Изменения мембранных рецепторов при бронхиальной астме.

Название болезни в переводе с греческого языка означает «удушье». Бронхиальная астма — удушье по причине спазма бронхиол. Их воспаление происходит без инфекционного агента, поэтому невозможно заразиться бронхиальной астмой. Заболевание имеет хроническое течение, периоды ремиссии сменяются обострениями, которые часто носят сезонный характер.

Изменения мембранных рецепторов при бронхиальной астме.

Причины развития бронхиальной астмы

Приступы удушья провоцируются воздействием аллергенов на рецепторы бронхиол. В большинстве случаев развитие бронхиальной астмы обусловлено мутацией гена, кодирующего адренергический рецептор.

Происходит замена одного аминокислотного остатка — в позиции «16» аргинин замещает глицин.

В результате усиливается реакция мелких бронхиол на влияние раздражителя — триггера, запускающего иммунную реакцию по гиперергическому типу.

Изменения мембранных рецепторов при бронхиальной астме.

Раздражение рецепторов приводит к активации иммунных клеток, выделяющих медиаторы воспаления, под действием которых происходит спазм мышечной оболочки бронхиол и усиливается секреция эпителиальных клеток. Во время приступа бронхиальной астмы создается парадоксальная ситуация: при полном заполнении легких ощущается острая нехватка кислорода.

Триггеры при бронхиальной астме:

  • бытовые аллергены — пылевые клещи, шерсть домашних животных;
  • сезонные природные факторы — пыльца растений, в том числе берез;
  • продукты питания;
  • косметика;
  • лекарственные средства — ингибиторы ЦОГ1 и ЦОГ2 — нестероидные противовоспалительные препараты (аспириновая бронхиальная астма);
  • производственная пыль и взвеси, в том числе лакокрасочных материалов.

Формы бронхиальной астмы:

  • атопическая — аллергенная;
  • неаллергическая — вызывается анатомическими изменениями бронхов вследствие первичного поражения слизистой оболочки бронхиального древа;
  • смешанная.

Неаллергическая бронхиальная астма развивается на фоне длительно текущего бронхита как инфекционной, так и неинфекционной природы. Последнее провоцируется следующими вредными факторами:

  • табачным дымом;
  • ожогами;
  • отравлением;
  • воздействием желудочного сока при рефлюкс-эзофагите;
  • стрессом.

Симптомы бронхиальной астмы:

  • кашель — развивается вследствие раздражения рецепторов бронхиол, имеет затяжной характер, усиливается от воздействия холодного воздуха и в ночное время — в период активации парасимпатической системы;
  • бронхиальная экспираторная одышка — при астме затрудняется выдох, ограничивающий дыхание;
  • хрипы со свистом, который слышен на расстоянии, — воздух проходит через суженные бронхиолы с обильной слизью;
  • диффузный цианоз — вследствие окисления крови метгемоглобином во время приступа бронхиальной астмы кожа приобретает синюшный оттенок;
  • дыхание с широко раскрытым ртом вследствие острой нехватки воздуха.

Диагностика бронхиальной астмы

Диагноз выставляется на основании клинических проявлений. Чтобы выявить бронхиальную астму в ранней стадии, проводятся функциональные пробы с применением бронходилататоров. Определяется степень обструкции дыхательных путей с помощью спирометрии. Для выявления аллергенов проводятся кожные скарификационные пробы.

Лабораторная диагностика бронхиальной астмы

Определить наличие предрасположенности к развитию атопической формы заболевания можно по генетическим анализам крови.

Ведущую роль в развитии заболевания играет генный комплекс HLA на 6-й хромосоме, также имеет значение определение генетических маркеров антигенов системы HLA, сцепленных с генами, отвечающими за предрасположенность к бронхиальной астме.

Кроме этого за предрасположенность к бронхиальной астме отвечают гены системы детоксикации, гены воспалительного ответа и антиоксидантной защиты.

В общем анализе крови определяется повышенное количество эозинофилов. В анализах мокроты — кристаллы Шарко-Лейдена, тельца Креола и спирали Куршмана при большом количестве эозинофилов.

Лечение

При бронхиальной астме применяются методы базисной и симптоматической терапии. Для снижения риска побочных аллергических реакций используется принцип рациональной комбинации фармакологических средств.

Изменения мембранных рецепторов при бронхиальной астме.

Препараты для базисной терапии:

  • кромоны;
  • глюкокортикостероиды, в том числе в ингаляционных формах;
  • моноклональные антитела;
  • антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

Препараты для симптоматической терапии бронхиальной астмы:

  • β2-адреномиметики короткого и длительного действия;
  • ксантины;
  • муколитики;
  • антибиотики — применяются в случаях присоединившейся бактериальной инфекции.

Профилактика бронхиальной астмы

При положительных генетических анализах женщинам, находящимся в группе риска, рекомендуется проведение во время беременности иммунокоррекции. Чтобы предотвратить развитие бронхиальной астмы у детей, следует исключить контакт с потенциальными аллергенами.

Смешанная бронхиальная астма

Изменения мембранных рецепторов при бронхиальной астме.

Смешанная бронхиальная астма – это клинико-патогенетическая форма астмы, в развитии которой принимают участие как экзогенные (аллергические), так и эндогенные (неаллергические) факторы. Характеризуется затяжными приступами удушья, частыми обострениями, прогрессирующим течением, склонностью к возникновению легочных и внелегочных осложнений. Смешанную форму астмы диагностируют на основании оценки аллергологического и иммунологического статуса, данных рентгенографии легких, бронхоскопии, ФВД. В лечении бронхиальной астмы используется фармакотерапия (бронхолитики, противовоспалительные, отхаркивающие средства), методы реабилитации (массаж, дыхательная гимнастика, ФТЛ).

Смешанная бронхиальная астма – хроническое воспалительное заболевание бронхов, протекающее с бронхиальной гиперреактивностью и обструкцией, сочетающее в себе признаки атопической и неатопической бронхиальной астмы.

Бронхиальная астма смешанного генеза чаще встречается у детей старше 4-5 лет. Смешанная бронхиальная астма более распространена в индустриальных районах и местностях с прохладным, влажным климатом.

Сложность диагностики и терапии смешанной бронхиальной астмы обусловлена большим спектром возможных причинных факторов, а также участием в патогенезе сразу нескольких механизмов (обычно атопического и инфекционно-зависимого).

Бронхиальная астма является междисциплинарной медицинской проблемой, над которой работают специалисты в области клинической пульмонологии, аллергологии и иммунологии, микробиологии и др.

Изменения мембранных рецепторов при бронхиальной астме.

Смешанная бронхиальная астма

Причины, определяющие своеобразие течения смешанной бронхиальной астмы, объединяют различные эндогенные и экзогенные факторы. К числу важнейших внутренних детерминант принадлежат генетическая предрасположенность (повышенная выработка IgE, изменение иннервации бронхов, наследование атопии, этнические и половые особенности и пр.).

Внешние факторы могут быть представлены инфекционными агентами, неинфекционными аллергенами (пыльца, пыль, шерсть, медикаменты, продукты питания, производственные сенсибилизаторы), метеорологическими условиями (колебания температуры, влажности, давления).

В большинстве случаев смешанная бронхиальная астма формируется из атопической формы путем наложения инфекционной сенсибилизации.

https://www.youtube.com/watch?v=06nRESJ05qk\u0026t=33s

Непосредственными триггерами астматического приступа могут выступать стрессовые ситуации, физические и психо-эмоциональные нагрузки, ОРВИ, резкие запахи, аллергены, поступающие из внешней среды, вдыхание табачного дыма и аэрополлютантов.

У всех больных смешанной бронхиальной астмой присутствуют очаги хронической инфекции (тонзиллиты, синуситы, аденоидиты, кариес, гастродуодениты и др.

) и аллергические заболевания (аллергический ринит, атопический дерматит, лекарственная аллергия).

Ведущими патогенетическими звеньями бронхиальной астмы служат воспаление бронхиальной стенки, гиперреактивность бронхов и, как следствие, — бронхоспастическая реакция в ответ на различные неспецифические и специфические аллергические стимулы.

Бронхиальная астма (БА) подразделяется по этиологическому принципу, тяжести и фазам течения, уровню контроля над заболеванием.

Согласно МКБ-10, принято различать преимущественно аллергическую, неаллергическую и смешанную формы бронхиальной астмы. Каждая из названных форм бронхиальной астмы может иметь легкое, средне-тяжелое или тяжелое течение.

В соответствии с критериями частоты приступов и величины показателей бронхиальной проходимости различают 4 ступени БА.

  • БА легкой степени, эпизодического (интермиттирующего) течения. Приступы одышки, кашля, удушья возникают реже 1-го раза в неделю в дневное время и не чаще 2-х раз в месяц по ночам. Значения ОФВ1 и ПСВ составляют более 80% от должных величин, суточная вариабельность ПСВ (пиковой скорости выдоха) менее 20%.
  • БА легкой степени, персистирующего течения. Симптомы возобновляются еженедельно (но не ежедневно) в дневное время и чаще 2-х раз в месяц по ночам. Значения ОФВ1 и ПСВ составляют менее 80% от должных величин, суточная вариабельность отклонения ПСВ менее 20-30%.
  • БА средней степени, персистирующего течения. Обострение симптоматики происходит ежедневно в дневное время и чаще одного раза в неделю по ночам. Значения ОФВ1 и ПСВ составляют 60-80% от должных величин, суточная вариабельность ПСВ более 30%.
  • БА тяжелой степени, персистирующего течения. В течение дня симптомы присутствуют постоянно, ночные обострения возникают часто. Значения ОФВ1 и ПСВ вне приступа опускаются ниже 60% от должных величин, суточная вариабельность ПСВ более 30%.
Читайте также:  Методы определения чувствительности к антимикробным средствам. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК). Метод серийных разведений в жидких средах.

По уровню контроля над проявлениями заболевания выделяют контролируемую, не полностью контролируемую и неконтролируемую бронхиальную астму; по фазе течения – обострение и ремиссию.

Смешанная бронхиальная астма по своему течению напоминает инфекционно-аллергическую, но в отличие от последней протекает обычно в средне-тяжелой и тяжелой форме.

Наиболее частые жалобы – пароксизмальный кашель и приступы удушья, экспираторная одышка, дистанционные свистящие хрипы на выдохе, ощущение тяжести в грудной клетке.

Приступы БА часто возникают внезапно, в том числе ночью; частота и скорость купирования пароксизмов зависит от степени тяжести смешанной бронхиальной астмы. По окончании приступа удушья отмечается отхождение небольшого количества слизистой мокроты.

Для бронхиальной астмы смешанного генеза характерно прогрессирующее течение, частые и продолжительные обострения, развитие трудно купируемых приступов. Периоды обострения смешанной бронхиальной астмы нередко протекают с субфебрильной или фебрильной температурой, обострением сопутствующих инфекционных заболеваний.

Во время приступа распознавание бронхиальной астмы не представляет затруднений. Сложнее бывает установить клинико-патогенетической вариант заболевания: с этой целью больной должен быть проконсультирован пульмонологом и аллергологом-иммунологом. Проводятся лабораторные анализы (крови, мокроты, смывов с бронхов), рентгенологическое и бронхологическое обследование, исследование параметров ФВД.

При сборе анамнеза обращают внимание на аллергологическую настроенность, наличие хронических инфекционных очагов в организме, связь обострений с определенными триггерными факторами, частоту и тяжесть приступов. Аускультативные данные вне приступа характеризуются сухими хрипами, удлинением фазы выдоха; во время приступа — свистящими (жужжащими) хрипами, слышимыми на расстоянии.

Во время обследования у аллерголога проводятся скарификационные и внутрикожные тесты с предполагаемыми аллергенами, определяются специфические IgE в сыворотке крови. При микроскопии мокроты обнаруживаются эозинофилы в большом количестве, спирали Куршмана, кристаллы Шарко-Лейдена. Также целесообразно провести бактериологический посев мокроты на патогенную микрофлору.

Рентгенография легких обнаруживает их повышенную воздушность, позволяет выявить осложнения бронхиальной астмы. С целью определения тяжести БА необходимо исследование параметров ФВД (в т. ч. проведение спирометрии с ингаляционными пробами).

Для контроля за бронхообструкцией больной смешанной бронхиальной астмой обучается навыкам самостоятельного проведения пикфлоуметрии.

Выполнение бронхоскопии требуется для исключения других причин бронхиальной обструкции, оценки клеточного состава смывных вод бронхов.

Дифференциальный диагноз смешанной бронхиальной астмы проводится со стенозом трахеи и бронхов, инородными телами и опухолевым поражением дыхательных путей, обструктивным бронхитом, изолированными формами БА (атопической, инфекционно-зависимой).

Терапия смешанной бронхиальной астмы представляет определенные трудности в связи с необходимостью воздействия на эндогенный компонент и на экзогенную составляющую заболевания.

Обязательно проведение мероприятий по элиминации предполагаемого аллергена, санации очагов хронического воспаления, избегание контакта с провоцирующими обострение факторами.

Медикаментозное лечение БА проводится несколькими группами препаратов: бронходилататорами, противовоспалительными, противоастматическими, отхаркивающими, антигистаминными и другими средствами.

  • Базисная (противовоспалительная) терапия основывается на назначении глюкокортикостероидов (ингаляционных — беклометазон, будесонид; пероральных или внутривенных — преднизолон, дексаметазон); стабилизаторов мембран тучных клеток (недокромил натрия, кромогликат натрия), антагонистов рецепторов лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст).
  • Ингаляционные бронхолитики (в виде аэрозолей, растворов для небулайзерной терапии) используются как для купирования приступов, так и для длительной терапии смешанной бронхиальной астмы. К ним относятся сальбутамол, фенотерол, ипратропия бромид, препараты теофиллина и др.
  • Симптоматическое лечение БА предполагает использование отхаркивающих средств, муколитиков, проведение ультразвуковых ингаляций с ферментами. Из немедикаментозных методов при смешанной бронхиальной астме находит широкое применение дыхательная гимнастика, акупунктура, массаж грудной клетки, климатотерапия. Нередко больные нуждаются в проведении психотерапии. При преобладании атопического компонента рекомендована АСИТ-терапия.

Данная форма БА в прогностическом плане не очень благоприятна, поскольку нередко приводит к инвалидизирующим осложнениям.

Однако при соблюдении элиминационного режима и врачебных рекомендаций можно достичь длительной ремиссии и надолго задержать прогрессирование заболевания.

Профилактика смешанной бронхиальной астмы заключается в устранении экзогенных влияний (контакта с потенциальными аллергенами, стрессов, физических переутомлений), повышении неспецифической резистентности, санации инфекционных очагов.

Бронхиальная астма

Изменения мембранных рецепторов при бронхиальной астме.

Бронхиальная астма — весьма распространенное заболевание. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что от 4 до 10% населения планеты страдают бронхиальной астмой различной степени выраженности.

Бронхиальная астма

Бронхиальная астма — весьма распространенное заболевание. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что от 4 до 10% населения планеты страдают бронхиальной астмой различной степени выраженности. У детей этот показатель еще выше — 15%. Мы поговорили с пульмонологом «ЕвроМед клиники» Евгенией Николаевной СЕЛИВАНОВОЙ о способах диагностики и лечения этой патологии. 

Бронхиальная астма – это инфекционно-аллергическое заболевание хроническое заболевание легких, при котором возникает нарушение проходимости бронхов. Заболевание имеет наследственный генетический характер.

Симптомы бронхиальной астмы

Кашель. Если вы страдаете от хронического кашля (длящегося более 8 недель), обязательно проконсультируйтесь с пульмонологом! На фон затянувшегося кашля высок риск развития бронхиальной астмы. 

Чувство стеснения в груди, «заложенности», нехватки воздуха, будто что-то мешает вдохнуть.

Одышка, свистящие хрипы в груди, которые могут усиливаться в горизонтальном положении.

Частые простудные заболевания. Нередко при осмотре у врача выясняется, что пациент страдает не от ОРЗ, а от астмы в сочетании с аллергической реакцией. Астма дает кашель, а аллергия – насморк. 

Любой из вышеперечисленных симптомов может сигнализировать о начинающейся бронхиальной астме. Поэтому при малейшем сомнении рекомендуем проконсультироваться у пульмонолога, ведь только врач может объективно оценить состояние пациента и поставить диагноз.

Существует 4 степени тяжести течения бронхиальной астмы: интермиттирующая, легкая персистирующая, средней тяжести персистирующая, тяжелая персистирующая.

Астма легкого персистирующего течения

Симптомы возникают 1 раз в неделю или чаще, но реже 1 раза в день. Обострения заболевания могут нарушать активность и сон. Ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц. 

Бронхиальная астма средней тяжести течения

Ежедневные симптомы. Обострения нарушают активность и сон. Ночные симптомы возникают более 1 раза в неделю. 

Бронхиальная астма тяжелого течения

Постоянные симптомы, частые обострения, частые ночные симптомы, физическая активность ограничена проявлениями астмы.

Терапия астмы подбирается индивидуально, не существует универсальных схем лечения. Врач оценивает множество параметров, форму, степень тяжести патологии, индивидуальные особенности пациента и наличие сопутствующих заболеваний.

Нельзя прописывать себе лечение самостоятельно по принципу «помогло знакомой» или «порекомендовали в интернете»! Но хорошая новость заключается в том, что современный лекарственные препараты очень эффективны, и при грамотно подобранной терапии можно жить полноценной жизнью, забыв о приступах. 

ВОПРОСЫ К ДОКТОРУ

Можно ли вылечить бронхиальную астму психотерапией?

У некоторых видов бронхиальной астмы задействованы психогенные механизмы, и для эффективного лечения действительно необходима психотерапия. Но не в качестве монотерапии, а в комплексе с лечением у пульмонолога! 

Обычно наличие психогенной связи врач определяет по тому, что рассказывает сам пациент. Если астматические приступы связаны с волнением, тревожностью, эмоциональным состоянием, тогда врач может порекомендовать консультацию у психоневролога или психотерапевта. 

Как связаны бронхиальная астма и аллергия?

Астма – это инфекционно-аллергическое заболевание. Как понятно из определения, связь с аллергией есть. Одна из наиболее распространенных форм бронхиальной астмы как раз – аллергическая.

Читайте также:  Ферлатум для лечения железодефицитной анемии у взрослых, детей и при беременности: формы выпуска (раствор и порошок фол, таблетки), инструкция по применению и отзывы, аналоги

Аллергия может стать причиной развития бронхиальной астмой. Также аллергены могут являться триггером, спусковым крючком для астматического приступа.

Чаще всего бронхиальная астма связана с поллинозом (реакцией на цветение определенных растений), с аллергией на пыль и на шерсть животных. 

Такая бронхиальная астма может иметь легкое интермиттирующее течение, и беспокоить человека только в связи с наличием аллергена. То есть только в период цветения определенного растения (при поллинозе) или при взаимодействии с собакой или кошкой (при аллергии на шерсть). 

  • Кстати, если провести АСИТ (аллреген-специфическую иммуннотерапию) и избавиться от аллергии, то приступы бронхиальной астмы тоже пройдут. 
  • Нужно ли менять препараты для лечения?
  • Этот вопрос имеет два аспекта. 

Первый – связанный с привыканием. На него ответ: нет, правильно подобранные препараты можно принимать постоянно, они не вызывают привыкания. Рецепторы бронхов, на которые действует ингаляционное средство, сохраняют чувствительность на протяжении всей жизни.

Второй момент связан с тем, что в современной фармацевтике в плане лечения бронхиальной астмы в последние годы произошел прорыв, и появилось много более эффективных и безопасных препаратов.

Некоторые же пациенты продолжают лечение, как им назначали 30 лет назад, системными гормонами, препаратами группы метилксантинов: эуфиллином, теофиллином, что на сегодняшний день считается неактуальным и неэффективным. 

Поэтому еще раз хочется почеркнуть – если у вас диагностировано заболевание «бронхиальная астма» обязательно периодически посещайте пульмонолога для контроля лечения и наблюдения за состоянием. В первый год после постановки диагноза врача рекомендуется посещать раз в три месяца, чтобы доктор мог подобрать минимальную поддерживающую дозу препарата. В дальнейшем – минимум раз в год. 

Можно ли астму вылечить?

Полностью вылечить бронхиальную астму невозможно. Она всегда остается в качестве хронического заболевания, симптомы которого контролируются при помощи правильно подобранной терапии.

Единственный вариант, когда бронхиальная астма может пройти – это во время подросткового возраста.

В этот период происходит бурная гормональная перестройка организма, и изменение гормонального фона может привести к тому, что у ребенка наступит стойкая ремиссия.

Кстати, в связи с изменением гормонального фона может произойти и обратное – у людей зрелого возраста, на фоне снижения гормонального фона, может начаться бронхиальная астма.  

Фармакогенетические аспекты эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении бронхиальной астмы

Ингаляционные глюкокортикостероиды являются препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы, а также могут быть использованы для купирования обострений заболевания. В метаболизме ингаляционных глюкокортикостероидов принимают участие изоферменты цитохрома Р450 семейства 3А, синтез которых кодируется генами, имеющими высокую степень полиморфизма.

Кроме того, глюкокортикостероиды являются субстратами Р-гликопротеина, кодируемого геном множественной лекарственной устойчивости, который также обладает высокой степенью полиморфизма.

Изменение уровня метаболизма ингаляционных глюкокортикостероидов, а также их активного транспорта через клеточную мембрану может оказывать влияние на эффективность и безопасность этих лекарственных средств. В настоящее время проводится поиск других возможных геновкандидатов, которые на том или ином этапе могут повлиять на действие ингаляционных глюкокортикостероидов.

Целью данного обзора было обобщить имеющуюся информацию о фармакогенетических особенностях ингаляционных глюкокортикостероидов и механизмах межиндивидуальной вариабельности их эффективности и безопасности в терапии бронхиальной астмы.

Бронхиальная астма – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, развивающееся у людей любого возраста [1]. В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит бронхиальная гиперреактивность, которая приводит к развитию обратимой бронхиальной обструкции, проходящей спонтанно или под действием специфической терапии.

Клинически бронхиальная астма проявляется повторяющимися эпизодами одышки, чувства заложенности в груди, кашля, появлением свистящих хрипов [2]. В результате частых и длительных приступов возникают нарушения в кислородном балансе организма и инфекционные осложнения, а в конечном итоге нарушается функция других органов и систем.

В мире бронхиальной астмой страдают около 300 миллионов человек [1].

Для лечения бронхиальной астмы применяют патогенетические лекарственные средства, позволяющие контролировать течение заболевания, а также препараты неотложной помощи, используемые при обострениях [1,3].

Ингаляционные глюкокортикостероиды являются препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы, а также могут быть использованы для купирования ее обострений [1]. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ингаляционные препараты обладают высокой селективностью, т.е.

преимущественно оказывают противовоспалительное действие в дыхательных путях и вызывают минимальные системные проявления.

Тем не менее, у некоторых пациентов, особенно с тяжелыми формами бронхиальной астмы, возможно развитие системных нежелательных лекар ственных реакций, включая подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [4,5], изменение метаболизма костной ткани [6-8], снижение скорости роста у детей [9,10], нарушение свертывания крови [11,12], образование катаракты и глаукомы [13,14]. К местным нежелательным эффектам ингаляционных глюкокортикостероидов относятся орофарингеальный кандидоз (525% больных), дисфония (5-58%), рефлекторный кашель и фарингит (4-25%) [15-18]. В клиническом исследовании среди 639 детей с бронхиальной астмой развитие хотя бы одного из указанных местных нежелательных эффектов при лечении ингаля ционными глюкокортикостероидами было отмечено у 63,3% детей младше 6 лет и 59,5% детей старшего возраста [19].

Существует еще одна проблема, связанная с приемом ингаляционных глюкокортикостероидов при бронхиальной астме, – это вариабельная чувствительность к данным препаратам [20,21].

У части больных бронхиальная астма плохо поддается лечению и характеризуется относительной резистентностью к глюкокортикостероидам [1], а примерно в 30% случаев терапия ингаляционными глюкокортикостероидами оказывается неэффективной [20,22].

Вариабельность эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов может быть связана с особенностями их абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации из организма. При ингаляционном введении приблизительно 10-20% дозы глюкокортикостероидов попадает в дыхательные пути, остальная же часть проглатывается и всасывается в желудочно-кишечном тракте [23].

Соответственно, метаболизм ингаляционных глюкокортикостероидов происходит в основном в клетках дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Одним из факторов, определяющих терапевтический эффект, т.е. местную противовоспалительную активность ингаляционных глюкокортикостероидов, является уровень их метаболизма.

Быстрая инактивация активного вещества в легочной ткани может привести к снижению местной эффективности препарата. С другой стороны, нежелательные системные реакции ингаляционных глюкокортикостероидов зависят от количества активного вещества, поступающего в системный кровоток, т.е. от системной биодоступности, которая складывается из ингаляционной и оральной биодоступности.

В метаболизме ингаляционных глюкокортикостероидов принимают участие изоферменты цитохрома Р450 (CYP) семейства 3А [24]. Метаболизм в печени происходит преимущественно под действием изофермента CYP3A4, в клетках легочной ткани – под действием CYP3A5.

Считается, что CYP3A7 активен только в печени плода, а к 6-12 месяцам жизни его активность снижается [25]. Однако последние исследования показали наличие экспрессии CYP3A5 и CYP3A7 в клетках печени у взрослых, а CYP3A7 – в клетках легочной ткани [26,27]. Активность системы цитохрома Р450 зависит от многих факторов.

Различные вещества способны как индуцировать, так и ингибировать активность неко торых изоформ. Кроме того, одним из факторов, определяющих межиндивидуальную вариабельность биотрансформации веществ при участии изоферментов системы цитохрома Р450, является полиморфизм генов, кодирующих соответствующие изоферменты.

Вариан тами таких полиморфизмов могут быть точечные замены нуклеотидов, делеции или дупликации. В результате может происходить снижение или повышение активности или концентрации кодируемых белков [28].

Таким образом, изменение метаболизма ингаляционных глюкокортикостероидов, обусловленное полиморфизмом различных генов, может быть причиной межиндивидуальных различий эффективности и безопасности этих лекарственных средств.

В 2013 году в клиническом исследовании у 268 детей с бронхиальной астмой было показано влияние аллеля CYP3A4*22 гена, кодирующего CYP3A4, на эффективность терапии ингаляционным флутиказона пропионатом, которую оценивали с помощью специального вопросника.

Читайте также:  Корень солодки - инструкция по применению, отзывы, аналоги и формы выпуска (сироп, экстракт, сухое сырье) препарата для лечения кашля с мокротой, гастрита и язвы у взрослых, детей и при беременности

При генотипировании у 20 человек был выявлен аллель CYP3A4*22 Т (С/Т), остальные респонденты были гомозиготами и имели генотип С/С. Гомозигот по Т аллелю идентифицировано не было. Эффективность флутиказона пропионата достоверно отличалась у гомозигот и гетерозигот.

Присутствие Т аллеля, отвечающего за снижение активности изофермента CYP3A4, было ассоциировано с повышением эффективности терапии [29].

В 2015 году в исследовании у 64 детей в возрасте от 2 до 17 лет с бронхиальной астмой изучали влияние полиморфизмов генов семейства CYP3A на эффективность терапии ингаляционным беклометазона дипропионатом, которую также оценивали с помощью вопросника [30].

Два полиморфных варианта гена CYP3A5 были ассоциированы с улучшением контроля над течением бронхиальной астмы. У пациентов с генотипом CYP3A5*3/*3 эффективность ингаляционного глюкокортикостероида была выше, чем у носителей генотипов CYP3A5*1/*3 и CYP3A5*1/*1.

Большинство представителей европеоидной расы являются гомозиготами по полиморфному варианту CYP3A5*3, отвечающего за экспрессию неактивной формы изофермента CYP3A5 [30].

Тем не менее, влияние данных и других полиморфизмов генов, кодирующих изоферменты системы цитохрома Р450, которые участвуют в метаболизме ингаляционных глюкокортикостероидов, на эффективность препаратов этой группы нуждается в дополнительном изучении.

Еще один фактор, влияющий на фармакокинетику ингаляционных глюкокортикостероидов, – активность транспортных белков, субстратами которых являются глюкокортикостероиды.

Р-гликопротеин представляет собой трансмембранный АТФ-зависимый белок-переносчик, кодируемый геном множественной лекарственной устойчивости MDR1 (ABCB1).

Экспрессия Р-гликопротеина происходит на цитоплазматической мембране энтероцитов, гепатоцитов, клеток проксимальных почечных канальцев, а также эндотелиоцитов гистогематических барьеров [28]. Субстратами Р-гликопротеина являются многие лекарственные средства, в том числе глюкокортикостероиды.

При помощи данного транспортера осуществляется активный процесс выведения глюкокортикостероидов из клетки. Во многих исследованиях была показана зависимость эффективности терапии глюкокортикостероидами от полиморфизмов гена MDR1 [31-33].

Полиморфизм С3435T гена MDR1 оказывал влияние на эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой [33]. Таким образом, изменение экспрессии данного белка также может определять межиндивидуальную вариабельность эф фек тивности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой.

Действие ингаляционных глюкокортикостероидов опосредуется связыванием с глюкокортикостероидными рецепторами в цитоплазме клетки.

В результате происходит отщепление шаперонов, в том числе белков теплового шока, активация комплекса глюкокортикостероид-рецептор и транспортировка его в ядро клетки, где он связывается со специфическими участками ДНК, расположенными в промоторных участках стероид-отвечающего гена, и оказывает ингибирующее или активирующее геномное действие [34].

Данный комплекс может давать и непрямой геномный эффект путем прямого взаимодействия с факторами транскрипции, такими как активирующий протеин АР-1 и ядерный фактор каппа В (NF-kB), что в итоге приводит к снижению синтеза в клетках провоспалительных цитокинов, индуцибельной синтазы оксида азота, циклооксигеназы 2, фосфолипазы А2, эндотелина 1, молекул адгезии лейкоцитов и др.

Кроме того, существуют данные о внегеномном действии комплекса глюкокортикостероид-рецептор посредством мембранных рецепторов и вторичных мессенджеров [35]. Нарушение функции любого фактора в цепочке действия ингаляционных глюкокортикостероидов может привести к изменению их эффективности и безопасности.

Наиболее изученным фактором является связывание с глюкокортикостероидным рецептором. Изменение аффинности рецептора или его транслокация, на при мер, вследствие фосфорилирования циклин зависимыми киназами и митоген активируемыми про теин киназами (МАРК), может способствовать снижению действия глюкокортикостероидов.

Экспрессия глюкокортикостероидного рецептора кодируется геном NR3C1 [36].

Существуют две основные изоформы глюкокортикостероидного рецептора: альфа-изоформа, обладающая высоким аффинитетом к глюкокорти костероидам и способная связываться с ДНК и транскрипционными факторами, и бета-изоформа, связывающаяся только с ДНК, но не с транскрипционными факторами, и не взаимодействующая с глюкокортикостероидами [36]. Нарушение баланса альфа- и бета-форм глюкокортикостероидного рецептора в клетке может привести к изменению эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов. К факторам, способным повлиять на этот баланс, относятся воспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухолей альфа и интерлейкин-1. В настоящее время широко изучаются полиморфизмы гена NR3C1, кодирующего глюкокортикостероидный рецептор. Было показано влияние около 40 полиморфных вариантов данного гена на функцию глюкокортикостероидного рецептора [37], а также на эффективность и безопасность терапии кортикостероидами [33,38-41]. Например, полиморфизмы rs104893908, rs104893914, rs104893910, rs41423247, rs6195 данного гена оказывали влияние на эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой [33,40,41], хотя в литературе имеются и противоположные данные [42], что требует дальнейшего изучения данного вопроса.

В фармакогенетических исследованиях ведется поиск и других возможных генов-кандидатов, которые на том или ином этапе могут повлиять на действие ингаляционных глюкокортикостероидов.

В 2009 году было показано, что эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой зависит от полиморфизмов rs4980524, rs6591838, rs2236647 гена стрессиндуцированного фосфопротеина 1 STIP1, влияющего на функцию белка теплового шока 70 (HPS70) [43].

Возможно, модуляция экспрессии HPS70 изменяет образование комплекса глюкокортикостероидный рецептор-глюкокортикостероид, что, в свою очередь, отражается на эффективности лекар ственных средств.

В 2005 году было выявлено статистически значимое изменение эффективности терапии будесонидом у мутантных гомозигот по полиморфному маркеру rs2230739 гена ADCY9 аденилатциклазы 9 [44]. Возможно, в данном случае играет роль внегеномный механизм действия комплекса рецептор-глюкокортикостероид, опосредованный вторичными посредниками, в частности, аденилатциклазой.

В другом исследовании эффективность и безопасность ингаляционных кортикостероидов у больных бронхиальной астмой зависели от полиморфного маркера rs242941 (G>T) гена, кодирующего рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона (CRHR1), который влияет на уровень эндогенных глюкокортикостероидов [45].

Позднее в 2011 году была продемонстрирована взаимосвязь между эффективностью терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхиальной астмой и полиморфизмом rs37973 (A>G) глюкокортикоид-индуцированного транскрипционного гена-1 (GLCCI1) [46]. Изучались также полиморфизмы гена TBX21, кодирующего транскрипционный фактор Т-бета 21.

Последний индуцирует дифференцировку наивных Т лимфоцитов в сторону Т-хелперов 1 типа и снижает образование Тхелперов 2 типа. Замена гистидина на глутамин в позиции 33 полиморфизма rs2240017 данного гена приводит к повышению эффективности терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхиальной астмой [47,48].

В 2012 году было продемонстрировано влияние полиморфизмов rs3127412 (C>T) и rs6456042 (A>C) T-гена, кодирующего мезодермальный транскрипционный фактор, на эффективность ингаляционных глюкортикостероидов [49].

Ранее в 2010 году была показана статистически значимая разница эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов при бронхиальной астме у мутантных гомозигот по полиморфному маркеру rs2781667 гена аргиназы 1 (ARG1) по сравнению с немутантными гомозиготами [50].

В 2009 году был выявлен полиморфизм гена рецептора нейрокинина 2 (NK2R), который, возможно, изменяет активность биологически активного пептида нейрокинина А, принимающего участие в воспалительном процессе [48].

Замена глицина на глутамат в позиции 231 данного гена сопровождалась статистически значимым снижением эффективности терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхиальной астмой. В литературе имеются данные о влиянии полиморфизма rs28364072 гена низкоаффинного рецептора иммуноглобулина E (FCER2), являющегося ключевым регулятором IgE-опосредованного иммунного ответа, на эффективность терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхильной астмой [51]. В табл. 1 представлены указанные гены-кандидаты.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector