Ингибиторы ангиогенеза опухоли. Модуляторы ангиогенеза.

Ингибиторы ангиогенеза опухоли. Модуляторы ангиогенеза.

Наша сетчатка — тончайший внутренний слой глаза. Именно он отвечает за восприятие световых волн и формирует изображение, которое передается в наш мозг. В норме сетчатка плотно прилегает к глазному дну и соединяется с глазным нервом. Другой своей стороной она соприкасается со стекловидным телом. 

Если по каким-либо причинам развивается отек сетчатки глаза, зрение человека заметно ухудшается. Очки при этом не помогают. При своевременном лечении процесс обратим, зрение можно восстановить или надолго стабилизировать. При отсутствии терапии в тканях сетчатки неизбежно происходят дегенеративные изменения, и наступает слепота.

Симптомы отека сетчатки глаза

Симптомы варьируются в зависимости от локализации отека и его обширности.

Если отек затрагивает центр сетчатки — макулу, то зрительные нарушения будут значительными. Макула содержит наибольшее количество светочувствительных рецепторов и является областью наибольшей остроты зрения. Любые изменения в ее работе сразу сказываются на качестве зрения.

При макулярном отеке:

  • изображение размывается, особенно в центральной зрительной области;
  • глаз плохо фокусируется и вблизи и вдаль (в некоторых случаях зрение хуже с утра, потом улучшается);
  • прямые линии и формы предметов искажаются;
  • при чтении выпадают отдельные буквы, искривляются строчки;
  • нарушается цветовосприятие (доминируют розовые оттенки);
  • появляется чрезмерная восприимчивость к яркому свету, вплоть до болезненности.

Если отек имеет ограниченные очаги поражения и возник на периферии сетчатки, симптомы будут выражены слабо и будут не слишком беспокоить человека. При таком распространении говорят о фокальном отеке сетчатки. Его обнаруживают в большинстве случаев только на приеме у офтальмолога, во время профилактического обследования.

Симптомы отека сетчатки могут быть выражены слабо. Обнаружить его можно только на приеме у врача.

Отек может развиваться только на одном глазу. В этом случае второй глаз частично компенсирует зрительные нарушения, из-за чего человек не сразу замечает признаки отечности, чем она и опасна.

Отек сетчатки — прогрессирующая патология. Постепенно отек охватывает другие зоны (от центра к периферии или наоборот) и становится диффузным. Симптомы усиливаются. Под действием скопившейся жидкости сетчатка отслаивается и рубцуется, что грозит невосполнимой потерей зрения. 

После диагностирования отечности нужно как можно быстрее провести лечение, чтобы избежать ее дальнейшего распространения и патологических изменений в тканях.

Причины развития отека сетчатки глаза

Отек сетчатки глаза — не самостоятельное заболевание. Это осложнение некоторых других болезней или состояний, в результате которых в сетчатке появляются сосуды с аномальной проницаемостью. Влага «пропотевает» сквозь них и скапливается в окружающих тканях.

Причиной развития отека сетчатки глаза могут стать:

  1. Офтальмологические патологии, которые приводят к дистрофии или дегенерации сетчатки, например:
    • ангиопатия;
    • глаукома;
    • ретинопатия;
    • различные воспалительные процессы;
    • окклюзия центральной вены сетчатки;
    • миопия высокой степени.
  2. Системные заболевания, ухудшающие работу кровеносных сосудов всего организма. В группе риска люди, страдающие сахарным диабетом, артериальной гипертонией, атеросклерозом, ожирением.
  3. Травмы глаза, которые вызывают нарушение кровоснабжение глаза.
  4. Возрастные изменения в тканях глаза. По мере старения в них накапливаются продукты обмена клеток, образуются утолщения под пигментным слоем сетчатки. Что в свою очередь вызывает воспаление и разрастание новых патологических кровеносных сосудов глаза — ангиогенез.

    Возрастная макулярная дегенерация развивается, как правило, после 65 лет. Примерно в 90% случаев она протекает в «сухой» форме, то есть без отека. Но иногда она начинает прогрессировать и переходит во «влажную» форму. Последняя очень опасна своим стремительным развитием. Необратимые изменения в сетчатке происходят в течение нескольких дней или недель.

Методы лечения отека сетчатки глаза

В арсенале у офтальмологов есть разные методы лечения отека сетчатки глаза. При определенных условиях они применяются совокупно.

  • На самых ранних стадиях возможна консервативная терапия. Назначаются противовоспалительные средства и медикаменты, улучшающие кровоснабжение и обмен веществ в тканях глаза.
  • При фокальной форме отека, то есть когда очаг отека небольшой и не в центре, успешно проводится лазерная коагуляция. Она позволяет укрепить сетчатку на периферии и избежать прогрессирования патологии. Подробнее об этой процедуре можно почитать в нашей статье. Однако лазерная коагуляция имеет ограниченное применение. Макула воздействию не подвергается. 
  • При макулярном отеке сетчатки рекомендовано хирургическое лечение. 

Раньше этот диагноз непременно требовал проведения сложных вмешательств, например, транслокацию макулы. Сейчас такие операции проводятся крайне редко, только при некоторых дистрофических формах сетчатки.

В большинстве случаев уже более 10 лет хирурги-офтальмологи обходятся без скальпеля, а применяют интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза (ИВВИАГ).

Ингибиторы ангиогенеза опухоли. Модуляторы ангиогенеза.

Иввиаг офтальмология: что это

В основе этого метода — применение моноклональных препаратов. Это современный медицинский подход, известный как «прицельная терапия». Он хорош тем, что позволяет целенаправленно воздействовать на саму причину развития патологии.

На сетчатку можно воздействовать «прицельной терапией». ИВВИАГ является одним из методов такой терапии.

Рост «неправильных» сосудов в сетчатке глаза провоцирует специфический белок VEGF, появляющийся в результате ухудшения ее кровоснабжения. 

