Холинолитики при паркинсонизме. Стратегия лечения паркинсонизма. Фармакотерапия паркинсонизма.

Холинолитики при паркинсонизме. Стратегия лечения паркинсонизма. Фармакотерапия паркинсонизма. Холинолитики при паркинсонизме. Стратегия лечения паркинсонизма. Фармакотерапия паркинсонизма. 5834  Т.Н.Ветохина*, Н.В.Федорова*, Е.Ф.Воронина** *Центр экстрапирамидных заболеваний МЗ и СР РФ, 2Кафедра неврологии РМАПО, **Клиническая психиатрическая больница №1 им. Н.А.Алексеева, Москва Номера страниц в выпуске:34-39  Паркинсонизм – синдром, обусловленный поражением базальных ганглиев и нарушением их функциональных связей; он проявляется акинезией и ригидностью, иногда – тремором покоя и постуральными расстройствами. По статистике от 4 до 15% всех случаев паркинсонизма связано с приемом лекарственных препаратов, чаще всего – нейролептиков. Его распространенность особенно высока среди пациентов психиатрических клиник. Экстрапирамидные синдромы – группа двигательных нарушений, возникающих в результате повреждения базальных ганглиев и подкорково-таламических связей [1]. Нейролептики могут вызывать практически весь спектр экстрапирамидных расстройств: паркинсонизм, дистонию, тремор, хорею, акатизию, тики, миоклонию, стереотипии.    Паркинсонизм – синдром, обусловленный поражением базальных ганглиев и нарушением их функциональных связей; он проявляется акинезией и ригидностью, иногда – тремором покоя и постуральными расстройствами. По статистике от 4 до 15% всех случаев паркинсонизма связано с приемом лекарственных препаратов [2–4], чаще всего – нейролептиков. Его распространенность особенно высока среди пациентов психиатрических клиник.    Нередко таким больным ошибочно устанавливается диагноз болезни Паркинсона и назначаются дофаминергические препараты, что не дает желаемого эффекта, а иногда приводит к обострению психических проявлений. При этом своевременные и адекватные терапевтические возможности оказываются неиспользованными, что сказывается на качестве жизни таких больных, ухудшает их повседневную активность, влияет на эмоциональную сферу, а в некоторых случаях ведет к потере трудоспособности.    Нейролептический паркинсонизм возникает в среднем у 10–15% больных, принимающих нейролептики. Вероятность развития паркинсонизма при приеме нейролептика прямо пропорциональна его способности блокировать М-холинорецепторы и серотониновые 5-НТ2-рецепторы. Особенно часто паркинсонизм развивается при использовании сильнодействующих блокаторов D2-рецепторов со слабой холинолитической активностью и низкой аффинностью к серотониновым рецепторам (галоперидол, фторфеназин, трифтазин). При применении атипичных нейролептиков (клозапин, оланзапин, кветиапин и др.) в силу их слабого взаимодействия с D2-рецепторами в стриатуме (активность этой группы лекарственных средств обусловлена блокадой D4-рецепторов и серотониновых рецепторов) вероятность развития паркинсонизма сведена к минимуму. Паркинсонизм может развиваться и при приеме “мягких” нейролептиков (прохлорперазин) [5].    Вероятность развития паркинсонизма выше при применении высоких доз нейролептиков, особенно пиперазинового ряда; при наличии фонового органического поражения головного мозга, черепно-мозговой травмы в анамнезе или наследственной предрасположенности к этому осложнению [6]. Кроме того, к факторам риска относят возраст, пол, курение. У пожилых людей более выражен антидофаминергический эффект нейролептиков, что было подтверждено несколькими исследованиями [7]. Нейролептический паркинсонизм в большинстве случаев возникает у лиц старше 40 лет; у женщин – в 2 раза чаще, чем у мужчин [2].    Среди других возможных факторов риска указывают на семейный анамнез болезни Паркинсона, предшествующие моторные нарушения, ранний возраст начала шизофрении у психиатрических больных, наличие когнитивных нарушений, сахарного диабета [2].    Патогенетические факторы развития нейролептического паркинсонизма не вполне ясны. Нейролептики блокируют дофаминовые D2-рецепторы в нигростриальной системе мозга, что ведет к угнетению дофаминергической передачи, изменению чувствительности дофаминовых рецепторов. Нейрохимический дисбаланс проявляется повышением активности холинергической, серотонинергической систем, а также повышением активности глутаматергических субталамических нейронов, что приводит к увеличению высвобождения глутамата и активации окислительного стресса, который является одним из основных факторов, способствующих повреждению нейронов базальных ганглиев. Благодаря своей липофильности нейролептики обладают способностью встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический обмен нейронов. Однако часто отсроченный побочный нейролептический эффект указывает на то, что он связан не только с непосредственной блокадой D2-рецепторов. Как показывают экспериментальные исследования, при блокаде постсинаптических D2-рецепторов дофаминергические нейроны черной субстанции (как и нейроны вентральной части покрышки среднего мозга) постепенно (в течение нескольких недель) прекращают разряжаться вследствие деполяризационного блока, что совпадает по времени с развитием паркинсонизма [5].    Диагноз нейролептического паркинсонизма устанавливают в соответствии с американской классификацией DSM-IV (1994 г.):    А. Наличие одного или нескольких симптомов, появляющихся на фоне нейролептической терапии:

  1.    тремора (конечностей, головы, языка);
  2.    мышечной ригидности с пластическим повышением мышечного тонуса и симптомом “ зубчатого колеса”;
  3.    акинезии.

   В. Симптомы группы А появляются в течение первых нескольких недель с момента начала нейролептической терапии или повышения дозы ранее принимаемых нейролептиков и уменьшаются после назначения антипаркинсонических корректоров.    С. Симптомы группы А не должны быть обусловлены психическим заболеванием (кататония, негативные симптомы шизофрении, двигательная заторможенность при большом депрессивном эпизоде и др.).    D. Симптомы группы А не должны быть обусловлены приемом другого препарата, а также неврологическим или соматическим заболеванием (болезнь Паркинсона, болезнь Вильсона и др.).    В настоящее время в ряде работ зарубежных авторов широко обсуждается вопрос о терапевтической эффективности препаратов амантадина, холинолитиков (тригексифенидил, бипериден) в купировании экстрапирамидных нейролептических синдромов. Ряд исследований сообщают об эквивалентной эффективности биперидена и амантадина [8], другие указывают на большую эффективность амантадина в коррекции нейролептических осложнений [9].    В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном W.Fann и C.Lake (1976 г.), выявлено, что при лечении нейролептического паркинсонизма амантадин в дозе 200 мг/сут терапевтически эквивалентен 8 мг/сут тригексифенидила. Амантадин вызывал значительно реже и менее тяжелые побочные эффекты, чем тригексифенидил, хотя эта разница не достигала уровня статистической достоверности [10].    В то же время сообщается о ряде преимуществ амантадинов перед холинолитиками. Холинолитики в стандартных клинических дозах могут ухудшать когнитивные функции пациентов [11, 12]. По-сравнению с антихолинергическими препаратами когнитивные функции у здоровых [8, 13] и больных шизофренией [14] при лечении амантадином сохраняются дольше. Кроме того, антихолинергические препараты могут уменьшать антипсихотический эффект нейролептиков и приводить к злоупотреблению ими из-за анксиолитических свойств и способности вызывать эйфорию [15]. Наконец, они могут продуцировать изменения в реполяризации сердца [16].    По данным некоторых исследователей, антихолинергические препараты провоцируют развитие поздней дискинезии [12, 15, 17].    В одном из сообщений Американской психиатрической ассоциации указывается, что амантадин эффективен в лечении поздней дискинезии (1992 г.). Улучшение состояния наблюдали у всех 6 пациентов, получавших амантадин и нейролептики, причем улучшение было достигнуто при отмене антихолинергических препаратов.    В настоящее время детально не изучены факторы, повышающие степень риска возникновения нейролептических экстрапирамидных расстройств, особенности клинической картины нейролептического паркинсонизма. Предметом особого внимания и дискуссии являются методы коррекции данного осложнения.

   Целью работы явилось изучение особенностей клинических проявлений и течения нейролептического паркинсонизма, а также определение подходов к его коррекции.   

Материал и методы    В исследование включены 90 больных с диагнозом параноидной шизофрении (в соответствии с критериями МКБ-10), у которых на фоне приема нейролептиков развился синдром паркинсонизма.

   Клиническая оценка состояния больных включала исследование неврологического и соматического статуса с объективизацией имеющихся неврологических нарушений с помощью шкалы Hoehn & Yahr в модификации Lindvall (1988 г.), Tetrud и Langston (1989 г.); шкалы UPDRS, 3-я версия (S.Fahn и соавт., 1987).

   Клиническую оценку проводили до начала коррекции осложнения, в процессе терапии, через 1 мес терапии. Длительность последующей корригирующей терапии определялась темпом регресса нейролептического осложнения.    В качестве корректоров использовали амантадина сульфат и тригексифенидил.

   Амантадина сульфат является антагонистом NMDA-рецепторов глутамата, являющегося возбуждающим нейротрансмиттером. При терапии амантадина сульфатом снижается преобладание глутаматергической системы, уровень ацетилхолина в полосатом теле, увеличивается синтез дофамина в пресинаптических терминалях и его высвобождение в синаптическую щель.

Средняя суточная доза амантадина сульфата составляла 300 мг/сут.    Механизм действия холинолитика тригексифенидила заключается в уменьшении функциональной активности холинергических систем и восстановлении нейромедиаторного дисбаланса. Средняя суточная доза тригексифенидила составляла 7,5 мг/сут.

   Результаты исследования обрабатывали при помощи статистической программы Statistica 6.0 с использованием критерия Стьюдента, критерия согласия c2, критерия U, непараметрического критерия знаков, рангового корреляционного анализа (по Спирмену). Все приведенные ниже данные представлены в виде М±d.   

Результаты и обсуждение    Обследованы 90 пациентов (34 мужчины, 56 женщин) с нейролептическим паркинсонизмом. Средний возраст больных составил 45,7±15,5 года. Средняя продолжительность лечения нейролептиками составила 143,3±121,9 мес (от 1 мес до 35 лет).

Степень тяжести паркинсонизма по шкале Hoehn–Yahr составила 2,5±0,5 балла.    Все обследуемые пациенты по поводу основного психического заболевания принимали нейролептические препараты в среднетерапевтических суточных дозах.

Из типичных нейролептиков наиболее часто применялись алифатические производные фенотиазина (n=37), пиперазиновые производные фенотиазина (n=44), пиперединовые производные фенотиазина (n=16), производные бутирофенона (n=49), производные тиоксантена (n=36), замещенные бензамиды (n=6).

Читайте также:  Ионные токи во время следовых потенциалов

Каждый пациент получал комбинации этих препаратов между собой и с атипичными нейролептиками, из которых применялись производные бензизококсазола (n=17), производные дибензодиазепина (n=25), пролонгированные формы нейролептиков (n=35).

   Часть пациентов получали нейролептики в комбинации с трициклическими антидепрессантами (n=21), транквилизаторами (n=16), препаратами лития (n=3).    Нейролептический паркинсонизм отмечен достоверно чаще (p

Лечение болезни Паркинсона

Поддержание двигательных функций зависит от двух основных составляющих: успешной лекарственной терапии и адекватной физической активности.

Лекарственная терапия, прежде всего, направлена на восполнение дефицита дофамина, развивающегося при болезни Паркинсона в результате поражения клеток черной субстанции.

В настоящее время для лечения болезни Паркинсона применяются 6 групп лекарственных средств:

  • ​Леводопа (L-ДОФА) – предшественник дофамина, который, в отличие от самого дофамина, способен проникать в головной мозг. В клетках мозга в результате ферментативной реакции леводопа превращается в дофамин, восполняя его дефицит и нормализуя взаимодействие клеток глубинных структур мозга.
  • Агонисты дофаминовых рецепторов имеют похожую на дофамин химическую структуру и за счет этого способны компенсировать дефицит дофамина, стимулируя его рецепторы.
  • Ингибиторы моноаминоксидазы В блокируют распад высвободившегося в синапсы дофамина и тем самым усиливают и продлевают его действие.
  • Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы подавляют распад в организме принятой пациентом леводопы, удлиняя период ее действия.
  • Амантадины блокируют обратный захват дофамина и норадреналина, но их основной лечебный эффект может быть связан с блокированием глутаматных рецепторов.
  • Холинолитики нормализуют нарушенное в глубинных структурах мозга соотношение между ослабленным дофаминергическим и усиленным холинергическим действием.

Холинолитики при паркинсонизме. Стратегия лечения паркинсонизма. Фармакотерапия паркинсонизма.

​К сожалению, на сегодняшний день нет средства, которое бы доказательно защищало клетки мозга от патологического процесса (т.е.

обладало нейропротективным действием) или способствовало их восстановлению, однако такие средства, как ингибиторы моноаминоксидазы В, агонисты дофаминовых рецепторов, амантадин, обладают нейропротективным потенциалом, выявленным в исследованиях на животных и культурах клеток, но не подтвержденным пока в клинических испытаниях.

​Выбор препарата для начального и последующего лечения, его дозу, число приемов в день, комбинацию лекарств определит только Ваш лечащий врач с учетом индивидуальных особенностей Вашего заболевания.

​Все последующее лечение должно проводиться под наблюдением Вашего врача, который оценит его эффективность и безопасность. К сожалению, все препараты имеют побочные эффекты, некоторые из них делают тот или иной препарат нежелательным или противопоказанным именно для Вас. Весь возможный спектр побочных действий отражен во вкладыше-инструкции к препарату.

Чтение этого списка некоторых пациентов повергает в «ступор», однако надо понимать, что понастоящему опасные препараты не допускаются в клиническую практику, а большинство указанных во вкладыше побочных эффектов встречаются крайне редко.

В любом случае польза, которую вы извлекаете из приема препарата, как правило, на порядок выше той опасности, которую создают побочные действия. Конечно, из этого правила есть исключения, о которых хорошо знают врачи, выписывающие Вам тот или иной препарат.

И тем не менее, если при знакомстве со вкладышем у Вас появились сомнения в безопасности данного препарата для вас, посоветуйтесь со своим врачом.

​В настоящее время выпускаются противопаркинсонические средства, которые можно принимать один раз в день, что делает лечение более удобным. Тем не менее, многие средства вам придется принимать несколько раз в день, а с учетом необходимости приема сразу нескольких лекарств схема лечения может быть достаточно сложной.

​Чтобы не забывать принимать каждый из препаратов в отведенное для него время (а это очень важно для успеха лечения), мы рекомендуем приобрести специальную пластмассовую планшетку с несколькими отделениями (таблетницу) или просто воспользоваться пустыми пузырьками от лекарств.

В зависимости от того, как часто врач назначил вам лекарство в течение дня, на каждом пузырьке вы пишете, например: «утро», «день», «вечер», или «8, 12, 16, 20 часов». Лекарства в эти пузырьки Вы или Ваши близкие кладете накануне вечером, практически исключая таким образом неправильный прием лекарств.

На напоминание о необходимости приема препаратов в нужное время можно запрограммировать современные «умные» телефоны, планшеты и другие электронные приборы.

У некоторых больных противопаркинсонические лекарства вызывают тошноту, а иногда и рвоту. Как правило, тошнота и рвота вызываются не раздражением желудка, как считают многие пациенты, а стимуляцией особого участка мозга – так называемого «рвотного центра», который содержит дофаминовые рецепторы. В течение 2 нед.

рецепторы рвотного центра обычно адаптируются к принимаемому вами дофаминергическому средству, и ощущение тошноты проходит. Для уменьшения тошноты в начальный период лечения или после существенного увеличения дозы лекарства следует принимать во время или сразу после еды.

В последующем некоторые препараты (в первую очередь леводопу) следует принимать на пустой желудок – при таком приеме их действие усиливается, наступает быстрее и длится дольше. Если тошнота препятствует приему назначенного препарата, врач порекомендует вам принимать в течение 2–3 нед.

домперидон (Мотилиум), который заблокирует рецепторы рвотного центра, но при этом не усилит симптомы паркинсонизма.

  • Напомним, что другое популярное противорвотное средство метоклопрамид (Церукал) противопоказано при болезни Паркинсона, так как способно усугубить ее проявления.
  • ​Других побочных эффектов лекарств, как и тошноты, также не следует бояться, поскольку все они могут быть ликвидированы при изменении дозы лекарства или замене препарата лечащим врачом.
  • Напомним о некоторых относительно частых побочных эффектах, встречающихся при приеме тех или иных противопаркинсонических средств.

​При приеме амантадина и агонистов дофаминовых рецепторов может появляться «мраморная» окраска кожи предплечий и кистей или отеки голеней и стоп. При снижении дозы или отмене препарата данный побочный эффект проходит.

  1. Холинолитики (такие как Циклодол) противопоказаны при закрытоугольной глаукоме и гиперплазии предстательной железы, а также лицам пожилого возраста.
  2. ​При превышении индивидуально переносимой дозы холинолитики вызывают «затуманивание» зрения, сухость во рту, запоры, затруднение при моче испускании (у мужчин), нарушение внимания и памяти, беспокойство и галлюцинации.
  3. Следует отметить, что галлюциноз обычно возникает на фоне тяжелого течения заболевания и может быть спровоцирован практически любым противопаркинсоническим средством, однако в наименьшей степени это свойство обнаруживается у препаратов леводопы, которые обычно остаются в схеме лечения пациентов, имеющих предрасположенность к психотическим расстройствам, тогда как другие препараты приходится поэтапно отменять.

​Одним из универсальных приемов, к которым прибегают врачи для уменьшения риска побочных эффектов, является титрование дозы: первоначально тот или иной препарат назначается в минимально возможной дозе, а затем дозу постепенно в течение нескольких недель доводят до эффективной при условии хорошей переносимости препарата. При этом дозу препарата стараются ограничить, добиваясь не полного устранения симптомов, а достаточного функционального улучшения, позволяющего больному продолжить работу или сохранить независимость в быту.

Противопаркинсонические средства: описание фармакологической группы

Описание

Данная фармакотерапевтическая группа объединяет лекарственные средства, обладающие способностью устранять или облегчать симптомы болезни Паркинсона (наследственно-дегенеративное хроническое прогрессирующее заболевание) и синдрома паркинсонизма. Последний может быть обусловлен различными поражениями ЦНС (инфекции, интоксикации, травмы, атеросклероз мозговых сосудов и т.д.), а также применением некоторых препаратов, в т.ч. нейролептиков, антагонистов кальция и др.

Патогенез болезни Паркинсона и ее синдромальных форм остается неясным. Однако установлено, что эти состояния сопровождаются дегенерацией нигростриарных дофаминергических нейронов и/или уменьшением содержания дофамина в стриопаллидарной системе.

Дефицит дофамина приводит к повышенной активности холинергических интернейронов и, как следствие, развитию дисбаланса нейромедиаторных систем.

Нарушение равновесия между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией проявляется гипокинезией (скованность движений), ригидностью (выраженный гипертонус скелетных мышц) и тремором покоя (постоянное непроизвольное дрожание пальцев, кистей, головы и т.д.).

Кроме этого у пациентов развиваются постуральные расстройства, усиливается саливация, потоотделение и секреция сальных желез, появляется раздражительность и плаксивость.

Целью фармакотерапии болезни Паркинсона и ее синдромальных форм является восстановление баланса между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией, а именно: усиление дофаминергических функций или подавление холинергической гиперактивности.

К лекарственным средствам, способным усиливать дофаминергическую передачу в ЦНС, относятся леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО типа В и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и др.

Леводопа устраняет дефицит эндогенного дофамина в нейронах стриопаллидарной системы. Она представляет собой физиологический предшественник дофамина, который не обладает способностью проникать через ГЭБ.

Леводопа проникает через ГЭБ по аминокислотному механизму, подвергается декарбоксилированию при участии ДОФА-декарбоксилазы и эффективно повышает уровень дофамина в стриатуме.

Однако процесс декарбоксилирования леводопы происходит и в периферических тканях (где нет необходимости в повышении уровня дофамина), обусловливая развитие нежелательных эффектов, таких как тахикардия, аритмия, гипотензия, рвота и др.

Читайте также:  Теплопродукция. первичная теплота. эндогенная терморегуляция. вторичная теплота. сократительный термогенез. несократительный термогенез.

Экстрацеребральная продукция дофамина предотвращается ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), которые не проникают через ГЭБ и не влияют на процесс декарбоксилирования леводопы в ЦНС. Примером комбинаций леводопа + ингибитор ДОФА-декарбоксилазы являются препараты Мадопар, Синемет и др.

Значительное повышение уровня дофамина в ЦНС может приводить к нежелательным эффектам, таким как появление непроизвольных движений (дискинезия) и психических расстройств. Избежать выраженных колебаний уровня леводопы и ряда ее побочных эффектов позволяет использование препаратов с контролируемым высвобождением действующего вещества (Мадопар ГСС, Синемет СР). Такие препараты обеспечивают стабилизацию плазменных уровней леводопы, сохранение их на более высоком уровне на несколько часов дольше, а также возможность уменьшения кратности приема.

Повысить содержание дофамина в стриопаллидарной системе можно не только за счет увеличения его синтеза, но и за счет торможения катаболизма. Так, МАО типа В разрушает дофамин в полосатом теле.

Этот изофермент селективно блокируется селегилином, что сопропровождается угнетением катаболизма дофамина и стабилизацией его уровня в ЦНС. Кроме того, антипаркинсонический эффект селегилина обусловлен нейропротективными механизмами, в т.ч. угнетением образования свободных радикалов.

Деградация леводопы и дофамина путем метилирования блокируется ингибиторами другого фермента — КОМТ (энтакапон, толкапон).

Агонисты дофаминовых рецепторов также могут устранять признаки дефицита дофаминергической нейротрансмиссии.

Некоторые из них (бромокриптин, лизурид, каберголин, перголид) являются производными алкалоидов спорыньи, другие — неэрготаминовыми субстанциями (ропинирол, прамипексол).

Эти ЛС стимулируют D1, D2 и D3 подтипы дофаминовых рецепторов и, по сравнению с леводопой, характеризуются меньшей клинической эффективностью.

Способствовать восстановлению нейромедиаторного баланса в ЦНС за счет угнетения холинергической гиперактивности могут холинолитики — антагонисты м-холинорецепторов (бипериден, бензатропин).

Периферические холинолитические эффекты наряду с нарушением когнитивных функций в значительной мере ограничивают использование этой группы препаратов.

Однако они являются препаратами выбора при лекарственном паркинсонизме.

https://www.youtube.com/watch?v=GGvrOa3UYsE\u0026t=2145s

Производные амантадина (гидрохлорид, сульфат, глюкуронид) взаимодействуют с рецепторами ионных каналов N-метил-D-аспартат (NMDA) глутаматных рецепторов и уменьшают высвобождение ацетилхолина из холинергических нейронов.

Компонентом антипаркинсонического эффекта производных амантадина является и непрямое дофаминомиметическое действие.

Они обладают способностью увеличивать высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний, тормозить его обратный захват и повышать чувствительность рецепторов.

В настоящее время стало известно, что лекарственные средства на основе активных форм кислорода (водорода пероксид) способны при назальном применении рефлекторным путем повышать физиологическую эффективность нейромедиаторов, регулировать нейротрансмиттерные взаимодействия, индуцировать антиокислительные и нейропротекторные механизмы мозга.

Терапевтический эффект антипаркинсонических средств развивается постепенно. Одни из них в большей степени влияют на гипокинезию и постуральные расстройства (леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов), другие — ослабляют тремор и вегетативные нарушения (холинолитики).

Возможно проведение как моно-, так и комбинированной (препараты из разных групп) антипаркинсонической терапии. Следует учитывать, что лечение болезни Паркинсона и ее синдромальных форм — симптоматическое, поэтому эффекты антипаркинсонических препаратов проявляются в период применения и непродолжительное время после их отмены.

Дозирование этих средств должно быть максимально индивидуализировано. Режим назначения предусматривает кратковременные перерывы (1–2 в неделю) в приеме для предупреждения возникновения толерантности.

Не рекомендуются длительные перерывы в терапии антипаркинсоническими препаратами (возможны тяжелые или необратимые нарушения двигательной активности), но в случае необходимости отмена лечения проводится постепенно во избежание обострения симптомов.

см. также Интермедианты:-Дофаминомиметики

  • Противопаркинсоническое средство, в т.ч. дофаминергический препарат
  • Противопаркинсоническое средство —  агонист дофаминовых рецепторов
  • Противопаркинсоническое средство — дофамина агонист
  • Противопаркинсоническое средство —  МАО ингибитор
  • Дофаминовых рецепторов агонист

Лекарственный паркинсонизм

         Лекарственный паркинсонизм (DIP) — вторая по распространенности этиология паркинсонизма у пожилых людей после болезни Паркинсона (PD). Многие пациенты с DIP могут ошибочно диагностироваться , как болезнь Паркинсона (PD), потому что клинические особенности этих двух расстройств, по сути ,  неразличимы.

Более того, неврологический дефицит у пациентов с лекарственным паркинсонизмом  может быть достаточно серьезным, влияющим на повседневную деятельность и может сохраняться в течение длительных периодов времени после прекращения приема препарата, вызвавшего паркинсонизм.

В дополнение к типичным  (классическим) антипсихотическим препаратам DIP может быть вызван желудочно-кишечной прокинетикой, блокаторами кальциевых каналов, атипичными антипсихотиками и противоэпилептическими препаратами. Клинические проявления DIP классически описываются как двусторонний и симметричный паркинсонизм.

  Однако, около половины пациентов с лекарственным паркинсонизмом (DIP) проявляют асимметричный паркинсонизм и тремор в состоянии покоя, что затрудняет дифференциацию DIP от PD. 

        Патогенез DIP связан с вызванными лекарством изменениями в моторной цепи базальных ганглиев, вторичной по отношению к блокаде дофаминергических рецепторов.

Поскольку эти эффекты ограничены постсинаптическими дофаминергическими рецепторами, ожидается, что пресинаптические дофаминергические нейроны в полосатом теле не будут при этом  повреждены. Дофамин-транспортер (DAT) полезен для диагностики пресинаптического паркинсонизма.

Поглощение DAT в полосатом теле значительно снижается даже на ранней стадии PD, и этот индикатор  может помочь в дифференциации PD от DIP. 

        Расстройства, вызванные лекарственными средствами, включают вызванный лекарствами  паркинсонизм (DIP), позднюю дискинезию (TD), позднюю дистонию, акатизию, миоклонус и тремор. Среди этих расстройств  DIP является наиболее распространенным расстройством движения, вызванным лекарствами, которые влияют на дофаминовые рецепторы.

Больным паркинсонизмом  часто назначают антипаркинсонические препараты без необходимости в течение длительных периодов времени, несмотря на то, что восстановление возможно только путем прекращения потребления психотропных препаратов.

  С помощью визуализации дофаминового транспортера (DAT) можно проводить  дифференциальную диагностику различных этиологий паркинсонизма, включая DIP.

         Первое исследование экстрапирамидных побочных эффектов (EPS) нейролептика  хлорпромазина показало, что около 40% этих пациентов имели проявления  паркинсонизма  и несколько последующих эпидемиологических исследований обнаружили, что DIP является второй по распространенности этиологией паркинсонизма.

Уровень распространенности DIP составляет 2,7% и 1,7% соответственно, тогда как показатель PD составил 3,3% и 4,5% соответственно.

Тем не менее, 6,8% пациентов с диагнозом PD впоследствии были переклассифицированы как имеющие DIP, тем самым какбы подчеркнув трудности с точным диагностированием лекарственного паркинсонизма  и замерами его распространенности.

Возраст является наиболее очевидным фактором риска для DIP, поскольку концентрация дофамина снижается, а клетки черной субстанции вырождаются с возрастом. Еще одним фактором риска является женский пол, предполагают , что эстроген подавляет экспрессию рецепторов дофамина; однако,  точный механизм, лежащий в основе гендерной разницы в патогенезе DIP, еще предстоит выяснить.

      Считается, что генетические факторы принимают участие  в этиопатогенезе  DIP, поскольку не все пациенты, принимающие препараты , блокирующие рецепторы дофаминовых рецепторов (DRBA) демонстрируют симптомы  паркинсонизма.

Обширный скрининг на геноме показал, что гены, связанные с сигнальным путем рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA), участвуют в нейролептической тардивной дискинезии  ( TD) у пациентов с шизофренией,  это свидетельствует о том , что генетические факторы предрасполагают как к DIP, так и к TD.

        Типичные антипсихотики, также известные как нейролептики, являются наиболее распространенными причинами возникновения DIP.

 Однако атипичные антипсихотики, которые ранеее не считались способными вызывать EPS , также могут вызывать паркинсонизм.

Было обнаружено, что наряду с антипсихотическими препаратами желудочно-кишечного тракта (GI), блокаторы кальциевых каналов (CCB) и противоэпилептические препараты индуцируют DIP.

        История лекарственного паркинсонизма (DIP)  параллельна истории антипсихотиков. Паркинсонизм как побочный эффект терапии хлорпромазином был впервые описан через 3 года после введения этого препарата в клиническую практику.

Вскоре было признано, что все типичные антипсихотические средства могут вызывать эстрапирамидную симптоматику , включая паркинсонизм, острую дистонию, акатизию и тардивную дискинезию. Типичные антипсихотики включают хлорпромазин, промозин, галоперидол, перфеназин, флуфеназин и пимозид.

 Около 80% пациентов, принимающих типичные антипсихотические препараты, демонстрируют более одного вида паркинсонизма. Дофаминовые рецепторы широко распространены в головном мозге, и типичные антипсихотики могут воздействовать, в частности,  на дофаминовые рецепторы в полосатом теле.

Таким образом, у всех пациентов, принимающих антипсихотические препараты, есть определенный риск развития паркинсонизма. 

            Паркинсонизм обычно появляется после назначения антипсихотиков от нескольких дней до нескольких недель после начала приема этих препаратов , но в редких случаях задержка их возникновения может составлять несколько месяцев или даже более.

Ожидалось, что рисперидон будет иметь минимальный риск развития эксрапирамидной симптоматики , поскольку он обладает высоким сродством к рецепторам серотонина.

Однако,  он связывает D2 рецепторы дозозависимым образом, таким образом, вызывая паркинсонизм и другую экстрапирамидную симптоматику  в той же степени, что и высокие дозы типичных антипсихотиков. Несмотря на то, что молекулярная структура оланзапина аналогична клозапину, первый препарат  несет с собой значительный риск возникновения EPS.

Читайте также:  Терафлю - инструкция по применению, отзывы, аналоги и формы выпуска (порошок экстра, гранулы иммуно, таблетки экстратаб, спрей лар, мазь бро, капли и сироп кв) препарата для лечения гриппа и простуды у взрослых, детей и при беременности

Кветиапин является атипичным антипсихотиком с низким риском развития экстрапирамидной симптоматики  и низким риском обострения паркинсонизма при использовании этого препарата для лечения психотических симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона  и, следовательно, по-видимому , безопасен для применения у пожилых пациентов.

Арипипразол — это новейший новый атипичный антипсихотик, обладающий уникальным механизмом действия.  Ожидалось, что он будет иметь низкий риск развития EPS, но клинический опыт разочаровал в этом плане врачей. Таким образом, на сегодняшний день только клозапин и кветиапин связаны с низкими показателями DIP у пожилых пациентов.

          Препараты GI, включая метоклопрамид, левосульпирид, клебоприд, итоприд и домперидон, также  связаны с DIP. Эти препараты использовались клиницистами  для управления двигательными расстройствами верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, включая функциональную диспепсию и рвоту.

  Прокинетический эффект этих препаратов опосредуется через их блокаду кишечно-тормозных рецепторов D 2 Помимо связывания с рецепторами периферических  органов, тем самым вызывая противорвотные эффекты через блокаду D 2 -рецепторов в области postrema, они также блокируют центральные рецепторы D 2 , что приводит к неблагоприятным эффектам, включая гиперпролактинемию и EPS. 

          Среди прокинетики GI,  метоклопрамид является наиболее частой причиной вызванных лекарственными средствами нарушений движения. Левосульпирид широко используется в нескольких азиатских и европейских странах для лечения тошноты, рвоты и функциональной диспепсии ( было показано, что левосульпирид часто вызывает паркинсонизм).

В то время как метоклопрамид обычно индуцирует позднюю дискинезию, левосульпирид вызывает паркинсонизм чаще, чем TD или другой вариант экстрапирамидного синдрома. В общем, домперидон считается безопасным для лечения дискомфорта , вызванного GI, даже у пациентов с PD, поскольку он не пересекает гематоэнцефалический барьер.

Тем не менее, хотя и редко, острые дистонические реакции на этот препарат могут иметь место.

            Паркинсонизм также может быть вызван CCB, противоэпилептическими средствами и литием, хотя их точные патогенетические  механизмы пока не известны.

CCB, включают  флунаризин и циннаризин, которые используются для контроля над головокружением и терапии головной боли и могут вызывать DIP за счет уменьшения нейротрансмиссии дофамина или прямого действия на дофаминовые рецепторы.

  Было установлено, что долговременное использование вальпроевой кислоты вызывает паркинсонизм у 5% пациентов ( обусловлено ​​окислительным стрессом и дисфункцией митохондрий).

  Литий является редкой причиной лекарственного паркинсонизма , и считается, что он действует, уменьшая дофамин в полосатом теле или в качестве препарата , влияющего на антихолинэстеразу, которая увеличивает центральную холинергическую активность.

            DIP обычно характеризуется клинически как двусторонний и симметричный паркинсонизм с более выраженной брадикинезией и ригидностью, чем у пациентов с болезнью Паркинсона.

Однако во многих исследованиях было высказано мнение, что только клинические проявления не могут использоваться для дифференциации DIP от PD.

  Обычно у 30-50% пациентов с лекарственным паркинсонизмом  наблюдается асимметричный паркинсонизм и тремор в состоянии покоя; эти признаки, как полагают, все же поддерживают диагноз PD.  Интересно, что пациенты с DIP,  с типичным тремором в покое треморах обычно также жалуются на  постуральные толчки.

Подобные клинические проявления DIP и PD показывают, что пациенты с DIP могли находиться в доклинической стадии PD. Это также подтверждается выводами о том, что паркинсонизм сохраняется или даже прогрессирует после прекращения приема препаратов у многих пациентов с лекартственным паркинсонизмом.

            Все антипсихотические препараты обладают мощной способностью блокировать D 2 рецепторы, а терапевтический эффект этих препаратов в плане их влияния на психоз связан с их воздействием на лимбическую систему, где они уменьшают передачу дофамина.

Блокировка D 2 рецепторов антипсихотическими препаратами в полосатом теле, приводит к растормаживанию стволовых нейронов, содержащих GABA — и энцефалин, , за которым следует растормаживание субталамического ядра.

  Это приводит к усилению гамк — ергического торможения таламокортикальной проекции путем облегчения ингибирующей проекции из globus pallidus / substia nigra pars reticulata. Этот путь напоминает модель нарушения базальной ганглии-моторной петли при болезни Паркинсона.

Было обнаружено, что более 80% D 2 -рецепторов были заняты у пациентов с экстрапирамидной симптоматикой , которые принимали нейролептики,  в соответствии с результатами, показывающими, что клинические симптомы PD начались, когда блокируются более 80% нейронов.

         TD, определяемая,  как гиперкинетическое движение в orolingual или oromandibular области, вызванное долгосрочным использованием дофаминергических блокирующих агентов и часто сопровождает DIP.

Хроническое введение этих препаратов увеличивает плотность рецептора Dopamine D 2 в полосатом теле.

Совместное появление тардивной дискинезии  с паркинсонизмом может быть обусловлено сверхчувствительностью дофаминергических рецепторов в результате длительного блокирования рецептора D 2

          Было обнаружено, что отказ от нейролептиков усугубляет дискинетические симптомы, тогда как повышенные дозы нейролептиков временно подавляют дискинезию.

D1-рецепторы могут также участвовать в развитии ортолингвальной дискинезии тогда , когда D 2-рецепторы хронически блокируются.

  Хроническое введение D 2 блокаторов рецепторов также вызывают изменения в прямом пути базальных ганглиев ( «петли-двигательной»)  что приводит к  активации стрианигрального пути и усиливает ингибирование стриапалидарного пути.

  Этот дисбаланс между прямыми (D 1 ) и непрямыми (D 2 ) двигательными путями и возникающими в результате изменениями комплекса globus pallidus / substia nigra pars reticulata может приводить к гиперкинетическим orolingual движениям, объясняя, таким образом, сосуществование и последовательное развитие паркинсонизма и дискинезия.

         Клинические диагностические критерии для DIP определяются как: 1) наличие паркинсонизма, 2) отсутствие истории паркинсонизма до использования  лекарственного средства и 3) появление симптомов паркинсонизма во время использования препарата.  DATs представляют собой пресинаптические белки в мембране на терминалах дофаминергических нейронов.

 Они извлекают дофамин из проекций синаптической щели, нейронов  от компактной ( основной) части черной субстанции до полосатого тела. Эти транспортеры контролируют дофаминергическую передачу посредством пространственной и временной буферизации, делая молекулу  мишенью при заболеваниях, влияющих на дофаминергический нигростриатный путь.

Сканирование с помощью однофотонной эмиссии (SPECT) и позитронно-эмиссионной томографии (PET) возможно с использованием нескольких DAT-лигандов.

SPECT-радиолиганды включают 123 I-N-3-фторпропил-2β-карбометокси-3β- (4-иодфенил) нитропан ( 123 I-FP-CIT или 123 I-β-CIT-FP), 123 I-ioflupane, DaTSCAN, а также123 I-2β-карбометокси-3β- (4-иодфенил) тропан ( 123 I-β-CIT).

PET-сканирование может превосходить SPECT для изображений DAT, поскольку более низкая энергия позитронов обеспечивает более высокое разрешение, что приводит к лучшему качеству изображения. Тем не менее, большинство исследований DAT изображений, в том числе у пациентов с DIP, использовали SPECT.

  Поглощение DAT в полосатом теле значительно снижается у пациентов с болезнью Паркинсона , даже на ранних стадиях заболевания, потому что двигательные симптомы  PD не появляются до тех пор, пока 60-80% дофаминергических нейронов не будет повреждено. Кроме того, препараты, вызывающие паркинсонизм, такие как DRBA, имеют незначительное сходство с DAT.

  DAT-сканирование может выявить симметричное поглощение радиопрепарата в двустороннем стриатуме у пациентов с чистым DIP, даже если они имеют проявления выраженого паркинсонизма. PD может быть диагностирован у пациентов с DIP, чье поглощение DAT асимметрично уменьшается в полосатом теле. Поэтому DAT-сканирование может быть полезно для дифференциации PD, не маскируемого препаратами из чистого DIP. 

         DIP, как правило, лечится прекращением употребления препаратов, вызвавших лекарственный паркинсонизм.

Пациенты, которые не могут прекратить прием антипсихотических препаратов из-за психических заболеваний, таких как шизофрения или основные депрессивные расстройства, могут быть переведены на атипичные антипсихотики, которые демонстрируют более низкий риск развития EPS.

  Пациенты , которым назначены антагонисты дофамина из-за  нарушения GI, головной боли, головокружения или бессонницы, должны как можно скорее прекратить принимать эти препараты. 

         Антихолинергические средства, в том числе тригексифенидил, бензтропин, амантадин и леводопа, были эмпирически проверены на их способность снимать симптомы DIP, но это не дало четких доказательств их влияния на пациентов с лекарственных паркинсонизмом. DIP обычно разрешается в течение нескольких недель или месяцев после прекращения потребления антагонистов дофамина; однако паркинсонизм может сохраняться или прогрессировать у 10-50% этих пациентов.

         Прогноз лечения пациентов с DIP можно разделить на следующие варианты : 1) полное  выздоровление от DIP без последующего развития паркинсонизма; 2) стойкое сохранение симптомов паркинсонизма, но не его прогрессирование; 3) стойкое сохранение паркинсонизма  и возможное ухудшение его течения; 4) полная ремиссия паркинсонизма, но позднее повторное появление после прекращения потребления препаратов , вызывавших паркинсонизм.

          Врачи должны избегать назначения DRBA и CCB по неадекватным причинам, таким как тревога, бессонница, головокружение или диспепсия у пожилых пациентов и должны контролировать неврологические признаки этих пациентов, особенно паркинсонизм и другие нарушения движения, при назначении этих препаратов.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector