Глюкокортикоиды. Продукция глюкокортикоидных гормонов. Роль глюкокортикоидов в метаболических процессах.

Глюкокортикоиды. Продукция глюкокортикоидных гормонов. Роль глюкокортикоидов в метаболических процессах.

Эндокринной системе принадлежит важная роль в возникновении и росте злокачественных опухолей, в формировании противоопухолевой резистентности. Роль гормонов в развитии рака желудка, толстой кишки, а также значение эндокринных нарушений при этих новообразованиях изучены недостаточно, объясняются по-разному, а нередко вообще отрицаются. Однако в последние годы появляются единичные работы о том, что гормональный дисбаланс может служить фоном для развития рака желудка, а отдельные гормональные показатели являются прогностическими факторами исхода заболевания (Кучерова Т.И., 2002). Имеются также единичные работы о взаимосвязи нейроэндокринной системы и степени дифференцировки карциномы желудка (Юшков П.В., 1998): в структуре перстневидно-клеточного рака с высокой частотой выявляются клетки с признаками эндокринной дифференцировки.

В злокачественных новообразованиях желудка установлено наличие рецепторов половых стероидов, в частности эстрогенов.

В опытах invitro показано, что при обработке клеток рака желудка человека различными концентрациями эстрадиола обнаружено его антипролиферативное действие.

Интерес к половым гормонам привлекает и тот факт, что эти стероиды регулируют выделение фактора некроза опухоли макрофагами (Юшков П.В., 2003).

В настоящее время накоплен большой материал, свидетельствующий о важной роли гормонов коры надпочечников в патогенезе опухолевого процесса (Сидоренко Ю.С. и соавт., 1998).

Надпочечники наряду с другими эндокринными железами активно вовлекаются в дисгормональную перестройку, сопутствующую развитию и росту опухоли.

Значительная роль при этом отводится глюкокортикоидным и андрогенным стероидам.

Таким образом, представляется возможным говорить о значимом влиянии гормонов коры надпочечников на развитие рака желудка и толстой кишки.

Дальнейшее исследование данных гормонов и эндокринных нарушений, участвующих в механизмах канцерогенеза, представляется актуальным.

Работа в этом направлении должна способствовать появлению новых подходов к профилактике и лечению рака желудка и толстой кишки.

Цель исследования

Оценить значение экскреции гормонов коры надпочечников и состояние медиаторного статуса у больных раком желудочно-кишечного тракта на этапах комплексного лечения и в прогнозе течения заболевания.

Материал и методы исследования

Материалом для исследования послужили данные о 347 больных раком желудка и ободочной кишки преимущественно III стадии заболевания, находившихся на лечении с 2012 по 2015 г. включительно. Среди них у 247 был рак желудка и у 100 — рак ободочной кишки.

После клинико-рентгенологического, эндоскопического исследования, УЗИ, гистоверификации диагноза больные распределялись в группы исследования.

В основной группе 92 больных раком желудка, получивших комплексное лечение, в контрольной группе — 95 больных, подвергшихся только хирургическому лечению, а 60 пациентам выполнены паллиативные операции.

При раке толстой кишки комплексным методом пролечен 41 больной, в контрольной группе 39 получили только хирургическое лечение и 20 пациентам выполнены паллиативные операции.

Значительных отличий в группах по учитываемым параметрам не наблюдалось. Преобладали пациенты мужского пола старше 60 лет.

Распространенность злокачественной опухоли, ее гистотип уточнялся интраоперационно и при анализе удаленного препарата (или биопсии в случаях нерезектабельного процесса).

Распределение по стадии и гистотипу рака желудка не имело достоверных отличий в группах пациентов, что позволило в дальнейшем оценить характерные особенности гормонального гомеостаза по ведущему критерию — выполнено ли удаление опухолевого очага или нет.

Все больные, включенные в исследование, подвергнуты оперативному вмешательству, их судьба прослежена в течение 1–3 лет. Отдаленные результаты в контрольной группе были хуже преимущественно из-за возникновения генерализации злокачественного процесса. Существенных отличий по объему выполняемых операций не отмечено.

Все пациенты с раком ободочной кишки основной группы подвергались курсу неоадъювантной полихимиотерапии по схеме FOLFOX. Пациенты контрольной группы лечились только хирургическим методом.

Существенных отличий в группах наблюдений не было и преобладали женщины преимущественно в возрасте 60 лет и старше. Стадия и гистологическая структура рака уточнялись на операционном столе и при анализе макропрепаратов.

Значимые отличия в основной и контрольной группах по стадии, гистотипу опухоли (р>0,05), характеру произведенных операций отсутствовали.

Гормональные исследования

В суточной моче выявляли экскрецию суммарных (17-ОКС СМ) и свободных (17-ОКС СВ) оксикортикостероидов. Определяли кортизол (F), кортизон (Е), их тетрагидроформы (THF, THE).

О центральном звене регуляции судили по уровню кортикотропина (АКТГ) в плазме крови.

Состояние андрогенной зоны коры надпочечников изучали по суточной экскреции общих кетостероидов (17-КС общ.), их фракций дегидроэпиандростерона (ДГЭА), 17-ОН-17-КС, андростерона (А), этиохоланолона (Э).

Полученные результаты сопоставлялись с данными исследования группы здоровых лиц, включающей не менее 20–25 человек.

Статистическую обработку результатов проводили параметрическим и непараметрическим методами. Различия считались достоверными при р

Научный журнал Научное обозрение. Медицинские науки ISSN 2500-0780 ПИ №ФС77-57452

1

Чеснокова Н.П. 1

Понукалина Е.В. 1

Жевак Т.Н. 1

Бизенкова М.Н. 1
1 Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского

1. Войнов В.А. Атлас по патофизиологии. – 2-е изд. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. – 256 с.
2. Кеттайл В.М. Патофизиология эндокринной системы: учеб. / В.М. Кеттайл, Р.А. Арки. – М.

: БИНОМ, 2001. – 336 с. 3. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: учеб. – 4-е изд. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 496 с.
4. Малышев В.Д. Кислотно-основное состояние и водно-электролитный баланс в интенсивной терапии. – М.: БИНОМ, 2005. – 228 с.
5. Патологическая физиология: учеб. / под общ. ред. В.В. Моррисона, Н.П. Чесноковой. – 4-е изд. – Саратов: Изд-во Сарат. гос. мед.

ун-та, 2009. – 679 с.
6. Патофизиология: учеб. / под ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга, О.И. Уразовой. – 4-е изд. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 848 с.
7. Патофизиология: учеб. / И.А. Воложин и др.; под ред. И.А. Воложина, Г.В. Порядина. – М.: «Академия», 2006. – Т. 2. – 256 с.
8. Патологическая физиология: учеб. / Н.Н. Зайко, Ю.В. Быць, А.В. Атаман и др.; под ред.

Н.Н. Зайко, Ю.В. Быця. – 3-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 644 с. 9. Серов В.Н. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянникова. – 5-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2015. – 512 с.
10. Сухоруков В.П. Водно-электролитный обмен, нарушения и коррекция. – Киров, 2006. – 144 с.
11. Хейтц У.И.

Водно-электролитный и кислотно-основный баланс: краткое руководство / У.И. Хейтц, М.М. Горн. – М.: БИНОМ; Лаборатория знаний, 2009. – 359 с.
12. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. – 7 th ed. / Edited by V. Kumar, A.K. Abbas, N. Fausto. – Philadelphia, Pennsylvania: Elserier, 2005. – 1525 p.

Как известно, аденогипофиз является местом продукции тропных гормонов – адренокортикотропного (АКТГ), соматотропного (СТГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона (ТТГ), меланоцитостимулирующего (МСГ), а также пролактина, липотропина, эндорфинов.

Указанные гормоны выполняют роль регуляторов деятельности периферических эндокринных желез: надпочечников, половых и щитовидной желез, а также молочных желез в период лактации у женщин.

  • Интенсивность продукции тропных гормонов аденогипофиза регулируется рядом гормональных и гуморальных факторов; среди которых важную роль играют следующие:
  • 1. рилизинг-факторы тиреотропного, соматотропного, кортикотропного, гонадотропного гормонов, а также статины, продуцируемые гипоталамусом;
  • 2. концентрация гормонов периферических эндокринных желез, обладающих способностью по принципу «обратной связи» стимулировать или тормозить продукцию рилизинг-факторов гипоталамуса и тропных гормонов аденогипофиза;
  • 3. интенсивность центрогенных и периферических нервных влияний (адренергических, холинергических, допаминергических, пуринергических) на структуры ретикулярной формации ствола мозга, лимбическую систему;

4. интенсивность продукции цитокинов, обеспечивающих развитие адаптивных реакций.

  1. Естественно, что нарушение функциональной активности желез внутренней секреции имеет гетерогенную природу и может чаще носить приобретенный, реже – наследственный, или врожденный, характер.
  2. В зависимости от локализации патологии различают следующие варианты эндокринопатий:
  3. а) первичные – при локализации патологии в периферической эндокринной железе;
  4. б) вторичные – возникающие на фоне гипер- или недостаточной продукции гормонов аденогипофиза;
  5. в) третичные – в случаях локализации патологии в гипоталамусе и, соответственно, при недостаточной или избыточной продукции либеринов или статинов.

Гормоны аденогипофиза, регулирующие активность периферических эндокринных желез, являются главным звеном ряда функциональных систем: гипофизарно-надпочечниковой, гипофизарно-гонадной, гипофизарно-тиреоидной. Последние оказывают регулирующее влияние на все виды обмена веществ, в частности на водно-солевой, как в условиях нормы, так и патологии различной локализации и этиологии.

Этиологические факторы и характер нарушений водно-электролитного обмена при гиперпродукции АКТГ и глюкокортикоидов.

Гормон АКТГ продуцируется базофильными клетками аденогипофиза (кортиколипотропами) из общего предшественника – проопиомеланокортина (ПОМК).

В структуре последнего, кроме АКТГ выделены γ- и α-меланоцитостимулирующие гормоны, β-липотропин, γ-липотропин, β- и α-эндорфины и другие соединения.

АКТГ – полипептид из 39 аминокислот, максимальная продукция приходится на утренние часы (4-6 часов), минимальная – на 18 часов. Секреция АКТГ стимулируется кортиколиберином, вазопрессином, гипоталамическим ангиотензином-II, а также холинергическими и серотонинергическими влияниями.

АКТГ – короткоживущий гормон, через несколько минут пребывания в плазме его концентрация снижается на 50%. Однако источником АКТГ в крови и тканях является ПОМК, в процессе протеолиза которого выделяется вышеперечисленный комплекс гормонов.

Рецепторы АКТГ относятся к семейству G-белков, реализующих эффекты гормона на стероидогенез в надпочечниках при участии аденилатциклазы и протеинкиназ.

АКТГ является стимулятором продукции не только глюкокортикоидов, но и андрогенов, в меньшей степени – минералокортикоидов.

  • В клинической практике выделяют так называемый синдром Иценко-Кушинга, который связан с гиперпродукцией глюкокортикоидов и соответствующими метаболическими расстройствами, в частности, нарушением водно-солевого гомеостаза. В зависимости от локализации патологии синдром Иценко-Кушинга может быть связан со следующими факторами:
  • 1) первичным усилением продукции АКТГ (болезнь Иценко-Кушинга), возникающем в 85% случаев при микроаденоме аденогипофиза, которая является причиной развития вторичного гиперкортицизма;
  • 2) аденоматозом или аденокарциномой пучковой зоны коры надпочечников, являющейся причиной гиперкортицизма в 8-14% случаев.
  • В то же время различают АКТГ- или кортиколиберин-эктопированный синдром, связанный с продукцией указанных гормонов малигнизированными клетками неоплазий различной локализации и их метастазов (до 1-2% гиперкортикоидных состояний).
  • Симптоматика гиперкортицизма может иметь ятрогенное происхождение.

Следует отметить, что при болезни Иценко-Кушинга возникает не только гиперпродукция АКТГ, но и снижение продукции СТГ. Как правило, повышение уровня АКТГ сочетается с возрастанием продукции β-липотропина и β-эндорфина.

Характерными метаболическими и функциональными признаками гиперпродукции АКТГ и, соответственно, глюкокортикоидов являются «центральное» (туловищное) ожирение, гирсутизм, артериальная гипертензия, мышечная слабость, развитие иммунодефицитных состояний и связанные с ними активация микрофлоры, развитие инфекционного процесса.

Для гиперкортицизма характерны и нарушения водно-электролитного баланса. В связи с катаболизмом белков, составляющих остов костной ткани, возникает деминерализации костей, развитие остеопороза, который лежит в основе формирования патологических переломов ребер, позвонков, длинных трубчатых костей. В детском возрасте в связи с нарушением формирования костной ткани возникает задержка роста.

Избыточная продукция глюкокортикоидов сопровождается снижением всасывания кальция в кишечнике, одновременно развивается и гиперкальциурия.

Глюкокортикоиды в избыточных концентрациях проявляют минералокортикоидную активность, вызывают интенсивную задержку натрия в почечных канальцах, развитие гипернатриемии. Последнее является одним из ведущих факторов формирования гипертензии.

Наряду с кортизолом солезадерживающими свойствами обладают дезоксикортизол (вещество S), кортикостерон и дезоксикортикостерон, продукция которых возрастает под влиянием АКТГ в случаях болезни Иценко-Кушинга.

Задержка натрия и воды в сосудистой стенке приводят к повышению базального тонуса, потере эластичности сосудистой стенкой, повышению ее чувствительности даже к физиологическим концентрациям вазоконстрикторов. При длительном течении гипертензии в случаях гиперкортицизма возникают гипертрофия левого желудочка, признаки сердечной недостаточности, аритмия.

Развитие гиперкортицизма проявляется и другими синдромами: нарушением продукции гонадотропного и половых гормонов, развитием относительной недостаточности инсулина, т. е. с формированием внепанкреатической формы вторичного сахарного диабета. При этом возможны выраженные нарушения углеводного обмена и водно-электролитного баланса в виде гипергликемии, полиурии, полидипсии.

Развитие остеопороза костей под влиянием избыточных концентраций глюкокортикоидов, гиперкальциурия приводят к формированию нефрокальциноза, снижению чувствительности почечных канальцев к АДГ, полиурии, т. е. к формированию периферической формы несахарного диабета.

Особенности метаболических расстройств и водно-солевого обмена при гиперпродукции соматотропного гормона. Соматотропный гормон (СТГ) – простой мономерный белок, гормон роста и развития организма с момента рождения до юности и после полового созревания. СТГ регулирует многие метаболические процессы, антагонизируя эффекты инсулина.

В свою очередь синтез и секреция СТГ регулируются гормонами гипоталамуса – соматолиберином и соматостатином, а также инсулиноподобным фактором роста-1 (ИФР-1). Секреция СТГ носит пульсирующий характер: максимальна в первые часы сна, резко возрастает при эмоциональном и физическом стрессе.

СТГ стимулирует образование в гепатоцитах ИФР-1, обеспечивающего дифференцировку хондроцитов и рост хрящевой ткани, а также процессы остеогенеза. При участии ИФР-1 СТГ регулирует рост практически всех мягких тканей, в частности, способствует развитию гипертрофии миокарда и почек, эритропоэзу, заживлению ран.

Метаболические эффекты гормона реализуются не только при участии ИФР-1, но и других гормональных пептидов – соматомединов (ММ ~ 5000-8000).

В условиях нормы СТГ обладает незначительным активирующим влиянием на кору надпочечников и водно-электролитный баланс, стимулирует усвоение кальция и магния костной тканью.

Выраженные метаболические сдвиги возникают при гиперпродукции гормона роста и формировании клинической картины гигантизма или акромегалии.

Следует отметить, что гиперпродукция СТГ при открытых зонах роста костей приводит к гигантизму, увеличению размеров внутренних органов – спланхномегалии, а при закрытых – акромегалии.

Гигантизм чаще всего формируется у мужчин в период полового созревания. Различают две формы гигантизма – акромегалическую и евнухоидную.

Акромегалический гигантизм характеризуется высоким ростом с непропорциональным увеличением кистей и стоп, укрупнением черт лица, прогнатизмом нижней челюсти.

Инфантильный гигантизм начинается обычно в раннем детском или препубертатном возрасте, сопровождается гипогенитализмом, физической и психической инфантильностью.

В основе гигантизма лежит опухолевое или инфекционно-токсическое поражение гипоталамо-гипофизарной системы, сопровождающееся гиперплазией эозинофильных клеток аденогипофиза (соматотропов) и гиперпродукцией СТГ. Гиперпродукция гормона роста обуславливает в ряде случаев гигантизма и развитие акромегалии при закрытии эпифизарных зон роста у людей в возрасте 20-40 лет.

Развитие акромегалии или гигантизма может возникать после черепно-мозговых травм, перенесенных в детстве инфекций, после эпидемического энцефалита, арахноидита или может носить идиопатический характер.

Как правило, возрастание уровня СТГ в крови сочетается с фазными изменениями содержания инсулина: первоначальным увеличением его уровня с последующим истощением β-клеток, развитием дефицита инсулина и возрастанием инсулинорезистентности тканей.

При прогрессировании заболевания возникает гиперкальциемия, что связано с повышением функции паращитовидных желез. Одновременно в связи с деминерализацией костей повышается содержание в крови неорганического фосфора.

В ряде случаев при наличии аденомы эозинофильных клеток возрастает давление на заднюю долю гипофиза, что приводит к нарушению секреции АДГ и развитию симптоматики сахарного диабета.

Клинические признаки, свидетельствующие о выраженных нарушениях функции коры надпочечников при гигантизме или акромегалии, как правило, отсутствуют. Однако при длительном течении заболевания у ряда пациентов могут появиться признаки вторичной надпочечниковой недостаточности и соответствующие нарушения водно-электролитного баланса.

Особенности метаболических расстройств и водно-солевого обмена при гиперпродукции тиреотропного гормона. Тиреотропный гормон – гликопротеид с молекулярной массой 28,3 кД, вырабатывается базофильными тиреотропами аденогипофиза на фоне стимулирующего воздействия тиролиберина.

Ингибиторами секреции ТТГ являются соматостатин, тироксин и трийодтиронин, дофамин, глюкокортикоиды. Изменения продукции ТТГ возникают при гипо- и гипертиреоидных состояниях. При первичном гипотиреозе резко увеличивается продукция ТТГ, масса гипофиза возрастает. В то же время снижается выработка СТГ и АКТГ.

При вторичном гипотиреозе продукция ТТГ может быть снижена, а в ряде случаев и повышена, когда имеет место продукция в гипофизе малоактивного ТТГ.

Гипертиреоз в большинстве случаев имеет не гипоталамо-гипофизарное происхождение, а связан с действием на щитовидную железу бактериально-токсических, иммуноаллергических факторов. Гипертиреоз возникает при развитии тиреотоксического зоба, доброкачественных или злокачественных опухолей. В 5% случаев развивается гипертиреоз центрального происхождения.

Симптоматика метаболических и функциональных расстройств при центральных гипо- и гипертиреозах аналогична таковой при первичном поражении щитовидной железы и будет представлена ниже.

Библиографическая ссылка

Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Жевак Т.Н., Бизенкова М.Н. РОЛЬ ГОРМОНОВ АДЕНОГИПОФИЗА В РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО, В ЧАСТНОСТИ ВОДНО-СОЛЕВОГО, ГОМЕОСТАЗА В УСЛОВИЯХ НОРМЫ И ПАТОЛОГИИ // Научное обозрение. Медицинские науки. – 2016. – № 1. – С. 58-60;
URL: https://science-medicine.ru/ru/article/view?id=870 (дата обращения: 11.05.2022). Глюкокортикоиды. Продукция глюкокортикоидных гормонов. Роль глюкокортикоидов в метаболических процессах.

Особенности синтеза, активации и дезактивации глюкокортикоидов. Биологическая роль кортизола в метаболических нарушениях

В основе любого научного открытия лежит накопление большого количества клинических наблюдений, литературных данных с последующей суммацией и систематизацией знаний и выдвижением новой гипотезы.

В настоящее время имеется достаточное количество информации о механизмах действия кортизола и его клеточных мишенях, локального и системного действия, однако продолжающиеся экспериментальные исследования открывают все больше новых данных о биологической роли гормона.

Исходным субстратом в стероидогенезе служит холестерин, либо получаемый с пищей, либо синтезируемый эндогенно из ацетата. Три основных пути биосинтеза в корковом веществе надпочечников приводят к образованию глюкокортикоидов, минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов.

Наружная (клубочковая) зона участвует преимущественно в биосинтезе альдостерона, а внутренние (пучковая и сетчатая) служат местом биосинтеза глюкокортикоидов и андрогенов. Основным глюкокортикоидным гормоном у человека является гидрокортизон (кортизол). Суточная секреция кортизола составляет 15–30 мг и обладает выраженным суточным ритмом.

Кортизол в плазме присутствует в трех видах: свободном, связанном с белком и в виде метаболитов. В норме на долю свободного, биологически активного кортизола приходится около 5% его количества, присутствующего в крови. Приблизительно 90% кортизола связывается специфическим белком (а2-глобулином) – транскортином, обладающим высоким средством к гормону.

Менее 5% кортизола связывается белком с низким сродством – альбумином. Необходимо отметить, что именно от количества свободного кортизола зависит его биологическая активность, проявляющаяся в непосредственном воздействии на ткани.

В норме глюкокортикостероиды (ГКС) участвуют во всех видах обмена (в метаболизме белков, углеводов, липидов), в связи с чем патофизиологические и клинические изменения при гиперкортицизме колеблются в широких пределах.

Гиперпродукция глюкокортикоидов может быть следствием повышения уровня адренокортикотропного гормона при опухолях гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга), опухолях, происходящих из других клеток (бронхов, тимуса, поджелудочной железы), вырабатывающих кортикотропинподобные вещества, или избыточного синтеза кортизола корой надпочечников (синдром Иценко-Кушинга).

На примере этих орфанных заболеваний изучены различные эффекты избытка кортизола на органы и ткани.

При гиперкортицизме наблюдаются нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, обусловленные стимуляцией глюконеогенеза и развитием инсулинорезистентности, усиление катаболизма белков, уменьшение мышечной массы, истончение кожи, остеопороз, инволюция лимфоидной ткани, своеобразное перераспределение и изменения морфологического состава жировой ткани. Как известно, глюкокортикоиды моделируют физиологию жировой ткани, изменяя секрецию адипокинов непосредственно или в связи с развивающейся инсулинорезистентностью, стимулируют дифференцировку адипоцитов, способствуя образованию новых клеток жировой ткани посредством активации транскрипции ряда ключевых генов [1, 2]. Гипернатриемия, гипокалиемия и, как следствие, артериальная гипертензия обусловлены некоторой минералокортикоидной активностью кортизола, которая проявляется при его избытке.

Как показывают данные исследований, при ожирении и сахарном диабете (СД) 2 типа нередко обнаруживается функциональный гиперкортицизм, не обусловленный гиперпродукцией гормона опухолевой тканью. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2007 г.

в мире зарегистрировано 523 млн больных ожирением. ВОЗ прогнозирует, что к 2025 г. половина населения планеты будет иметь избыточный вес [3].

По данным международной федерации диабета (IDF), распространенность СД среди взрослого населения планеты (20–79 лет) составляет около 9% или, в абсолютных цифрах, 415 млн человек. По прогнозам экспертов, к 2040 г. их число достигнет 642 млн.

Неуклонный рост числа пациентов с СД (преимущественно 2 типа) и ожирением ставит новые задачи по разработке эффективных лекарственных средств и форм их доставки, методов своевременного выявления и профилактики развития заболевания.

Кортизол и метаболический синдром

Хорошо известно, что ГКС оказывают влияние на распределение жировой ткани.

Ряд исследований показал, что пациенты с ожирением имеют гиперактивацию фермента 11β-HSD1 в жировой ткани [4, 5] и гепатоцитах, ключевого фермента, стимулирующего конверсию метаболически неактивного кортизона в активный кортизол (рис. 1). Напротив, 11β-гидроксистероид дегидрогеназа 2 (11β-HSD2), катализирующая превращение кортизона в кортизол, имела низкую экспрессию.

Рис.1 Конверсия кортизола в кортизон

Как упоминалось ранее, было выдвинуто предположение, что активность 11β-HSD1 может быть одним из патогенетических механизмов, лежащих в основе развития метаболического синдрома.

Данные экспериментальных исследований на животных показали, что селективная 11β-HSD1 гиперэкспрессия в жировой ткани (аналогично тому, что наблюдается у пациентов с ожирением) приводила к развитию метаболического синдрома, и, в частности, дислипидемии, ожирению, гипертензии, связанной с активацией системы ренин-ангиотензин-альдостерон, инсулинорезистентности и нарушению углеводного обмена. Кроме того, адипоциты имели больший размер (рис. 2), чем обычно, основной эффект наблюдался в висцеральной жировой ткани, возможно, из-за более высокой плотности рецепторов к ГКС [6, 7, 8].

Рис. 2 Электронная микрофотография адипоцитов

Полученные данные позволили рассматривать 11b-HSD1 в качестве новой мишени для фармакотерапии.

II фаза рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности селективного ингибитора 11b-HSD1 (INCB013739) у пациентов с избыточной массой тела/ожирением и СД 2 типа показали статистически значимое увеличение печеночной и периферической чувствительности к инсулину, снижению глюкозы в плазме натощак, общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов плазмы и уровня АД [9]. Открытым остается вопрос: каким образом локальная гиперпродукция ГКС влияет на системный уровень кортизола и нарушается ли при этом механизм отрицательной обратной связи?

Кортизол и кардиоваскулярные риски

По данным Colao A. и соавт., в течение пяти лет после наступления ремиссии болезни Иценко-Кушинга концентрации холестерина, ЛПНП, индекс атерогенности, уровень инсулина остаются выше референсных значений, что определяет этих пациентов в группу высокого риска по сердечно-сосудистым осложнениям даже после достижения ремиссии заболевания [10–12].

Помимо перечисленных метаболических факторов, лежащих в основе кардиоваскулярных нарушений, кортизол оказывает ингибирующее действие на ангиогенез.

Под ангиогенезом стоит понимать процесс роста новых кровеносных сосудов, который является необходимым в репарации тканей и при иных заболеваниях, протекающих с развитием ишемии ткани, таких как ишемическая болезнь сердца, хроническая артериальная недостаточность нижних конечностей и тд.

Регулирование ангиогенеза гипоксией является важным компонентом гомеостаза. В норме в ответ на снижение содержания кислорода в тканях, гипо ксие индуцируемый фактор Ia (HIF-1) стимулирует рост новых сосудов. Тот же механизм срабатывает и в ишемизированных тканях [13].

HIF-1 контролируемое производство фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) приводит к аутокринной передаче сигнала, что имеет решающее значение для ангиогенеза.

Многие из биологических процессов в ангиогенезе, инвазия внеклеточного матрикса и формирование трубки эндотелиальными клетками стимулируются в условиях гипоксии через HIF-1, который активирует транскрипцию десятков генов, чьи белковые продукты играют решающую роль в этих процессах [14].

Как показывают данные исследований, в процессе патологической перестройки миокарда, его гипертрофии, а затем дилятации с развитием сердечной недостаточности, одну из ключевых ролей играет HIF-1.

HIF-1 стимулирует выработку VEGF, который, в свою очередь, связывается с рецептором на поверхности эндотелиальных клеток.

После чего происходит активация сигнального пути ERK (Ras-ERK и MAPK/ERK), стимулирующего пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов [15, 16, 17].

Глюкокортикоид-опосредованное ингибирование ангиогенеза играет важную роль в физиологии, патофизиологии и терапевтических подходах к некоторым заболеваниям. Тем не менее, механизмы, посредством которых глюкокортикоиды ингибируют рост новых кровеносных сосудов, до конца не изучены. В экспериментальном исследовании James J. Logie и соавт.

продемонстрировано, что даже физиологические уровни глюкокортикоидов подавляют ангиогенез, непосредственно предотвращая формирование сосудистой трубки эндотелиальными клетками.

В процессе ангиогенеза эндотелиальные клетки начинают активно пролиферировать, запускается процесс трансформации их морфологической структуры, что приводит к формированию высокоупорядоченных клеточных линий, составляющих внутренний слой новообразованных сосудов.

Воздействие кортизола снижает образование межклеточных контактов, не ухудшая при этом пролиферации, миграции или жизнеспособности эндотелиальных клеток. Предыдущие исследования показывают, что глюкокортикоиды подавляют ангиогенез путем ингибирования синтеза VEGF [18, 19, 20], что доказывает ингибирующее действие кортизола на сигнальные пути, который инициирует образование тубул.

Таким образом, в условиях гиперсекреции кортизола VEGF-опосредованный ангиогенез нарушается, что быстрее приводит к дезадаптации процессов компенсации сердечной деятельности и развитию тяжелой сердечной недостаточности, что и обуславливает неблагоприятный прогноз у пациентов с гиперкортицизмом любой этиологии.

Синтез кортизола в коже. Регуляция репарации

Ожирение и ассоциированные с ожирением состояния сопровождаются нарушениями физиологической репарации, что увеличивает вероятность замедленного заживления ран.

Люди с ожирением имеют высокий риск развития венозных язв, различных кожных заболеваний (например, кандидоза, эритразмы) или более серьезных кожных инфекций (например, целлюлита, некротизирующего фасцита), гнойных осложнений после хирургических вмешательств.

Однако роль ГКС в регуляции репарации ран в настоящее время достаточно плохо изучена.

Наряду с тканью надпочечников, синтезирующей глюкокортикоиды, все больше данных стало появляться о местах вненадпочечниковой продукции кортизола, к ним относятся мозг, легкие, сердце, тимус, клети иммунной системы и кожа [21, 22].

Несмотря на основную функцию кожи служить барьером для защиты внутренней среды организма от агрессивных воздействий, последние исследования в дерматологии были посвящены изучению способности клеток эпидермиса секретировать гормоны.

Способность взаимодействовать с центральной нервной системой посредством локальной продукции в системный кровоток гормонов, нейропептидов, нейротрансмиттеров и других регуляторных факторов позволяет рассматривать кожу как нейроэндокринный орган [23].

Кератиноциты – первые клетки, которые реагируют на повреждение целостности кожного покрова, запускающего каскад реакций, что способствует изменению фенотипа кератиноцитов, приводит к их миграции и пролиферации, изменению способности кератиноцитов к адгезии и конфигурации цитоскелета [24] (рис. 3).

Рис. 3 Иммунофлюоресцентная микрофотография кератиноцитов

Кератиноциты обладают способностью синтезировать холестерин, который является предшественником всех стероидных гормонов. Кроме того, как показывает ряд исследований, клетки кожи способны секретировать гипоталамо-гипофизарные гормоны: проопиомеланокортин, адренокортикотропный гормон, тиреотропный гормон и соматотропный гормон [25, 26, 27, 28].

Экспрессия ключевых ферментов стероидогенеза в коже подтверждает предположение о том, что эпидермис может быть основным местом вненадпочечникового синтеза кортизола.

Как и ожидалось, ферменты, которые контролируют активность кортизола, а именно конверсию в неактивный кортизон 11b-HSD1 и 11b-HSD2, также экспрессируются множеством подтипов кератиноцитов. Экспрессия CYP11B1 преимущественно выражена в базальных и супрабазальных слоях эпидермиса.

Эти слои эпидермиса имеют наибольшую способность к пролиферации и являются основными источниками для регенерации тканей [29].

Экспрессия CYP11B1, ключевого фермента синтеза кортизола, повышается в ответ на воздействие АКТГ или провоспалительных цитокинов IL-1, что свидетельствует о прямом стимулирующем действии провоспалительных цитокинов [30] и снижается в ответ на метирапон.

По всей видимости, секреция кортизола в ответ на повреждение ткани сначала повышается и достигает пика спустя 48 ч после воздействия повреждающего агента, а затем, при переходе раны в стадию пролиферации, постепенно снижается к исходному уровню спустя 96 ч, что подтверждают данные исследований на культуре человеческих кератиноцитов.

Спустя 96 ч увеличивается экспрессия 11-HSD2 – фермента, конвертирующего преобразование активного кортизола в неактивный кортизон. Чтобы подтвердить предположение о существовании отрицательной обратной связи кортизол/IL-1, в культуру клеток добавляли ингибитор синтеза кортизола – метирапон.

По сравнению с контролем, в группе метирапона отмечалось повышение экспрессии IL-1, что подтверждает наличие петли обратной связи, которая регулирует первоначальный ответ на повреждение ткани, предотвращая избыточное воспаление, которое может привести к дальнейшему повреждению тканей.

По данным последних исследований, глюкортикоиды действуют через Wnt-сигнальный путь, тем самым влияя на клеточный цикл кератиноцитов, ингибируя пролиферацию, миграцию, и индуцируя клеточную дифференцировку. Кроме того, ГКС ингибируют влияние эпидермального фактора роста (EGF), который непосредственно стимулирует миграцию и пролиферацию клеток [31, 32].

Таким образом, даже при функциональном гиперкортицизме за счет описанных механизмов нарушается нормальная репарация ткани. Эпидермис ран теряет способность к пролиферации и миграции, что может приводить к длительной персистенции раневых де фектов.

Заключение

В свете появляющихся новых данных, взгляд на систему гипоталамус-гипофиз-надпочечники-органы-мишени претерпевает значительные изменения, и наряду с механизмом отрицательной обратной связи возникают предположения о существовании других регуляторных механизмов синтеза, активации и дезактивации ГКС.

Тем не менее, в настоящее время имеется сравнительно небольшой объем данных о взаимосвязи между системной и местной продукцией кортизола в тканях.

Понимание этих процессов позволит создать необходимую научную базу для поиска и разработки новых мишеней для фармакотерапии заболеваний, ассоциированых с нарушением синтеза, активации и действия ГКС.

Дополнительная информация

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие конфликта инте ресов.

Адренокортикотропный гормон и кортизол: их взаимосвязь, нормальное значение и причины отклонения от нормы * Клиника Диана в Санкт-Петербурге

Адренокортикотропный гормон или  АКТГ – это гормон, вырабатываемый гипофизом – небольшой железой в основании мозга. Он стимулирует секрецию стероидных гормонов в коре надпочечников – двумя маленькими железами, расположенными над почками. Его основной эффект – повышение выработки гормона кортизола надпочечниками. 

Кортизол играет важную роль, помогая: реагировать на стресс; бороться с инфекцией; регулировать уровень сахара в крови; поддерживать артериальное давление; регулировать метаболизм – использование пищи и энергии. Недостаток и избыток  кортизола может вызвать серьезные проблемы со здоровьем. 

Адренокортикотропный гормон используется в качестве лекарственного и диагностического средства. АКТГ – важный компонент гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и часто вырабатывается организмом в ответ на биологический стресс. 

Что такое адренокортикотропный гормон? Химическая структура и синтез

Адренокортикотропный гормон или АКТГ – полипептид с молекулярной массой 5250, состоящий из 39 аминокислотных остатков в одной цепи, без дисульфидных поперечных связей. Его биологическая активность проявляется в последовательности первых 24 N-концевых аминокислотных остатков, и эта последовательность идентична у всех изученных видов. 

Адренокортикотропный гормон вырабатывается кортикотропными клетками передней доли гипофиза. АКТГ секретируется в ответ на выработку кортикотропин-рилизинг-гормона или CRH из гипоталамуса.

Действие CRH на высвобождение АКТГ усиливается другим гипоталамическим гормоном – вазопрессином.

Производство и секреция АКТГ регулируются глюкокортикоидной обратной связью, при этом АКТГ находится в центре гомеостатической сети, включающей гипоталамус и гипофиз. 

Он секретируется в течение дня несколькими прерывистыми импульсами и транспортируется кровью по всему телу. Как и кортизол, уровень адренокортикотропного гормона обычно высокий утром при пробуждении и самый низкий во время сна. Это называется суточным или циркадным ритмом. 

На синтез, хранение и высвобождение АКТГ гипофизом влияет стресс, уровни циркулирующих кортикостероидов и 24-часовой циклический ритм, который медленно реагирует на смену дня и ночи и на режим сна. Считается, что все эти регуляторные эффекты опосредуются гипоталамическим рилизинг-фактором кортикотропина или CRF. На уровень АКТГ также воздействуют сон, физические нагрузки и беременность.

Продукция АКТГ может происходить в четырех основных классов опухолей: карцинома бронхов, карцинома яичников, феохромоцитома и эндокринные опухоли передней кишки, такие как карциноид бронхов или тимуса, медуллярная карцинома щитовидной железы и островковые опухоли поджелудочной железы.

Функции адренокортикотропного гормона

  1. Адренокортикотропный гормон достигая надпочечников связывается с рецепторами,  заставляя надпочечники секретировать больше кортизола, что приводит к более высокому уровню кортизола в крови. Он также увеличивает производство химических соединений, вызывающих повышение уровня других гормонов – адреналина  и норадреналина.

  2. АКТГ стимулирует синтез и высвобождение кортизола в пределах от 2 до 3 мин, увеличивая образование свободного холестерина, как следствие повышенного холестерина и снижение эфиров холестерина.

  3. АКТГ ускоряет транспорт холестерина через митохондриальные мембраны, способствует связыванию холестерина с цитохромом P450scc и высвобождению вновь синтезированного прегненолона из митохондрий.

  4. АКТГ стимулирует высвобождение минералокортикоидов надпочечников и андрогенов, а также высвобождение различных промежуточных продуктов.
  5. Хроническое действие АКТГ оказывает влияние как на структуру надпочечников, так и на стероидогенез.

    АКТГ постоянно стимулирует поглощение и метаболизм липопротеинов низкой плотности или ЛПНП, синтез рецептора ЛПНП и других факторов. Поэтому он оказывает стимулирующее воздействие на все известные ранние этапы стероидогенеза.

  6. Постоянные эффекты АКТГ на стероидогенез возникают в основном за счет стимуляции транскрипции генов, кодирующих стероидогенные ферменты, и других факторов. АКТГ увеличивает транскрипцию генов P450scc, P450c17, P450c21 и P450c11 и стимулирует накопление мРНК P450scc человека и активность P450scc человека.

    Точные механизмы стимуляции АКТГ фермента расщепления боковой цепи P450scc еще неизвестны.

  7. АКТГ способствует как гипертрофии клеток надпочечников, так и гиперплазии. АКТГ в физиологических концентрациях может способствовать синтезу инсулиноподобного фактора роста-II  или IGF-II, синтезу основного фактора роста фибробластов и эпидермального фактора роста, действующих вместе с IGF-II для стимуляции роста надпочечников.
  8. АКТГ играет роль в метаболизме глюкозы и иммунной функции.

Механизм действия АКТГ 

CRH высвобождается из гипоталамуса. CRH стимулирует выделение АКТГ передней долей гипофиза. АКТГ действует на кору надпочечников, высвобождая кортизол и андрогены. Повышение уровня кортизола обеспечивает систему отрицательной обратной связи для уменьшения количества CRH, высвобождаемого из гипоталамуса.

АКТГ воздействует на рецепторы, связанные с G-белком, на внеклеточных мембранах фасцикулярной и ретикулярной зон коры надпочечников. cAMP – это вторичная система обмена сообщениями. Активация рецептора g-пары активирует аденилатциклазу, тем самым увеличивая продукцию цАМФ.

Циркадный ритм влияет на секрецию кортизола. Самый высокий уровень кортизола наблюдается рано утром, а самый низкий — вечером. Эта концепция важна для диагностического тестирования.

Как контролируется выработка адренокортикотропного гормона?

Секреция адренокортикотропного гормона контролируется тремя взаимосвязанными областями тела:

  • гипоталамусом;
  • гипофизом; 
  • надпочечниками. 

Это называется осью гипоталамус-гипофиз-надпочечники или HPA. Когда уровень кортизола в крови низкий, группа клеток гипоталамуса выделяет гормон, называемый  кортикотропин-рилизинг-гормоном или CRH. Он стимулирует гипофиз к секреции адренокортикотропного гормона в кровоток.

Высокий уровень адренокортикотропного гормона определяется рецепторами надпочечников. Это стимулирует секрецию кортизола, вызывая повышение его уровня в крови.

По мере повышения уровня кортизола начинается снижение высвобождения кортикотропин-рилизинг-гормона из гипоталамуса и адренокортикотропного гормона из гипофиза.

В результате начинает падать уровень адренокортикотропного гормона и, как следствие, кортизола. Это называется петлей отрицательной обратной связи.

Стресс, как физический, так и  психологический, стимулирует выработку адренокортикотропных гормонов и, следовательно, повышает уровень кортизола.

Что такое кортизол? Химическая структура и синтез

Кортизол – это стероидный гормон, синтезируемый в коре надпочечников из холестерина. Кортизол – производное изопентенилпирофосфата или IPP. 

Синтез кортизола

В митохондриях коры надпочечников происходит синтез прегненолона – обычного предшественника стероидных гормонов, например, кортизола.

Фермент, катализирующий образование прегненолона через промежуточное соединение 20α-дигидроксихолестерин, называется холестерин десмолазой и представляет собой монооксигеназу.

В ее состав в качестве кофактора входим НАДФН. Ему необходим гемсодержащий цитохром P450 в качестве кофермента. 

Однако основное вещество в биосинтезе кортизола – это не десмолаза холестерина, а транслоказа холестерина, расположенная на внешней мембране митохондрий. Она транспортирует необходимый холестерин на внутреннюю мембрану митохондрий. Этот белок, известный как «белок StAR» – стероидогенный белок острой регуляции. 

Синтез прегненолона начинается с холестерина. Прегненолон покидает митохондрию и превращается в прогестерон 3β-гидроксистероиддегидрогеназой. В эндоплазматическом ретикулуме этот прогестерон превращается в 17α-гидроксипрогестерон под действием фермента 17-стероид- гидроксилазы. 

Дальнейшее гидроксилирование с катализом 21-гидроксилазы дает 11-дезоксикортизол. Он превращается в кортизол в митохондрии с помощью стероидной 11бета-гидроксилазы. 

Образование кортизола в фасцикулярной зоне коры надпочечников стимулируется адренокортикотропным гормоном или АКТГ  гипофиза. 

Физиологический эффект

Кортизол активирует катаболические метаболические процессы и обеспечивает организм высокоэнергетическими соединениями. 

Кортизол обладает широким спектром действия и оказывает метаболическое воздействие на:

  •  углеводный баланс – способствует глюконеогенезу в печени; 
  • липидный обмен – способствует липолитическому эффекту адреналина и норадреналина;
  • белковый обмен – катаболический. 

Кортизол задерживает выведение воды и оказывает противовоспалительное действие.

Кортизол участвует в регулировании роста человека.

Цель метаболической активации с помощью кортизола – увеличение доступной энергии в организме, чтобы иметь возможность лучше противостоять одноразовым или повторяющимся физическим и психологическим стрессам. Таким образом, кортизол тесно связан с физическим и психическим стрессом и может считаться наиболее важным гормоном стресса. 

Так как, под влиянием кортизола:

  • повышается температура тела;
  • энергетический метаболизм активизируется;
  • подавляются болевые реакции.

Зачем нужен тест на АКТГ и кортизол?

Этот тест может понадобиться, если у пациента наблюдаются симптомы слишком большого или слишком низкого уровня кортизола.

Симптомы высокого уровня кортизола:

  • увеличение веса;
  • накопление жира в плечах;
  • розовые или фиолетовые растяжки на животе, бедрах и груди;
  • легко появляющиеся синяки на коже; 
  • увеличение волос на теле;
  • мышечная слабость;
  • усталость;
  • прыщи.

Симптомы низкого уровня кортизола:

  • потеря веса;
  • тошнота и рвота;
  • понос;
  • боль в животе;
  • головокружение;
  • потемнение кожи;
  • тяга к соленой пище;
  • усталость.

Этот тест может понадобиться, если у пациента есть симптомы гипопитуитаризма. Симптомы будут различаться в зависимости от тяжести заболевания, но могут включать следующее:

  • потеря аппетита;
  • нерегулярные менструации и бесплодие у женщин;
  • выпадение волос на теле и на лице у мужчин;
  • снижение полового влечения у мужчин и женщин;
  • чувствительность к холоду;
  • частое мочеиспускание;
  • усталость.

Подготовка к анализу, процедура теста и его риски 

Рекомендуется голодать в течение ночи перед тестированием. Тесты обычно проводятся рано утром, потому что уровень гормона меняется в течение дня.

Что происходит во время теста на АКТГ?

Медицинский работник возьмет образец крови из вены на руке с помощью небольшой иглы. После того как игла будет введена, небольшое количество крови будет собрано в пробирку. Может возникнуть легкое покалывание при введении и удалении иглы. Обычно процедура занимает менее пяти минут.

Есть ли риски для теста?

Риск сдачи анализа крови очень невелик. Может появиться легкая боль или синяк в месте введения иглы, но большинство симптомов быстро проходят.

Что означают результаты?

Нормальные результаты АГТГ в крови:

  • Взрослые: 6-76 пг / мл (1,3-16,7 пмоль / л);
  • Нормальные значения для образца крови, взятого рано утром, составляют от 9 до 52 пг / мл (от 2 до 11 пмоль / л).

Нормальные результаты уровня кортизола в крови:

Время Концентрация кортизола в сыворотке крови
С 7 до 9 часов от 45 до 225 мкг / л
С 15 до 17 часов от 30 до 165 мкг / л

Кортизол присутствует в крови в разном количестве в разное время дня, с пиком концентрации между 6 и 8 часами утра и до минимума около полуночи.

Нормальные утренние уровни кортизола в сыворотке крови  демонстрируют типичные колебания в течение дня – циркадный ритм.

Наивысшее значение достигается вскоре после пробуждения утром – реакция пробуждения кортизола, CAR. Из-за сильных циркадных колебаний однократное измерение кортизола не имеет смысла.

Поэтому для проверки функции коры надпочечников необходимо определить дневной профиль кортизола.

Нормальные диапазоны значений могут незначительно отличаться в разных лабораториях. Некоторые лаборатории используют разные измерения или могут тестировать разные образцы.

Причины дефицита АКТГ:

  • Вторичная надпочечниковая недостаточность – подавление выработки АКТГ из-за дисфункции гипофиза или гипоталамуса;
  • Третичная надпочечниковая недостаточность – гипоталамическое заболевание со сниженным высвобождением кортикотропин-рилизинг-гормона или CRH.
  • Синдром Кушинга – избыточная выработка кортизола, вызванная опухолью надпочечников. При этом уровень АКТГ понижен.
  • Длительный прием стероидных препаратов при других заболеваниях.
  • Заболевания, влияющие на гипофиз, например,  гипопитуитаризм.
  • Побочный эффект операции на гипофизе или  лучевой  терапии.

Слишком мало адренокортикотропного гормона может привести к плохой работе  надпочечников  из-за недостаточной выработки кортизола.

Причины повышенного уровня АКТГ: 

  1. Первичная надпочечниковая недостаточность или болезни Аддисона. Продукция кортизола надпочечниками хронически недостаточна, поэтому уровень кортизола низкий, уровень адренокортикотропного гормона повышен.
  2. Болезнь Кушинга, вызванная незлокачественной опухолью гипофиза, называемой аденомой или опухолью эктопического адренокортикотропного гормона.  Она производит избыточное количество адренокортикотропного гормона и как следствие повышается уровень кортизола – гиперкортизолизм.  
  3. Врожденная гиперплазия надпочечников – генетическое  заболевание с недостаточной выработкой кортизола,  альдостерона  или их обоих.
  4.   Внематочная секреция – выработка АКТГ вне его нормального физиологического механизма, то есть вне гипофиза, обычно в легком. Доброкачественные или злокачественные опухоли органов выделяют гормоны.

Таким образом, результаты теста на АКТГ часто сравнивают с результатами тестов на кортизол и при отклонениях от нормы могут показать следующие результаты:

Результаты анализов Заболевание
Высокий уровень АКТГ и высокий уровень кортизола болезнь Кушинга или опухоль гипофиза
Внематочная секреция – секреция АКТГ опухолью не в гипофизе
Низкий уровень АКТГ и высокий уровень кортизола синдром Кушинга или опухоль надпочечников
Высокий уровень АКТГ и низкий уровень кортизола болезнь Аддисона
Низкий уровень АКТГ и низкий уровень кортизола гипопитуитаризм
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector