Цитокиновый контроль имунной системы. Местное действие цитокинов. Механизм действия цитокинов на иммунитет.

1

Леднева А.В. 1

Стяжкина С.Н. 1

Черненкова М.Л. 1

Борисова Т.А. 1

Виноходова Е.М. 1

Ларин В.В. 1

Третьяков Е.В.

1
1 ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Ижевск
Цитокины – продуцируемые активированными клетками низкомолекулярные белково-пептидные факторы, гормоноподобные молекулы, которые осуществляют короткодистантную регуляцию межклеточных взаимодействий всех звеньев иммунной системы, а также межсистемные взаимодействия.

Цитокинотерапия нашла свое применение во многих областях клинической практики: в онкологии, хирургии, гинекологии, эндокринологии, педиатрии, ревматологии, инфектологии, фтизиатрии, пульмонологии, неврологии, офтальмологии, оториноларингологии и многих других.

Среди современных иммунотропных препаратов Ронколейкин, представляющий собой рекомбинантный IL-2, и Спленопид, в составе которого комплекс природных цитокинов, являются высокоэффективными иммуномодуляторами, применяемыми при гнойно-воспалительных заболеваниях брюшной полости, малого таза, мягких тканей, сопровождающихся вторичным иммунодефицитом.

1. Балаболкин М.И., Клебанова В.

М Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство для врачей) : учеб. пособ. – М. : Медицина, 2002. – 751 с.
2. Бубнова Н.А., Егорова В.Н. Обобщённый опыт применения Ронколейкина® (рекомбинантного интерлейкина-2) в лечении хирургических заболеваний : пособие для врачей. – СПб. : Альтер Эго, 2010. – 80 с. 3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В.

Эндокринология : учебник для студ. мед. вузов. – Москва, 2000. – 100 с. 4. Егорова В.Н., Попович А.М. Ронколейкин. Опыт применения в хирургии и реаниматологии. – СПб. : Альтернативная полиграфия, 2004. – 48 с. 5. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета // Иммунология. – 1995. – № 3. – С. 30–44. 6. Кетлинский С.А., Симбирцев А.

С. Цитокины. – СПб. : Фолиант, 2008. – 552 с. 7. Ковальчук Л.В. Новый класс биологически активных пептидов – иммуноцитокинов в клинической практике // Российский медицинский журнал. – 1997. – № 1. – С. 59–61.
8. Козлов В.К. Цитокинотерапия в комплексном лечении тяжелой хирургической и инфекционной патологии / Успехи клинической иммунологии и аллергологии / под ред. А.В. Караулова. – М.

: Изд. регион. отд. РАЕН, 2002. – Т. 3. – С. 242–262. 9. Мясников А.Н. [и др.]. Рекомбинантная плазмидная ДНК pJDB(MSIL), обеспечивающая синтез интерлейкина-2 человека в клетках дрожжей Saccharomyces cerevisiae, способ ее получения и штамм дрожжей Saccharomyces cerevisiae – продуцент интерлейкина-2 человека : Патент РФ SU N 1770359, 24.03.92. 10. Наумов А.В.

Особенности секреции цитокинов у больных с ограниченными гнойно-воспалительными жидкостными скоплениями брюшной полости // Трудный пациент. – 2009. – Т. 1. – № 1. – С. 44–46. 11. Николаева З.К., Егорова В.Н., Козлов В.К Ронколейкин – рекомбинантный интерлейкин-2 человека: фармакология и биологическая активность : пособие для врачей. – СПб. : Изд. С.-Пб. ун-та, 2002. – 40 с. 12.

Основы клинической цитокинотерапии : учебное пособие / под. ред. В.А. Ситникова, С.Н. Стяжкиной. – Ижевск, 1998. – 68 с. 13. Останин А.А., Черных Е.Р. Цитокинотерапия Ронколейкином® в комплексном лечении и профилактике хирургических инфекций : пособие для врачей. – СПб. : Альтер Эго, 2009. – 56 с. 14. Сенников С.В., Силков А.Н., Козлов В.А.

Аллельные варианты и изоформы цитокинов в диагностике и патогенезе иммунопатологических состояний // Иммунология. – 2002. – № 4. – С. 243–247. 15. Толстой А.Д., Шеянов Д.С., Захарова Е.В Острый панкреатит как иммунологическая проблема // Цитокины и воспаление. – 2002. – Т. 1. – № 2. – С. 51–52. 16. Черний В.И.

Нарушения иммунитета при критических состояниях: особенности диагностики // Справочник специалиста. – 2008. – № 12 (248).

История изучения цитокинов началась в 40-е годы ХХ века. Именно тогда были описаны первые эффекты кахектина — фактора, присутствовавшего в сыворотке крови и способного вызывать кахексию или снижение веса тела.

В дальнейшем данный медиатор удалось выделить и показать его идентичность фактору некроза опухолей (ФНО). Следующий этап изучения цитокинов, относящийся к 60-70 годам, связан с очисткой природных молекул и всесторонней характеристикой их биологического действия.

К этому времени относится открытие Т-клеточного ростового фактора [Morgan, 1976], известного теперь как ИЛ-2, и целого ряда других молекул, стимулирующих рост и функциональную активность Т-, В-лимфоцитов и других типов лейкоцитов [6].

Цитокины — продуцируемые активированными клетками низкомолекулярные белково-пептидные факторы, которые осуществляют короткодистантную регуляцию межклеточных взаимодействий всех звеньев иммунной системы, а также межсистемные взаимодействия. Цитокины определяют выживаемость, стимуляцию или угнетение роста клеток, их дифференцировку, функциональную активацию и апоптоз [12; 14; 16].

Цитокины — это гормоноподобные молекулы. Действие их происходит через высокоаффинные, высокоспецифические рецепторы на мембране клетки-мишени. Цитокины являются полипептидами, часто гликозилированными, с молекулярной массой от 8 до 80 кД.

Их действие на клетки осуществляется следующими путями: аутокринно — на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин; паракринно — на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента, например в очаге воспаления или в лимфоидном органе; эндокринно — дистанционно на клетки любых органов и тканей после попадания цитокина в циркуляцию [12; 16].

В зависимости от того, какие клетки иммунной системы преимущественно синтезируют тот или иной цитокин, различают интерлейкины, монокины и лимфокины. Цитокины можно разделить на несколько «семейств»: интерлейкины (в настоящее время известно 23 интерлейкина: IL-1 — IL-23), интерфероны (α,β,ω — I тип; γ — II тип), опухоленекротизирующие факторы (TNFα, LIGHT, CD27-ligand и др.) трансформирующие факторы роста, хемокины (CC, CXC, (IL-8), CX3C, C), факторы роста и дифференцировки T- и B-лимфоцитов (Th1, IL-2, IL-15, IL-21,TNF; дифференцирующие факторы: IL-9, IL-12, IL-18; B-клеточные факторы: IL-6, IL-20, IL-14 и др.), факторы роста гемопоэтических клеток, CSF (эритропоэтин, тромбопоэтин, IL-11, IL-7, Kit-ligand и др.) [12; 16].

Условно выделяют четыре группы цитокинов иммунной системы [16]:

— гемопоэтические факторы (колониестимулирующие факторы, IL-3, IL-7, эритропоэтин) — стимуляторы роста и созревания незрелых кроветворных клеток;

— регуляторы естественного (врожденного, неинфекционного) иммунитета (IFN-β и -α, IL-1 и IL-6, TNF-α, хемокины IL-8, MCP-1, RANTES и др.). Они участвуют в неспецифической защите организма от бактериальных и вирусных инфекций. Их основные мишени — клетки-макрофаги и гранулоциты;

— цитокины, регулирующие специфические иммунные реакции (IL-2, IL-4, трансформирующий фактор роста — TGF-β и др.). Они участвуют в активации, росте и дифференцировке зрелых лимфоцитов;

— цитокины, регулирующие воспалительные реакции, развивающиеся в процессе специфического иммунного ответа (IFN-γ, лимфотоксин, IL-5, IL-10 и др.). Они активируют неспецифические эффекторные клетки — цитотоксические макрофаги и естественные киллеры.

Предпосылками к клиническому применению цитокинов явились картирование их генов, фармакологический синтез, определение клеток-продуцентов и клеток-мишеней, установление их участия в физиологических и патофизиологических процессах организма.

В настоящее время в современной клинике применение цитокинов видится в трех направлениях: с диагностической целью, в лечении многих заболеваний человека (цитокинотерапия) и с целью профилактики [7; 12].

Цитокинотерапия нашла свое применение во многих областях клинической практики: в онкологии, хирургии, гинекологии, эндокринологии, педиатрии, ревматологии, инфектологии, фтизиатрии, пульмонологии, неврологии, офтальмологии, оториноларингологии и многих других. Один из эффектов цитокинотерапии — это иммуностимуляция, которая необходима при многих заболеваниях, протекающих с развитием вторичного иммунодефицита.

Накопленные знания по клинико-иммунологической характеристике и лечению заболеваний, требующих хирургического вмешательства, указывают, что одним из ключевых компонентов патогенеза воспалительных хирургических, гинекологических болезней являются дисфункции иммунной системы.

Иммунные расстройства, регуляторно-функциональные или структурные, наблюдаемые у таких больных, определяют вероятность перехода локального инфекционно-воспалительного процесса в генерализованный, формирование ранней иммунной несостоятельности, развитие гнойно-воспалительных осложнений [2].

Наличие многочисленных иммунных расстройств и преимущественно их депрессивная направленность является патогенетическим обоснованием для применения иммунокоррекции при комплексном лечении хирургических и гинекологических больных. Применение цитокинов в хирургии связано прежде всего с ксеноспленотерапией, начало которой положено с середины 80-х годов. В 1990 г.

в НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ СССР была создана технология получения из ткани селезенки препарата «Спленопид». Он представляет собой пептидную фракцию, выделенную из ткани селезенки свиней или крупного рогатого скота. В его составе — природный комплекс цитокинов: ИЛ-1, 2, 3, ИНФ-γ, ФНО-α, ГМ-КСФ [13].

Установлено, что терапия Спленопидом оказывает детоксикационный, противовоспалительный, антисептический антиаллергический и иммуномоделирующий эффекты в организме. Активирует клеточный и гуморальный иммунитет, обеспечивая повышение специфической и неспецифической резистентности организма.

Появление рекомбинантных препаратов на основе IL-2 для клинического применения, начиная с 1983 года, оказалось возможным после выяснения структуры и клонирования гена IL-2.

Сотрудниками российской фирмы ООО «БИОТЕХ», организованной на базе лаборатории биохимической генетики Санкт-Петербургского государственного университета, уже к 1988 году был создан биотехнологический препарат рекомбинантного IL-2 (rIL-2) — «Ронколейкин»®, получаемый из клеток продуцента — рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae [9; 11]. Для понимания механизмов действия препаратов на основе IL-2 крайне важно учитывать иммунологическую роль эндогенного IL-2 и все факторы микроокружения, влияющие на его иммунотерапевтическую активность [4]. IL-2 — ключевой компонент системы пептидных регуляторов межклеточных взаимодействий различных физиологических систем организма. Данный цитокин сочетает в себе свойства одного из главных ростовых и мобилизационных факторов адаптивной составляющей иммунитета с широкой гаммой регуляторных эффектов и возможностью усиления цитотоксического потенциала иммунокомпетентных клеток. IL-2 обеспечивает активацию клональной пролиферации и дифференциации Т- и В-лимфоцитов, усиление эффекторного потенциала цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL-клеток) и естественных киллеров (NK-клеток), а также усиление функциональной активности мононуклеарных фагоцитов и антигенпрезентирующих клеток, в том числе дендритных клеток, увеличение синтеза плазматическими клетками специфических иммуноглобулинов большинства изотипов, наряду с уменьшением апоптоза мононуклеаров и нейтрофилов [4; 6; 8; 15]. Рекомбинантные цитокиновые препараты — интерфероны (IFN). колониестимулирующие факторы, некоторые интерлейкины (IL), в том числе IL-2, характеризуются большей безопасностью и эффективностью по сравнению с неспецифическими иммуномодуляторами. Это объясняется выраженной селективностью действия, обусловленной наличием специфических рецепторов на клетках-мишенях, а также существованием природных механизмов их элиминации. Применение генноинженерных технологий позволяет приблизить рекомбинантные интерлейкины к их эндогенным аналогам как по структуре,так и по функциям, а использование непатогенных клеток-продуцентов позволяет создавать эффективные и безопасные препараты, применение которых имеет минимальное количество противопоказаний и нежелательных эффектов [15].

Показания к цитокинотерапии с использованием rIL-2

Читайте также:  Видео методика рождения ребенка методом кесарева сечения. Посмотреть видео методики рождения ребенка методом кесарева сечения.

1. Сепсис любой этиологии, особенно на этапе несбалансированного развития системного противовоспалительного ответа, проявляющегося формированием глубокой иммунодепрессии [10].

2. В постшоковом периоде у больных с купированными явлениями инфекционно-токсического шока любой степени тяжести.

3. Гнойные осложнения послеоперационного периода у больных с высокой степенью риска генерализации инфекции (перитонит, панкреонекроз), сопровождающиеся нарастанием явлений эндотоксикоза и прогрессирующей иммунодепрессией.

4. Вялотекущие гнойные процессы при неэффективности предшествующей традиционной терапии (антибактериальной, детоксикационной, инфузионной, противовоспалительной и т.д.).

5. Любые инфекционно-воспалительные, послеоперационные осложнения, развивающиеся у исходно иммунокомпрометированных больных (лица пожилого и старческого возраста; с высокой степенью коморбидности; с клиническими признаками вторичного иммунодефицита) или же при выполнении объемных оперативных вмешательств.

  • 6. Диагностированное состояние иммунодепрессии, которое подтверждается одним из следующих лабораторных признаков:
  • — абсолютная лимфопения (лимфоциты крови менее 1,4 х 109 л);
  • — содержание HLA-DR+ моноцитов менее 30%;
  • — количество апоптотических лимфоцитов крови более 10%;
  • — количество апоптотических нейтрофилов в крови более 18%;
  • — выраженная иммуносупрессорная активность сыворотки крови больных (индекс супрессорной активности менее 0,8) [13].
  • Противопоказания к применению цитокинотерапии

1. Неадекватно проводимое хирургическое лечение гнойного процесса, связанное с неустраненной причиной или недостаточной санацией гнойного очага.

2. У больных с некупированным инфекционно-токсическим шоком, острым респираторным дистресс-синдромом, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

3. Терминальное состояние больного с явлениями выраженной декомпенсации жизненно важных органов и систем (IV стадия полиорганной недостаточности по шкале SOFA) [13].

Выводы

Иммунотропная терапия является неотъемлемым звеном в комплексном лечении гнойно-воспалительных заболеваний в хирургии, гинекологии. Широко применяется в эндокринологии, позволяет корригировать иммунную недостаточность у пациентов с гипотиреозом, тиреотоксикозом, сахарным диабетом [1; 3]. Для этого постоянно ведутся поиски эффективного и безопасного иммуномодулятора.

Патогенетически обосновано на сегодняшний день — применение цитокинотерапии в лечении воспалительных заболеваний брюшной полости, малого таза, мягких тканей, сопровождающихся вторичным иммунодефицитом, рекомбинантным IL-2 (Ронколейкином), который является высокоэффективным, безопасным иммуномодулятором или препаратом «Спленопид», в составе которого комплекс природных цитокинов.

Рецензенты:

Ситников В.А., д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии, ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия», г. Ижевск.

Варганов М.В., д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии, ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия», г. Ижевск.

Библиографическая ссылка

Леднева А.В., Стяжкина С.Н., Черненкова М.Л., Борисова Т.А., Виноходова Е.М., Ларин В.В., Третьяков Е.В. ЦИТОКИНОТЕРАПИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ // Современные проблемы науки и образования. – 2011. – № 6. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=5267 (дата обращения: 12.04.2022). Цитокиновый контроль имунной системы. Местное действие цитокинов. Механизм действия цитокинов на иммунитет.

Роль цитокинов в патогенезе заболеваний — успехи современного естествознания (научный журнал)

1

Цитокины — белковые продукты активированных клеток иммунной системы (ИС), не обдадающие специфичностью по отношению к антигенам и являющиеся медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе (ИО), гемопоэзе, воспалении, а также межсистемных взаимодействиях.

Цитокины, синтезируемые стромальными соединительнотканными клетками, влияют на гемопоэз; моноциты-макрофаги продуцируют медиаторы воспаления. Лимфоциты вырабатывают лимфокины, обеспечивающие развитие специфического ИО. Исследования свидетельствуют о многоуровневых взаимосвязях в системе цитокинов.

Воздействие на любое звено системы приводит к нарушению её баланса и отражается на всех её функциях. В норме существенным и закономерным является участие цитокинов в процессах кроветворения и ИО, а при развитии патологии — в нарушении этих процессов, а также в динамике воспаления и канцерогенеза.

Результаты исследований характеризуют роль цитокинов в развитии ревматических, аутоиммунных процессах, патологических синдромов при инфекционных заболеваниях. Выявлено повышение синтеза, содержания в крови и особенно в синовиальной жидкости интерлейкинов- 1, 6 (ИЛ-1, 6) и фактора некроза опухоли (ФНО-a) у больных ревматоидным артритом.

Установлена корреляция концентрации ИЛ-6 в крови и синовиальной жидкости с активностью аутоиммунного процесса, выраженностью клинической симптоматики и рядом лабораторных показателей.

От баланса цитокинов зависит течение локального воспалительного процесса. Повышение уровня ИЛ-1, 6 характерно также для системной красной волчанки, аутоиммунного гломерулонефрита, псориаза, рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний, сопровождающихся воспалением. Показана роль ИЛ-1 в повышении проницаемости капилляров бронхов.

При аутоиммунной патологии щитовидной железы происходит продукция ИЛ-1, 6 в ткани этого органа. Синтез аутоантител В-лимфоцитами усиливают ИЛ-5, 10. В развитии реакций гиперчувствительности замедленного типа при разных заболеваниях важное значение принадлежит ИЛ-12. Установлено, что ИЛ-1 и ФНО-a играют ключевую патогенетическую роль при септическом шоке.

Антитела к этим цитокинам значительно снижают выраженность клинической симптоматики. Эти же цитокины и ИЛ-6 участвуют в патогенезе развития кахексии. Показано, что содержание ИЛ-1, 6 и ФНО-a повышается при различных травмах, а также после хирургических операций.

Выявлено, что развитие аллергических реакций связано с повышенной выработкой ИЛ-4, усиливающего продукцию иммуноглобулина Е, а также ИЛ-3 как фактора роста тучных клеток и ИЛ-5, способствующего росту и дифференцировке эозинофилов.

Цитокины могут служить ростовым фактором для клеток некоторых опухолей. Иногда опухолевые клетки сами продуцируют цитокины, являющиеся аутокринными факторами роста. Но цитокины являются и важными противоопухолевыми факторами, что активно используется при лечении злокачественных новообразований.

Так интерферон (ИФН) и ФНО оказывают цитотоксическое действие на опухолевые клетки, индуцируя их апоптоз. Многие цитокины реализуют противоопухолевое действие через ИС.

Так ИФНg усиливает противоопухолевую активность макрофагов; ИЛ-2 активирует естественные киллеры, стимулирует функцию цитотоксических Т — лимфоцитов.

Патология, обусловленная недостаточной продукцией цитокинов, относится к группе иммунодефицитов. При Т-клеточных иммунодефицитах полностью подавлена или ослаблена выработка лимфокинов — ИЛ-2, 4, ИФНg и других.

Установлено, что важную роль в патогенезе многих заболеваний, особенно инфекционных, играет нарушение нормального баланса между цитокинами, синтезируемыми Th-1 и Th-2-лимфоцитами-хелперами. Неблагоприятное течение таких заболеваний связана с преобладанием Th-2-ответа и ингибированием реагирования Th-1-клеток.

Стимуляция последнего приводит к благоприятному исходу заболевания при туберкулёзе, кандидозе, столбняке, инфицировании плазмодиями, хламидиями, листериями. Однако, при гельминтозах протективным является Th-2-ответ. Комплекс цитокинов, продуцируемых Th-1, в значительной степени обусловливает поражение при аутоиммунных процессах.

Поскольку ИФНg ответственен за индукцию выработки провоспалительных цитокинов, положительный терапевтический эффект может быть достигнут при усилении Th-2-звена иммунного ответа и подавлении Th-1-звена.

Напротив, поражение при аллергических заболеваниях обусловлено цитокинами, синтезируемыми Th-2 и стратегия цитокиновой терапии должна иметь противоположную направленность, состоящую в стимуляции Th-1-ответа. Отторжение трансплантата, а также острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) связана с активностью Th — 1 — лимфоцитов и их продуктов.

Преодоление реакции отторжения может быть достигнуто с помощью супрессии этой формы ответа, тогда как при хронической РТПХ преобладает противоположная тенденция. Приведенные результаты исследований позволяют уточнить традиционные подходы к лечению многих заболеваний. На этой основе строится современная стратегия использования цитокинов в качестве иммуномодуляторов в клинической медицине.

Читайте также:  Видео лапароскопической операции на правой доле печени. Посмотреть видео лапароскопической операции на правой доле печени.

Библиографическая ссылка

Парахонский А.П. РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ // Успехи современного естествознания. – 2005. – № 4. – С. 63-64;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=8337 (дата обращения: 12.04.2022). Цитокиновый контроль имунной системы. Местное действие цитокинов. Механизм действия цитокинов на иммунитет.

Для чего нужны цитокины?

Леонид Марголис, ПостНаука

Иммунная система организма – это потрясающе сложная система, состоящая из многих ступеней, которые формировались на протяжении всей эволюции. Защитные механизмы для борьбы с вирусами есть у клеток, отдельных организмов и целой популяции. О том, как от вирусов защищаются бактерии, растения и животные, ПостНауке рассказал вирусолог Леонид Марголис.

Как вирус проникает в организм?

Вирусы очень маленькие. Так, например, размер частицы коронавируса или ВИЧ составляет всего порядка 150 нанометров.

Благодаря размеру вирусу очень легко проникнуть в организм: мы можем его вдохнуть или проглотить, можем прикоснуться к поверхности, на которой он находится. При этом вирусу не обязательно попадать в кровь, чтобы спровоцировать инфекцию.

Разные вирусы избирают разные пути заражения человека. Например, энтеровирусы попадают в желудок и вызывают расстройство и желудка, и ваших планов.

Далеко не каждый вирус сможет проникнуть внутрь клетки и заразить нас чем-нибудь неприятным. Это предусмотрено эволюционно: среди вирусных частиц очень много дефектных, с нарушенной последовательностью РНК или ДНК. Такие вирусы могут проникнуть сквозь клеточную мембрану, но размножаться внутри клетки у них не выйдет. 

Невозможно сказать, сколько вирусных частиц необходимо, чтобы наверняка заразить человека. Это вероятностный процесс, на который в каждый момент времени влияет множество факторов. Разумеется, чем больше частиц вас окружает, тем выше вероятность, что какой-то из них удастся проникнуть внутрь и запустить инфекцию. Но точно просчитать шансы заболеть невозможно.

Работа иммунной системы

Защита организма от вирусной угрозы – это война с постоянной гонкой вооружений. Наша иммунная система адаптируется к новым условиям, но основные принципы остаются неизменными. В процессе эволюции человеческий организм выработал несколько ступеней защиты. Они предусматривают иммунный ответ на уровне клетки, организма или даже всей популяции.

Врожденный иммунитет, который мы получили в процессе эволюции, позволяет нашему организму обезвредить потенциально опасный или чужеродный патоген еще до заражения клеток. Такая система реагирует на появление патогена очень быстро, но недостаточно точно, так как реакция провоцируется не конкретными антигенами (вирусами), а определенными классами антигенов.

Приобретенный иммунитет, называемый также адаптивным, специфическим, работает по принципу создания в клетках иммунологической памяти – запоминания реакции на первый контакт с патогеном и усиления реакции на каждый последующий.

Благодаря этому механизму, к примеру, людям достаточно переболеть ветрянкой только один раз, чтобы получить иммунитет к этому заболеванию.

Некоторые механизмы защиты люди унаследовали от растений и бактерий. Растения, например, продуцируют новую РНК, которая не дает вирусу размножаться дальше. Такой механизм называется подавлением экспрессии генов (silencing). Она связывается с вирусным геномом таким образом, что запрещает репликацию, то есть воспроизведение новой копии этого генома. 

Бактерии умеют считывать маленький кусочек ДНК бактериофага, попавшего в клетку, и переводит этот кусочек в РНК с механизмом вырезания генов. А вырезает она те гены, которые принадлежат вирусу, оставляя здоровую ДНК клетки. 

Молекулярная память, называемая CRISPR, – бактериальный эквивалент приобретенной иммунной системы, способной отличить полезные вирусы от вредных.

Эта система вносит изменения в геном бактерии и добавляет в него вирусные гены, называемые спейсерами. Спейсеры формируют память о прошлых вирусах-интервентах.

Специальные ферменты затем распознают и разрушают вирусы, как только они предпринимают попытку повторного инфицирования бактерии.

Защитная система организмов более высокого уровня устроена намного сложнее. Например, клетки могут узнать вирус по чужеродной РНК и индуцировать внутриклеточный ответ, а именно выработку интерферона – белка, отвечающего за блокирование репликации вируса.

Он подавляет размножение вируса внутри клетки и «оповещает» (выходит из зараженной клетки) соседние клетки организма о том, что поблизости враг – вирус. Таким образом происходит межуровневый переход от внутриклеточной защиты к уровню защиты всего организма.

 

Когда вирусу удается заразить клетку и запустить механизм репликации своих копий, она может ликвидировать сама себя еще до того момента, когда вирусных частиц станет слишком много и они смогут заставить клетку лизировать – раствориться, чтобы выпустить новые вирусные частицы вовне. Этот процесс самоликвидации клетки называется апоптозом.

Еще один противовирусный барьер – специальные клетки, предназначенные для того, чтобы и узнавать вирус, попадающий в организм, и идентифицировать зараженные клетки. Такие клетки реагируют на белки вируса, которые отличаются от белков здоровой клетки своим химическим составом, и производят специальные агенты – антитела, предназначенные для уничтожения патогенов.

Эта система имеет свои недостатки: ее калибровка требует много времени, так как антитела специфичны и настроены на распознавание только одного определенного типа вирусного белка. Поэтому, когда система активизируется, ей требуется несколько дней, чтобы размножиться и настроить производство антител.

Когда вирус проникает внутрь, клетка атакует его белки, «разрубает» их на кусочки и экспонирует на своей поверхности.

Затем антитела могут идентифицировать зараженные клетки, потому что на поверхности клеточной мембраны остаются вирусные белки в сочетании с комплексом гистосовместимости МНС 1 – специального семейства генов для распознавания «свой – чужой».

Однако эту систему вирусы тоже научились обходить. Есть, к примеру, вирусы, подавляющие механизм экспонирования чужеродных белков, и клетка не может подать сигнал о заражении. У нашей иммунной системы и на это есть ответ.

Лимфоциты, которые называются natural killers, реагируют на отсутствие на поверхности клеток комплекса гистосовместимости МНС 1, который подавляет вирус.

Для лимфоцитов отсутствие МНС 1 – уже достаточный повод, чтобы уничтожить такую клетку.

Еще один помощник в борьбе с вторжением вирусов – температура. На рост температуры через пироген и гипоталамус напрямую влияют интерферон и цитокины интерлейкины 1 и 6.

Многие бактерии и вирусы температурно-зависимы: под влиянием высокой температуры они разрушаются или снижают свою активность.

Поэтому сбивать неопасную для жизни температуру не нужно: так вы можете помешать естественной борьбе организма с болезнью. 

Интерферон и цитокины 

Взаимодействия между иммунными клетками, которые атакуют вирус, очень сложны. Для того чтобы нейтрализовать вирус, некоторые из них производят специальные молекулы – цитокины (от лат. cyto – «клетка», kines – «движение»). Цитокины регулируют иммунную систему клеток, их взаимодействие между собой, отвечают за апоптоз, стимуляцию и подавление их роста.

Одним из классов цитокинов является хорошо известный нам интерферон. На самом деле интерферонов много, и их задача – регулировать взаимодействие между иммунными клетками. Интерфероны запускают в клетках процессы, приводящие к подавлению синтеза вирусных белков, сборки и выхода вирусных частиц. Интерфероны также активируют гены, которые важны для защиты клетки от вирусов. 

В настоящее время наука еще далека от понимания механизмов, при помощи которых цитокины связываются между собой. Но уже сейчас известно, к примеру, что один цитокин может заменить другой: если у вас нет какого-то из необходимых цитокинов, его функцию возьмет на себя другой.

Каждый цитокин крайне важен, однако механизм их действия может быть опасен и приводить к несоразмерно сильной реакции иммунной системы на угрозу – цитокиновому шторму. Когда организм не способен справиться с болезнью, иммунная система начинает неконтролируемо выпускать цитокины и вместо помощи вредить организму, разрушая здоровые клетки вместе с пораженными. 

Подавление иммунитета и чрезмерная активация

Человеческий организм существует в очень тонком, особом балансе: ему необходимо чередовать стимулы и подавление стимулов. Постоянно активированная иммунная система скорее опасна для человека, чем полезна. С чрезмерно активированным иммунитетом связаны многие болезни человека – от диабета до старения (хоть старость и нельзя назвать болезнью в прямом смысле слова).

В качестве примера можно привести знакомый всем грипп: если вы заболели, ваша иммунная система выработала цитокины и активизировала Т-клетки, которые победили вирус. Но после этого нужно их остановить, выключить, иначе они могут замедлять работу здоровых клеток.

По этому принципу лечатся аутоиммунные заболевания – при помощи препаратов, подавляющих иммунитет. Несмотря на то, что механизм таких заболеваний достаточно хорошо изучен, причина их возникновения до сих пор остается предметом научных изысканий и споров.

Аутоиммунные заболевания, такие как волчанка или астма, протекают по единому сценарию: антитела, выработанные клетками организма, почему-то начинают атаковать собственные ткани организма. Яркий пример – ВИЧ-инфекция.

Вопреки тому, что это заболевание иммунной системы, болезнь поддерживается именно иммунной активацией, потому что вирус размножается только в активированных клетках.

Иммунитет новорожденных

Значительная часть нашей иммунной защиты формируется еще в утробе матери через плаценту.

Однако если бы иммунитет беременной женщины работал по всем правилам иммунной системы, то эмбрион не имел бы ни малейшего шанса выжить: организм отторг бы его как чужеродную клетку.

Ведь беременность – это трансплантация ткани, в которой есть чужие для матери частицы. Для того чтобы отторжения не происходило, существуют специальные регулирующие Т- клетки, которые подавляют иммунитет матки и позволяют закрепиться плодному яйцу. 

Если вернуться к вопросу, передается ли иммунитет от матери через плаценту, то ответ однозначный: передается. Хоть плацента и фильтрует молекулы, однако пропускает антитела, которые развились у матери. Это позволяет защитить новорожденного в первые дни жизни в агрессивной, незнакомой ему окружающей среде.

Довольно много антител передается ребенку и с молоком матери, но только в первые несколько недель. Дальше у ребенка в течение нескольких месяцев развивается собственный иммунитет.

Этот период считается очень опасным в плане заражения вирусами, но благодаря прививкам иммунитет ребенка получает дополнительную поддержку.

Конечно, генетическая составляющая иммунитета все-таки присутствует – например, аутоиммунные заболевания, передающиеся по наследству, или резистентность к ВИЧ, которая наблюдается у некоторых людей.

Об авторе: Леонид Марголис – доктор биологических наук, заведующий отделом межклеточного взаимодействия Национальных институтов здоровья США, профессор факультета Биоинженерии и биоинформатики МГУ им. Ломоносова.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

Иммунная система Часть 5 Цитокины

Иммунная система работает, чтобы уничтожить антигены, используя иммунные клетки и особые молекулы. Одни и те же молекулы вырабатываются в разных типах клеток. Сами молекулы усиливают или подавляют действие друг друга, действуют последовательно или совместно.

Читайте также:  Изменения мембранных рецепторов при бронхиальной астме.

Очень значительная группа крупных молекул, секретируемых клетками после их взаимодействия с антигенами и другими цитокинами. Они служат связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом, влияют на выраженность воспалительного и иммунного ответа, передают сигналы клеткам через рецепторы на их поверхности.

Цитокины и их антагонисты используются в лечении онкологических, воспалительных, инфекционных, аутоиммунных заболеваний и при трансплантации органов и тканей.

Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-альфа, интерфероны, хемокины, ИЛ-8, и др.) стимулируют воспалительный ответ, разрушают пораженные клетки и вирусы. Высокий уровень этих цитокинов в крови отражает активность и тяжесть воспалительного процесса.

Противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-бета и др.) ограничивают развитие воспаления и завершают иммунный ответ.

Часть цитокинов несут дополнительные функции в активации клеточного или гуморального направления иммунного ответа.

Основные группы цитокинов:

  • Хемокины
  • Колониестимулирующие факторы (КСФ)
  • Трансформирующие факторы роста (ТФР)
  • Факторы некроза опухоли (ФНО)
  • Интерфероны (ИФН)
  • Интерлейкины (ИЛ)

Хемокины

Хемокины стимулируют хемотаксис – направленное движение и перемещение лейкоцитов. Производят хемокины лейкоциты, тромбоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки.

Эти клетки расположены в местах наиболее частого проникновения возбудителей (кожа, слизистые оболочки, сосуды) и через хемокины зовут лейкоциты на помощь для быстрого обезвреживания чужеродных антигенов.

Из минусов – к хемокиновым рецепторам на поверхности Т-лимфоцитов приспособился вирус иммунодефицита человека, используя их для проникновения в клетку.

Колониестимулирующие факторы

Вырабатываются эндотелиальными клетками, фибробластами, макрофагами, тучными клетками и T-хелперами. Предназначены для стимуляции гемопоэза – роста клеток крови. Выделяют:

  • Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) стимулирует рост предшественников нейтрофилов.
  • Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) стимулирует рост моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, активирует макрофаги.
  • Макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ) стимулирует рост предшественников моноцитов.
Цитокины Клетки-продуценты Функции
Трансформирующий фактор роста альфа Макрофаги, моноциты, эпителиальные клетки, клетки костного мозга Стимулирует рост и развитие иммунных клеток. Стимулирует выработку слизи.
Трансформирующий фактор роста бета В-лимфоциты, макрофаги, тучные клетки Подавляет рост лимфоцитов, отменяет эффекты многих цитокинов, переключает на синтез IgA. Способствует заживлению тканей и росту соединительной ткани в месте воспаления.
Фактор некроза опухоли – альфа Макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы, дендритные клетки, тучные клетки Вызывает апоптоз, активирует макрофаги, синтез ИЛ-1, ИФН-гамма, ГМ-КСФ. Стимулирует воспаление, повреждает опухолевые клетки, повышает температуру тела.
Фактор некроза опухоли-бета Лимфоциты, преимущественно Т-клетки Усиливает фагоцитоз, развитие лимфоидных органов. Повреждает опухолевые клетки.

>

Годовой абонемент входит в состав первого заказа и дает возможность год Вам и членам Вашей семьи сдавать анализы в два раза дешевле. Результаты всех анализов бессрочно будут храниться в личном кабинете. Подробнее

Цитокины

Кто такие цитокины ?    

   Цитокины представляют собой плейотропные белки, участвующие в регуляции как иммунологических, так и неиммунологических процессов, и классифицируются как провоспалительные или противовоспалительные по функции в зависимости от их способности либо усиливать, либо подавлять иммунный ответ .

Цитокины продуцируются различными типами клеток на периферии (например, эндотелиальными клетками, моноцитами / макрофагами, дендритными клетками, натуральными  клетками-киллерами и Т-клетками) и центральной нервной системой (ЦНС; например, астроциты, микроглия), где они функционируют как «химические посланники.» 

Периферические цитокины 

   На периферии цитокины (и другие иммунные факторы) высвобождаются фагоцитарными клетками после инфицирования , и как только патоген устраняется, происходит сдвиг в сторону противовоспалительной передачи сигналов, чтобы устранить воспаление и восстановить гомеостаз.

 В дополнение к центрально продуцируемым факторам, периферические цитокины могут также получать доступ к ЦНС через несколько гуморальных путей, которые действуют параллельно, включая: (1) пассивный транспорт в нарушенных областях гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)  или через ГЭБ-дефицитные участки.

сосудистые сплетения и околожелудочковые органы [, (2) активный транспорт через насыщаемые транспортные молекулы  и (3) связывание с церебральными эндотелиальными клетками для стимулирования высвобождения вторичных воспалительных мессенджеров.

 Иммунная информация также передается в мозг с помощью быстрых нервных путей, которые активируют первичные афферентные нервные волокна в ответ на высвобождение периферических цитокинов. Как только иммунная информация с периферии достигает мозга, она восстанавливается в ЦНС посредством центрального высвобождения цитокинов. 

Провоспалительные и противовоспалительные 

   Иммунные возможности различных цитокинов очень избыточны и в конечном итоге приводят к стимуляции нескольких типов клеток и последующей продукции медиаторов воспаления .

Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин (IL) -1, IL-2, IL-6 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), усиливают воспалительный каскад, рекрутируя лейкоциты, активируя воспалительные клетки и способствуя устранению вторжение патогенов .

Противовоспалительные цитокины, такие как IL-4, IL-5, IL-10, антагонист рецептора IL-1 (IL-1RA) и растворимый рецептор IL-2 (sIL-2R), реципрокно разработаны орагнизмом для подавления воспаления. через иммуносупрессивные функции. 

Механизмы действия 

     Цитокины проявляют свой эффект за счет связывания со специфическими рецепторами цитокинов, которые экспрессируются на множестве периферических и центральных клеток, а также существуют в растворимой форме. Некоторые подтипы рецепторов служат нефункциональными ловушками (например, IL-1RII, sIL-2R) , тогда как другие усиливают активность цитокинов (например, sIL-6R.

Ингибирующие эффекты также достигаются нефункциональными антагонистами рецепторов (например, IL-1RA), которые конкурируют с цитокинами за сайты связывания рецепторов .

Комплексы цитокин-рецептор фосфорилируются киназой Janus (JAK) и киназами Src и передают сигнал через такие пути, как JAK-STAT (преобразователь сигнала и активатор транскрипции), Ras / MAPK (протеинкиназа, активируемая митогеном) и фосфоинозитид-3-киназа ( PI-3-kinase) для активации транскрипции генов и клеточной активности.

 В этом репертуаре иммунологических функций цитокины играют ключевую роль в регулировании энергетического гомеостаза. Это происходит в основном за счет центрального воздействия на пищевое поведение и другие метаболические исходы как в иммунологических, так и в неиммунологических целях.э

   В ЦНС цитокины оказывают прямое действие на нейроны гипоталамуса в LHA, PVN и VMN, опосредуя пищевое поведение . В подтверждение этого цитокиновая мРНК и белок, а также рецепторы цитокинов были обнаружены во многих областях мозга, включая гипоталамус, с наибольшими концентрациями в VMH .

У крыс с анорексией, несущих опухоль, мРНК IL-1β и IL-1R активируются в гипоталамусе, а уровни IL-1 в спинномозговой жидкости отрицательно коррелируют с потреблением пищи . Kent et al.

продемонстрировали, что прямое введение рекомбинантного IL-1β в VMN, как в зависимости от времени, так и в зависимости от дозы, вызывает анорексию и потерю веса, при этом потребление пищи и воды снижается на 45 и 30% соответственно.

Антагонисты цитокинов, вводимые VMN, также могут изменить исход анорексии за счет улучшения приема пищи. Эти данные подтверждают прямое участие цитокинов в регуляции метаболической активности гипоталамуса.

    Цитокины проявляют свой эффект за счет связывания со специфическими рецепторами цитокинов, которые экспрессируются на множестве периферических и центральных клеток, а также существуют в растворимой форме

    Центральное введение цитокинов может снизить уровень NPY — важного орексигенного фактора . Sonti et al. наблюдали, что введение NPY блокирует анорексические эффекты IL-1β и вызывает кормление у анорексичных крыс.

Аналогичная связь существует между NPY и интерфероном-α  Липополисахаридный эндотоксин и IL-1β снижают уровни в плазме орексигенного фактора, грелина, эффект, который можно блокировать введением экзогенного грелина, IL-1RA и нестероидного противовоспалительного препарата индометацина.

 Другими словами, введение противовоспалительных факторов восстанавливает орексигенную передачу сигналов в тех случаях, когда уровни цитокинов повышены.

Цитокины также взаимодействуют с другими нейропептидами (например, пептидами, производными POMC, гипокретинами / орексинами, CART, меланин-концентрирующим гормоном и AgRP) и нейротрансмиттерами (например, дофамином, серотонином, гистамином и норэпинефрином), которые участвуют в регуляции приема пищи

Микроглия 

  В ЦНС микроглия и астроциты в первую очередь регулируют начало и прекращение воспалительной реакции.  Микроглия — это резидентные макрофаги ЦНС, которые постоянно исследуют мозг на предмет повреждения нейронов, бляшек и микробов и обеспечивают немедленную реакцию даже на незначительную центральную патологию.

После активации микроглия участвует в различных функциях, включая фагоцитоз и представление антигена вторгшимся микробам, секрецию маркеров окислительного стресса, таких как активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота, и выработку циклооксигеназы (ЦОГ) -2, простагландина Е 2 , и воспалительные цитокины.

 

Астроциты 

    Астроциты могут секретировать провоспалительные медиаторы, но они в первую очередь продуцируют противовоспалительные факторы . Астроциты также оказывают ингибирующее и стимулирующее действие на микроглию в зависимости от внутреннего иммунного состояния. 

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector