Мутации адренорецепторов у больных бронхиальной астмой.

Астматический статус (угрожающее жизни обострение бронихальной астмы) — необычный по тяжести для данного больного астматический приступ, резистентный к обычной для данного больного терапии бронходилататорами.

Под астматическим статусом понимают также тяжёлое обострение бронхиальной астмы, требующее оказания медицинской помощи в условиях стационара.

Одной из причин развития астматического статуса может быть блокада b2-адренорецепторов вследствие передозировки b2-адреномиметиков.

  • Причины • Недоступность постоянной медицинской помощи • Отсутствие объективного мониторирования состояния, включая пикфлоуметрию • Неспособность больного к самоконтролю • Неадекватное предшествующее лечение (обычно отсутствие базисной терапии) • Тяжёлый приступ бронхиальной астмы, отягощённый сопутствующими заболеваниями, затрудняющими лечение в амбулаторных условиях (например, психиатрическими).
  • Клинические проявления
  • • Нарастающая резистентность к бронхолитикам, сочетающаяся с проявлениями их побочных эффектов вследствие передозировки.
  • • Прогрессирующее затруднение отхождения мокроты.

• Проявления, характерные для обычного приступа бронхиальной астмы, но выраженные в крайней степени. Продолжительность выдоха резко удлинена, выслушиваются сухие свистящие и гудящие хрипы, при прогрессировании дыхание становится ослабленным, вплоть до «немых лёгких» (отсутствие дыхательных шумов при аускультации), что отражает крайнюю степень бронхиальной обструкции.

  1. • Возможно развитие гипоксемической гиперкапнической комы •• Церебральные расстройства •• Артериальная гипотензия •• Коллапс.
  2. ЛЕЧЕНИЕ
  3. Лечебная тактика
  4. • Госпитализация.

• Терапия первой линии. Кислородтерапия (1–4 л/мин через носовой катетер), гиперкапния не является препятствием.

Ингаляция b2-адреномиметиков (при отсутствии в анамнезе данных о передозировке) лучше через небулайзер (сальбутамол, фенотерол), либо через баллончик с использованием спейсерами большого объёма (750 мл) с однонаправленным клапаном вдоха.

Для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений от этой группы препаратов необходима адекватная оксигенотерапия. ГК назначают как можно раньше, внутривенный и пероральный пути введения одинаково эффективны (40–125 мг метилпреднизолона в/в каждые 6 ч с переходом на 40–80 мг преднизолона в сутки перорально).

• Если состояние не улучшилось, но и нет необходимости в ИВЛ, показаны: •• ингаляции кислородно-гелиевой смеси (вызывают снижение сопротивления газовым потокам в дыхательных путях, турбулентные потоки в мелких бронхах становятся ламинарными) •• введение магния сульфата в/в •• вспомогательная неинвазивная вентиляция.

• Перевод больного с астматическим статусом на ИВЛ проводят по жизненным показаниям в любых условиях (вне лечебного учреждения, в отделении неотложной помощи, в общем отделении или отделении интенсивной терапии).

Процедуру проводит анестезиолог или реаниматолог. Цели ИВЛ при бронхиальной астме — поддержка оксигенации, нормализация рН крови, предупреждение ятрогенных осложнений.

В ряде случаев при механической вентиляции лёгких необходима внутривенная инфузия р-ра натрия гидрокарбоната.

• Терапия второй линии. Антихолинергические препараты — ипратропия бромид и его комбинации с b2-адреномиметиком (ипратропия бромид+фенотерол) — через небулайзер с последующим переходом на баллончик со спейсером.

Препараты теофиллина вводят в/в под контролем уровня в сыворотке крови в течение первых 6 ч от начала лечения.

При отсутствии эффекта от ингаляционных бронхолитиков вводят в/в 0,5 мг (или 4–8 мкг/кг) сальбутамола или тербуталина в течение 1 ч.

• Подкожное введение b2-адреномиметиков показано, если развитие статуса является составной частью системной аллергической (анафилактической) реакции, нарушено сознание больного или существует угроза остановки дыхания, отсутствует эффект ингаляционной терапии.

Вводят эпинефрин в дозе 0,3 мг с интервалом в 20 мин в течение первого часа и в последующем через 4–6 ч.

• Пациент остаётся в стационаре до исчезновения ночных приступов и снижения субъективной потребности пациента в бронхолитиках короткого действия до 3–4 ингаляций в сутки.

МКБ-10 • J46 Астматическое статус [status asthmaticus]

Мутации адренорецепторов у больных бронхиальной астмой. Мутации адренорецепторов у больных бронхиальной астмой. Мутации адренорецепторов у больных бронхиальной астмой. Мутации адренорецепторов у больных бронхиальной астмой. Мутации адренорецепторов у больных бронхиальной астмой.

Бронхиальная астма

Мутации адренорецепторов у больных бронхиальной астмой.

Каковы симптомы бронхиальной астмы?

  • Предвестниками приступа могут быть зуд в носоглотке, заложенность носа, першение в горле, чихание, зуд на отдельных участках кожи и т.д.
  • Во время приступа бронхиальной обструкции у больного диагностируется шумное свистящее дыхание, периодически повторяются хрипы свистящего характера.
  • Приступы удушья могут быть как кратковременными, быстро купирующимися, так и затяжными.
  • Кашель может быть продуктивным или малопродуктивным.
  • Больной жалуется на чувство заложенности в груди, учащенное сердцебиение и одышку.
  • Сопутствующие симптомы – головная боль, головокружение, снижение работоспособности.

Классификация

По патогенезу бронхиальная астма бывает аллергической и неаллергической.

Аллергическая форма делится на:

  • Атопическую (IgE-опосредуемую),
  • Неатопическую (не IgE-опосредуемую).

Неаллергическая бронхиальная астма бывает:

1. По степени тяжести:

  • тяжелая персистирующая
  • среднетяжелая персистирующая
  • легкая персистирующая
  • интермиттирующая

2. По уровню контроля:

  • неконтролируемая
  • контролируемая
  • частично контролируемая
  • Коморбидные состояния: пищевая аллергия, аллергический ринит, хронический стресс, гастроэзофагальный рефлюкс, ожирение
  • Высокий индекс атопии
  • Неблагоприятные жилищные условия
  • Психологические факторы
  • Воздействие химических поллютантов
  • Аномалии глюкокортикоидных рецепторов
  • Лечение, не соответствующее состоянию больного
  • Чрезмерное использование β2-агонистов
  • Неправильный образ жизни (курение) и т.д.

Какие факторы способствуют тяжелому течению заболевания?

  • Коморбидные состояния: пищевая аллергия, аллергическийринит, хронический стресс, гастроэзофагальный рефлюкс, ожирение
  • Высокий индекс атопии
  • Неблагоприятные жилищные условия
  • Психологические факторы
  • Воздействие химических поллютантов
  • Аномалии глюкокортикоидных рецепторов
  • Лечение, не соответствующее состоянию больного
  • Чрезмерное использование β2-агонистов
  • Неправильный образ жизни (курение) и т.д.

Какие инструментальные и лабораторные исследования необходимы при бронхиальной астме?

Мутации адренорецепторов у больных бронхиальной астмой.

  • Общий анализ крови (в период обострения может показать наличие эозинофилии).
  • Общий анализ мокроты (на предмет обнаружения эозинофилии, кристаллов Шарко-Лейдена, спиралей Куршманна).
  • Бактериологические исследования мокроты на предмет чувствительности микрофлоры к антибиотикам.

При необходимости аллерголог-иммунолог назначит дополнительные исследования – определение концентрации кортизола, протеинограмму, определение IgM, IgA, IgG в крови, а для больных, которые получают глюкокортикоиды системного действия, – анализы на определение адренокортикотропного гормона.

Аллергологические исследования

В обязательном порядке пациенту проводят кожные тесты с инфекционными и атопическими аллергенами. Тесты проводит опытный аллерголог-иммунолог в условиях стационара.

Дополнительные аллергологические исследования могут включать:

  • Провокационный ингаляционный тест с аллергенами на выявление гиперреактивности бронхов.
  • Провокационный подъязычный тест, тест на торможение естественной эмиграции лейкоцитов и другие исследования на выявление спектра лекарственной непереносимости.
  • Исследование концентрации в крови общего IgE, а также специфических IgE АТ класса.

Инструментальные исследования, которые проводятся в Клинике Горбакова

  • ЭКГ.
  • Рентгенография околоносовых пазух назначается для выявления патологий носа, которые часто сопутствуют бронхиальной астме.
  • Рентгенография грудной клетки позволяет дифференцировать другие заболевания дыхательной системы, выявить осложнения, патологии грудного отдела позвоночника и грудины.
  • Изучение внешнего дыхания (изучаются форсированная жизненная емкость легких, ОФВ1, пиковая скорость выдоха) позволяет выявить обратимую обструкцию дыхательных путей и оценить ее тяжесть.

Если после ингаляций агонистов β2-адренорецепторов у больного диагностируется увеличение ПСВ и ОФВ1, это является подтверждением диагноза бронхиальная астма. Кроме того, это исследование помогает правильно оценить результаты провокационных бронхомоторных тестов, проконтролировать эффективность назначенного лечения и наблюдать состояние больного в динамике.

  • Пикфлоуметрия проводится 2 раза в сутки – утром после пробуждения и через 12 часов. Если суточный разброс данных ПСВ превышает 20%, это свидетельствует о бронхиальной астме. Чем больше разброс, тем тяжелее форма заболевания.
  • Диагностическая бронхоскопия позволяет провести дифференциальную диагностику других заболеваний нижних и верхних дыхательных путей.

Для получения более полной картины может потребоваться консультация аллерголога-иммунолога, а в случае осложненного течения заболеваний пациенту посоветуют проконсультироваться также у пульмонолога и отоларинголога.

Лечение бронхиальной астмы в Клинике Горбакова

После результатов исследования аллерголог-иммунолог назначит симптоматические препараты, которые будут купировать приступы, а также препараты базисной терапии, которые смогут воздействовать на патогенетический механизм болезни.

Фармакотерапия, направленная на достижение клинической ремиссии, включает:

  1. ингаляционные глюкокортикостероиды
  2. антагонисты лейкотриеновых рецепторов
  3. β2-агонисты длительного и короткого действия
  4. системные глюкокортикостероиды
  5. теофиллины длительного и короткого действия
  6. препараты с комбинированным действием
  • АСИТ-терапия
  • Анти-IgE-терапия
  • Элиминация неспецифических и специфических триггерных факторов
  • Реабилитационно-восстановительное лечение
  • Образовательные программы

Мутации адренорецепторов у больных бронхиальной астмой.

Почему эффективно лечить бронхиальную астму в Клинике Горбакова?

  • Уже в день обращения вам проведут комплексное обследование и поставят диагноз.
  • Лечение бронхиальной астмы мы начнем в день обращения, и уже через 1-3 дня ваше состояние улучшится.
  • Комплексное лечение позволит вам совсем скоро вернуться к полноценной жизни и забыть о серьезной симптоматике бронхиальной астмы.
  • Мы работаем по принципу индивидуального обучения пациентов: если аллерголог-иммунолог направит вас, вы сможете посетить нашу астма-школу или иммуно-школу.

Бронхиальная астма – это хроническое заболевание, которое имеет аллергическую природу.

Основным симптомом, который и приносит наибольшее неудобство пациенту, являются приступы удушья. Если вы знакомы не понаслышке с этим заболеванием, то обратитесь за консультацией к пищевая аллергия, аллергический ринит, хронический стресс, гастроэзофагальный рефлюкс, ожирение;

  • высокий индекс атопии;
  • неблагоприятные жилищные условия;
  • психологические факторы;
  • воздействие химических веществ;
  • аномалии глюкокортикоидных рецепторов;
  • лечение, не соответствующее состоянию больного;
  • чрезмерное использование β2-агонистов;
  • неправильный образ жизни, например, курение и другие вредные привычки.
  • аллергологу-иммунологу. Наши специалисты не только подберут курс индивидуальной терапии, но и обучат Вас, как справляться с эпизодическими приступами.

    Бронхиальная астма относится к заболеваниям дыхательных путей хронического характера и сопровождается сужением просвета бронхов, обусловленным специфическими иммунологическими или неспецифическими механизмами.

    Гиперреактивность бронхов при вдыхании аллергена вызывает атопическую бронхиальную астму, следствием которой могут стать спазмы бронхов, скопление слизи и отек слизистой оболочки, а также приступообразный кашель и удушье.

    Каковы симптомы бронхиальной астмы?

    • Предвестниками приступа бронхиальной астмы могут быть зуд в носоглотке, заложенность носа, першение в горле, чихание, зуд на отдельных участках кожи и так далее.
    • Во время приступа бронхиальной обструкции у больного диагностируется шумное свистящее дыхание, периодически повторяются хрипы свистящего характера.
    • Приступы удушья могут быть как кратковременными, быстро купирующимися или затяжными.
    • Кашель может быть продуктивным или малопродуктивным.
    • Больной жалуется на чувство заложенности в груди, учащенное сердцебиение и одышку.
    Читайте также:  Топография женской уретры. Женский мочеиспускательный канал.

    Из сопутствующих симптомов можно выделить головную боль, головокружение и снижение работоспособности.

    Классификация

    По патогенезу бронхиальная астма бывает аллергической и неаллергической.

    Также ее можно классифицировать на:

    • Атопическую (IgE-опосредуемая);
    • Неатопическую (не IgE-опосредуемая).
    • По степени тяжести:
    • тяжелая персистирующая;
    • среднетяжелая персистирующая;
    • легкая персистирующая;
    • интермиттирующая.
    • По уровню контроля:
    • неконтролируемая;
    • контролируемая;
    • частично контролируемая.

    Какие факторы способствуют тяжелому течению заболевания?

    Какие инструментальные и лабораторные исследования необходимы при бронхиальной астме?

    Мутации адренорецепторов у больных бронхиальной астмой.

    • общий анализ крови (в период обострения может показать наличие эозинофилии).
    • Определение общего иммуноглобулина Е
    • Определение аллергенов (кожное тестирование, специфические IgE антитела в сыворотке крови)
    • общий анализ мокроты (на предмет обнаружения эозинофилии, кристаллов Шарко-Лейдена, спиралей Куршманна).
    • Спирометрия (функция внешнего дыхания)
    • бактериологические исследования мокроты на предмет чувствительности микрофлоры к антибиотикам.

    Аллергологические исследования

    В обязательном порядке в случае бронхиальной астмы аллергического характера пациенту проводится определение причинно-значимого аллергена, то есть, того аллергена, который вызывает приступ бронхиальной астмы. Определить аллерген мы можем путем кожного тестирования или выполнения анализа крови.

    Кожные тесты проводит опытный аллерголог-иммунолог.

    Дополнительные аллергологические исследования могут включать:

    • Провокационный ингаляционный тест с аллергенами на выявление гиперреактивности бронхов.
    • Провокационный подъязычный тест, тест на торможение естественной эмиграции лейкоцитов и другие исследования на выявление спектра лекарственной непереносимости.

    Инструментальные исследования, которые могут проводиться при бронхиальной астме или подозрении на нее:

    • Изучение внешнего дыхания (изучаются форсированная жизненная емкость легких, ОФВ1, пиковая скорость выдоха) позволяет выявить обратимую обструкцию дыхательных путей и оценить ее тяжесть. Если после ингаляций агонистов β2-адренорецепторов у больного диагностируется увеличение ПСВ и ОФВ1, это является подтверждением диагноза бронхиальная астма. Кроме того, это исследование помогает правильно оценить результаты провокационных бронхомоторных тестов, проконтролировать эффективность назначенного лечения и наблюдать состояние больного в динамике.
    • Пикфлоуметрия проводится 2 раза в сутки – утром после пробуждения и через 12 часов. Если суточный разброс данных ПСВ превышает 20%, это свидетельствует о бронхиальной астме. Чем больше разброс, тем тяжелее форма заболевания. Пикфлоуметрию пациент может выполнить самостоятельно, следуя инструкциям врача.
    • Рентгенография околоносовых пазух назначается для выявления патологий носа, которые часто сопутствуют бронхиальной астме.
    • Рентгенография грудной клетки позволяет дифференцировать другие заболевания дыхательной системы, выявить осложнения, патологии грудного отдела позвоночника и грудины.
    • Диагностическая бронхоскопия позволяет провести дифференциальную диагностику других заболеваний нижних и верхних дыхательных путей.
    • ЭКГ.

    Для получения более полной картины кроме консультации аллерголога-иммунолога, а может потребоваться консультация пульмонолога и отоларинголога.

    Мутации адренорецепторов у больных бронхиальной астмой.

    Фармакотерапия, направленная на достижение клинической ремиссии, включает:

    • β2-агонисты длительного и короткого действия;
    • антагонисты лейкотриеновых рецепторов;
    • теофиллины длительного и короткого действия;
    • ингаляционные глюкокортикостероиды;
    • системные глюкокортикостероиды;
    • препараты с комбинированным действием.

    Помимо применения лекарственных препаратов при бронхиальной астме в Клинике профессора Горбакова используются методы лечения:

    • АСИТ-терапия;
    • Анти-IgE-терапия;
    • Элиминация неспецифических и специфических триггерных факторов;
    • Реабилитационно-восстановительное лечение;
    • Образовательные программы.

    Комплексное лечение аллергии и атопической бронхиальной астмы включает занятия спортом, поскольку физическая активность помогает тренировать дыхание.

    Оптимальный вариант – плавание, поскольку теплый и влажный воздух в бассейне будет способствовать выздоровлению.

    Периодически пациенту, проходящему лечение, будет нужна консультация аллерголога-иммунолога: специалист сможет наблюдать течение болезни в динамике и принять решение о том, нужна ли аллерген-специфическая иммунотерапия.

    Почему эффективно лечить бронхиальную астму в Клинике Горбакова?

    • Уже в день обращения вам проведут комплексное обследование и поставят диагноз.
    • Лечение бронхиальной астмы мы начнем в день обращения, и уже через 1-3 дня ваше состояние улучшится.
    • Комплексное лечение позволит вам совсем скоро вернуться к полноценной жизни и забыть о серьезной симптоматике бронхиальной астмы.
    • Мы работаем по принципу индивидуального обучения пациентов: если аллерголог-иммунолог направит вас, вы сможете посетить нашу астма-школу или иммуно-школу.

    Бета-2-адренергический рецептор (ADRB2). Выявление мутации G46A (Arg16Gly)

    Генетический маркер связан с особенностями работы нейронных рецепторов. Исследуется для выявления  предрасположенности к метаболическому синдрому, ожирению, бронхиальной астме, в том числе ночной формы, риска развития артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2-го типа. Имеет значение в оценке эффективности терапии бронхиальной астмы.

    • Метод исследования
    • Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов.
    • Какой биоматериал можно использовать для исследования?
    • Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.
    • Как правильно подготовиться к исследованию?
    • Специальной подготовки не требуется.
    • Название гена – ADRB2
    • OMIM
    • +109690
    • Локализация гена на хромосоме 5q32
    • Функция гена
    • Ген ADRB2 кодирует бета-2-адренергический рецептор  ионный белковый канал, встроенный в цитоплазматическую мембрану клетки, имеющий высокую степень сродства к адреналину и обеспечивающий повышение или понижение активности иннервируемой ткани или органа.
    • Генетический маркер G46A

    Участок ДНК в кодирующей белок области гена ADRB2, в которой происходит замена гуанина (G) на аденин (А), называется генетическим маркером G46A. Если в данной позиции находится гуанин (G), такой вариант гена обозначается как G-аллель, а если аденин (А) – A-аллель.

    1. В результате данной замены в аминокислотной последовательности белка ADRB2 в позиции 16 аргинин заменяется на глицин (Arg16Gly).
    2. Возможные генотипы
    3. Встречаемость в популяции
    4. Встречаемость аллеля А в европейской популяции составляет 38 %.
    5. Ассоциация маркера с заболеваниями
    • Бронхиальная астма
    • Метаболический синдром
    • Общая информация об исследовании
    • Передачу сигналов с помощью катехоламиновых медиаторов в организме человека обеспечивают специфические адренергические рецепторы – ионные белковые каналы, встроенные в цитоплазматическую мембрану клетки, воспроизводящие возбуждающие и тормозные влияния симпатико-адреналовой системы на функции и обменные процессы в разных органах.
    • Различают несколько типов адренергических рецепторов, имеющих различную локализацию в организме и опосредуемые ими эффекты.

    На поверхности клеток гладких мышц бронхиол и артерий скелетных мышц, печени и жировой ткани располагаются преимущественно бета-2-рецепторы. При стимуляции бета-2-рецепторов на клетках печени происходит увеличение интенсивности глюконеогенеза и гликогенолиза.

    Также активация рецепторов вызывает увеличение интенсивности гликогенолиза в мышцах, увеличение интенсивности секреции инсулина, глюкагона, ренина, уменьшение сократимости гладких мышц бронхов, кровеносных сосудов, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта.

    При взаимодействии с адреналином бета-2-рецепторы бронхиол обеспечивают расслабление гладких мышц бронхиол и снятие обструкции при обострении бронхиальной астмы.

    Поэтому агонисты (химические вещества, способные связываться с рецептором и приводящие к биологическому эффекту) бета-2-рецепторов часто используются в фармакологии для лечения бронхиальной астмы.

    Их применение позволяет снизить дозу ингаляционных кортикостероидов, а также помогает быстро и эффективно купировать симптомы бронхиальной обструкции.

    Бета-2-адренергические рецепторы кодируются геном ADRB2. Участок ДНК в кодирующей белок области гена ADRB2, в которой происходит замена гуанина (G) на аденин (А), называется генетическим маркером G46A.

    Если в данной позиции находится гуанин (G), такой вариант гена обозначается как G-аллель, а если аденин (А) – A-аллель.

    В результате данной замены в аминокислотной последовательности белка ADRB2 в позиции 16 аргинин заменяется на глицин (Arg16Gly).

    1. В ряде исследований было показано, что генотип А/А ассоциирован с повышенным риском развития более тяжелой формы бронхиальной астмы, а также ее ночной формы, по сравнению с гомозиготами по аллелю G (генотип G/G).
    2. При лечении бронхиальной астмы альбутеролом (бета-агонистом) у гомозигот G/G отмечается снижение скорости выдоха, что может говорить о возможном развитии побочных эффектов при регулярном использовании бета-агонистов и быть причиной выбора для таких пациентов альтернативной терапии.
    3. При исследовании ассоциации полиморфизма G46A и метаболического синдрома было показано, что у мужчин с генотипами G/A и G/G вероятность его развития существенно повышена.
    4. У гомозигот по аллелю G (генотип G/G) риск развития гипертензии на фоне сахарного диабета 2-го типа оказался значительно выше, чему у гомозигот по аллелю А (генотип А/А).
    5. Знание генотипа по маркеру G46A поможет оценить предрасположенность к метаболическому синдрому, бронхиальной астме, в том числе ее ночной формы, риск развития артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2-го типа, а также оценить эффективность терапии бронхиальной астмы.
    6. Интерпретация результатов
    7. Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

    Важные замечания

    Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т.к. исследуется полиморфизм гена.

    Литература

    • Contopoulos-Ioannidis DG, Manoli EN, Ioannidis JP. Meta-analysis of the association of beta2adrenergic receptor polymorphisms with asthma phenotypes. J Allergy Clin Immunol. 2005 May;115(5):963-72. [PMID: 15867853]
    • Israel E et al. The effect of polymorphisms of the beta(2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Jul;162(1):75-80. [PMID: 10903223]
    • Bengtsson K et al. Beta(2)-adrenergic receptor gene variation and hypertension in subjects with type 2 diabetes. Hypertension. 2001 May;37(5):1303-8. [PMID: 11358945]
    • Dallongeville, J., Helbecque, N., Cottel, D., Amouyel, P., Meirhaeghe, A. The gly16-arg16 and gln27-glu27 polymorphisms of beta-2-adrenergic receptor are associated with metabolic syndrome in men. J. Clin. Endocr. Metab. 88: 4862-4866, 2003. [PubMed: 14557466]
    Читайте также:  Резалют про - инструкция по применению, отзывы, аналоги и формы выпуска (капсулы или таблетки 300 мг) препарата для лечения гепатита и цирроза печени у взрослых, детей и при беременности

    Бронхиальная астма: генетика и иммунитет

    Сегодня бронхиальная астма, наряду с аллергией, приобрела статус еще одной «болезни цивилизации». По мнению ведущих специалистов, помимо генетической предрасположенности, такому росту заболеваемости способствуют чрезмерно «стерильные» условия быта, особенно  в раннем детства. А среди триггеров патологии – тысячи различных агентов.

    Генетическая основа

    «Приступ» астмы, как известно, сопровождается свистящим дыханием, одышкой (или удушьем) и кашлем с последующим отделением вязкой «стекловидной» мокроты. Что обусловлено чрезмерной активностью изначально защитных механизмов.

    В норме, любое повреждение бронхиальных клеток сопровождается:

    • усилением продукции слизи и повышением ее «липкости», чтобы эффективнее «склеивать» повреждающие вещества;
    • увеличением тонуса «бронхиальных мышц» и сужением их диаметра, что не только уменьшает «новые» поступления раздражителей, но повышает давление и скорость исходящего воздушного потока (один из механизмов кашля), способствуя продвижению слизи наружу.

    В случае же бронхиальной астмы, рецепторы на поверхности бронхов становятся чрезмерно чувствительны к действию даже «обычных» факторов, что может спровоцировать практически полное закрытие просвета бронхов из-за спазма и слизи.

    Считается, что такая предрасположенность имеет генетическое обоснование. Однако генов, предположительно «виновных в астматических наклонностях» насчитывается порядка сотни. Да и одно только наличие мутации в них – еще «не гарант» будущей астмы. Для активации патологии нужны триггерные факторы.

    Иммунитет

    Как уже было отмечено, одним из факторов распространенности патологии является «бытовая стерильность», и база будущей астмы закладывается именно в детстве.

    Эта теория заболевания обусловлена тем, что иммунитет ребенка характеризуется особой пластичностью и «обучаемостью». И это позволяет иммунным силам научиться различать угрожающие и безопасные «бытовые» раздражители. А также запомнить варианты реагирования в том, или ином случае.

    Говоря иммунологическими терминами: при контакте с бактериями, вирусами и паразитами активность иммунитета смещается в сторону Т-лимфоцитов-хелперов 1 типа и, одновременно, подавляется активность Т-хелперов типа 2, стимулирующих выработку иммуноглобулина Е (IgE), отвечающих за астму и аллергию.

    Иными словами, с чем большим количеством раздражителей иммунитет «познакомиться» в детстве, тем меньше «внимания» он будет уделять им во взрослом состоянии. А то, с чем иммунитет «познакомиться» не успеет, у взрослого – «считывается» как угроза и сопровождается выраженной ответной реакцией.

    Триггеры

    Провокаторами развития астмы чаще всего становятся бытовые аллергены:

    • шерсть животных,
    • клещи домашней пыли
    • и сама пыль,
    • плесень (особенно черная)
    • и тараканы.

    А также, значимую роль играют «аллергенные» деревья и травы, правда, в этом случае, обострение астмы носит сезонный характер и связано с цветением; и некоторыми продуктами питания (арахис, коровье молоко и прочие).

    В целом, разумеется, астма не имеет обязательной привязки к указанным аллергенам и спровоцировать патологию способны любые другие вещества. Однако перечисленные аллергены все же значительно чаще других становятся виновниками заболевания.

    В крови в этом случае нарастает концентрация IgE как общего, так и специфичного (к конкретному аллергену). А в общем анализе крови нарастает уровень эозинофилов, правда не во всех случаях.

    Таким образом, при возникновении «астмоподобных» симптомов стоит сразу же исключить реакцию на самые «частые» аллергены. А, если таковой не выявлено, искать раздражитель более индивидуально.

    У детей астма также нередко возникает на фоне гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Когда, в силу ряда причин, кислое содержимое желудка забрасывается обратно в пищевод, попадая, рефлекторно раздражая  дыхательные пути. Склонность к гиперреактивности активируется и слизистая оболочка бронхов повреждается в процессе приступов кашля

    Устранение рефлюкса, в большинстве случаев, полностью устраняет кашлевые симптомы или приводит к значительному улучшению состояния.

    *ЗА ДИАГНОСТИКОЙ И ЛЕЧЕНИЕМ ОБРАТИТЕСЬ К ВРАЧУ

    Фарматека » генетические аспекты прогнозирования эффективности и безопасности фармакотерапии атопической бронхиальной астмы у детей

    Генетические аспекты прогнозирования эффективности и безопасности фармакотерапии атопической бронхиальной астмы у детей

    И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова

    ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава РФ, Москва

    В статье представлены данные о фармакогенетических маркерах эффективности терапии детей с атопической бронхиальной астмой. Раскрыта вариабельность ответа на лечение глюкокортикостероидами, антагонистами лейкотриеновых рецепторов и агонистами β2-адренорецепторов у детей с бронхиальной астмой.

    Показана ассоциация генотипа Gly/Gly16 гена β2-адренергического рецептора с недостаточным эффектом проводимой терапии β2-агонистов короткого действия.

    Отмечено участие аллеля Gly16, CYP2D6*1934GGd в формировании фенотипа с тяжелым течением бронхиальной астмы, толерантной к терапии β2-агонистами и ингаляционными глюкокортикостероидами.

    Бронхиальная астма (БА) – заболевание дыхательных путей, характеризующееся обратимой бронхиальной обструкцией, развитие которой определяется взаимодействием генетических и средовых факторов.

    В патогенезе БА ключевыми являются изменения в системе врожденного и адаптивного иммунитета, приводящие к поляризации иммунного ответа в виде дифференцировки наивных СD4-лимфоцитов-хелперов в Th2-лимфоциты с последующей IgE-сенсибилизацией и формированием аллергического воспаления в дыхательных путях.

    Для БА характерна гетерогенность клинической картины. С учетом особенностей ее клинических и морфологических проявлений выделен ряд фенотипов БА (аллергическая, аспириновая, вирусиндуцированная, астма физического напряжения и др.).

    Доказано участие патобиологических процессов на молекулярном уровне (эндотипов) в механизмах развития этого заболевания [1]. Проведение геномных исследований позволило установить сильную ассоциацию БА у детей с маркерами на хромосоме 17q21 [2].

    С позиций современной фармакогенетики наследственные факторы в значительной мере определяют выраженность терапевтического ответа на лекарственные препараты [3]. Установлено, что ответ организма на лечение генетически детерминирован, при этом доля влияния генетических факторов составляет от 20 до 95%.

    В отличие от многих других факторов наследственная детерминированность ответа остается постоянной в течение жизни.

    В связи с этим в клинической медицине постулируется положение о том, что результаты генетических исследований могут быть использованы для проведения индивидуальной терапии и в широком смысле указанное направление исследований обозначается как персонализированная терапия [4].

    В настоящее время для лечения БА наиболее широкое применение получили ингаляционные глюкокортикостероиды, ингибиторы цистеиновых лейкотриенов и агонисты β2-адренорецепторов. БА свойственны вариабельность ответа на используемые для ее лечения медикаментозные препараты. По своему ответу на указанное лечение пациенты могут отличаться друг от друга.

    Эта вариабельность ответа на лечение у 60–80% из них может быть обусловлена генетической изменчивостью и связана с генотипом больных [5, 6]. В генах обнаружены различные полиморфные локусы, которые имеют значение в реализации терапевтического воздействия противоастматических лекарственных средств.

    Полиморфные варианты генов могут прямо или косвенно изменять ответ больных БА на проводимую терапию, и определение их может быть использовано в качестве предикторов эффективности конкретных фармакологических средств. Использование фармакогенетических методов способствует достижению максимума терапевтического эффекта у больных астмой и минимизации нежелательных побочных явлений.

    Эффективность назначаемой при БА медикаментозной терапии может зависеть от распределения и метаболизма лекарственных препаратов в организме, от изменений, происходящих в органе-мишени (легких), и наследственного предрасположения к болезни, при которой должно быть назначено лечение [7, 8].

    В настоящее время доминирующие механизмы формирования терапевтической резистентности при БА окончательно не определены.

    Однако наблюдаемый у половины пациентов с БА недостаточный ответ на лечение ингаляционными глюкокортикостероидами, антагонистами лейкотриеновых рецепторов и β2-агонистами связывают с влиянием генетических факторов на терапевтический ответ [9].

    Ингаляционные глюкокортикостероиды

    Ингаляционные глюкокортикостероиды обладают выраженной противовоспалительной активностью [10]. Противовоспалительное и противоаллергическое их действия определяются способностью тормозить синтез прововоспалительных цитокинов, липидных медиаторов (лейкотриенов, простагландинов).

    Глюкокортикостероиды уменьшают количество тучных клеток в тканях за счет торможения синтеза интерлейкина-3 (ИЛ-3), ингибируют экскрецию медиаторов эозинофилами и тормозят процесс участия эозинофилов в формировании аллергического воспаления за счет ингибирования синтеза ИЛ-5, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и активации апоптоза эозинофилов.

    Глюкокортикостероиды обладают способностью тормозить синтез GM-CSF и регулируемый фактор экспрессии Т-лимфоцитов (RANTES) в эпителиальных клетках дыхательных путей и секрецию ими провоспалительных цитокинов и липидных медиаторов, уменьшать сосудистую проницаемость и продукцию слизи.

    Обладая высокой противовоспалительной активностью, ингаляционные глюкокортикостероиды хорошо переносятся и в связи с этим находят широкое применение в терапии БА у детей.

    В настоящее время в клинической практике применяют следующие ингаляционные глюкокортикостероиды: бекламетазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид, мометазона фуроат. Эти ингаляционные глюкокортикостероиды отличаются друг от друга по своим физико-химическим свойствам, в значительной мере определяющим их противовоспалительное действие.

    Ингаляционные глюкокортикостероиды обладают высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам, способностью продолжительно сохранять терапевтические концентрации препаратов в тканях.

    Наибольшей противовоспалительной активностью обладает флутиказона пропионат и будесонид, наибольшее сродство к рецепторам выявляется у мометазона фуроата, будесонида и флутиказона пропионата.

    Действие глюкокортикостероидов осуществляется через кортикостероидные рецепторы, расположенные в цитоплазме клетки в связанном с белками состоянии.

    Проникнув через мембрану клетки, глюкокортикостероиды связываются с глюкокортикостероидными рецептами, высвобождающимися из мультипротеинового комплекса и перемещающимися затем в направлении ядра клетки, где они взаимодействуют с другими молекулами и принимают участие в транскрипции генов.

    Чувствительность индивидов к экзогенным глюкокортикостероидам зависит от фармакокинетики глюкокортикостероидов, их количества, числа аффинных рецепторов, их функциональной активности (транслокации к ядру и транскрипции генов).

    При проведении сравнения тяжести течения БА у детей с различными генотипами глюкокортикостероидного рецептора по полиморфизму 1220А>G было установлено, что при тяжелом течении болезни у девочек чаще, чем при легком течении, встречается генотип GG [11].

    S.J. Szefler et al. впервые установили гетерогенность терапевтического ответа на ингаляционные кортикостероиды; по их данным, у трети больных БА отсутствовал прирост объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и снижение реакции с метахолином при увеличении дозы ингаляционных кортикостероидов [12].

    В клинической практике у пациентов с БА разных возрастов наблюдается вариабельность в отношении выраженности терапевтического ответа на лечение ингаляционными кортикостероидами: от достижения полного контроля БА до частичного контроля и уменьшения выраженности ее симптомов.

    Читайте также:  Акутальность выявления поражений коронарных сосудов. Скрининг на поражение коронарных сосудов.

    У детей со среднетяжелым и тяжелым течением БА положительный эффект лечения ингаляционными кортикостероидами отмечается на 5–7-й день лечения в виде уменьшения одышки, сухих хрипов, кашля, уменьшения количества используемых ингаляционных β2-агонистов короткого действия.

    Нормализация показателя ОВФ1 к 3-й неделе лечения отмечается у 91,8% больных тяжелым и у 100% среднетяжелым течением БА. Через 3 месяца лечения ингаляционными глюкокортикостероидами частота обострений БА уменьшается в 3,6 раза [12].

    Число госпитализаций больных по поводу обострения БА, получавших лечение ингаляционными глюкокортикостероидами регулярно, меньше в 2,4 раза, чем среди пациентов, получавших их периодически.

    У небольшого количества пациентов (от 1 до 10 на 10 тыс. больных БА) отмечается отсутствие терапевтического эффекта на проводимое ими лечение [13]. Такие пациенты считаются стероидрезистентными или не чувствительными к глюкокортикостероидам больными БА.

    Пациенты с резистентностью к глюкокортикостероидам имеют сниженные клеточные иммунные ответы на глюкокортикостероиды со стороны Т-лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов [14]. Для больных БА также характерна низкая аффинность рецепторов к глюкокортикостероидам [15].

    Тяжелое течение БА у детей с развитием резистентности к лечению ингаляционными глюкокортикостероидами сопровождается выраженными нарушениями бронхиальной проходимости, сохраняющимися на фоне терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, и ассоциировано с генами ADRβ2*46GG, ADRβ2*79GG, CYP2D6*1934GG, CYP2D6*1934GA [8].

    Показано развитие ассоциативной связи С589Т гена IL-4 с резистентностью к ингаляционным глюкокортикостероидам [16].

    Идентифицирован вариант гена FCER2, кодирующий низкоаффинный рецептор иммуноглобулина Е (IgE), ассоциированный с обострениями БА на фоне применения ингаляционных глюкокортикостероидов: риск обострения БА у детей, получающих лечение ингаляционными глюкокортикостероидами, несмотря на наличие протективного эффекта у этих препаратов, был связан с заменой аденина гуанином в интроне 9-го гена [17].

    Выявлена ассоциация между полиморфизмом гена CRHR1, который кодирует рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона, с ответом на ингаляционные глюкокортикостероиды, оцененным с помощью параметров легочной функции как у взрослых, так и у детей: замена G на T в интроне 2-го гена была ассоциирована с увеличением показателя ОВФ1 в 1,5 раза [18]. Обнаруженный эффект авторы связывают с большой структурной инверсией, затрагивающей хромосомный участок, где находится ген CRHR1, но не в связи с полиморфизмом гена [19].

    В отношении применения ингаляционных глюкокортикостероидов помимо ассоциативного анализа выполнены также и экспрессивные фармакологические исследования [20]. Последние были проведены на основе предиктивной способности профилей генной экспрессии в отношении предсказания категории чувствительности к ингаляционным глюкокортикостероидам – для 15 генов точность предсказания составила 84%.

    Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

    Патогенетическую основу БА составляет аллергическое воспаление дыхательных путей, в развитии которого принимают участие различные провоспалительные клетки и медиаторы и среди них цистеиновые лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4, LTB4).

    Ген липокиназы-5 (ALOX5) кодирует фермент арахидонат 5-липоксигеназу, который является ключевым ферментом в биосинтезе лейкотриенов и липоксинов. Цистеиниловые лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты под воздействием 5-липоксигеназы.

    Они обладают выраженным провоспалительным действием и вызывают бронхоспазм, повышенное образование слизи, стимулируют приток эозинофилов и других провоспалительных клеток в дыхательные пути, повышают проницаемость кровеносных сосудов.

    Большинство патологических эффектов цистеиниловых лейкотриенов при БА реализуется через активацию специфических цистеиниловых рецепторов, экспрессируемых на тучных клетках, моноцитах, макрофагах, эозинофилах, базофилах, гладкомышечных клетках, Т- и В-лимфоцитах, эндотелиальных клетках и бронхиальных фибробластах.

    Использование антагонистов (блокаторов) cys-LT1-рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст, проклукаст) способствует расширению фармакотерапевтических возможностей для достижения и поддержания контроля бронхиальной астмы. В Российской Федерации для лечения астмы в последние годы широко используется монтелукаст.

    Механизм терапевтического действия антилейкотриеновых препаратов имеет в своей основе противодействие эффектам лейкотриенов на уровне их рецепторов.

    Так, монтелукаст является специфическим конкурентным антагонистом рецепторов типа 1 цистеиниловых лейкотриенов (cys-LT1-рецепторов) в дыхательных путях [21].

    Монтелукаст и зафирлукаст обладают приблизительно одинаковой способностью связываться с cys-LT1-рецепторами. Наличие специ-

    фического и обратимого антагонизма к лейкотриеновым рецепторам является определяющим для достижения противовоспалительного и бронходилатирующего эффектов у пациентов с БА. Монтелукаст способствует снижению и такого маркера воспаления дыхательных путей, как оксид азота в выдыхаемом воздухе [22].

    По данным контролируемого исследования 336 детей 6–14 лет, страдающих БА, с исходным значением ОФВ1 от 50 до 85% должной величины терапия монтелукастом в дозе 5 мг в сутки в течение 8 недель способствовала значительному приросту этого показателя функции легких.

    Также было отмечено существенное снижение частоты обострений БА, уменьшение потребности в β2-симпатомиметиках и повышение качества жизни [23].

    Проведенное исследование 689 детей в возрасте 2–5 лет с персистирующей БА показало, что применение монтелукаста в дозе 4 мг в сутки способствовало значительному снижению частоты дневных и ночных симптомов астмы, уменьшению количества обращений к врачу, а также снизило потребность в использовании глюкокортикостероидов [24].

    При исследовании монтелукаста у 549 детей в возрасте 2–5 лет с вирусиндуцированной обструкцией бронхов было установлено, что при его применении уменьшилась частота эпизодов обструкции бронхов на 32%, при этом среднее количество обострений за год составило 1,6 раза (в группе плацебо-контроля – 2,34 раза); увеличилась продолжительность ремиссии и снизилась частота применения глюкокортикостероидов [25]. При изучении нами влияния монтелукаста на клинические проявления и показатели аллергического воспаления у 41 ребенка 6–15 лет с БА положительный терапевтический эффект, проявлявшийся исчезновением затруднения дыхания, кашля, уменьшением потребности в ингаляционных β2-агонистах, положительной динамикой бронхиальной проходимости, повышением толерантности к физической нагрузке, снижением частоты обострений, имелся у 35 (85,4%) детей [26]. При дополнительном обследовании детей, леченных монтелукастом, на содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOexh) у 7 (64%) из 11 обследованных пациентов определялось существенное снижение его уровня (p

    Бета-2-адренорецептор ADRB2: Gln27Glu (Q27E) в Москве

    Приём материала

    • Можно сдать в отделении Гемотест

    Формат представления результата

    Качественный

    Оценка эффективности применяемых лекарственных препаратов бета-2-агонистов/антагонистов.

    Подробное описание исследования

    Бета-2-адренорецепторы (ADRB2) — особые белковые каналы, которые расположены на мембране клетки, локализованы на гладкомышечных клетках бронхов, кардиомиоцитах, нейтрофилах, эозинофилах и макрофагах.

    Они составляют неотъемлемую часть симпатической нервной системы, участвуя в разнообразных физиологических и патофизиологических реакциях, опосредуемых катехоламинами. Их функция заключается в воспроизведении возбуждающих или тормозящих эффектов на процессы, происходящие в различных тканях организма.

    Активация бета-2-адренорецепторов вызывает усиление продукции инсулина, глюкагона, ренина, уменьшает сократимость гладкой мускулатуры (например, в бронхах, кровеносных сосудах и др.). 

    Бета-2-адренорецепторы также выступают мишенью для лекарственных препаратов бета-2-стимуляторов/агонистов (сальбутамол, фенотерол), которые вызывают расслабление гладкой мускулатуры и успешно применяются в комбинации с ингаляционными кортикостероидами для купирования симптомов бронхиальной обструкции при бронхиальной астме; а также бета-блокаторов/антагонистов (пропранолол, карведилол) в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы: оказывают антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Стоит отметить, что кроме расширения бронхов, бета-2-адренергическая стимуляция рецепторов подавляет высвобождение провоспалительных медиаторов из тучных клеток, влияет на рост и функции Т-клеток, а также на выживание и функционирование эозинофилов. 

    Ген бета-2-адренергического рецептора (ADRB2) расположен на длинном плече 5-й хромосомы. На сегодняшний день известно более 250-ти полиморфных вариантов гена. Ассоциация между полиморфными вариантами гена ADRB2 и эффективностью терапии бета-2-агонистами связана с повышенным подавлением рецепторов и устойчивостью к применяемым лекарственным препаратам.

    Один из наиболее изученных полиморфизмов — нуклеотидная замена Gln27Glu, которая играет важную роль в функционировании всего рецептора. В результате замены нуклеотидов изменяется структура рецептора и снижается его функциональная активность. Таким образом, нарушение функции бета-2-адренорецепторов может затруднять лечение бронхиальной астмы бета-2-агонистами.

     

    Исследование проводят, используя полимеразную цепную реакцию (ПЦР), благодаря чему создается множество копий необходимого гена. Дальнейшее секвенирование (т.н.

    разделение) полученной копии гена помогает идентифицировать нуклеотидную последовательность.

    Выявление мутаций или полиморфизмов исследуемого гена определяется путем сравнения полученной нуклеотидной последовательности с эталонными образцами.

    Данное молекулярно-генетическое исследование используется для выявления мутации гена бета-2-адренорецептора с целью оценки эффективности терапии агонистами (стимуляторами) или антагонистами бета-рецепторов при лечении бронхиальной астмы или сердечной недостаточности, а также при необходимости коррекции их дозировки.

    Что ещё назначают с этим исследованием?

    Важные замечания

    Формат представления результатов, единицы измерения

    Определяется наличие или отсутствие мутации.

    Использованная литература

    1. Телепнева, Р.С., Евсеева, Г.П., Наговицына, Е.Б. и др. Полиморфизм гена ADRB2 у детей с бронхиальной астмой и ожирением. Бюллетень физиологии и патологии дыхания, 2020. — № 77. — С. 87-98.
    2. Пономарева, М.С., Фурман, Е.Г. Генетика бронхиальной астмы, полиморфизм гена ADRB2. Здоровье семьи – 21 век, 2013. — № 4(4). — С. 12.
    Ссылка на основную публикацию
    Adblock
    detector