Лечебный препарат содержит многократно клонированные антитела к белку VEGF. Врач помощью укола вводит их в стекловидное тело глаза. Молекулы белка VEGF связываются, и он полностью прекращает свою активность. Тем самым подавляется неоваскуляризация сетчатки, уменьшается проницаемость сосудов.

Такие препараты являются ингибиторами ангиогенеза (ингибиция значит «угнетение»). Для лечения отека сетчатки офтальмологи используют «луцентис» или его аналог — «Эйлеа». Они схожи по своей эффективности, отличаются нюансами механизма действия.

Благодаря действию ингибиторов ангиогенеза:

  • небольшая отечность сетчатки исчезает полностью;
  • при диффузном отеке обширные зоны дробятся на мелкие очаги, которые затем поддаются коррекции лазеркоагуляцией;
  • улучшается структура сетчатки;
  • улучшается острота зрения.

В ряде случаев, несмотря на уменьшение отека, острота зрения у пациентов не изменяется. Что объясняется слишком большими дегенеративными изменениями тканей сетчатки и давностью заболевания. 

Чем раньше начать лечение отека сетчатки, тем благоприятнее его исход и тем короче терапевтический курс.

Выбор препарата-ингибитора всегда остается за лечащим врачом. Этому предшествует тщательное обследование тканей глаза и их трактовка, исходя из общего анамнеза пациента. Пациент обо всем подробно информируется.

Особенности операции ИВВИАГ

Процедура введения препарата «Луцентис», несмотря на кажущуюся простоту, требует высокого профессионализма врача, поскольку любое вмешательство при отеке сетчатки может спровоцировать воспаление и ухудшить ситуацию. Проводится она только в операционной, в условиях строгой асептики.

Длительность операции: 3–4 минуты. Анестезия: местная капельная.

Нужно ли лежать в больнице: нет, процедура амбулаторная. 

Краткое описание операции:

  1. Операционное поле вокруг глаза и веки обрабатывается асептическим раствором, в глаз устанавливается векорасширитель.
  2. Чтобы исключить непроизвольное движение глаза и риски его случайного повреждения, глаз фиксируют специальными пинцетами.
  3. После введения препарата в течении получаса врач следит, не изменяется ли внутриглазное давление в прооперированном глазу, и только потом отпускает пациента домой.

До и после проведения процедуры в течение трех дней необходимо закапывать противомикробные средства.

Ограничения после операции: сразу после инъекции лучше отказаться от управления транспортным средством, даже если никаких ощущений нет. Они могут проявиться после окончания действия обезболивающего.

Сколько длится лечение: курс лечения, как правило, включает в себя несколько уколов с интервалом в месяц. Длительность лечения зависит от выраженности отека. На протяжении всей терапии осуществляется контроль за остротой зрения и состоянием сетчатки. В этом помогает лазерная томография.

Отек сетчатки — серьезная патология, которая не проходит сама собой. Ее лечение тем эффективнее, чем раньше к нему приступить. Не пренебрегайте профилактическими осмотрами офтальмолога, а при возникновении любых настораживающих симптомов не тяните с обращением к специалисту. Наши врачи-офтальмологи всегда к вашим услугам!

Хорошего вам зрения!

Таргетная терапия

Словосочетание «таргетная терапия» происходит от английского слова target – «цель», «мишень». Формально таргетные препараты являются разновидностью химиопрепаратов, но механизм их действия сильно отличается. Это более современный класс противоопухолевых средств.

Где в России можно получить лечение современными таргетными препаратами? Что делать, если химиопрепараты, которые назначил онколог, перестали работать? Мы знаем ответы на эти вопросы и порекомендуем вам лучшие онкологические клиники Москвы. Свяжитесь с нами: 8 (495) 215-50-60 Ингибиторы ангиогенеза опухоли. Модуляторы ангиогенеза.

Первые противоопухолевые химиопрепараты появились еще в 40-е годы прошлого столетия. С тех пор химиотерапия прошла долгий путь развития, ее успешно применяют практически при всех типах злокачественных опухолей. Однако, несмотря на успехи, есть и некоторые проблемы:

  • Механизм действия химиопрепаратов состоит в том, что они уничтожают быстро размножающиеся клетки. В первую очередь они, конечно же, работают против злокачественных опухолей, но при этом неминуемо повреждают и здоровые ткани. Из-за этого возникают многочисленные побочные эффекты. Иногда они настолько серьезные, что приходится отменять лечение или снижать дозировки – из-за этого прогноз для больного ухудшается.
  • Химиотерапию нельзя проводить бесконечно. Рано или поздно формируется резистентность: в опухолевых клетках возникают новые мутации, которые делают их устойчивыми к лечению. Иногда врач может назначить другой препарат, который тоже будет эффективен лишь в течение определенного времени.

Таргетные препараты появились благодаря развитию молекулярной биологии и генетики. Ученые обнаружили многие молекулы, которые синтезируются в раковых клетках в результате определенных мутаций и помогают злокачественной опухоли расти, защищаться от иммунитета, распространяться в организме. Были созданы препараты, которые могут блокировать эти молекулы-мишени.

Ингибиторы ангиогенеза опухоли. Модуляторы ангиогенеза.

Сергеев Пётр Сергеевич

к.м.н ведущий хирург-онколог, химиотерапевт, зав.отделения онкологии

Химиотерапию можно сравнить с «ковровой бомбардировкой», в ходе которой могут погибнуть не только «чужие», но и «свои». Таргетная терапия – это «снайперская винтовка».

Она работает более прицельно, и потому зачастую более эффективна и безопасна. Но таргетные препараты специфичны, они действуют лишь на раковые клетки, в которых есть соответствующие молекулы-мишени.

Поэтому, назначая лечение, врач должен учитывать молекулярно-генетические особенности опухоли .

Разновидности таргетных препаратов

В настоящее время существуют разные группы таргетных препаратов, которые обладают разными механизмами действия и решают разные задачи:

  • Блокируют сигнальные молекулы, которые заставляют раковые клетки бесконтрольно размножаться.
  • Изменяют белки в опухолевых клетках, что приводит к гибели последних.
  • Подавляют образование новых кровеносных сосудов, которые снабжают опухоль кислородом и питательными веществами.
  • Активируют иммунную систему, помогают ей распознавать и уничтожать раковые клетки.
  • Прицельно доставляют в раковые клетки токсины, которые их уничтожают.
Читайте также:  Фаниган - инструкция по применению, аналоги, отзывы и формы выпуска (таблетки, фаст гель или мазь) обезболивающего лекарства для лечения ушибов, растяжений, головной, зубной и суставной боли у взрослых, детей и при беременности

Рассмотрим основные группы таргетных препаратов.

Гормональные препараты

Хотя эти препараты часто выделяют в отдельную группу, по сути это разновидность таргетной терапии, причем, она появилась одной из первых. На некоторых раковых клетках есть рецепторы к гормонам.

Если их заблокировать, рост опухоли затормозится. В настоящее время гормональную терапию успешно применяют при раке простаты, молочной железы.

В первом случае блокируют эффекты андрогенов, во втором – эстрогенов.

Ингибиторы молекулярных сигналов

Клетки организма «общаются» между собой с помощью особых сигнальных молекул. Некоторые из этих молекул стимулируют клеточное деление. В раковых клетках может произойти мутация, которая нарушает работу сигнальных молекул, и клетка начинает бесконтрольно размножаться.

Типичный пример – повышенная активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Она наблюдается при многих типах злокачественных опухолей, таких как немелкоклеточный рак легкого (в 40–80% случаев), рак яичников (35–70%), рак толстой кишки (25–77%), рак желудка (33%), рак простаты (40%), рак молочной железы (15–30%).

В настоящее время существует ряд таргетных препаратов из группы блокаторов EGFR: гефитиниб (Iressa), эрлотиниб (Tarceva), лапатиниб (Tykerb), цетуксимаб (Erbitux), нератиниб (Nerlynx), панитумумаб (Vectibix), вандетаниб (Caprelsa), нецитумумаб (Portrazza), озимертиниб (Tagrisso).

Индукторы апоптоза

Апоптоз – это естественный, запрограммированный процесс гибели клеток. Когда клетка отработала своё, или в ней произошли некоторые патологические изменения, организм дает ей команду: «пора умереть». Раковые клетки игнорируют эту команду, они становятся бессмертными и продолжают размножаться. Исправить ситуацию помогают таргетные препараты из группы индукторов апоптоза.

Ингибиторы ангиогенеза

Ангиогенез – это процесс образования новых кровеносных сосудов. Он активно происходит в злокачественных опухолях под действием некоторых сигнальных молекул. Таким образом опухоль обеспечивает себя кислородом и питательными веществами для выживания и дальнейшего роста. Действие большинства ингибиторов ангиогенеза направлено на VEGF – сосудистый эндотелиальный фактор роста.

Некоторые представители ингибиторов VEGF: пазопаниб (Votrient), бевацизумаб (Avastin), сунитиниб (Sutent), сорафениб (Nexavar), акситиниб (Inlyta), регорафениб (Stivarga), понатиниб (Iclusig), кабозантиниб (Cometriq).

Иммунопрепараты

Это особая разновидность таргетных препаратов. Ее наиболее знаменитые представители – ингибиторы контрольных точек. Они блокируют молекулы, которые мешают иммунной системе распознавать и уничтожать раковые клетки. В настоящее время успешно применяются такие представители ингибиторов контрольных точек, как пембролизумаб (Китруда), ниволумаб (Опдиво), ипилимумаб (Ервой).

Конъюгированные моноклональные антитела

Эти молекулы играют роль своего рода транспорта. Они прицельно доставляют к раковым клеткам другие препараты. Например, в настоящее время применяют:

  • Антитела, связанные с химиопрепаратами: Adcetris, Kadcyla.
  • Антитела, связанные с радиоактивными веществами: Zevalin.

Где можно получить лечение?

В настоящее время большинство таргетных препаратов одобрены и доступны на территории России.

Важно, чтобы врач, который занимается лечением онкологического пациента, умел их правильно назначать, руководствовался современными международными протоколами.

Предварительно нужно провести молекулярно-генетическое исследование опухолевых клеток. Мы знаем, как подобрать наилучшую клинику и врача. Центр Комплексной Медицины сотрудничает с лучшими онкологическими центрами страны:

Спасибо, данные отправлены.

Фарматека » комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого с метастазами в головной мозг: возможности таргетной терапии

На основании собственного клинического опыты авторы продемонстрировали результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого с метастазами в головной мозг.

В статье также анализируются данные многочисленных исследований, в которых вырабатывалась тактика лечения подобных больных. Наиболее эффективным подходом к проблеме представляется сочетание лучевой и химиотерапии.

Обсуждаются возможности таргетной терапии с использованием ингибиторов ангиогенеза (бевацизумаба) и ингибиторов тирозинкиназы (эрлотиниба и гефитиниба).

В течение последнего десятилетия отмечается неуклонный рост частоты поражения головного мозга (ГМ) при различных онкологических заболеваниях. Согласно результатам эпидемиологических исследований, данный показатель увеличился с 8,3 до 54,9 на 100 тыс. населения [1].

Причина этого феномена кроется как в больших возможностях методов нейровизуализации, так и в увеличении общей продолжительности жизни пациентов, связанном с успехом в основном химиотерапии (ХТ). Пациенты стали “доживать” до метастазов в ГМ.

В настоящее время метастатическое поражение ГМ, как правило, рассматривают как отдельную проблему независимо от первичной опухоли. Несомненно такой подход имеет право на существование. Использование хирургических и лучевых методов в большинстве случаев метастатического поражения ГМ мало зависит от типа первичной опухоли.

Вместе с тем очевидно, что непосредственные результаты лечения метастазов в ГМ при таких радиорезистентных опухолях, как меланома и рак почки, будут значительно отличаться от таковых при мелкоклеточном раке легкого.

Представляется логичным использование схем терапии, в подавляющем большинстве случаев эффективных при данном конкретном варианте первичной опухоли. При выборе препаратов необходимо учитывать и их способность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Рак легкого относится к числу самых распространенных опухолей человека, а по частоте возникновения метастазов в ГМ занимает первое место (19,9 %) среди всех злокачественных новообразований [2], причем у 50 % больных диагностируют множественные очаги [3]. И если подходы к терапии метастатического поражения ГМ при мелкоклеточном раке легкого в целом отработаны, то при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) стандарты лечения еще только формируются.

НМРЛ является умеренно чувствительной к лучевой терапии (ЛТ) и ХТ опухолью.

Исходя из этого положения, при наличии одиночных метастазов в ГМ и в отсутствие данных о прогрессировании первичной опухоли предполагается выполнение хирургического пособия, в отдельных случаях возможно выполнение и симультанных операций.

Однако даже в случае радикального удаления метастазов больным показано проведение послеоперационной ЛТ [4, 5]. Эффективность хирургического лечения одиночных метастазов при НМРЛ по сравнению с ЛТ или комбинированной терапией до конца не ясна.

В настоящее время роль хирургии у больных НМРЛ с поражением ГМ представляется довольно ограниченной. Она может быть использована только у пациентов с одиночными метастазами в отсутствие прогрессирования заболевания (ПЗ) и без поражения регионарных лимфатических узлов [6, 7].

Облучение всего объема ГМ (ЛТГМ) может быть показано при наличии как множественных, так и солитарных метастазов. P. Rodrigus и соавт. проанализировали данные 250 больных, получавших ЛТГМ.

Результаты свидетельствовали о существовании дозозависимого эффекта: однолетняя выживаемость больных, получивших ЛТ в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр и бустерное облучение, составила 35 %; при ЛТГМ в СОД 30 Гр онаснизилась до 23,5 %, а при дозе ЛТГМ 20 Гр – до 4 % (р = 0,001) [7].

В течение последнего десятилетия в клиники активно внедряются радиохирургические установки, использование которых при метастатическом поражении ГМ может стать реальной альтернативой хирургическому лечению.

В рандомизированном исследовании RTOG 9508 сочетание ЛТГМ с радиохирургией привело к достоверному увеличению общей выживаемости (ОВ) с 4,9 до 6,5 месяцев (p = 0,0393) только в группе с одиночными метастазами в ГМ [8].

Комбинация радиохирургии с ЛТГМ по сравнению с радиохирургией улучшает результаты местного контроля (80 против 52 %, p = 0,03) и снижает частоту появления новых метастазов в пределах ГМ с 74 до 48 % (p = 0,06). [9].

При многофакторном анализе результатов лечения 160 больных ЛТГМ оказалась наиболее значимым предиктором интракраниального контроля опухоли. В целом использование стереотаксической радиохирургии оказывается эффективным в качестве бустерного облучения при наличии одиночных метастазов. Применение метода ограничивается размерами метастазов, которые могут быть подвергнуты стереотаксической радиохирургии; как правило, их диаметр не должен превышать 2 см, что обусловлено резким нарастанием постлучевых осложнений в случае облучения очага большего размера [10].

Считается, что возможности ХТ как самостоятельного метода лечения при метастатическом поражении ГМ весьма ограничены. В качестве основной причины называется низкая способность большинства химиопрепаратов проникать через ГЭБ.

Однако роль последнего в недостаточной эффективности ХТ при метастазах в ГМ кажется несколько преувеличенной, т. к. при наличии макроскопических метастазов ГЭБ уже разрушен, что связано с тем, что новообразованная патологическая сосудистая сеть вокруг метастазов не обладает свойствами, характерными для нормальных сосудов ГМ [11].

Эффективность ХТ при метастазах НМРЛ в ГМ продемонстрирована в многочисленных исследованиях [12–20].

Наиболее эффективным подходом к проблеме представляется сочетание ЛТ и ХТ. В нескольких исследованиях при сочетании ЛТГМ с полихимиотерапией показано увеличение ОВ и улучшение местного контроля интракраниальных метастазов [21–23]. При многофакторном анализе ХТ наряду с хирургическим лечением и ЛТ оказала достоверное положительное влияние на ОВ больных [24].

Результаты собственных исследований

С 1999 по 2010 г. в 31-м отделении Главного военного клинического госпиталя (ГВКГ) им. Н.Н. Бурденко было проведено комбинированное лечение 55 больных НМРЛ с метастазами в ГМ. Медиана возраста – 58 лет.

Общесоматический статус по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) – 0–3. Распределение по гистологическим вариантам: плоскоклеточный рак – 25 (45,4 %), аденокарцинома – 24 (43,6 %), низкодифференцированный рак – 5 (9,1 %), cветлоклеточный рак – 1 (1,9 %).

Одиночные метастазы выявлены у 17 (30,1 %) больных, множественные – у 38 (69,9 %).

У 31 (56,4 %) пациента метастазы выявлены в дебюте заболевания, у остальных – поражение ГМ развивалось в сроки от 1 до 58 месяцев после установки морфологического диагноза (медиана – 9 месяцев). Всем больным проводили полихимиотерапию по следующим схемам: карбоплатин AUC-5 + этопозид 120 мг/м2 (или тенипозид 100 мг/м2, или паклитаксел 125 мг/м2) одновременно с ЛТ.

По одному курсу ХТ проводили в начале и по завершении ЛТ. В случае отсутствия ПЗ (экстраили интракраниального) проводили до 4–6 курсов ХТ. При одиночных метастазах облучали весь объем ГМ до 30 Гр, затем дополнительно – 30 Гр на область метастаза. При множественном метастатическом поражении облучали весь объем ГМ в разовой очаговой дозе (РОД) 1,5–2,0 Гр до СОД 28–31 Гр.

Читайте также:  Строение ретровирусов. Гликопротеины ретровирусов.

Результаты: На 30.03.2011 у 16 (29,1 %) больных достигнут полный регресс (ПР) метастазов в ГМ, у 19 (34,5 %) – частичный регресс (ЧР) и у 11 (20,0 %) – стабилизация (CЗ). Частота объективного ответа (ЧОО) составила 63,6 %, общая эффективность лечения – 85,6 %.

Прогрессирование отмечено у 9 (16,4 %) больных. Полная ремиссия заболевания (ПР интра- и экстракраниальных очагов опухоли) была достигнута только у 3 (5,4 %) больных. Интересен тот факт, что эффект от химиолучевой терапии (ХЛТ) реализовывался в течение относительно продолжительного времени.

Как правило, при оценке эффекта через месяц после окончания ЛТ у больных регистрировали ЧР. Все ПР были зафиксированы в промежутке между 5-м и 11-м месяцами после окончания ЛТ.

Медиана выживаемости после диагностики метастазов в ГМ составила 12 месяцев, а медиана ОВ с момента диагностики заболевания – 17 месяцев.

Выживаемость после диагностики церебральных метастазов у пациентов с метастазами в ГМ в дебюте заболевания составила 9 месяцев и достоверно не отличалась (р = 0,3) от ОВ больных с интракраниальными метастазами, возникшими при ПЗ, – 15 месяцев.

Не отличалась также ни ОВ, ни выживаемость после диагностики метастазов у пациентов с одиночными и множественными метастазами в ГМ.

Наблюдалась отчетливая тенденция к увеличению выживаемости больных аденокарциномой, что подтверждает мнение о лучшем прогнозе при неплоскоклеточном раке легкого.

Токсичность комбинированной ХЛТ в выбранных режимах была приемлемой. Нейтропения 4-й степени отмечена у 8 (14,5 %) больных.

Гематологическая токсичность была управляемой и разрешилась на фоне введения гранулоцитарных факторов роста.

Необходимо помнить о том, что при комбинации ЛТ и ХТ токсические эффекты кумулируются и еженедельное мониторирование показателей крови является строго обязательным.

Роль таргетной терапии

Опухолевые клетки могут приобретать способность к автономной и нерегулируемой пролиферации вследствие неконтролируемой продукции специфических молекул, которые вызывают рост клеток (факторы роста) или посредством патологической, усиленной экспрессии белков, находящихся на поверхности клеточных мембран (рецепторов), с которыми специфическим образом связываются факторы роста. Эти процессы запускают серию внутриклеточных сигнальных каскадов, в конечном счете ведущих к пролиферации раковых клеток, индукции ангиогенеза и метастазирования. Блокирование ростовых сигналов может приводить к обратным эффектам: подавлению ангиогенеза, стимулированию апоптоза. Информация об эффективности таргетной терапии при метастатическим поражением НМРЛ в ГМ носит ограниченный характер. Во многом это объясняется тем, что пациентов с метастатическим поражением ГМ исключают из клинических исследований.

Ингибиторы ангиогенеза

Индукция ангиогенеза – один из наиболее важных механизмов, влияющих как на собственно процесс метастазирования, так и непосредственно на метастазирование в ГМ.

Начальный этап метастазирования, включающий отделение от первичной опухоли, инвазию и выход опухолевых клеток в кровеносное русло, происходит при непосредственном участии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF – vascular endothelial growth factor).

На этапе фиксации в капиллярах ГМ, экстравазации, роста и неоангиогенеза он также играет одну из ключевых ролей. Продукция VEGF и ангиогенез – основные, но не единственные механизмы, влияющие на развитие метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) [25].

В любом случае использование ингибиторов VEGF представляется чрезвычайно интересным подходом к лечению метастазов в ГМ. Наряду с обычными, хорошо известными эффектами антиангиогенной терапии при лечении метастатического поражения ГМ очень важную роль может сыграть их способность уменьшать выход жидкости во внесосудистое пространство и таким образом уменьшать отек ГМ.

В первую очередь, когда обсуждается эффективность ингибиторов ангиогенеза, имеется в виду бевацизумаб – моноклональное антитело к VEGF. История использования бевацизумаба в лечении метастазов в ГМ носит драматический характер.

Одинединственный случай кровоизлияния в метастаз в ГМ у больной гепатоцеллюлярной карциномой послужил основанием не только для исключения из клинических исследований всех больных с метастазами в ЦНС, но и для запрещения его использования у такой категории пациентов в общеврачебной практике [26]. Лишь в последние 2 года стали поступать отчетливые сигналы о возможности безопасного применения бевацизумаба при метастазах в ГМ. В ряде исследований влияния бевацизумаба на глиальные опухоли продемонстрирована возможность его безопасного использования при новообразованиях ЦНС.

В 2009 г. M. Socinski и соавт.

представили данные исследования II фазы AVF3752g (PASSPORT), целью которого было изучение частоты возникновения кровоизлияний в ЦНС ≥ 2-й степени тяжести у больных НМРЛ с метастатическим поражением ГМ, ранее получавших лечение 1-й или 2-й линии по поводу метастазов в ГМ.

В 1-й линии использовался бевацизумаб в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели в комбинации с ХТ на основе препаратов платины или эрлотинибом (по выбору врача). Во 2-й линии больные получали бевацизумаб в комбинации с монохимиотерапией или эрлотинибом до ПЗ или смерти.

Всего в исследование были включены 115 больных (1-я линия – 76, 2-я – 39). Из 106 пациентов, данные которых были доступны анализу безопасности, медиана продолжительности лечения составила 6,3 месяца, медиана циклов бевацизумаба – 5,0. Ни одного случая кровоизлияния в ЦНС ≥ 2-й степени тяжести не было зарегистрировано [27].

В конце 2009 г B. Besse и соавт.

представили данные ретроспективного анализа 13 рандомизированных исследований II/III фазы, 2 открытых исследований безопасности и 2 проспективных исследований, включавших пациентов с метастазами в ГМ опухолей различной первичной локализации (НМРЛ, рака почки, молочной и поджелудочной желез, колоректального рака).

Всего в 13 рандомизированных исследований были включены 8443 больных, из которых 4760 получали бевацизумаб. У 187 (2,2 %) были выявлены метастазы в ГМ: 91 (1,9 %) – в группе бевацизумаба, 96 (2,6 %) – в контрольной группе (без бевацизумаба).

В группе бевацизумаба у 3 (3,3 %) пациентов развились внутримозговые кровоизлияния 4-й степени. Конечно, ценность информации, полученной в результате этого анализа, ограничена особенностями исследования (ретроспективный анализ, опухоли различной первичной локализации, разнообразные схемы лечения).

Несмотря на существующие ограничения, полученные данные указывают на то, что риск кровоизлияния в ЦНС у пациентов, получавших бевацизумаб, не является непропорционально большим по сравнению с больными, не получавшими бевацизумаб. Результаты этого исследования позволили исключить наличие метастазов в ГМ из списка противопоказаний к применению бевацизумаба [28].

Ингибиторы тирозинкиназы

Эпидермальные факторы роста и рецепторы к ним являются классическим примером того, как лабораторная находка превратилась в целое направление в лечении онкологических заболеваний вообще и рака легкого в частности.

Было обнаружено, что при НМРЛ гиперэкспрессия рецепторов к эпидермальному фактору роста (EGFR – epidermal growth factor receptor) встречается в 85–90 % случаев и ассоциирована с неблагоприятным прогнозом.

С учетом этого феномена именно EGFR стал первым рецептором, предложенным в качестве мишени для противоопухолевой терапии.

Существует несколько возможностей влиять на активность EGFR:

  • блокирование непосредственно факторов роста (лиганда);
  • ингибирование непосредственно EGFR с помощью моноклональных антител;
  • блокирование тирозинкиназы с помощью малых молекул.

В настоящее время для терапии НМРЛ зарегистрировано два препарата из этой группы: эрлотиниб (Тарцева) и гефитиниб (Иресса). Оба препарата подавляют внутриклеточную сигнальную активность благодаря тому, что конкурируют с АТФ за взаимодействие с активными участками внутриклеточного тирозинкиназного домена.

В нескольких исследованиях продемонстрировано наличие корреляции между мутациями в экзонах 18–21 EGFR и ЧОО при лечении НМРЛ ингибиторами тирозинкиназы (ИТК).

Подобные мутации чаще регистрируют среди лиц азиатской расы (30 против 8 %), никогда не куривших (51 против 10 %), женщин (42 против 14 %) и пациентов с аденокарциномой (40 против 3 %).

Наиболее часто встречаются делеция в экзоне 19 (del 19) и точечная мутация L858R в экзоне 21 [29]. ЧОО в проспективных исследованиях у больных НМРЛ с наличием соматических мутаций колеблется от 55 до 91 % [30].

Гиперэкспрессия EGFR ассоциирована с резистентностью к ЛТ [31]. Интересен тот факт, что наличие мутаций EGFR коррелирует не только с более высоким ответом на терапию ИТК, но и с радиочувствительностью.

Клеточные линии НМРЛ без мутаций EGFR демонстрируют радиопротективные свойства с относительно низким уровнем радиационно обусловленного апоптоза и эффективным механизмом репарации разрыва ДНК. В клеточных линиях с мутантным EGFR этот механизм не работает [32].

В настоящее время имеются данные исследований, подтверждающие возможность использования ингибиторов EGFR для увеличения цитотоксичности ЛТ [33]. Блокирование EGFR-сигнального пути усиливает радиационно-обусловленный апоптоз и подавляет ангиогенез, и в этом смысле комбинация ИТК и ЛТ может иметь перспективы. В ретроспективном анализе C.H. Gow и соавт.

экспериментальные данные получили подтверждение. Наиболее высокая ЧОО была у больных аденокарциномой легкого с мутациями EGFR – 54 % по сравнению с 24 % у пациентов без мутаций EGFR в опухоли (р = 0,045). Использование ИТК (р = 0,034) и наличие мутаций EGFR (р = 0,029) независимо влияли на ЧОО [34].

Результаты использования ингибиторов ангиогенеза у пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией с явлениями фиброза

Бурмалеева Р.Р., Степанова Ю.С.
Научный руководитель: асс. Батищева Ю.С.

ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ. Кафедра глазных болезней.

Актуальность. Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является основной причиной потери зрения в развитых странах. В России заболеваемость ВМД составляет 15 на 1000 населения.

Цель работы. Сравнительный анализ эффективности препаратов афлиберцепт и ранибизумаб в отношении лечения пациентов с неоваскулярной ВМД (нВМД) с явлениями фиброза.

Материалы и методы.   Проведено ретроспективное исследование 40 пациентов (40 глаз) с фиброзной формой нВМД. Все пациенты были разделены на две группы.

Первую группу составили 20 пациентов (20 глаз), получавшие инъекции препарата афлиберцепт в дозе 2 мг. Во вторую группу были объединены 20 пациентов (20 глаз), получавшие инъекции препарата ранибизумаб в дозе 0,5мг.

Читайте также:  Хирургическая анатомия желудка. Формы, стенки и кривизна желудка.

Всем пациентам были выполнены визометрия и оптическая когерентная ангио-томография сетчатки (аОКТ).

Результаты исследования. Оценку результатов проводили через 1 месяц после трех ежемесячных загрузочных инъекций препаратов. У всех пациентов из обеих групп происходило запустевание сосудов неоваскулярной мембраны.

У пациентов первой группы наблюдался наибольший прирост показателей остроты зрения в сравнении со второй (в среднем на 0,215 и 0,025 соответственно). Также наблюдалось наибольшее снижение плотности сосудов (ПС) и плотности перфузии (ПП) во второй группе, в отличие от первой.

В среднем в группе пациентов, получающих алиберцепт, ПС снизилась на 0,8, а ПП на 0,003. В группе пациентов, получающих ранибизумаб, ПС снизилась на 3,3, а ПП на 0,093.

Выводы.

  1. Использование ингибиторов ангиогенеза является ведущим методом лечения нВМД, однако при наличии фиброза эффект терапии низкий.
  2. Выявлено, что применение ингибиторов ангиогенеза приводит к снижению ПС и ПП у больных с нВМД в стадии фиброза.
  3. аОКТ – объективный и наиболее точный метод обследования у больных с нВМД.
  4. Ранняя диагностика нВМД и своевременное применение ингибиторов VEGF важно для сохранения качества жизни пациентов.
  5. Появление фиброза в макуле является основанием для прекращения анти-VEGF терапии.

ВМД,ингибиторы ангиогенеза, аОКТ, афлиберцепт, ранибизумаб

Anti-VEGF препараты. Терапия заболеваний сетчатки в офтальмологии

Лечение пролиферативных процессов в сетчатке подразумевает подавление фактора эндотелеального роста сосудов (VEGF: vascular endothelium growth factor) в случае диагностирования неоваскуляризации сетчатой оболочки.

Подобное состояние нередко выявляется при диабетической ретинопатии, влажной форме дегенерации макулы, а также после тромбоза вен. Тем самым достигается остановка роста новых патологических сосудов, имеющих высокую проницаемость стенки.

Препараты-ингибиторы VEGF рассматриваются современной медициной, как дополнение к лазерному лечению и применению у пациентов с дегенерацией макулы триамцинолона.

Внедрение в клиническую практику интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF, сделало возможным применение новых методов лечения макулодистрофии.

Использование анти-VEGF терапии, как единственный метод лечения, или сочетание его с ЛКС, делает менее выраженным отек макулы, способствует повышению остроты зрения. Сегодня для лечения ВМД официально зарегистрирован ранибизумаб (препарат Луцентис).

Его назначают при макулярном отеке, ставшем причиной снижения зрения, при толщине макулярной зоны сетчатки более 300 мкм.

Положительные результаты проведенных рандомизированных исследований применения бевацизумаба, пегаптаниба, афлиберцепта, доказывают их высокую эффективность. В настоящее время планируется проведение клинических исследований для сравнения эффективности данных препаратов в лечении дегенерации макулы.

Для введения анти-VEGF препаратов наиболее целесообразным считается интравитреальный способ, так как он наиболее эффективен в доставке вещества непосредственно к сетчатой оболочке.

При таком способе введения, больший процент действующего вещества (до 51%) остается в стекловидном теле, до сетчатки и сосудистой оболочки доходит до 13,2% всей дозы.

Если пименяется другой способ введения — субконъюнктивально, субтеноново, то к внутренним структурам глаза (стекловидное тело, сетчатка, сосудистая оболочка) доставляется до 5,3% от вводимой дозы.

Что такое VEGF

VEGF (vascular endothelium growth factor) — это фактор, увеличивающий сосудистую проницаемость опухолей, который впервые был открыт в 1983 году.

Он является представителем семейства гомодимерных гликопротеинов, структура которых аналогична фактору роста тромбоцитов, отличаясь связью с 5 типами рецепторов, имеющих тирозин-киназную активность.

Множественные нарушения в системе VEGF-VEGFR , становятся причиной физиологических, а также патологических процессов, включая эмбриогенез, репродуктивную функцию женщин, беременность, рост опухолей, заживление ран, развитие ишемических болезней.

По своей сути, VEGF является мультифункциональным цитокином, основным фактором процессов эмбриогенеза, ангиогенеза раннего постнатального периода.

У людей взрослых в сосудистой стенке VEGF действует следующим образом: обеспечивает выживаемость эндотелиальных клеток, повышает сосудистую проницаемость, проявляет свойства мощного вазодилятатора, улучшает регенерацию клеток мышц, участвует в ремоделировании миокарда, костеобразовании; как хемоаттрактант, воздействует на клетки эндотелия костного мозга.

Также имеет иные эффекты, которые являются полезными, хоть и запускают их некие патогенетические механизмы. К ним относят: способность образовывать коллатеральное кровообращение, обязательное для выживания клеток в условиях гипоксии, улучшение трофики заживающих ран.

VEGF человека представлены группами белка A, B, C, D, кроме того, существует плацентарный фактор роста PIGF. Самым изученным из них, является VEGF-A, экспрессируемый в большом количестве паренхиматозными и стромальными клетками в кровотоке.

При разной выраженности ангиопатии у больных сахарным диабетом в моче и в плазме крови отмечается повышение уровня VEGF-А. Гематоретинальный барьер регулирует содержание VEGF в сетчатой оболочке и он главным образом зависит от локального образования.

В сетчатке, синтез VEGF напрямую зависит от клеток пигментного эпителия, клеток Мюллера, астроцитов, перицитов, эндотелиоцитов, и ганглиозных клеток. Посредством ауто- и паракринного пути, VEGF избирательно активирует пролиферацию с миграцией самих эндотелиальных клеток, а также их предшественников.

Он повышает проницаемость сосудов, стимулирует вазодилатацию посредством повышения выработки оксида азота.

Последние исследования доказали, что VEGF способствует выживанию клеток пигментного эпителия сетчатки, обеспечивая ему структурную целостность. Оказывает антинейродегенеративное действие, препятствует гибели клеток сетчатки из-за ишемии-реперфузии.

Изоформы молекулярного строения VEGF (VEGF121, VEGF145,VEGF165, VEGF189, VEGF206) происходят от одного гена. Они образуются вследствие специфического сплайсинга мРНК. Полиморфные позиции гена VEGF включают: -634, +936, -2578. Выявлено, что взаимосвязи вариантов нуклеотидов, составляющих эти позиции в разных этнических группах включают риск развития диабетической ретинопатии (ДР).

На сегодняшний день гиперпродукцию VEGF называют главной виновницей усиления проницаемости сосудов сетчатки, развитии макулярного отека, а также неоваскуляризации сетчатой оболочки при сахарном диабете.

При диабетической ретинопатии, основной причиной активации синтеза VEGF, а также его рецепторов, считается гипоксия сетчатки или ее ишемия.

Также выработка VEGF и его рецепторов увеличивается из-за биохимических аномалий, обусловленных гипергликемией: кумуляции продуктов гликирования, стресса эндоплазматического ретикулума, свободных радикалов.

Ингибиторы VEGF

Ингибиторы VEGF различаются некоторыми аспектами, связанными с их получением, а также деталями структуры веществ и специфичности по отношению к различным изоформам регулятора.

Действие препаратов анти-VEGF (ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб) обусловлено непосредственным связыванием с фактором роста, подавлением экспрессии гена VEGF либо его рецептора.

К настоящему моменту II–III фазы клинических исследований терапии ВМД прошли: бевацизумаб, пегаптаниб, ранибизумаб, афлиберцепт. Большинство из них, уже официально одобрены в качестве средств лечения возрастной дегенерации макулы.

Ранибизумаб (Луцентис, Lucentis)

Вещество, содержащееся в препарате Луцентис, было специально адресовано офтальмологам. Данный ингибитор VEGF был разрешен Food and Drug Administration (FDA) для применения в США при лечении возрастной влажной дегенерации макулы.

Сегодня, это единственный препарат с анти-VEGF действием, официально зарегистрированный в России.

Его эффективность в лечении отека макулы доказана серией рандомизированных исследований, проведенных с охватом многих офтальмологических центров.

Бевацизумаб (Авастин, Avastin)

Этот анти-VEGF препарат в основном применяется в онкологии для лечения злокачественных опухолей, в офтальмологии его применение не имеет официального статуса («off-label»).

Эффективности бевацизумаба в терапии влажной формы ВМД на сегодняшний день уже посвящено более 40 клинических исследований.

Причем последние из них были направлены на сравнение эффекта бевацизумаба и кортикоидов ( триамцинол, дексаметазон) в лечении неоваскулярной макулодистрофии.

Пегаптаниб (Макуген, Макуджен)

Данный анти-VEGF препарат разрешен для лечения неоваскулярной ВМД в США и европейских странах. Его эффект был подтвержден рядом исследований. Согласно полученным данным, введенный в дозе 0,3 мг пегаптаниб, значимо улучшает остроту зрения, результат длиться 6 недель после инъекции. Длительный эффект достигается введением не менее трех инъекций в течение полугода.

Афлиберцепт (Айлия, Эйлеа, Eylea)

Этот препарат с самой широкой анти-VEGF активностью. Он способен воздействовать на VEGF-A, VEGF-B и PlGF. В США, он одобрен для применения в терапии влажной неоваскулярной дегенерации макулы, а также метастатических опухолей прямой кишки. Исследования афлиберцепта, как средства лечения ВМД стали проводиться позднее остальных анти-VEGF препаратов.

Среди анти-VEGF средств последнего поколения, которые только проходят необходимые исследования для последующего применения в качестве терапии макулярного отека, стоит отметить бевасираниб. Это препарат, основу которого составляют РНК, подавляет ген, синтезирующий VEGF. Он также вводится интравитреально.

Уже достаточно известен и препарат «VEGF Trap-Eye». Изначально он разрабатывался для борьбы с опухолями, но стал настоящей «ловушкой» для VEGF, ведь его молекулярное строение сходно по форме с VEGF-рецептором. При интравитреальном введении, средство нейтрализует все VEGF-A и PlGF12 изоформы.

Офтальмологические осложнения анти-VEGF терапии

Применение анти-VEGF препаратов в терапии офтальмологических заболеваний, может приводить к возникновению ряда патологических состояний: отслойке сетчатки, повышению внутриглазного давления, эндофтальмита, повреждению хрусталика.

По имеющимся данным исследований, частота подобных осложнений составляет не более 1–1,5% всех случаев терапии. Системные побочные эффекты тоже наблюдаются редко.

Иногда возникают: повышение артериального давления, инфаркт миокарда, инсульт, протеинурия.

Подобные реакции специалисты связывают с попаданием какого-то количества препарата в кровяное русло. Имеются данные, что после интравитреального введения бевацизумаба, уровень его в кровотоке в течение месяца постепенно снижается, а после введения ранибизумаба и пегаптаниба, остается неизменным.

Инициированное в настоящее время очередное исследование, ставит перед собой задачу оценить степень проникновения ингибиторов VEGF в кровоток при интравитреальных инъекциях.

Кроме того, задачей исследования станет оценка безопасности таких препаратов у пациентов с тяжелыми заболеваниями: сахарным диабетом, макрососудистыми патологиями, высокими показателями артериальной гипертензии, с нефропатией.

Последующие исследования будут выяснять оптимальную длительность терапии анти-VEGF препаратами, целесообразность сочетания с иными вариантами лечения ВМД.

В нашей клинике для проведения анти-VEGF терапии применяются высокоэффективные, одобренные минздравом препараты. Опыт и профессионализм врачей, а также следование передовым методикам лечения, позволяют добиваться высоких терапевтических результатов без возможных осложнений и побочных эффектов.

Цены на введение аnti-VEGF препаратов

ВНИМАНИЕ! Точную стоимость лечения можно будет сказать только после очной коснультации, когда будет определено состояние сетчатки глаз пациента и составлен план лечения. Узнать стоимость основных процедур и операций вы можете в разделе ЦЕНЫ.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector