Активность нейтрофилов при различных видах бронхиальной астмы.

Пирназарова, Г. З. Ферментативная активность нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови при бронхиальной астме у детей / Г. З. Пирназарова, Р. Н. Тахирова. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2016. — № 19 (123). — С. 172-174. — URL: https://moluch.ru/archive/123/33997/ (дата обращения: 10.05.2022).



The paper deals with studies of the enzymatic activity of neutrophils and lymphocytes of the peripheral blood in children suffering from bronchial asthma. A total of 40 children of young age were examined.

In each child at different stages of the disease the author determined the index of succine-dehydrogenese activity of lymphocytes and the index of alkaline phosphatase activity of neutrophils. A conclusion was drawn that the enzymatic activity of neutrophils and lymphocytes of the peripheral blood changes depending on the stage of bronchial asthma.

The indices of succine-dehydrogenese activity of lymphocytes and alkaline phosphatase activity of neutrophils may testify to the presence of a premorbid state and are valuable in prognostic aspect.

Актуальность. Известно, что распределение и активность ферментов в организме находятся в строгой зависимости от функции интенсивности осуществляемых при этом обменных процессов.

Следовательно, по активности и содержанию тех или иных ферментов в клетке можно судить об ее деятельности как в нормах, так и в патологических условиях.

С этой точки зрения выяснения состояние указанных систем позволит в какой-то мере оценить энергетические возможности клетки, интенсивность анаболических процессов, способность клетки к осуществлению соответствующих функций.

Значительный интерес представляет изучение активности окислительно-восстановительных ферментов клеток крови при аллергических заболеваниях так, как в основе аллергических реакциях лежит реакция антиген-антитело, происходящая при активном участии клеток крови.

Сукцинатдегидрогеназа находится почти во всех тканях организма, ей приписывается важная роль в обмене веществ. Она участвует в цикле трикарбоновых кислот на конечном этапе, превращая янтарную кислоту в фумаровую.

Понижение или повышение активности этого фермента тесно связано с изменением метаболизма в цитоплазме клеток, о чем свидетельствует совпадение наибольшей активности фермента с наибольшим содержанием РНК [1,2].

Ряд авторов наблюдая увеличение активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах, ретикулярных клетках, гистиоцитах при превращении их в макрофаги, т. е. в период активного иммуногенеза [3,4].

Целью исследования является изучение ферментативную активность лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови у детей раннего возраста, страдающих бронхиальной астмой. В доступной нам литературе мы не нашли работ, освещающих этот вопрос.

Материалы иметоды исследования. Всего обследовано 40 детей с бронхиальной астмой, или астматическим бронхитом.

Заболевание протекло на фоне хронической пневмонии I стадии у 11 детей, хронический тонзиллитом страдало 8, кожные проявления экссудативного диатеза наблюдались у 5, отек Квинке периодический возникал у 2 детей.

Среди обследованных больных в возрасте от 1 года было 3, от 1 года 3 лет — 22 и старше 3 лет — 15 детей.

Исследования проводили у детей, которые поступали в момент приступа или вскоре после него. У большинства больных приступы в клинике повторялись.

Каждый ребенок обследован в динамике от 2 до 5 раз в различные фазы бронхиальной астмы (перед приступам за 2–3 дня, в состоянии приступа, непосредственно после приступа и в межприступном периоде — от 2 до 4 недель после приступа).

Нами были использованы цитохимические методики обнаружения сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов и щелочной фосфатазы нейтрофилов, исследован метод азосочетания и модифицирован метод Гомори.

Результаты иобсуждение. При анализе полученных данных выявлены изменения активности сукцинатдегидрогеназы в зависимости от фазы и обострения сопутствующего заболевания.

У подавляющего большинства детей, больных бронхиальной астмой без сопутствующих заболеваний активность сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови заметно снижалась в период приступа, повышалась постепенно в постприступном периоде и соответствовала норме в межприступный период. В тех случаях, когда приступ возникал на фоне острой респираторной инфекции или обострения хронических очагов инфекции (пневмонии, тонзиллит), сукцинатдегидрогеназная активность оставалась в пределах нормы или было несколько ниже ее (табл. 1).

Таблица 1

Индекс сукцинатдегидрогеназной активности лимфоцитов периферической крови

Диагноз Фаза заболевания
Пред-приступная Приступ Приступ на фоне респираторной инфекции Пост-притупная Меж-приступная
Бронхиальная астма 116,3±17,3 69,7±3,8 102,6±10,6 98,3±6,4 116,6±5,9
Бронхиальная астма на фоне хронических очагов инфекции 123,2±13,5 67,3±3,5 146,3±3,1 113,1±13,3 138,8±9,1

При наличии хронических очагов инфекции ферментативная активность лимфоцитов значительно выше, чем у детей с бронхиальной астмой без сопутствующих заболеваний. Однако падение ферментативной активности в период приступа у этой группы больных выражено значительно.

В межприступном периоде высокая ферментативная активность наблюдалась у 7 детей. Эти дети ближайшее время давали тяжелые приступы или у них наблюдалось обострение сопутствующего заболевания.

Падения ферментативной активности лимфоцитов у детей с высокими исходными цифрами было значительно больше выражено в период приступа, чем у детей со средним уровнем активности.

Отмеченное нами заметное падение сукцинатдегидрогеназной активности в период приступа, возможно, связано с наличием в крови функционально неполноценных лимфоцитов. Можно предположит, что в приступный период наиболее функционально активные клетки находится в месте развития аллергической реакции — в легких.

Для суждения о том, насколько активны клетки нейтрофильного ряда, мы изучали содержание щелочной фосфатазы. Обычные лимфоциты, моноциты, эозинофилы не содержат щелочной фосфатазы. Только лимфоциты тимуса — тимоциты — содержат этот фермент. Однако в периферической крови тимоциты, как правило, не обнаруживается.

Некоторые авторы на том основании, что активность фермента бывает повышенной при разных этиологии и патогенезу заболеваниях, считают, колебания в содержании щелочной фосфатазы связаны с развитием общего адаптационного синдрома (стресса).

Существует определения закономерность содержания щелочной фосфатазы в гранулоцитах: активность ее повышается по мере дифференцирования, а в зрелых сегментоядерных начинает постепенно снижаться.

Bertolotti с соавторами, изучая уровень щелочной фосфатазы у детей различных возрастных групп, обнаружили, что в первые месяцы жизни активность этого фермента довольно высокая, затем постепенно снижается [5]. В возрасте от 1 года до 6 летR равен в среднем 100. Авторы считают показатели до 100 нормальными, выше 150 — свидетельствует о явном болезненном состоянии 5).

Более низкие показатели ферментативной активности у здоровых детей приведены Т.Б Балашевой с соавторами: R=26–84. В нашей был работе отмечено повышенное содержание щелочной фосфатазы во все периоды бронхиальной астмы. В межприступный период R ниже 100 наблюдался только у 5 из 40 детей. У остальных в этот период колебался от 110 да 160 (табл. 2).

Таким образом, щелочная фосфатаза нейтрофилов периферической крови у детей с бронхиальной астмой повышается в период приступа и затем снижается в постприступном периоде, но продолжает оставаться сравнительно высокой.

У детей с наличием очагов хронической инфекции ферментативная активность в период приступа падает, но в постприступном периоде быстро повышается. Межприступный период характеризуется довольно высокой ферментативной активностью нейтрофилов у больных обеих групп.

В случаях, когда после окончание приступа бронхиальной астмы и клинического улучшения не наблюдалось заметного снижение фосфатазной активности, мы думали о возникновении осложнений или обострения сопутствующего заболевания.

Ферментативная активность нейтрофилов нарастала гораздо раньше, чем изменялись клинические симптомы, морфологическая картина крови и РОЭ.

Таблица 2

Индекс щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови

Диагноз Фаза заболевания
Пред-приступная Приступ Приступ на фоне респираторной инфекции Пост-притупная Меж-приступная
Бронхиальная астма 118,3±11,2 145,6±8,8 145,8±11,2 108,7±9,1 130,0±5,2
Бронхиальная астма на фоне хронических очагов инфекции 132,5±8,1 108,2±19,7 140,6±9,2 125,8±9,9 135,8±6,2

Выводы:

  1. Ферментативная активность нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови изменяется в зависимости от фазы бронхиальной астмы.
  2. Сукцинатдегидрогеназной активности лимфоцитов значительно падает в период приступа. Возрастание Сукцинатдегидрогеназной активности в межприступный период выше нормы свидетельствует о преморбидном состоянии и является прогностическим симптомом.
  3. Индекс активности щелочной фосфатазы нейтрофилов повышается в периоде приступа и снижается в постприступном периоде, но продолжает оставаться сравнительно высоким.

Литература:

  1. Абдуллаходжаева М. С., Алланазарова З. Х. Этиология острой пневмонии у детей раннего возраста за период 1990—j 1999 гг. Педиатрия. 2000; 2–3: 15–17.
  2. Астафьева Н. Г. Медико-социальная экспертиза подростков с хроническими заболеваниями легких. Российски* Вестник перинатологии и педиатрии. 2003; 6: 22–26.
  3. Острые инфекции дыхательных путей. Под ред. Г. В. Римарчук. Учебное пособие для врачей педиатров. М., 2004.
  4. Практическая пульмонология детского возраста. Под ред. В. К. Таточенко. М., 2000.
  5. Bolluti L., Copelli О., Richeldi L. Functional activity of human macrofagee. Eur. Resfir. G. 1999; 3

Основные термины (генерируются автоматически): бронхиальная астма, период приступа, периферическая кровь, ребенок, активность, приступ, сопутствующее заболевание, ферментативная активность, ферментативная активность лимфоцитов, высокая ферментативная активность.

Читайте также:  Электромеханическая диссоциация. Мозг при остановке кровообращения.

Выявить астму помогут нейтрофилы

Анатолий Козлов, «Наука и жизнь»

Известно, что кровь – функционально очень нагруженный элемент организма. Поэтому кажется естественным, что чем дальше, тем больше появляется различных анализов крови, позволяющих диагностировать то или иное заболевание.

Так, недавно уже сообщалось о появлении анализа крови, по которому можно диагностировать болезнь Альцгеймера ещё до появления симптомов.

Тот анализ выявлял недостаток определённых метаболитов в крови, что являлось сигналом болезни Альцгеймера.

В статье Sackmann et al. Characterizing asthma from a drop of blood using neutrophil chemotaxis, опубликованной в одном из ведущих научных журналов PNAS, речь идёт об анализе крови, позволяющим диагностировать у человека астму. (Пресс-релиз The key to easy asthma diagnosis is in the blood опубликован на сайте UW-Madison – ВМ.)

Астма – болезнь, характеризующаяся хроническим воспалением дыхательных путей, при которых у человека возникают приступы удушья, одышки, кашля. На данный момент в мире насчитывается более 300 млн больных этим заболеванием.

Существует ряд тестов, направленных на диагностику заболевания, типа спирографии или пикфлуометрии.

Однако они в большинстве своём они направлены на оценку функционального состояния лёгких и бронхов — например, определяют объем и скорость вдыхаемого воздуха, его химический состав. Существенный недостаток этих методов – их косвенность.

Они не позволяют диагностировать болезнь «напрямую». Дополнительный минус состоит в том, что такие тестирования срабатывают в том случае, если симптомы астмы проявляются у человека именно на момент посещения врача.

Таким образом, вопрос об изобретении качественного теста, способного выявлять бронхиальную астму, более чем актуален.

Здесь-то и выходит на первый план многофункциональность крови. С процессом любого воспаления связано увеличение в крови количества иммунных клеток определенного типа – нейтрофилов.

Эти клетки, циркулируя по кровеносному руслу, способны выходить из кровеносного сосуда и мигрировать к очагу заражения, для того чтобы «проглотить» и «переварить» бактерии или те клетки, которые оказались заражены (этот процесс называется фагоцитозом).

Каким образом нейтрофил узнаёт, где в ткани находится очаг воспаления? Для этого существует специальный механизм хемотаксиса. Нейтрофил способен чувствовать специальные химические сигналы – вещества, которые образуются при воспалении. Таким образом, воспринимая эти сигналы, он, как собака-ищейка, двигается по градиенту этих веществ, то есть туда, где их концентрация максимально высока.

На тестировании функции хемотаксиса нейтрофилов и основывается метод диагностики бронхиальной астмы, предложенный специалистами из Висконсинского университета (Мадисон, США).

Метод был назван авторами KOALA (kit-on-a-lid-assay). По своей сути он довольно прост и чем-то напоминает спортивные соревнования по бегу. В специально сконструированной маленькой камере из капли крови выделяются только нейтрофилы, что занимает не более 5 минут.

На следующем этапе нейтрофилы начинают мигрировать с помощью хемотаксиса по дорожкам из нанесённого на поверхность хемоаттрактанта – вещества, которое служит «приманкой» для нейтрофила.

Далее с помощью специального программного обеспечения на компьютере анализируются скорости миграции нейтрофилов.

С помощью описанного метода авторы провели исследование 34 пациентов, в котором им достоверно удалось отличить пациентов с астмой от пациентов с другим воспалительным заболеванием – аллергическим ринитом («сенная лихорадка»).

Проведённое исследование достоверно показало сниженную скорость миграции нейтрофилов у пациентов с астматическим заболеванием. Именно эта характеристика и может в перспективе оказаться маркером в диагностировании этой болезни.

Ясно, что для введения такого теста в повсеместную практику ещё необходимо провести статистическое исследование большого количества пациентов, однако уже сейчас видны его большие плюсы: простота – необходимо всего лишь небольшое количество крови, сам анализ не очень долгий; небольшая стоимость – камера изготавливается из кусков обычного пластика; точность – анализ проводится на клеточном уровне.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru18.04.2014

Лейкотриены и бронхиальная астма | #08/01 | «лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. научные статьи

Для бронхиальной астмы (БА) характерно множество химических медиаторов воспаления, однако ключевую роль при БА играют цистеиновые лейкотриены (Лт).

Лт являются не только мощными бронхоконстрикторами, но и участвуют в повышении проницаемости сосудов и гиперсекреции слизи, высвобождении нейропептидаз, влияют на активацию эозинофилов, гипертрофию гладкой мускулатуры бронхов и депозицию коллагена [1, 4].

О биологической роли Лт и их клиническом эффекте свидетельствует тот факт, что у здоровых лиц и астматиков провокационный тест ЛтС4 и ЛтД4 приводит к бронхоспазму и селективному повышению уровня эозинофилов и нейтрофилов, инфильтрирующих дыхательные пути [1, 9].

У больных БА в период обострения болезни в несколько раз повышается содержание ЛтС4 в назальном секрете и бронхоальвеолярной лаважной жидкости, а также экскреция ЛтЕ4 с мочой [1, 4]. При проведении бронхопровокационных тестов аллергеном, физической нагрузкой, холодным воздухом и аспирином также наблюдается резкое повышение уровня Лт [4].

Показано, что ингибиторы синтеза Лт и антагонисты их рецепторов частично или полностью блокируют констрикторный ответ бронхов на различные триггеры.

Модификаторы Лт

На сегодня имеются три группы препаратов, способных влиять на синтез Лт: ингибиторы активности 5-липоксигеназы, ингибиторы 5-липоксигеназа-активирующего протеина и антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Наиболее широкое клиническое применение нашли антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст) и ингибитор биосинтеза Лт зилеутон.

Модификаторы Лт — бронходилататоры?

В последние годы говорят о бронходилатирующем действии антилейкотриеновых препаратов, хотя они не являются такими же бронхоспазмолитиками, как β2-агонисты. Установлено, что назначение модификаторов Лт способствует снижению частоты использования β2-агонистов и аддитивному улучшению легочной функции после приема симпатомиметика [4].

Так, у больных БА с исходными значениями ОФВ1 40-80% от должного через 15 мин после внутривенного введения 7 мг монтелукаста отмечалось увеличение ОФВ1 в среднем на 18% [4, 6].

После перорального приема 10 мг монтелукаста прирост ОФВ1 составлял 9–12,9% (в группе плацебо — 3,5%), а при приеме зафирлукаста в дозе 40 мг в сутки ОФВ1 увеличивался в среднем на 6–11% по сравнению с плацебо [4, 7].

В процессе проведения антилейкотриеновой терапии быстрое улучшение функциональных показателей легких наблюдается у больных БА любой степени тяжести [1–4, 6, 7, 10].

Роль модификаторов Лт в терапии аспириновой астмы

Поскольку основным звеном патогенеза аспириновой астмы признается гиперпродукция Лт, то при лечении таких больных терапевтическая эффективность антилейкотриеновых средств представляет особый интерес.

Действительно, применение модификаторов Лт позволяет не только блокировать аспириновый бронхоспазм, но и облегчить внелегочные (назальные, гастроинтестинальные, кожные) проявления болезни [8].

Пранлукаст, применяемый у больных аспириновой астмой, не улучшал бронхиальную проходимость и мало влиял на экскрецию ЛтЕ4 с мочой, но оказывал заметное бронхопротективное действие при ингалировании лизин-аспирина [7].

Зилеутон, использовавшийся в лечении 40 больных аспириновой астмой, принимавших ингаляционные или системные глюкокортикоиды (Гк), способствовал повышению ОФВ1 и пиковой скорости выдоха, а также снижению потребности в β2-агонистах [8].

Исследования показали, что применение ингибиторов лейкотриеновых рецепторов у больных аспириновой астмой также способствует снижению дозы ингаляционных и системных Гк [20].

Сочетание модификаторов Лт с другими препаратами

Антигистаминные препараты. Комбинация зафирлукаста и лоратадина приводит к достоверному ингибированию раннего и позднего астматического ответа при проведении аллерген-индуцированного бронхоспазма у больных БА.

Бронхопротективный эффект был выражен значительно слабее в случае применения каждого из них в виде монотерапии [1, 8].

Сочетанное применение этих препаратов предотвращает появление многих симптомов атопии при поллинозах, БА, аллергическом рините.

Глюкокортикоиды. Комплексное использование препаратов позволяет снизить дозу ингаляционных и системных стероидов. Добавление к терапии средними и высокими дозами иГк монтелукаста или зафирлукаста улучшает функциональные показатели легких и способствует снижению более чем вдвое дозы гормональных препаратов при сохранении контроля над течением БА [2, 4, 10].

Известно, что вскоре после отмены или снижения дозы иГк у 80% астматиков повышается бронхиальная гиперреактивность и наблюдается рецидив болезни.

Однако даже во время приема иГк в бронхоальвеолярном пространстве сохраняются признаки воспаления: в lamina propria находят повышенное содержание активированных эозинофилов, а также выявляют морфологические изменения эпителиальных клеток и слизистой оболочки дыхательных путей [1, 10].

In vivo выявлено, что продукция Лт не снижается у больных, принимавших Гк [1, 4]. Следовательно, комбинированная терапия антилейкотриеновыми и гормональными препаратами более рациональна.

Недавно проведенные клинические исследования подтверждают комплементарность такого действия: в частности, при добавлении беклометазона к терапии монтелукастом еще больше супрессируется количество эозинофилов периферической крови [7].

Читайте также:  Отношение поджелудочной железы к брюшине. Кровоснабжение поджелудочной железы.

Назначение пранлукаста у 79 больных с тяжелой БА, принимавших беклометазон дипропионат, в дозе более 1500 мкг в сутки позволило снизить дозу иГк на 50% и предотвратить ухудшение функциональных показателей легких [6, 10].

Однако препарат оказался неэффективен для уменьшения ночных симптомов БА у 11 больных с тяжелым течением болезни, также принимавших высокие дозы беклометазона дипропионата.

Возможно, это объясняется изменением метаболизма пранлукаста в ночное время или невыясненными механизмами его взаимодействия с другими лекарственными средствами.

β2-агонисты. При приеме антилейкотриеновых препаратов у больных снижается потребность в β2-агонистах [4, 6].

Однако в группе астматиков, принимавших сальметерол в дозе 50 мкг два раза в сутки в сочетании с иГк в течение 4 недель, было отмечено более достоверное повышение пиковой скорости выдоха, чем у больных, получавших комбинированную терапию зафирлукастом и иГк [5].

В данном исследовании больные обеих групп имели исходный уровень ОФВ1 66,7% от нормы. Через одну неделю от начала терапии прирост ОФВ1 составил 0,29 л в группе больных, принимавших β2-агонист и иГк, против 0,19 л в группе пациентов, которым было назначено лечение зафирлукастом и иГк.

Утренняя максимальная скорость выдоха была достоверно выше у больных, принимавших сальметерол, однако через 4 недели различий между двумя группами больных обнаружено не было. С одинаковой частотой в обеих группах фиксировались также случаи обострений БА.

Показано, что при астме физического напряжения антилейкотриеновые препараты более эффективны, чем кромоны (бронхопротективный эффект последних при провокационном тесте физической нагрузкой длится 2 часа) или β2-агонисты [3, 4].

В настоящее время обсуждаются режимы назначения модификаторов Лт в качестве монотерапии.

Поскольку эти препараты, в отличие от β2-агонистов пролонгированного действия (сальметерол, формотерол), обладают противовоспалительными свойствами, их применение в случае легкого течения БА представляется перспективным. Это особенно важно в педиатрической практике, когда врачи не спешат назначать детям гормональные препараты.

Пероральный прием модификаторов Лт способствует достижению высокого уровня комплаенса. В сравнении с кортикостероидами модификаторы Лт обладают такими преимуществами, как безопасность и гибкий режим применения (один или два раза в сутки).

Благодаря системной биоактивности препаратов они оказываются эффективны при кожных проявлениях аллергии (хроническая крапивница), а также при риноконъюнктивальном синдроме, особенно при поллинозах; помогают контролировать сопутствующие атопические заболевания, особенно в сочетании с Н1-блокаторами.

Современный подход к использованию модификаторов Лт в терапии БА представлен в таблице.

Все ли больные реагируют на антилейкотриеновую терапию?

Следует помнить о том, что для больных БА характерна индивидуальная чувствительность к модификаторам Лт. Так, 1/3 из них не реагируют на терапию этой группой препаратов [7]. Среди больных аспириновой астмой также встречаются пациенты, не чувствительные к ингибиторам синтеза Лт и их рецепторов [8]. Механизм резистентности не выяснен.

Степень эффективности антилейкотриенового препарата у больного БА можно предсказать через 2-3 недели от начала терапии, хотя у большинства астматиков наблюдается достоверное повышение пиковой скорости выдоха уже на 3-4-й день приема препарата [6, 7].

Применение модификаторов Лт у детей

Роль модификаторов Лт в достижении контроля над астмой у детей широко изучается во многих странах. Лишь один препарат — монтелукаст (сингуляр, Merck, West Point) (4 мг, жевательная резинка) уже разрешен за рубежом к применению у детей в возрасте старше 2 лет. Зафирлукаст (аколат, Astra Zeneca) используют в лечении БА у детей старше 6 лет.

Было обнаружено, что применение этих препаратов позволяет уменьшить интенсивность симптомов БА и улучшить переносимость физической нагрузки при приеме даже однократной дозы.

При БА средней степени тяжести зафирлукаст может представлять альтернативу низким/средним дозам иГк [2, 7].

Так, по нашим данным, зафирлукаст, применяемый у детей с БА в виде монотерапии или в комбинации с низкими дозами иГк, обладает умеренным бронхолитическим действием и предотвращает ухудшение функциональных показателей легких [2].

Терапия монтелукастом может предотвратить появление симптомов постнагрузочного бронхоспазма даже в случае тяжелого течения БА у детей и взрослых [2, 7].

Побочные явления модификаторов Лт

В рекомендуемых дозах модификаторы Лт вызывают транзиторное повышение уровня печеночных ферментов в крови или повышение частоты ОРВИ не в большей степени, чем в плацебо [4, 7]. Исследования ряда авторов показали, что зафирлукаст в дозах 40-80 мг в сутки, применяемый в течение 13 недель и даже одного года, не обладает гепатотоксичностью [6].

Сообщения о развитии синдрома Черга-Страусса в процессе терапии зафирлукастом у пациентов с БА вполне сопоставимы с данными о частоте выявления данного синдрома у лиц без БА [4, 7, 9].

Более того, описаны случаи развития синдрома Черга-Страусса при использовании монтелукаста, а также таких препаратов, как серетид (комбинированный препарат, состоящий из сальметерола и флютиказона пропионата) и даже макролидов [9].

Литература

  1. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. Под ред. И. С. Гущина. М., Фармарус Принт. 1998. 250 с.
  2. Мачарадзе Д. Ш. Влияние аколата на уровень ИЛ-2 крови у детей с бронхиальной астмой // Педиатрия. № 5: 61-64, 2000.
  3. Мачарадзе Д. Ш., Конакова И. В., Резник И. Б.

    Опыт использования монтелукаста при астме физической нагрузки у детей // Педиатрия. № 2: 45-49, 1999.

  4. Barnes N. Effects of antileukotrienes in the treatment of asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161: S73-S76, 2000.
  5. Busse W., Nelson H., Wolfe J., et al.

    Comparison of inhaled salmeterol and oral zafirlukast in patients with asthma // J. Allergy Asthma Immunol. 103: 1075-1080, 1999.

  6. Grossman L., Smith L., Wilson A., Thyrum P. Long-term safety and efficacy of zafirlukast in the treatment of asthma: interim results of an open-label extension trial.// Ann.

    Allergy Asthma Immunol. 82: 361-369, 1999.

  7. Holgate S., Sampson A. Antileukotriene therapy // Am. J. Repir. Crit. Care Med. 161: S147-S153, 2000.
  8. Szczeklik A., Stevenson D. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and management // J. Allergy Clin. Immunol. 104: 5-13, 1999.

  9. Tuggey J., Hosker H. Churg-Strauss syndrome associated with montelukast therapy // Thorax. 55: 805-806, 2000.
  10. Jokoyama A., Kohno N., Sakai K., et al. Effect of pranlukast, a leukotriene receptor antagonist, in patients with severe asthma refractory to corticosteroids // J. Asthma. 35: 57-62, 1998.

Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук

Детская поликлиника 102, Москва

Антилейкотриеновая терапия БА

Легкая, интермит-тирующая астма C редкими приступами, требующими периодически ингаляции β2-агонистов Показана
Легкая, но персис-тирующая астма Когда контроль астмы не достигается нечастыми ингаляциями β2-агониста Показана, но лучше назначить иГк
Средняя и тяжелая персистирующая астма Когда астма оптимально не контролируется низкими/ средними дозами иГк Показана в сочетании с иГк

Обратите внимание!

  • Модификаторы Лт представляют собой новую генерацию антиастматических средств, обладающих противовоспалительным действием
  • Назначение антилейкотриеновых препаратов показано практически всем больным БА, особенно с такими вариантами течения заболевания, как аспириновая астма, а также бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой и холодным воздухом
  • Преимущество этих препаратов — блокирование синтеза и активности Лт, на которые стероиды оказывают слабо выраженный эффект
  • Противовоспалительные свойства модификаторов Лт позволяют использовать их в качестве монотерапии при легкой БА
  • Модификаторы Лт могут представлять альтернативу низким/средним дозам иГк, что имеет особо важное значение для лечения БА в детском возрасте
  • Фактором, ограничивающим использование модификаторов Лт, можно считать возраст ребенка (препараты назначают детям старше 2 лет); побочный эффект в виде синдрома Черга-Страусса не является характерным только для этой группы препаратов

Антилейкотриены в терапии бронхиальной астмы у детей: ожидаемые и реальные успехи

Ю.Л. МИЗЕРНИЦКИЙ, д.м.н., профессор, Научно-исследовательский клинический институт педиатрии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва В статье обобщены современные данные о роли лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы у детей и антилейкотриеновых препаратов в терапии этого страдания. Определены показания и перспективы к применению монтелукаста в терапии бронхиальной астмы у детей. Относительное единство взглядов на бронхиальную астму, ее патогенез, подходы к диагностике и лечению сложилось лишь в 1990-х гг. прошлого века в связи с разработкой и внедрением международного согласительного документа GINA (1995), на основе которого в России была разработана первая Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997) [3, 8]. В свете современных представлений патогенез бронхиальной астмы очень многообразен [1, 2, 7, 8]. Однако во всех случаях в основе заболевания у детей, как доказано многочисленными исследованиями, лежит аллергическое воспаление слизистой оболочки бронхов. В нем участвуют различные клетки организма и вырабатываемые ими биологически активные молекулы — цитокины. Число известных науке цитокинов в настоящее время уже перевалило за сотню. Одну из ключевых ролей в патогенезе аллергического воспаления играют лейкотриены (LT), совокупность которых впервые была описана в 1938 г. патофизиологами W. Fedberg и C. Kellaway в качестве «медленно реагирующей субстанции анафилаксии» (МРС-А), выделенной из яда кобры и вызывавшей в эксперименте при введении морским свинкам длительный бронхоспазм, не связанный с действием гистамина [17]. Впоследствии В. Samuelsson и соавт. природа МРС-А была расшифрована как комплекс биологически активных веществ, производных незаменимых полиненасыщенных жирных кислот — лейкотриенов, синтезируемых главным образом из арахидоновой кислоты, входящей в состав клеточных мембран. Активация фосфолипазы А под действием специфических и неспецифических стимулов приводит к распаду клеточных мембран лейкоцитов. Образующаяся арахидоновая кислота под действием фермента 5-липоксигеназы превращается в 5-гидроксиэйкозотетраеновую кислоту (5-HPETE), которая, в свою очередь, конвертируется, с одной стороны, в LTB4, а с другой — в LTC4 → LTD4 → LTE4, вместе образующие семейство цистеиниловых лейкотриенов (собственно МРС-А) [1, 2, 7, 9]. Другим (альтернативным) путем метаболизма арахидоновой кислоты является ее превращение под действием циклооксигеназы в простагландины и тромбоксаны. В отличие от преформированных (ранее накопленных в тучных клетках), вновь синтезируемые в ходе аллергической реакции медиаторы, каковыми являются лейкотриены, высвобождаются несколько позже и играют основную роль в поддержании аллергического процесса. Лейкотриены играют при бронхиальной астме исключительно важную роль. У больных бронхиальной астмой повышенный уровень лейкотриенов обнаруживается в плазме, бронхиальном секрете, бронхоальвеолярной лаважной жидкости [9, 15]. Показана выраженная корреляция уровней LTC4 и LTD4, высвобождаемых из стимулированных лейкоцитов in vitro, и тяжести бронхиальной астмы у детей.

Основными клетками-продуцентами LT являются гранулоциты (в первую очередь эозинофилы), макрофаги и тучные клетки. Синтез LTC4 усиливается под воздействием интерлейкина-4, Th2-цитокинов и снижается под действием эндотоксина.

Роль LT в патогенезе бронхиальной астмы разнообразна: они вызывают гиперсекрецию слизи, повышение сосудистой проницаемости, отек тканей, нейрональную дисфункцию, а также нарушают цилиарный клиренс и привлекают клетки в очаг воспаления [29].

Лейкотриены C4, D4, E4 вызывают выраженную бронхоконстрикцию в периферических и центральных дыхательных путях (в 100—1 000 раз сильнее, чем гистамин) в ответ на различные стимулы — реакцию антиген — антитело, стимуляцию рецепторов комплемента и др. Лейкотриен B4 является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов.

Лейкотриены являются основными медиаторами бронхиальной обструкции, вызванной физической нагрузкой и гипервентиляцией при вдыхании больными бронхиальной астмой холодного сухого воздуха. Помимо локального действия лейкотриенов в дыхательных путях, они обладают такими системными механизмами, как поддержание Th2-опосредованных реакций.

Воздействием лейкотриенов объясняются тяжелейшие астматические проявления, связанные с ингибицией циклооксигеназы под воздействием нестероидных противовоспалительных средств и многократным увеличением синтеза лейкотриенов у лиц с наследственной метаболической аномалией, именуемой аспириновой триадой или аспириновой астмой [2, 5, 6].

После расшифровки роли лейкотриенов в патогенезе аллергии и бронхиальной астмы резко возрос интерес к поиску средств контроля синтеза и действия этих медиаторов аллергии. Синтезирован не один десяток препаратов, влияющих на различные звенья метаболического каскада арахидоновой кислоты [24], в частности: — ингибиторы 5-липооксигеназы, напрямую блокирующие активность этого фермента и синтез лейкотриенов (зилеутон — в России не зарегистрирован); — антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов, селективно блокирующие связывание LT с соответствующими рецепторами (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст). Многочисленные рандомизированные клинические исследования антилейкотриеновых препаратов, в т. ч. и оригинального препарата монтелукаста, показали высокую их эффективность в терапии гиперреактивности и аллергического воспаления бронхов при различных клинико-патогенетических вариантах бронхиальной астмы у взрослых и детей [4, 12, 20, 26, 30]. Особую популярность приобрел антагонист лейкотриеновых рецепторов — оригинальный препарат монтелукаст, уменьшающий симптомы бронхиальной астмы у детей, обеспечивающий бронхопротективное действие, противовоспалительный эффект и предотвращающий ремоделинг дыхательных путей [18, 25]. Положительный эффект монтелукаста проявляется уже в первые сутки приема, а длительное (до 80 нед.) его применение у детей не вызывало тахифилаксии и возрастания частоты побочных эффектов [21]. Монтелукаст начинает действовать уже через 15 мин, а клинический эффект проявляется уже после однократной принятой внутрь дозы [16]. Показана одинаковая эффективность базисной терапии монтелукастом и ингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС) флутиказоном при нетяжелой бронхиальной астме у детей [23]. При этом монтелукаст отчетливо уменьшал количество обращений больных БА за экстренной медицинской помощью и снижал расходы на лечение [27]. Причем отмечен отчетливый синергичный эффект при сочетанном применении монтелукаста и ИГКС [19]. Подобная комбинированная терапия тем более целесообразна, что доказано отсутствие влияния глюкокортикостероидов на ингибирование синтеза LT у больных с БА [11]. Применяют монтелукаст у детей с 2-летнего возраста. В России он зарегистрирован в виде жевательных таблеток по 4 мг (для детей 2—5 лет) и по 5 мг (для детей 6—14 лет), а также в виде таблеток в оболочке по 10 мг (для детей старше 14 лет и взрослых). Применяют препарат 1 раз в сутки, жевательные таблетки — на ночь после еды, таблетки в оболочке — независимо от приема пищи [8]. В отличие от среднетяжелой и тяжелой БА, при которых однозначно рекомендуется применение в качестве базисной терапии ИГКС, при легкой форме заболевания для базисного лечения может быть с успехом применена монотерапия монтелукастом [23]. При этом в проведенных клинических исследованиях отмечено снижение частоты обострений и достоверное улучшение функции легких. Также при необходимости усиления терапии бронхиальной астмы альтернативой увеличению дозы ИГКС может быть добавление в комплекс лечения антилейкотриенов [8]. В связи с многообразным патогенезом бронхиальная астма является очень многоликой болезнью. В фенотипической ее реализации, несмотря на общую направленность, принимают участие самые разнообразные патогенетические механизмы. Это обосновывает стремление врачей выделить отдельные клинические варианты (фенотипы) бронхиальной астмы, обусловленные превалированием в патогенезе тех или иных иммунологических и других механизмов и накладывающие свой отпечаток на клинические проявления заболевания.

В этой связи, с учетом опыта клинического применения монтелукаста, сформулированы современные показания к преимущественному применению данного препарата.

Так, монтелукаст рекомендован пациентам с бронхиальной астмой и сопутствующим аллергическим ринитом, во всех случаях бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой или холодным воздухом, при бронхиальной астме, провоцируемой вирусной (особенно риновирусной) инфекцией у детей первых лет жизни [2, 4, 7, 8, 13].

Также показана эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств при т. н. аспириновой астме [2, 5].

При этом заболевании блок циклооксигеназы нестероидными противовоспалительными препаратами вследствие наследственного метаболического дефекта приводит к многократному усилению синтеза лейкотриенов, что клинически реализуется анафилактическим шоком, тяжелейшими приступами бронхиальной астмы. Классическая аспириновая триада включает бронхиальную астму, полипоз носа, непереносимость не только аспирина, но и других нестероидных противовоспалительных препаратов [2, 5].

В целом антагонисты лейкотриеновых рецепторов хорошо переносятся пациентами. Степень их эффективности можно оценить уже в первые 2—3 нед. базисной терапии.

В то же время следует помнить, что для больных БА характерна индивидуальная чувствительность к антилейкотриеновым препаратам — около ⅓ из них не реагирует на терапию [19]. Среди больных аспириновой астмой также встречаются пациенты, не чувствительные к антилейкотриеновым препаратам [28].

Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось при применении монтелукаста, сопоставима с таковой для плацебо как в течение короткого, так и длительного периода лечения. Из наиболее существенных нежелательных эффектов следует отметить боли в животе, головокружение, галлюцинации [14, 22].

Однако подобные реакции редки. Конечно, как бы мы ни надеялись на антилейкотриеновые препараты, внедрение их в широкую медицинскую практику не решит всех проблем при лечении БА.

Однако следует признать, что в настоящее время антилейкотриеновые препараты заняли свою очерченную нишу в терапии бронхиальной астмы у детей, показали свою клиническую эффективность, особенно при определенных клинико-патогенетических вариантах заболевания, что определяет хорошую перспективу их применения в педиатрии в ближайшем будущем.

Литература

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector