развитие TH1 CD4 + Т-клеток посредством IL-12, продуцируемого Listeria-индуцированными макрофагами». Наука. 260 (5107): 547–9. Дои:10.1126 / science.8097338. PMID 8097338.

  4. ^ Чжэн, Хуа; Бан, Йи; Вэй, Фанг; Ма, Сяоцзин (2016), Ма, Сяоцзин (редактор), «Регулирование продукции интерлейкина-12 в антигенпредставляющих клетках», Регуляция экспрессии генов цитокинов при иммунитете и заболеваниях, Springer Нидерланды, 941, стр. 117–138, Дои:10.1007/978-94-024-0921-5_6, ISBN 978-94-024-0919-2, PMID 27734411
  5. ^ Прески, Д.

    Х .; Ян, H .; Minetti, L.J .; Chua, A.O .; Nabavi, N .; Wu, C.-Y .; Гейтли, М. К .; У. Гублер (1996-11-26). «Функциональный рецепторный комплекс интерлейкина 12 состоит из субъединиц цитокиновых рецепторов двух типов». Труды Национальной академии наук. 93 (24): 14002–14007. Дои:10.1073 / пнас.93.24.14002. ISSN 0027-8424. ЧВК 19484. PMID 8943050.

  6. ^ Ван К.С.

    , Франк Д.А., Ритц Дж. (Май 2000 г.). «Интерлейкин-2 усиливает ответ естественных клеток-киллеров на интерлейкин-12 за счет активации рецептора интерлейкина-12 и STAT4». Кровь. 95 (10): 3183–90. Дои:10.1182 / blood.V95.10.3183. PMID 10807786. Архивировано из оригинал 15 апреля 2013 г.

  7. ^ Темблей Дж. Н., Бертелли Э., Аркес Дж. Л., Реголи М., Николетти С.

    (сентябрь 2007 г.). «Производство ИЛ-12 дендритными клетками Пейера имеет решающее значение для устойчивости к пищевой аллергии». J. Allergy Clin. Иммунол. 120 (3): 659–65. Дои:10.1016 / j.jaci.2007.04.044. PMID 17599398.

  8. ^ «Обнаружена молекула пищевой аллергии». Новости BBC. 1 июля 2007 г.
  9. ^ Дорман С.Е., Голландия С.М. (2000).

    «Дефекты пути интерферона-гамма и интерлейкина-12 и болезни человека». Фактор роста цитокинов Rev. 11 (4): 321–33. Дои:10.1016 / с 1359-6101 (00) 00010-1. PMID 10959079.

  10. ^ Ньюпорт MJ, Холланд SM, Левин M, Казанова JL (2007). «Наследственные нарушения гамма-оси интерлейкин-12/23-интерферон». В Ochs HD, Smith CI, Puck J (ред.).

    Заболевания первичного иммунодефицита: молекулярно-генетический подход. Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. С. 390–401. ISBN 978-0-19-514774-2.

  11. ^ а б Altare F, Durandy A, Lammas D, Emile JF, Lamhamedi S, Le Deist F, Drysdale P, Jouanguy E, Döffinger R, Bernaudin F, Jeppsson O, Gollob JA, Meinl E, Segal AW, Fischer A, Kumararatne D, Casanova JL (1998). «Нарушение микобактериального иммунитета при дефиците рецептора интерлейкина-12 человека». Наука. 280 (5368): 1432–5. Дои:10.

    1126 / science.280.5368.1432. PMID 9603732.

  12. ^ ван де Вердонк, Флорида, Плантинга Т.С., Хойшен А., Смикенс С.П., Йостен Л.А., Гилиссен С., Артс П, Розентул, округ Колумбия, Кармайкл А.Дж., Смитс-ван дер Грааф, Калифорния, Куллберг Б.Дж., ван дер Меер Дж. В., Лилик Д., Велтман Дж. А., Netea MG (2011). «Мутации STAT1 при аутосомно-доминантном хроническом кожно-слизистом кандидозе». N. Engl. J. Med. 365 (1): 54–61. Дои:10.1056 / NEJMoa1100102. PMID 21714643.

дальнейшее чтение

  • Guenova E, Volz T, Sauer K, Kaesler S, Müller MR, Wölbing F, Chen K, Schwärzler C, Brossart P, Röcken M, Biedermann T (2008). «IL-4-опосредованная точная настройка продукции IL-12p70 человеческим DC». Евро. J. Immunol. 38 (11): 3138–49. Дои:10.1002 / eji.200838463. PMID 18924208.

Интерлейкин 12

  (Перенаправлен с Интерлейкина-12 ) Перейти к навигации
Перейти к поиску

Интерлейкин 12 ( IL-12 ) представляет собой интерлейкин, который естественным образом вырабатывается дендритными клетками , [1] макрофагами , нейтрофилами и B- лимфобластоидными клетками человека ( NC-37 ) в ответ на антигенную стимуляцию. IL-12 принадлежит к семейству интерлейкинов-12. Семейство IL-12 уникально тем, что включает в себя только гетеродимерные цитокины, включая IL-12, IL-23 , IL-27 и IL-35 . [2] Несмотря на общие структурные особенности и молекулярных партнеров, они обеспечивают удивительно разнообразные функциональные эффекты.

Ген и структура [ править ]

IL-12 состоит из четырех альфа- спиралей . Это гетеродимерный цитокин, кодируемый двумя отдельными генами, IL-12A (p35) и IL-12B (p40). Активный гетеродимер (обозначаемый как « p70 ») и гомодимер p40 образуются после синтеза белка.

Функции [ править ]

IL-12 участвует в дифференцировке наивных Т-клеток в клетки Th1 . [3] Он известен как фактор, стимулирующий Т-клетки, который может стимулировать рост и функцию Т-клеток.

Он стимулирует выработку интерферона-гамма (IFN-γ) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) из Т-клеток и естественных киллеров (NK) клеток и снижает опосредованное IL-4 подавление IFN-γ.

[4] Т — клетки , которые продуцируют IL-12 , имеют корецептор , CD30 , который связан с IL-12 активностью.

IL-12 играет важную роль в деятельности естественных клеток-киллеров и Т-лимфоцитов. IL-12 опосредует усиление цитотоксической активности NK-клеток и цитотоксических T-лимфоцитов CD8 + . Также, по-видимому, существует связь между IL-2 и передачей сигнала IL-12 в NK-клетках.

IL-2 стимулирует экспрессию двух рецепторов IL-12, IL-12R-β1 и IL-12R-β2, поддерживая экспрессию критического белка, участвующего в передаче сигналов IL-12 в NK-клетках . Усиленный функциональный ответ демонстрируется продуцированием IFN-γ и уничтожением клеток-мишеней.

IL-12 также обладает антиангиогенной активностью, что означает, что он может блокировать образование новых кровеносных сосудов. Это достигается за счет увеличения выработки гамма-интерферона , что, в свою очередь, увеличивает выработку хемокина, называемого индуцибельным белком-10 (IP-10 или CXCL10 ). Затем IP-10 опосредует этот антиангиогенный эффект.

Из-за его способности вызывать иммунные ответы и его антиангиогенной активности был интерес к тестированию IL-12 как возможного противоракового препарата. Однако до настоящего времени не было показано его существенной активности в опухолях, испытанных. Существует связь, которая может быть полезной при лечении между IL-12 и псориазом и воспалительным заболеванием кишечника.

[ необходима цитата ]

Преобразование сигнала [ править ]

IL-12 связывается с рецептором IL-12, который представляет собой гетеродимерный рецептор, образованный IL-12Rβ1 и IL-12Rβ2 .

[5] Считается, что IL-12Rβ2 играет ключевую роль в функции IL-12, поскольку он обнаруживается на активированных Т-клетках и стимулируется цитокинами, которые способствуют развитию клеток Th1, и ингибируется теми, которые способствуют развитию клеток Th2 .

После связывания IL-12R-β2 фосфорилируется по тирозину и обеспечивает сайты связывания для киназ Tyk2 и Jak2 . Они важны для активации белков критических факторов транскрипции, таких как STAT4 , которые участвуют в передаче сигналов IL-12 вТ-клетки и NK-клетки. Этот путь известен как путь JAK-STAT . [6]

Обширный обзор и визуализацию передачи сигналов IL-12 можно найти в рецензируемой базе данных путей Reactome: семейство интерлейкинов-12.

Аутоиммунитет [ править ]

IL-12 связан с аутоиммунитетом . Показано, что введение ИЛ-12 людям, страдающим аутоиммунными заболеваниями, ухудшает аутоиммунные явления. Считается, что это связано с его ключевой ролью в индукции иммунных ответов Th1. Напротив, нокаут гена IL-12 у мышей или обработка мышей антителами, специфичными к IL-12, облегчили течение болезни.

Результаты, опубликованные в Журнале аллергии и клинической иммунологии, из исследования, в котором было показано, что у мышей, у которых была аллергия на арахис, отсутствует интерлейкин-12, что свидетельствует о том, что эта молекула обычно останавливает развитие аллергии на пищу. В настоящее время ведутся дальнейшие исследования, чтобы определить, являются ли результаты, полученные на мышах, столь же значительными для людей. [7] [8]

Мутации β1 рецептора IL-12 и IL-12 [ править ]

Интерлейкин 12 (IL-12) продуцируется активированными антигенпрезентирующими клетками ( дендритными клетками , макрофагами ). [9] Он способствует развитию ответа Th1 и является мощным индуктором продукции IFNγ Т- и NK-клетками . [10]

У ребенка с инфекцией Bacillus Calmette – Guérin и Salmonella enteritidis была обнаружена большая гомозиготная делеция в гене субъединицы IL-12 p40, препятствующая экспрессии функционального цитокина p70 IL-12 активированными дендритными клетками и фагоцитами. В результате продукция IFNγ лимфоцитами ребенка была заметно нарушена. [11]
Это предполагает, что IL-12 необходим для защитного иммунитета против внутриклеточных бактерий, таких как микобактерии и сальмонеллы .

Эта идея подтверждается наблюдением, что рецептор IL-12 важен для продукции IFNγ лимфоцитами. Т- и NK-клетки семи неродственных пациентов с тяжелыми идиопатическими микобактериальными инфекциями и инфекциями сальмонеллы не вырабатывали IFNγ при стимуляции IL-12.

[11] В остальном пациенты были здоровы.

Было обнаружено, что у них есть мутации в цепи β1 рецептора IL-12, приводящие к преждевременным стоп-кодонам во внеклеточном домене, что приводит к невосприимчивости к этому цитокину, что снова демонстрирует решающую роль IL-12 в защите хозяина.

Дефектные иммунные ответы Th1 и Th17, приводящие к хроническому кожно-слизистому кандидозу, являются результатом мутации, расположенной ниже по пути передачи сигнала IL-12 . Этот признак был сопоставлен с мутациями в гене STAT1 , которые были связаны с более низкой продукцией интерферона-γ, IL-17 и IL-22 в ответ на активность Jak2 и Tyk2, связанную с IL-12 или рецептором IL-23 . [12]

См. Также [ править ]

Ссылки [ править ]

  1. ^
  2. ^ Vignali Д.А., Kuchroo В.К. (июль 2012). «Цитокины семейства IL-12: иммунологические плеймейкеры» . Иммунология природы . 13 (8): 722–8. DOI : 10.1038 / ni.2366 . PMC 4158817 . PMID 22814351 .  
  3. ^ Се CS, Macatonia SE, Tripp CS, Wolf SF, O'Garra A, Murphy KM (апрель 1993).

    «Развитие TH1 CD4 + Т-клеток посредством IL-12, продуцируемого Listeria-индуцированными макрофагами». Наука . 260 (5107): 547–9. DOI : 10.1126 / science.8097338 . PMID 8097338 .

     

  4. ^ Чжэн, Хуа; Бан, Йи; Вэй, Фанг; Ма, Сяоцзин (2016), Ма, Сяоцзин (редактор), «Регулирование продукции интерлейкина-12 в антигенпредставляющих клетках», Регулирование экспрессии генов цитокинов при иммунитете и заболеваниях , Springer, Нидерланды, 941 , стр. 117–138, DOI : 10.

    1007 / 978-94-024-0921-5_6 , ISBN 978-94-024-0919-2, PMID  27734411

  5. ^ Прески Д.Х., Ян Х., Минетти Л.Дж., Чуа А.О., Набави Н., Ву С.Й. и др. (Ноябрь 1996 г.). «Функциональный рецепторный комплекс интерлейкина 12 состоит из двух субъединиц рецептора цитокинов бета-типа» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки .

    93 (24): 14002–7. DOI : 10.1073 / pnas.93.24.14002 . PMC 19484 . PMID 8943050 .  

  6. Перейти ↑ Wang KS, Frank DA, Ritz J (май 2000 г.). «Интерлейкин-2 усиливает реакцию естественных клеток-киллеров на интерлейкин-12 за счет активации рецептора интерлейкина-12 и STAT4» . Кровь . 95 (10): 3183–90. DOI : 10.1182 / blood.V95.10.3183 .

    PMID 10807786 . Архивировано из оригинала на 2013-04-15. 

  7. ^ Temblay JN, Bertelli E, Arques JL, Реголи M, Nicoletti C (сентябрь 2007). «Производство ИЛ-12 дендритными клетками Пейера имеет решающее значение для устойчивости к пищевой аллергии». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 120 (3): 659–65. DOI : 10.1016 / j.jaci.2007.04.

    044 . PMID 17599398 . 

  8. ^ «Обнаружена молекула пищевой аллергии» . BBC News . 1 июля 2007 г.
  9. Dorman SE, Holland SM (декабрь 2000 г.). «Дефекты пути интерферона-гамма и интерлейкина-12 и болезни человека» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 11 (4): 321–33. DOI : 10.1016 / s1359-6101 (00) 00010-1 .

    PMID 10959079 . 

  10. ^ Newport MJ, Голландия С.М., Левин М., Казанова JL (2007). «Наследственные нарушения гамма-оси интерлейкин-12/23-интерферон». В Ochs HD, Smith CI, Puck J (ред.). Заболевания первичного иммунодефицита: молекулярно-генетический подход . Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. С. 390–401. ISBN 978-0-19-514774-2.

  11. ^ а б Альтаре Ф, Дюранди А., Ламмас Д., Эмиль Дж. Ф., Ламхамеди С., Ле Дейст Ф. и др. (Май 1998 г.). «Нарушение микобактериального иммунитета при дефиците рецептора интерлейкина-12 человека». Наука . 280 (5368): 1432–5. DOI : 10.1126 / science.280.5368.1432 . PMID 9603732 .

     

  12. ^ Ван де Veerdonk FL, посадокШирокий TS, Hoischen A, Smeekens SP, Йоостен Л.А., Gilissen С, и др. (Июль 2011 г.). «Мутации STAT1 при аутосомно-доминантном хроническом кожно-слизистом кандидозе». Медицинский журнал Новой Англии . 365 (1): 54–61. DOI : 10.1056 / NEJMoa1100102 . PMID 21714643 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Гуенова Э., Фольц Т., Зауэр К., Кеслер С., Мюллер М.Р., Вёльбинг Ф. и др. (Ноябрь 2008 г.). «IL-4-опосредованная точная настройка продукции IL-12p70 человеческим DC». Европейский журнал иммунологии . 38 (11): 3138–49. DOI : 10.1002 / eji.200838463 . PMID  18924208 .

Значение сывороточных уровней и генетических особенностей противовоспалительных цитокинов у больных атопическим дерматитом | #01/19 | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи

Атопический дерматит (АтД) — хроническое заболевание, начинающееся в раннем детском возрасте, нередко продолжающееся в течение всей жизни и характеризующееся стадийностью развития воспалительного процесса кожи.

Атопия, в частности АтД у родителей, является фактором риска проявления и тяжести течения АтД у детей [1].

АтД развивается у 80% детей, оба родителя которых страдают этим заболеванием, и более чем у 50% детей — когда болен только один родитель, при этом риск развития заболевания увеличивается в полтора раза, если больна мать [2].

При АтД отмечается сдвиг иммунологических реакций в сторону Тh2-звена [3].

Генетически детерминированная особенность иммунного ответа организма в начальной фазе воспаления характеризуется гиперактивностью Т-хелперов с их дифференциацией в Th2-лимфоциты, что сопровождается резким повышением ИЛ-4, ИЛ-13 и гиперпродукцией общего IgE [4]. Одновременно происходит снижение продукции интерферона-γ, модулирующего иммунный ответ и подавляющего рост кератиноцитов [5].

В развитии аллергического воспаления ключевую роль играют ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13. Данные цитокины взаимодействуют со своими рецепторами на В-клетках и активируют синтез IgE [6].

ИЛ-4 является ключевым цитокином, необходимым для дифференцировки Th2-клеток и продукции IgE. ИЛ-4 подавляет продукцию гамма-интерферона и иммунный ответ по Th1-типу, способствует синтезу IgЕ.

Кроме того, он стимулирует экспрессию сосудистых молекул адгезии-1, которые обеспечивают миграцию эозинофилов и моноцитов в очаг воспаления, т. е. клеточную инфильтрацию, характерную для развития поздней фазы атопической реакции [7].

При наличии островоспалительных изменений в участках кожного поражения определялось повышение продукции ИЛ-4.

ИЛ-13 функционально и структурно сходен с ИЛ-4 и опосредует ряд физиологических изменений (повышение уровня IgE, увеличение числа эозинофилов, тучных клеток и др.), которые происходят в тканях при аллергическом воспалении. ИЛ-13 индуцирует пролиферацию В-лимфоцитов в процессе иммунного ответа на антигенное воздействие и переключает синтез IgG4 на IgE.

ИЛ-13 принимает участие в дифференцировке ThO-лимфоцитов в Th2-лимфоциты в период развития эффективной фазы аллергического воспаления. Эффекторная функция ИЛ-13 состоит в индуцировании аллергического воспаления [8].

ИЛ-13 тормозит продукцию провоспалительных медиаторов макрофагами и моноцитами, таких как простагландины, реактивные формы кислорода, оксид азота. ИЛ-13 усиливает процесс экспрессии молекул адгезии из эндотелиальных клеток [9].

Таким образом, исследование сывороточных уровней ИЛ-4 и функционально и структурно сходного с ним ИЛ-13 может способствовать пониманию их роли в патогенезе АтД, особенно у больных с различными иммунологическими вариантами дерматоза — в первую очередь IgE-зависимыми.

Основной функцией ИЛ-10 является защита ткани от повреждения при воспалении. Данный цитокин имеет иммунорегуляторные свойства и относится к числу противовоспалительных.

ИЛ-10 подавляет секрецию цитокинов Т-хелперами 1-го типа, контролируя, таким образом, баланс Тh1/Тh2 и осуществляя регуляцию воспалительного ответа по принципу отрицательной обратной связи. ИЛ-10 индуцирует терминальную дифференцировку В-клеток в плазмоциты, обусловливая аллергическую реактивность организма [10].

У больных АтД уровень ИЛ-10 в коже повышен и избыток его ведет к ослаблению противоинфекционной защиты вследствие снижения содержания антимикробных пептидов [11].

Продукция генов цитокинов кодируется генами, в которых часто определяются однонуклеотидные замены. Эти генетические вариации вносят важный вклад в индивидуальные особенности иммунного ответа и течение иммунозависимых заболеваний. Гены, кодирующие белки цитокиновой сети, активно исследуются.

Показано, что полиморфизм в различных участках генов рецепторов для цитокинов оказывает влияние на продукцию соответствующего белка, что может обуславливать изменение действия цитокинов [9].

В ряде исследований, проведенных в различных популяциях, выявлено сцепление аллергических заболеваний с хромосомной областью 5q31–33, в которой локализован кластер Th2, в том числе гены ИЛ-4 и ИЛ-13, участвующие в развитии IgE-опосредованного воспаления [12].

Ген ИЛ-4 локализуется на длинном плече хромосомы 5q31.1 в локусе генов МНС II класса [13]. Обнаружено несколько точечных полиморфизмов в промоторной области гена ИЛ-4. Полиморфизм 33 С/Т выявляет ассоциацию с увеличенным синтезом ИЛ-4 и уровнем общего IgE в российской популяции [14].

Ген ИЛ-13 картирован на хромосоме 5q31.1. Замены в промоторной области гена ИЛ-13 в позиции C-10ЗТ ассоциированы с бронхиальной астмой и атопией.

Кроме того, в кодирующей части гена ИЛ-13 обнаружен полиморфизм, приводящий к замене аргинина на глутамин в позиции 30 на хромосоме 1.30, что ассоциировано с общим изменением IgE в сыворотке крови.

Указанные изменения в гене ИЛ-13 изменяют связывание его с рецептором [9].

Ген ИЛ-10 локализован в области 1q32.1 и состоит из 5 экзонов [15]. В ряде работ, например в исследовании пациентов с АтД в Германии, ассоциации полиморфных вариантов гена ИЛ-10 с развитием АтД обнаружено не было [12], в то время как M.

N. Sohn с соавт. в 2007 г. выявили ассоциацию полиморфизмов в промоторной области данного гена (rs1800894 и rs56299498) с развитием АтД у детей из Кореи, что, по мнению авторов, могло быть связано с повышенной продукцией ИЛ-10 [16, 17].

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 80 больных АтД — 53 женщины и 27 мужчин в возрасте от 19 до 80 лет. Степень тяжести АтД устанавливалась в соответствии с клиническими критериями — «scoring atopic dermatitis» (SCORAD).

У 54 человек, включенных в исследование, диагностировано среднетяжелое течение АтД, тяжелое течение АтД диагностировано у 25 человек, и у 1 пациента отмечено легкое течение заболевания.

Все пациенты находились на стационарном лечении и получали стандартную терапию, адекватную обострению АтД, согласно Федеральным клиническим рекомендациям по ведению больных с атопическим дерматитом от 2015 г. [2]. Контрольную группу составили 80 практически здоровых добровольцев (без АтД), 62 мужчины и 18 женщин в возрасте от 18 до 45 лет.

  • Все обследованные были проинформированы о целях и задачах исследования, после чего подписали бланк-форму информированного согласия на участие в нем.
  • Лабораторные методы исследования
  • Определение концентраций сывороточных уровней ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 проводилось методом ELISA на аппарате MULTISKANGO («ThermoFisherScientific», США) с помощью отечественных тест-систем («Вектор-Бест», Россия).
  • Молекулярно-генетические исследования полиморфизмов промоторной области генов цитокинов ИЛ-4 (–589C/T, rs2243250), ИЛ-10 (–592 С/А, rs1800872; –819C/T, rs1800871), ИЛ-13 (–1512 C/A, rs1881457; –1112 C/T, rs1800925) выполняли наборами для полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени («ThermoFisherScientific», США) и аллель-специфического ПЦР с детекцией в агарозном геле (НПФ «Литех», Россия) в соответствии с рекомендациями производителей.
  • Статистический анализ

Для статистической оценки количественных параметров использованы параметрические статистические показатели: среднее арифметическое (М), расчет стандартной ошибки среднего (m).

Для установления достоверности различий между группами применялись критерии Стьюдента, Колмогорова–Смирнова, Манна–Уитни. Определение связи между параметрами осуществлялось с использованием коэффициента корреляции Пирсона.

Различие статистических показателей считается достоверно значимым при величине р < 0,05.

Результаты исследования

Сывороточные уровни ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 у пациентов с АтД и у здоровых добровольцев, ассоциация их концентраций с генотипами ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-10 представлены в табл. 1. Результаты молекулярно-генетических исследований полиморфизмов генов цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 представлены в табл. 2.

Полученные результаты выявили статистически более высокие концентрации ИЛ-10 и ИЛ-13 в сыворотке крови у пациентов с АтД по сравнению со здоровыми добровольцами (17,32 пг/мл против 13,2 пг/мл для ИЛ-10 и 15,8 пг/мл против 11,46 пг/мл для ИЛ-13).

Несмотря на то, что в ряде научных работ были отмечены более высокие уровни ИЛ-4 у пациентов с АтД [12, 18], в нашем исследовании сывороточные уровни ИЛ-4 у пациентов с АтД существенно не отличались от таковых у здоровых доноров: 0,06 пг/мл против 0,05 пг/мл (табл. 1).

Анализ полиморфизма генов противовоспалительных цитокинов показал преобладание частоты гомозиготы мажорного аллеля С/С в промоторной области гена ИЛ-4 в позиции –589 С/Т у больных с АтД, чем у здоровых доноров.

Гетерозиготный вариант С/Т, наоборот, чаще встречался у здоровых добровольцев, чем у больных Ат Д.

При аналогичном анализе полиморфизма промоторного региона гена ИЛ-10 в позиции –592 С/А не было выявлено существенных отличий в отношении гомозигот минорного и мажорного аллелей (С/С, А/А) и гетерозиготных (С/А) вариантов.

Анализ промоторного региона ИЛ-10 в позиции –819 С/Т выявил преобладание гомозиготных вариантов как у пациентов с АтД, так и у здоровых добровольцев. Преобладание гомозиготных вариантов также было выявлено и в отношении промоторных регионов ИЛ-13 –1512 С/А и ИЛ-13 –1112 С/Т (табл. 2).

При определении взаимосвязи между уровнями изучаемых цитокинов и полиморфизмом их генов ИЛ-4 (–589C/T), ИЛ-13 (–1512 C/A, –1112 C/T) и ИЛ-10 (–592 С/А, –819C/T) был выявлен статистически более высокий уровень ИЛ-13 у больных с тяжелой формой АтД и генотипом С/А полиморфизма –1512 С/А в промоторной области гена ИЛ-13, а также генотипом С/Т полиморфизма –1112 С/Т. Анализ полиморфизма промоторного региона гена ИЛ-4 в позиции –589 С/Т показал преобладание частоты гомозиготного варианта С/С у больных АтД — 63,75%, преимущественно у пациентов со среднетяжелым течением АтД; среди здоровых добровольцев гомозиготный вариант наблюдался в 28,75%.

Заключение

Распространенность АтД значительно возросла за последние десятилетия. Так как АтД является сложным мультифакторным заболеванием, многочисленные научные исследования направлены на изучение взаимодействия генетических и средовых факторов.

Согласно текущим знаниям, АтД считается Th2-зависимым заболеванием и ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 играют значительную роль в его развитии.

В проведенном исследовании анализ сывороточных уровней ИЛ-10 и ИЛ-13 у пациентов с АтД показал их повышение примерно на 20% и 17% соответственно, по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев контрольной группы, что свидетельствует о значимости данных интерлейкинов в механизмах регуляции иммунопатологических состояний, ведущих к развитию АтД.

Также статистически достоверно чаще встречались пациенты с тяжелым течением АтД с более высоким уровнем ИЛ-13 и гетерозиготным вариантом С/А в положении –1512 С/А или С/Т в положении –1112 С/Т промоторных областей гена ИЛ-13.

Выявлена ассоциация развития АтД у пациентов с генотипом С/С в позиции –598 С/Т промоторной области гена ИЛ-4 (полиморфизм rs2243250). Проведенное исследование не выявило положительной корреляции полиморфизма С/С с уровнем ИЛ-4 в сыворотке крови, что указывает на то, что данный полиморфизм не является ключевым, и можно предположить, что на сывороточные уровни данного интерлейкина влияют другие факторы, которые требуют дальнейшего изучения.

Таким образом, исследование уровней интерлейкинов и их генотипов у больных с АтД позволит в дальнейшем прогнозировать тяжесть течения заболевания, осуществлять подбор соответствующей терапии и проводить адекватные профилактические мероприятия.

Литература

  1. Волошина М. А. Клинико-иммунологическая эффективность наружного лечения при атопическом дерматите. Дисс. … к. м. н. Томск, 2014. С. 14.
  2. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных атопическим дерматитом. 2015. / Д. В. Прошутинская, В. В. Чикин, Л. Ф. Знаменская и др. [Электронный ресус]. Режим доступа: http://www.cnikvi.ru/docs/clinic_recs/bolezni-kozhi-i-pridatkovkozhi/atopicheskiy_dermatit.
  3. Ярилин А. А. Иммунология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 с.
  4. Gour N., Wills-Karp M. IL-4 and IL-13 signaling in allergic airway disease // Cytokine. 2015. Vol. 75 (1). P. 68–78.
  5. Асхаков М. С. Генетический фактор в развитии дерматозов // Вестник молодого ученого. 2013. № 2 (4). С. 59–61.
  6. Яриллин А. А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. 608 с.
  7. Сергеев А. Ю., Караулов А. В., Сергеев Ю. В. Иммунологические основы патогенеза главных воспалительных дерматозов человека // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2003. № 3. С. 10–23.
  8. Виноградова Т. В., Чусляева А. А., Варламов Е. Е. Современная оценка цитокинового статуса детей при атопическом дерматите // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014. Т. 59, № 1. С. 76–81.
  9. Балаболкин И. И., Тюменцева Е. С. Влияние генетических факторов на развитие атопического дерматита у детей // Педиатрия. 2009. Т. 27. № 2. С. 125–129.
  10. Чистова И. Я. Роль атопии в формировании профессиональных аллергодерматозов. Автореф. дис. … к. м. н. М., 2013. 17 с.
  11. Ong P. Y., Leung D. Y. Immune dysregulation in atopic dermatitis // Curr Allergy Asthma Rep. 2006, Vol. 6. P. 384–389.
  12. Kiyohara C., Tanaka K., Miyake Y. Genetic susceptibility to atopic dermatitis // Allergol. Int. 2008. Vol. 57 (1). P. 39–56.
  13. Tanaka K., Sugiura H., Uehara M. et al. Lack of association between atopic eczema and genetic variants of interleukin-4 receptor R alpha chain gene: heterogeneity of genetic backgrounds on immunoglobulin E production in atopic eczema patients // Clin Exp Allergy. 2001. Vol. 31. P. 1522–1527.
  14. Казначеев В. А., Гервазиев Ю. Б., Гервазиева В. Б. Частота встречаемости полиморфизма (с-33Т) в промоторе гена IL4 у больных атопической бронхиальной астмой в российской популяции // Астана. 2005; 6 (1–2): 18–22.
  15. Johnson-Huang L. M. et al. Cytokine producing dendritic cells in the pathogenesis of inflammatory skin diseases // J. Clin. Immunol. 2009. Vol. 29, № 3. Р. 247–256.
  16. Sohn M. N., Song J. S., Kim K. W. et al. Assotiation of interleukin — 10 gene promoter polymorphism in children with atopic dermatitis // J. Pediatr. 2007. Vol. 150 (1). P. 106–106.
  17. Гималова Г. Ф., Карунас А. С., Хуснутдинова Э. К. Молекулярно-генетические аспекты атопического дерматита // Медицинская генетика. 2012. № 12. 19 с.
  18. Luster A. D. Chemokines-chemotactic molecules that mediate inflammation // NewEngl J Med. 1998. № 338. Р. 427–439.

И. В. Кошелева1, доктор медицинских наук, профессор А. Р. Хасанова И. С. Беляков, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Москва

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector