Внутрипортальное введение лекарств при печеночной недостаточности.

Внутрипортальное введение лекарств при печеночной недостаточности.

Хроническая печеночная недостаточность – это постепенно развивающаяся дисфункция печени, связанная с прогрессирующим течением хронических заболеваний паренхимы. Хроническая печеночная недостаточность проявляется симптомами основного заболевания, диспепсическими явлениями (анорексией, рвотой, диареей), лихорадкой, желтухой, энцефалопатией. При диагностике хронической печеночной недостаточности учитываются данные биохимических анализов, УЗИ печени, гепатосцинтиграфии, биопсии печени, ЭЭГ. Лечение хронической печеночной недостаточности направлено на детоксикацию, устранение метаболических нарушений и явлений полиорганной недостаточности.

Печеночная недостаточность в клинической гастроэнтерологии может являться исходом многих заболеваний гепатобилиарного и пищеварительного тракта. По клиническому течению различают острую печеночную недостаточность, развивающуюся в короткие сроки от момента поражения печени, и хроническую печеночную недостаточность, нарастающую постепенно.

При всех формах печеночной недостаточности имеет место расстройство метаболической, дезинтоксикационной и других функций печени, приводящее к нарушению деятельности ЦНС, вплоть до развития печеночной комы. Хроническая печеночная недостаточность прогрессирует на протяжении нескольких месяцев или лет, отличается постепенным и медленным развертыванием клинических проявлений.

Внутрипортальное введение лекарств при печеночной недостаточности.

Хроническая печеночная недостаточность

В основе развития хронической печеночной недостаточности лежит прогрессирование хронических поражений печени – алкогольного, вирусного или аутоиммунного гепатита, цирроза, опухолей, жирового гепатоза, гельминтозов, туберкулеза.

Хроническая печеночная недостаточность может возникать на фоне желчнокаменной болезни, когда имеет место перекрытие конкрементом общего желчного протока: в этом случае происходит накопление желчи во внутрипеченочных желчных путях, повреждение и гибель гепатоцитов с замещением их соединительной тканью и развитием вторичного билиарного цирроза печени.

В некоторых случаях заболевание может быть обусловлено хронической сердечной недостаточностью или операциями портосистемного шунтирования. К редким причинам хронической печеночной недостаточности можно отнести генетические нарушения обмена веществ – галактоземию, гликогенозы и др.

Факторы риска

Таким образом, при хронической печеночной недостаточности всегда имеется длительно существующий и медленно развивающийся гепатонекроз, прогрессирование которого до определенного времени сдерживается компенсаторным механизмами. Резкое нарастание хронической печеночной недостаточности может провоцироваться:

  • инфекцией;
  • приемом алкоголя;
  • физическим переутомлением;
  • интоксикациями;
  • приемом больших доз лекарственных препаратов (в частности, мочегонных);
  • одномоментным удалением большого количества жидкости при асците;
  • желудочно-кишечным кровотечением и т. д.

В этих случаях происходит резкая декомпенсация течения хронической печеночной недостаточности с развитием печеночной комы.

По имеющему место основному патогенетическому механизму различают:

  • печеночно-клеточную (эндогенную) печеночную недостаточность, протекающую с поражением паренхимы печени;
  • портосистемную (портокавальную, экзогенную), при которой токсические продукты (аммиак, фенолы), всосавшиеся в кишечнике, поступают из воротной вены по портокавальным анастомозам в общий кровоток;
  • смешанную – сочетающую в себе оба предыдущих патогенетических механизма.

По клиническому течению выделяют: малую печеночную недостаточность (гепатодепрессию), протекающую с нарушениями функций печени, но без признаков энцефалопатии, и большую печеночную недостаточность (гепатаргию), при которой развивается гепатоцеребральный синдром, т. е. печеночная энцефалопатия.

В развертывании хронической печеночной недостаточности выделяют компенсированную, декомпенсированную и терминальную стадию, заканчивающуюся печеночной комой.

Проявления хронической печеночной недостаточности сходны с таковыми при острой форме. Иногда на первый план выходит симптоматика основного заболевания, приводящего к развитию хронической печеночной недостаточности.

К наиболее ранним проявлениям хронической печеночной недостаточности относятся диспепсические явления – тошнота, рвота, понос, анорексия.

Симптомы нарушения пищеварения часто связаны с употреблением жирной или жареной пищи, копченостей. Может иметь место волнообразная лихорадка, желтуха, поражения кожи (геморрагии, мокнущие и сухие экземы, печеночные ладони).

Периферические отеки и асцит при хронической печеночной недостаточности появляются довольно рано.

Особенностью течения хронической печеночной недостаточности служит наличие эндокринных нарушений: бесплодия, снижения либидо, атрофии яичек, гинекомастии, алопеции, атрофии молочных желез и матки.

Нервно-психические расстройства при хронической печеночной недостаточности имеют преходящий характер и проявляются депрессией, снижением памяти, чередованием сонливости и бессонницы, беспокойством, периодическими сопорозными состояниями, оглушенностью, потерей ориентации, неадекватным поведением, агрессивностью, раздражительностью и т. п. При неоказании своевременной медицинской помощи может развиваться печеночная кома.

Ввиду длительности течения и малоспецифичности проявлений хронической печеночной недостаточности, особенно на ранних стадиях, диагностика бывает не всегда своевременной. Для получения необходимых диагностических данных наиболее информативны:

  • Лабораторные маркеры. Ранними лабораторными показателями хронической печеночной недостаточности служат постепенное увеличение в динамике уровня билирубина и трансаминаз, снижение сахара крови (гипогликемия) и холестерина, признаки гипокоагуляции по данным коагулограммы и др. В моче повышается уровень билирубина и уробилина, в связи с чем она приобретает желтовато-бурый цвет.
  • УЗИ органов брюшной полости. Выявляет гепатомегалию, позволяет оценить состояние паренхимы и портальных сосудов, выяснить причину хронической печеночной недостаточности.
  • Высокотехнологичные методы. Для уточнения степени нарушения функций печени применяется гепатосцинтиграфия. В комплексной диагностике хронической печеночной недостаточности используется МРТ печени, МСКТ брюшной полости.
  • ЭЭГ. Проведение электроэнцефалографии целесообразно при появлении признаков печеночной энцефалопатии. Замедление ритма и уменьшение амплитуды регистрируемых волн может предупредить о надвигающейся печеночной коме.
  • Инвазивные методы. Лапароцентез и биопсия печени с цитологическим или морфологическим исследованием полученного материала позволяют определить причину хронической печеночной недостаточности и назначить патогенетическое лечение.

При хронической печеночной недостаточности показано строгое ограничение белка и поваренной соли в рационе питания.

Лечение хронической печеночной недостаточности преследует цель устранения аммиачной интоксикации, в связи с чем пациентам назначаются очистительные клизмы и солевые слабительные, антибиотикотерапия (неомицин), лактулоза (подавляет образование аммиака в кишечнике и его всасывание), глутаминовая кислота, и орницетол (для связывания уже всосавшихся токсических продуктов).

С целью коррекции электролитных нарушений проводят внутривенные инфузии солевых растворов и глюкозы, переливают свежезамороженную плазму.

Для поддержания функций печени назначаются гепатопротекторы, витамины группы В, кокарбоксилаза, витамин К, фолиевая кислота. Для снятия интоксикации показаны гемосорбция, плазмаферез, гемодиализ.

При прогрессировании хронической печеночной недостаточности ставится вопрос о трансплантации печени.

Ранняя диагностика и терапия хронической печеночной недостаточности улучшают качество жизни и продлевают жизнь. Наличие цирроза печени, асцита, алкогольного анамнеза отягощает прогноз заболевания. При развитии печеночной энцефалопатии летальность составляет 80-90%.

Предупредить прогрессирование хронической печеночной недостаточности возможно путем исключения воздействия на организм провоцирующих факторов (избыточного потребления белка, бесконтрольного приема лекарств, злоупотребления алкоголем и пр.). Пациенты с хронической печеночной недостаточностью должны находиться под наблюдением гастроэнтеролога или гепатолога.

Эффективность внутрипортальных инфузий мексидола при лечении механической желтухи

Опубликовано в журнале: «Хирургия» »» №9, 2009

А.Н. БЕЛЯЕВ, Е.И. МОКШИНА, С.А. БЕЛЯЕВ, Д.В. МЕЛЬНИКОВА, С.В. КОСТИН, С.И. ХВОСТУНОВ, М.Н. БУХАРКИН
Кафедра общей хирургии и анестезиологии им. Н.И. Атясова (зав. — проф. А.Н. Беляев) Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева, Саранск

Ключевые слова: механическая желтуха, внутрипортальные инфузии, мексидол.

Effectiveness of intraportal mexidol infusions in the treatment of obstructive jaundice

A.N. BELYAEV, E.I. MOKSHINA, S.A. BELYAEV, D.V. MELNIKOVA, S.V. KOSTIN, S.I. KHVOSTUNOV, M.N. BUKHARKIN

Key words: obstructive jaundice, intraportal infusions, mexidols:

Большая частота осложнений и значительная летальность при механической желтухе (МЖ), достигающая в послеоперационном периоде 20-40% [7], составляют важную проблему современной хирургии.

У больных с обтурационной желтухой наиболее опасным и частым осложнением в послеоперационном периоде является печеночная недостаточность.

Исследования последних лет в гепатологии заметно улучшили понимание процессов, происходящих в печени при механической желтухе [8, 10, 12] и на их основе предложено новые методы медикаментозной коррекции ее морфо-функционального состояния.

С этой целью применяют широкий арсенал медикаментозных препаратов, влияющие на белковосинтезирующую, детоксицирующую, гемостатическую и другие функции печени [5, 6, 11, 13].

В профилактике и комплексной терапии острой печеночной недостаточности находят применение антиоксиданты, в частности мексидол, обладающий широким спектром биологической активности.

Он эффективен при разных видах гипоксии, повышая устойчивость организма к кислородзависимым патологическим состояниям [2], стабилизирует липидный бислой сарколеммы гепатоцитов в условиях активации ПОЛ и лимитирует трансмембранный перенос ионов кальция из внеклеточного пространства.

Однако при тяжелой интоксикации комплексная терапия, включающая антиоксиданты, не всегда оказывается эффективной, что в немалой степени связана с недостаточной концентрацией лекарственных препаратов, попадающих в поврежденный орган.

Это касается и печени, когда при внутривенной инфузионной терапии лекарственные препараты, пройдя через легочный капиллярный фильтр, достигают точку приложения эффекта в недостаточной лечебной концентрации.

Одним из эффективных и доступных методов регионарной медикаментозной коррекции нарушений морфофункционального состояния печени при МЖ является внутри -портальный метод инфузионной терапии, позволяющий доставлять в печень лекарственные препараты высокой концентрации [3, 4, 9].

Целью настоящей работы была оценка процессов перекисного окисления липидов и функциональной активности печени при системном (внутривенном) и регионарном (внутрипортальном) введении мексидола в лечении механической желтухи.

Материал и методы

Читайте также:  Беременность и роды, беременность по неделям в ожидании рождения малыша.

Выполнены эксперименты на 40 беспородных собаках под тиопентал-натриевым наркозом (45 мг/кг). В зависимости от характера проведенного лечения и состава инфузионных сред экспериментальные животные были распределены на 5 серий (табл. 1).

В 1-й серии экспериментов проводили моделирование механической желтухи путём наложения лигатурной перетяжки на общий желчный проток. Удаление лигатуры (декомпрессия холедоха) проводилось на 3-и сутки после моделирования механической желтухи.

Таблица 1. Краткое содержание экспериментального материала

Серия Количество животных Инфузионная среда и способ введения
1-я 8 Моделирование механической желтухи (без лечения)
2-я 8 Внутривенно 0,9% раствор хлорида натрия (ФР), 20 мл/кг
3-я 8 Внутривенно ФР (10 мл/кг) и внутрипортально ФР (10 мл /кг)
4-я 8 Внутривенно ФР (20 мл/кг) + мексидол (7 мг/кг)
5-я 8 Внутривенно ФР (10 мл/кг) и внутрипортально ФР (10 мл/кг) + мексидол (7 мг/кг)

Во 2-й серии сразу после выполнения декомпрессии желчевыводящих путей проводили внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида (физиологического раствора — ФР) в объеме 20 мл/кг. В 3-й серии экспериментов, после декомпрессии холедоха, инфузионная терапия включала внутривенное (10 мл/кг) и внутрипортальное (10 мл/кг) введение ФР.

В 4-й и 5-й сериях проводилось изучение влияния внутривенного и внутрипортального введения мексидола (7 мг/кг). Препарат растворяли в 0,9% растворе натрия хлорида, при этом способы его введения и общий объем вводимых сред (20 мл/кг) был сопоставим с предыдущими сериями.

В асептических условиях при ревизии подпеченочного пространства в толще печеночно-двенадцатиперстной связке находили общий желчный проток и с помощью лигатурной иглы проводили под ним лигатуру.

Концы лигатуры продевали через полихлорвиниловую трубку и затягивали на перпендикулярно расположенной второй трубке до такой степени, чтобы полностью перекрыть просвет холедоха, моделируя, таким образом, механическую желтуху.

На 3-и сутки эксперимента (на высоте биохимических изменений), после выполнения релапаратомии проводили удаление лигатурной перетяжки, восстанавливая тем самым пассаж желчи в двенадцатиперстную кишку.

Затем катетеризировали портальную вену через ветвь брыжеечной вены (рацпредложение №101 от 01.04.03). Экспериментальных животных наблюдали в течение 10 дней. Для проведения биохимических исследований кровь забирали ежедневно.

Выведение животных из эксперимента осуществлялось путём струйного введения тиопентала натрия.

Определение активности аспартатаминотранферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), содержание общего билирубина и его фракций, мочевины, общего белка и его фракций, креатинина, общих липидов, три-ацилглицеридов (ТАГ), общего холестерина, α-холестерина и ß-липопротеидов (ß-ЛП) плазмы крови проводили стандартными унифицированными методами, принятыми в клинической и лабораторной практике (В.В. Меньшиков, 1987; А.И. Карпищенко, 1999). Активность каталазы плазмы определяли по М.А. Королюк (1988). Уровень малонового диальдегида (МДА) в плазме крови определяли по С.Г. Конюховой (1989). Про- и антиоксидантный статус организма изучали на основании анализа показателей интенсивности свечения индуцированной хемилюминесценции плазмы крови (S, Imax и I /Smax).

Свечение регистрировали на биохемилюминометре БХЛ-06 (НПФ аналитического приборостроения «Люмекс», Санкт-Петербург). При этом Imax отражает потенциальную способность биологического объекта к ПОЛ, а площадь под кривой (S) — буферную емкость антиоксидантной системы.

Полученные при исследовании данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия Фишера-Стьюдента.

Для изучавшихся параметров вычисляли среднее арифметическое выборочной совокупности (М), ошибку средней арифметической (m). Достоверность различий определяли в каждой серии по отношению к значению на 3-и сутки эксперимента (р).

При этом различия средних величин признавались статистически достоверными при уровне значимости 95% (р

Сетевое издание Современные проблемы науки и образования ISSN 2070-7428 "Перечень" ВАК ИФ РИНЦ = 0,940

1

Бахтин В.А. 1

Янченко В.А. 1

Кучеров А.А. 1, 2
1 Кировская Государственная Медицинская Академия2 Кировская областная больница
В клинике госпитальной хирургии ГБОУ ВПО Кировской ГМА Минсоцздравразвития на базе 1 ХО Кировской областной больницы в период с 1994 по 2011 год наблюдались 91 пациентов с очаговыми заболеваниями печени, ассоциированными с циррозом.

С целью профилактики и лечения, а также снижения тяжести проявлений острой послеоперационной печеночной недостаточности (ОППН) разработан алгоритм интраоперационной и послеоперационной терапии, основанной на внутрипортальном введении гепатопротекторов и мембраностабилизаторов в максимальных терапевтических дозах.

Всего радикально оперированы 33 пациента (36,26%), в том числе 8, которым проводилась внутрипортальная терапия (исследуемая группа). Злокачественный генез очагового поражения диагностирован у 27 (81,7%), доброкачественный — у 6 (18,2%). Цирроз печени класса А по Child – Pugh являлся фоновым процессом у 25 (75,7%), класс В у – 8 (24,2%).

Резекции в объеме гемигепатэктомии и более выполнены у 12 (36,2%) пациентов, сегментарные резекции у 21 (63,6%). Оценку эффективности применения данного алгоритма производили по следующим динамическим показателям: улучшения белок – синтетической функции, уменьшения холестаза и снижение тяжести печеночной энцефалопатии.

В результате применения внутрипортальной терапии в исследуемой группе достигнуто достоверное улучшение показателей биохимических проявлений ОППН, частота развития тяжелой печеночной недостаточности после гемирезекций снижена на 42,8%. Летальность снижена с 24% до 12,5%.

очаговые поражения печенипеченочная недостаточность.

1. Вишневский В. А., Чжао А. В. Операции на печени. — М.

: Миклош, 2003, — 250 с.
2. Вишневский В. А., Федоров В. Д., Подколзин А. В. Функционально-морфологические изменения печени после ее резекции // Хирургия. 1993. № 3. — С. 62-67.
3. Вишневский В. А., Вилявин М. Ю., Подколзин А. В. Динамика объема печени после её резекции // Хирургия. 1995. № 2. — С. 29-32.
4. Вишневский В. А., Назаренко Н. А., Икрамов Р. З., Тарасюк Т. И.

Пути улучшения результатов обширных резекций печени //Анналы хирургической гепатологии. 2005. Т.10. № 1. — С. 12-17.
5. Гальперин Э. И., Семендяева М. М., Неклюдова Е. А. Недостаточность печени. — М.: Медицина, 1978. — 328 с.
6. Малов А. А. Овчинников В. А.

Рентгенанатомическое обоснование использования правой желудочно-сальниковой вены для внутрипортальных инфузий при лечении бактериальных абсцессов печени // Нижегородский медицинский журнал. 2002. № 4. — С. 41-43.
7. Пасечник И. Н., Кутепов Д. Е. Печеночная недостаточность — современные методы лечения. — М.: Медицинское информационное агентство, 2009. — 234 с.
8. Патютко Ю. И.

Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени. — М.: Практическая медицина, 2005. — 312 с.
9. Федоров В. Д., Вишневский В. А., Назаренко Н. А., Икрамов Р. З., Козырин И. А. Основные осложнения обширных резекций печени и пути их предупреждения // Бюллетень сибирской медицины. 2007. № 3. — С.16-21.
1. Vishnevsky V. A., Zhao A. V. Operacii na pecheni [Operations on the liver].

M.: Miklosh, 2003, P. 250.
2. Vishnevsky V. A, Fedorov V. D., Podkolzin B. V. Funktsionalno-morfologicheskie izmeneniya pecheni posle rezektsii [Functional and morphological changes after liver resection] // Surgery 1993. № 3. P 62-67.
3. Vishnevsky V. A, Vilyavin M. U., Podkolzin B., Dynamika obema pecheni posle resektsii [Dynamics volume of the liver after resection] // Surgery.

1995. № 2. P. 29-32.
4. Vishnevsky V. A., Nazarenko N. A., Ikramov R. Z., Tarasyuk T. I., Puti uluchsheniya resultatov obshirnykh rezektsii pecheni [The ways to improve the results of extensive resections of the liver] // Annals of Surgical Hepatology. 2005. Vol. 10. № 1. P. 12-17.
5. Galperin, E. I., Semendiayeva M. M., Neklyudova E. A., Nedostatochnost pecheni [Liver failure]. М.

: Medicine, 1978. P. 328.
6. Malov A. A., Ovchinnikov V. A.

, Rentgeno- anatomiche skoe obosnovanie ispolzovaniya pravoy zheludochno-salnikovoy veny dlya vnutriportalnykh infuziy pri lechenii bacterialnykh abstsessov pecheni [X — ray anatomical support to the use of the right gastro-omental vein for the intraportalinfusion the treatment of bacterial abscesses of the liver] // Medical Journal of Nizhny Novgorod. 2002. № 4. P. 41-43.
7.

Pasechnik I. N., Kutepov D. E. Pechenochnaya nedostatochnost — sovremennye metodi lecheniya [Liver failure. Modern methods of treatment]. M.: Medical News Agency, 2009, P. 234.
8. Patyutko U. I. Chirurgicheskoe lechenie zlokachestvennykh opukholey pecheni [Surgical treatment of malignant tumors of the liver] // Moscow, the practical medicine. 2005. P. 312.
9. Fedorov V. D.

Читайте также:  Лечение нейроцистицеркоза. ВИЧ. СПИД.

, Vishnevsky V. A., Nazarenko N. A., Ikramov R. Z., Kozyrin I. A., Osnovnye oslozhneniya obshyrnykh resekchiy pecheni i puti ich preduprezhdeniya [The main complication of extensive resections of the liver and the ways of prevent of them] // Bulletin of the Siberia medicine. № 3. 2007. P. 16-21.

Введение.

Острая послеоперационная печеночная недостаточность (ОППН) является одним из основных и грозных осложнений при резекции печени, пораженной цирротическим процессом [1, 2, 3, 4]. Среди причин летальных исходов она занимает первое место, оставаясь до настоящего времени одной из сложнейших и нерешенных проблем хирургической гепатологии [3, 4].

Э. И. Гальперин определяет печеночную недостаточность как несоответствие между потребностями организма и возможностями печени в удовлетворении этих потребностей [5]. Кутепов Д. Е. (2004) вносит уточнение в общее понятие и термин ОППН обозначает декомпенсацию функции печени, которая проявляется возникновением желтухи, коагулопатии и печеночной энцефалопатии (ПЭ), нередко переходящей в коматозное состояние [7].

В резекционной хирургии цирротически измененной печени развитие ОППН, как правило, связывают с несоответствием потребностей организма и возможностями остающейся после резекции части печени, функциональная способность которой исходно резко снижена [8, 9].

Именно это несоответствие ограничивает показания к радикальным операциям и, особенно, к резекциям печени в объеме гемигепатэктомии и более. Поскольку потребность в трансплантации печени значительно превышает возможности её проведения, перед хирургами остро встает проблема расширения показаний к резекциям печени на фоне цирроза.

Одним из путей решения этой проблемы является интра- и послеоперационная защита печеночной ткани с целью профилактики развития тяжелой прогрессирующей ОППН.

Цель работы. Расширение показаний к радикальным операциям и улучшение результатов хирургического лечения больных с очаговыми поражениями печени, ассоциированными с циррозом.

Материал и методы.

В клинике госпитальной хирургии ГБОУ ВПО Кировской ГМА Минсоцздравразвития на базе 1 ХО Кировской областной клинической больницы в период с 1994 по 2011 годы наблюдался 91 пациент с очаговыми заболеваниями печени, ассоциированными с циррозом: женщин — 39 (42,8 %), мужчин — 52 (57,14 %) в возрасте от 11 до 83 лет. Средний возраст больных составил 57,6±17,7лет.

Всего радикально оперированы 33 пациента (36,26 %). С целью профилактики и лечения, а также снижения тяжести проявлений ОППН разработан алгоритм интраоперационной и послеоперационной терапии, основанный на внутрипортальном введении гепатопротекторов и мембраностабилизаторов в максимальных терапевтических дозах.

Двадцать пять пациентов оперированы без использования разработанного алгоритма (контрольная группа), восьми больным во время и после операции проводилась внутрипортальная инфузия гепатопротекторов (исследуемая группа). Обе группы сопоставимы между собой.

Очаговые поражения в исследуемых группах были представлены следующими нозологическими формами: доброкачественные образования — 6 больных (18,2 %), злокачественные опухоли — 27 (81,8 %), в том числе: первичный рак — 26 (78,8 %), метастатическое поражение — 1 (3,03 %).

Резекции печени в объеме гемигепатэктомии и более выполнены у 12 (36,3 %) пациентов (исследуемая группа — 2, контрольная — 10): правосторонняя гемигепатэктомия у — 8, расширенная правосторонняя гемигепатэктомия — у 3, левосторонняя гемигепатэктомия — у 1.

Экономные резекции печени были выполнены у 21 (63,6 %) больного (исследуемая группа — 6, контрольная — 15): трисегментэктомия (5,6,7S) у — 9, кавальная левосторонняя лобэктомия у — 7, сегментэктомии и атипичные резекции у — 5. Цирроз класса Апо Child-Pugh являлся фоновым процессом у 25 (75,7 %) пациентов, класса В — у 8 (24,2 %).

Резекции печени больным с циррозом класса С по Сhild-Pugh не выполняли, так как считаем эту стадию абсолютным противопоказанием к операции.

Производили изучение исходного функционального статуса печени, пораженной диффузным процессом и динамику изменений клинико-лабораторных показателей в послеоперационном периоде. Обработка данных производилась общепринятыми статистическими методами. При оценке результатов использовался критерий Х2 и точный критерий Фишера. Уровень статической значимости устанавливался прир

Лекарственные поражения печени | #03/05 | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи

Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии многих лекарственных препаратов позволяют сделать вывод, что медикаментозные поражения печени — одна из важнейших проблем гепатологии.

Патогенез медикаментозных поражений печени, несмотря на многочисленные исследования, изучен недостаточно. Выделяют три механизма медикаментозного поражения печени:

  • прямое токсическое действие препарата на клетки печени;
  • оксическое действие метаболитов лекарственных средств;
  • иммуноаллергические поражения печени.

Прямое токсическое действие препаратов на гепатоциты в настоящее время встречается крайне редко, вследствие ужесточения контроля за побочным действием лекарственных препаратов. В качестве примера лекарственного средства, вызывающего подобные негативные эффекты, можно привести препарат галотан.

Токсическое действие метаболитов лекарственных средств можно представить в следующей последовательности: первая фаза — метаболизм лекарственных препаратов; вторая фаза — биотрансформация лекарственных метаболитов; экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой.

Первая фаза. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов — гладкой эндоплазматической сети (рис. 1).

К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С — редуктаза, цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле.

Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, что обеспечивает усиление их поляризации.

Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм лекарств. При этом образуются токсичные метаболиты.

Идентифицированы по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что на самом деле их еще больше.

У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II, P450-III (см. рис. 1).

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается.

Этанол индуцирует синтез Р450-II-Е1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола (рис. 1). Повреждение клеток печени редко бывает обусловлено самим лекарственным препаратом. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез Р450-II-Е1.

Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих лекарства (рис. 2).

Рисунок 2. Анатомическое деление печени по функциональному принципу (по Раппапорту)

Вторая фаза. Механизм действия биотрансформации состоит в конъюгации метаболитов лекарственных препаратов с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие ее ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях.

Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с желчью или с мочой. Способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них еще не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде.

Иммуноаллергические поражения печени связывают с метаболитом, который может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение.

При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, ковалентно связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепатотоксичность. Повторная экспозиция (назначение лекарственного препарата) приводит к усилению иммунной реакции.

В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител к иммунному повреждению гепатоцита.

Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени.

Лекарственные поражения печени могут развиваться в зависимости от свойств лекарственного препарата, особенностей больного и прочих факторов. Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Установлено, что, если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочных воздействий у него достигает 80%.

Беременность, стресс, бедное белками питание увеличивают риск проявления токсичности медикаментов. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенцировать действие другого препарата.

Так, риск развития гепатита увеличивается у больных, принимающих одновременно с изониазидом рифампицин.

При этом гепатиты возникают в 5–8% случаев, тогда как при монотерапии изониазидом — в 1,2% случаев, а при монотерапии рифампицином — в 0,3%.

Читайте также:  Особенности целома. Биологическое значение целома. Функции целома.

Примеры взаимодействия лекарственных препаратов, обусловленного индукцией ферментов печени, представлены на рисунке 3.

До настоящего времени отсутствуют четкие критерии клинико-лабораторной и морфологической диагностики лекарственных гепатитов, недостаточно выяснены вопросы патогенеза, нет единой классификации и не разработаны адекватные подходы к лечению.

Список лекарств, вызывающих лекарственные гепатиты, довольно значительный, но лекарственно индуцированные гепатиты встречаются сравнительно редко. Гепатотоксические реакции, возникающие при применении салицилатов, тетрациклинов и антиметаболитов, зависят от дозы лекарств.

Поражения печени, обусловленные лекарственной идиосинкразией, могут возникать при воздействии любых медикаментов. Так, например, галотан, изониазид и парацетамол могут вызвать массивный некроз печени, метилдопа — острый или хронический гепатит.

Повреждения печени, связанные с лекарствами, обычно проявляют себя бессимптомным повышением печеночных ферментов, т. е. протекают субклинически, являясь «биохимической находкой» (безжелтушный вариант течения острого лекарственного гепатита (ОЛГ)).

Дальнейший прием препаратов, вызвавших безжелтушный ОЛГ, может привести к развитию тяжелых лекарственных гепатитов, сопровождающихся желтухой.

Гепатотоксический эффект лекарственных препаратов может быть дозозависимым, т. е.

проявляющимся при приеме большого количества того или иного препарата, и дозонезависимым, связанным с идиосинкразией; могут быть также поражения печени без нарушения пигментного обмена.

На рисунке 4 представлены фармакотерапевтические группы лекарственных препаратов, способных вызывать желтуху. Применение препаратов из представленных фармакотерапевтических групп при определенных условиях может повлечь за собой поражения печени без желтухи.

Острые медикаментозные гепатиты подразделяются на цитолитические, холестатические и смешанные формы, сочетающие признаки холестаза и цитолиза. Фактором, способствующим переходу гепатита в хронический, является длительный прием лекарств.

Современную классификацию лекарственных реакций печени представляет Ш. Шерлок (табл.).

Также известны пять форм медикаментозной патологии печени: изолированное повышение уровня аминотрансфераз; гепатит, протекающий с желтухой; псевдохирургические формы гепатита; тяжелые формы гепатита; хронический гепатит.

В большинстве случаев осложнения со стороны печени реализуются изолированным повышением уровня аминотрансфераз, без отчетливых клинических проявлений, или сопровождаются астеническим синдромом.

Бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться при использовании таких лекарственных средств, как изониазид, допегит, амиодарон. При повторном приеме перечисленных препаратов могут развиться тяжелые гепатиты со смертельным исходом.

Поэтому на изолированное повышение активности аминотрасфераз необходимо обращать внимание, так как оно может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени.

Диапазон клинических проявлений лекарственных гепатитов разнообразен — от небольшого повышения уровня аминотрансфераз, не сопровождающегося клинической симптоматикой, до молниеносных форм гепатита и развития циррозов. У человека лекарственные поражения могут напоминать почти все существующие заболевания печени.

Лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой, способны протекать по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту.

В ряде случаев может развиваться псевдохирургическая симптоматика (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь).

К лекарствам, вызывающим острую псевдохирургическую симптоматику, относятся цитостатики, антидепрессанты, антиаритмические препараты.

Диагностика медикаментозных гепатитов представляет сложную проблему.

Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз и подтвердить, что возникшие симптомы вызваны именно лекарствами: хронология возникновения осложнений; регресс клинической симптоматики после отмены лечения; рецидив осложнения после повторного введения препарата; отсутствие другой возможной этиологии; результаты лабораторно-инструментальных исследований.

Хронологический критерий очень показателен, хотя время появления осложнений после приема лекарства варьирует — от нескольких дней (иногда часов) до нескольких недель и месяцев. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень трудно оценить.

Регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения — довольно четкий диагностический признак. Регресс может быть длительным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня аминотрансфераз. При повторном применении лекарства, ранее уже вызвавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного лекарства.

В ряде работ указывается на необходимость дифференциальной диагностики между медикаментозными гепатитами и вирусными гепатитами, гепатомой, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным гепатитом. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей.

К исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагностику лекарственного гепатита с другой возможной патологией печени, относятся биохимические исследования сыворотки крови (спектр печеночных ферментов), иммуноферментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса) и инструментальные методы исследования (УЗИ, КТ, лапароскопия с биопсией печени, ЭРХПГ).

Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является симптомом, требующим срочной госпитализации больного для выяснения причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятий при желтухах различного происхождения.

Для коррекции лекарственных поражений средней и тяжелой степени тяжести рекомендовано использовать гепатопротекторы, основной функцией которых является предохранение печеночных клеток от повреждающего воздействия увеличенного количества продуктов распада, образующихся при интенсивных физических нагрузках у профессиональных спортсменов.

Наиболее распространены гепатопротекторы: гептрал, метионин, карсил, эссенциале, урсосан, глутоксим, берлитион 300 ЕД, эссливер форте.

Условно к этой группе можно отнести препараты животного и растительного происхождения: сирепар, лив.

52, хофитол, гепабене, тыквеол, способствующие синтезу печеночных клеток и восстановлению нарушенных функций печени, а также бетаин (Ц. Б. Б.), коферменты, коэнзимы, витамин Е.

Гептрал (адеметионин) обладает детоксикационным, регенерирующим, антиоксидантным, антифибринизирующим, нейропротективным эффектом, действует как метаболический субстрат важнейших биохимических реакций в организме. Прием: 2–4 таблетки в течение 2–4 нед.

Эссенциале форте — комбинированный препарат, основным действующим веществом которого являются эссенциальные фосфолипиды, а также сбалансированный набор витаминов.

Прием эссенциале способствует восстановлению поврежденных тканей печени, нормализации активности печеночных ферментов. При значительных мышечных нагрузках предохраняет печень от повреждения.

Назначают по 2 капсулы 2–3 раза в день или по 2 ампулы в день (введение внутривенное) в течение 2–3 нед.

Карсил (аналог — легалон) — препарат на растительной основе (действующее начало — силимарин). Стабилизирует клеточную мембрану, восстанавливает поврежденные клетки печени. Назначают по 1 драже 3 раза в день в период интенсивных тренировочных нагрузок и увеличенного потребления белка.

Ц. Б. Б. — цитрат бетаина Бофур — в его состав входит бетаин и цитрат (анион лимонной кислоты). Бетаин — это аминокислота, присутствующая в печени и почках человека, основной липотропный фактор. Цитрат представляет собой важное звено в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса).

Инозин, рибоксин способствуют синтезу нуклеиновых кислот, улучшению метаболизма печеночных клеток.

Препараты растительного и животного происхождения оптимально назначать при наличии патологии желчевыводящих путей — дискинезиях, холециститах.

Наиболее оправданно в коррекции ятрогенных поражений печени использовать медикаменты, содержащие в своем составе адеметионин, который обладает антитоксическими и гепатопротективными свойствами.

Лечебный эффект адеметионина (гептрала) заключается во внутриклеточной реакции синтеза глутатиона. Глутатион же, как известно, предупреждает повреждения печени.

При достаточном количестве глутатиона гепатоцит наименее подвержен токсическому действию метаболитов лекарственных препаратов, а при определенных условиях может происходить даже их детоксикация.

Синтез глутатиона при введении адеметионина в виде медикамента гептрала в суточной дозе 800 мг в течение 7–14 дней внутривенно, с переходом к приему в таблетированной форме по 400–800 мг (1–2 табл.) в течение 14 дней приводит к восстановлению функции печени и нормализации клинико-лабораторных признаков лекарственных повреждений.

Таким образом, диагностика лекарственных гепатитов сопряжена со значительными трудностями, поэтому диагноз лекарственного гепатита устанавливается достаточно редко. Вследствие этого статистика лекарственных гепатитов изучена недостаточно.

Отсутствует единая классификация лекарственных гепатитов. Практически выявление медикаментозных поражений печени осуществляется на стадии развернутой клинической картины, сопровождающейся желтухой, гепатомегалией.

Отсюда возникает настоятельная необходимость разработки алгоритма дифференциальной диагностики лекарственных гепатитов для своевременной профилактики тяжелых гепатитов и циррозов печени.

Точное знание свойств каждого препарата и условий, при которых проявляются их нежелательные эффекты, является наиболее верным способом оптимального использования медикаментов.

Для коррекции лекарственных гепатитов необходимы: отмена медикамента являющегося причиной гепатита; проведение дезинтоксикационной терапии и выбор гепатопротектора.

При холестатическом поражении с нарушением обмена билирубина рекомендовано назначение гептрала в дозе 800 мг/сут внутривенно длительностью 14 дней под контролем биохимического печеночного спектра, что позволяет предотвратить прогрессирование холестатических процессов, снизить токсическое воздействие на гепатоциты, стабилизировать вязкость клеточных мембран.

Необходимо выявлять лекарственные препараты, применяемые в России и обладающие гепатотоксическим эффектом, проводить описание клинических вариантов течения лекарственных поражений печени.

Т. Е. Полунина, доктор медицинских наук «Гута-Клиник», Москва

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector