Лечение криптококкового менингита. Лечение нейросифилиса при отсутствии иммунодефицита.

Лечение криптококкового менингита. Лечение нейросифилиса при отсутствии иммунодефицита.

Криптококковый менингит — это воспалительное поражение мозговых оболочек криптококком. Клинически проявляется симптомами менингита, гидроцефалии. При распространении процесса на церебральную ткань присоединяются очаговые расстройства. Диагностика проводится по результатам люмбальной пункции, церебральной КТ, МРТ, микробиологических и серологических анализов, иммунограммы. Терапия осуществляется антимикотическими фармпрепаратами, симптоматическими средствами. Необходимо лечение основного заболевания и дезинтоксикационная терапия, при гидроцефалии — обеспечение адекватного оттока ликвора.

B45.1  Церебральный криптококкоз

Лечение криптококкового менингита. Лечение нейросифилиса при отсутствии иммунодефицита.Лечение криптококкового менингита. Лечение нейросифилиса при отсутствии иммунодефицита.Лечение криптококкового менингита. Лечение нейросифилиса при отсутствии иммунодефицита.

Криптококковый менингит является одним из этиологических вариантов воспаления оболочек органов ЦНС. Распространен среди лиц со значительным сниженным клеточно-опосредованным иммунитетом. 80-95% заболевших составляют пациенты, страдающие СПИДом.

Криптококковый менингит выступает основной причиной летальных исходов в данной группе. В странах Африки число смертей достигает 500-600 тыс. в год.

Последние 30 лет характеризуются тенденцией к существенному увеличению заболеваемости, что объясняется мировым ростом распространенности ВИЧ.

Лечение криптококкового менингита. Лечение нейросифилиса при отсутствии иммунодефицита.

Криптококковый менингит

Основными патогенами, инициирующими криптококковый менингит, считаются Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii. В инкапсулированной форме они передаются воздушно-капельным путем с частицами пыли. Экологическим резервуаром обоих подтипов является птичий помет, разлагающееся органические вещества, и почва.

Криптококки относятся к сапрофитным грибам и при нормальном функционировании иммунной системы не вызывают заболевания. Оппортунистическая инфекция развивается при иммунодефиците, сопровождающемся снижением числа Т-хелперов (CD4) менее 100 в 1 мл (норма 600-1200). Факторами риска возникновения менингита выступают иммунодефицитные состояния с нарушением Т-клеточного иммунитета:

  • СПИД. Вирус иммунодефицита человека оказывает цитолитическое действие на Т-хелперы, значительно понижая их численность.
  • Иммунодефициты. Первичные иммунодефицитные состояния с поражением клеточного звена манифестируют в раннем детском возрасте. Включают синдром ДиДжорджи, комбинированную иммунную недостаточность.
  • Ятрогенное снижение иммунокомпетентности. Искусственная иммуносупрессия необходима при трансплантации органов. К снижению иммунитета приводит терапия цитостатическими препаратами, проводимая при онкопатологии, аутоиммунных заболеваниях.

У иммунокомпетентных лиц проникновение криптококковой инфекции не вызывает патологических изменений, поскольку распространение грибов по организму пресекается нормально функционирующей иммунной системой. При иммуносупрессии с поражением клеточного компонента Т-лимфоциты не распознают патоген, не препятствуют его проникновению в кровь.

С током крови криптококки проникают в ЦНС, проходят гематоэнцефалический барьер и попадают в мозговые оболочки. Персистируя и размножаясь в церебральных оболочках, криптококки вызывают их повреждение с развитием воспалительной реакции, нарушением циркуляции церебро-спинальной жидкости.

Морфологически воспаление приводит к утолщению оболочек. Макроскопически отмечается их помутнение, петехиальные кровоизлияния. Поверхность становиться бугристой. При распространении воспалительных изменений на церебральное вещество развивается сопутствующий энцефалит.

Лечение криптококкового менингита. Лечение нейросифилиса при отсутствии иммунодефицита.

Криптококковый менингит

Манифестация заболевания неспецифична. Пациенты отмечают постоянные головные боли интенсивного характера, тошноту, снижение аппетита. Возможна повторная рвота, не приносящая облегчения.

Типичен субфебрилитет, у отдельных больных температура тела достигает 38-39 градусов. Отмечается слабость, утомляемость, сонливость, некоторая заторможенность реакций. Пациенты плохо переносят яркое освещение.

В ряде случаев наблюдается расстройство сознания, судорожный синдром, беспокойство.

При развитии менингоэнцефалита к клинической картине менингита добавляется очаговая симптоматика в виде парезов, параличей, сенсорных нарушений. Нарастающая гидроцефалия характеризуется усилением цефалгии, учащением рвоты, признаками зрительной и слуховой дисфункции. Возможна дискоординация при ходьбе.

Нарушение оттока и скопление спинномозговой жидкости в ликворных пространствах мозга приводит к сдавлению зрительного нерва. Развивается прогрессирующее снижение зрения, которое при отсутствии адекватного лечения быстро приводит к полной утрате зрительной функции.

Аналогичные осложнения возможны со стороны органа слуха. Утолщение церебральных оболочек и переполнение находящихся в них арахноидальных пространств ликвором вызывают компрессию подлежащей церебральной коры, что влечет когнитивные расстройства.

Осложнения наблюдаются в 48-50% случаев криптококкового менингита.

В неврологическом статусе выявляются признаки повышенного внутричерепного давления. Ригидность затылочных мышц и другие менингеальные симптомы определяются только у 20% больных.

Заподозрить криптококковую этиологию заболевания врачу-неврологу позволяет наличие в анамнезе пациента иммунодефицитной патологии.

Подтверждение клинического диагноза возможно после проведения следующих исследований:

  • Цереброспинальная пункция. Истечение ликвора под повышенным давлением свидетельствует о гидроцефалии. Микроскопическое исследование ликвора выявляет лимфоцитарный плеоцетоз и признаки воспаления. У 10-15% пациентов изменения не обнаруживаются.
  • Микробиологическое исследование ликвора. Идентификация возбудителя традиционно проводится с помощью световой микроскопии после окрашивания тушью, но этот метод не всегда чувствителен. Посев ликвора на среду Сабуро позволяет выделить крептококки, определить их чувствительность к фармпрепаратам.
  • Серологические исследования. Обнаружение криптококкового антигена осуществляется с помощью теста латекс-агглютинации или иммуноанализа. Чувствительность исследований 85-90%.
  • Иммунограмма. Падение количества Т-хелперов до 100 клеток на мл (норма 600-1200) свидетельствует в пользу криптококковой этиологии менингита.
  • Нейровизуализация. Проводится для исключения прочей интракраниальной патологии. Является типичной для грибкового менингита. КТ мозга выявляет усиление церебральных оболочек, агрегаты криптококков, гидроцефалию. Церебральная МРТ более информативна в плане выявления криптококком, локализующихся в оболочках, мозговом веществе, базальных ганглиях. Для больных СПИДом характерны атрофические признаки церебральной коры.

Дифференциальная диагностика

Криптококковый менингит не имеет специфичных клинических проявлений. Его следует дифференцировать от менингитов другого генеза: бактериальных, вирусных, онкогенных.

Бактериальный менингит характеризуется фебрильной температурой, интоксикацией, выраженными менингеальными знаками. Новообразования оболочек и подлежащего мозгового вещества хорошо визуализируются на томограммах.

В дифференциальный диагноз следует включать хронический или подострый менингоэнцефалит.

Лечение криптококкового менингита. Лечение нейросифилиса при отсутствии иммунодефицита.

Анализы на криптококк

Базовая терапия осуществляется противогрибковыми лекарственными средствами. Последние клинические исследования в области неврологии показали рост эффективности лечения при применении комбинации двух препаратов.

Показателем успешности проводимой терапии является скорость элиминации грибков из цереброспинальной жидкости. Параллельно проводится симптоматическая терапия, антиретровирусное лечение, дезинтоксикационные мероприятия.

В комплексной фармакотерапии криптококкового менингита применяются:

  • Противогрибковые средства. Лечение проводится в 3 фазы. Индукция осуществляется внутривенным введением сочетания двух антимикотиков в течение 2 недель. Возможно пероральное использование второго препарата. Фаза консолидации длится 8 недель, осуществляется перорально. Затем применяется поддерживающая терапия. Дозы препаратов во всех фазах рассчитываются врачом индивидуально соответственно тяжести процесса. С целью снижения нефротоксичного действия рекомендованы липосомальные формы антигрибковых средств.
  • Дезинтоксикация. Направлена на нивелирование токсического побочного действия антимикотиков. Проводится внутривенными капельными вливаниями электролитных растворов.
  • Антиретровирусная терапия. Необходима пациентам со СПИД. Осуществляется современными ингибиторами протеазы, обратной транскриптазы, интегразы.

Медикаментозное лечение гидроцефалии у больных криптококковым менингитом неэффективна. Снижение внутричерепного давления осуществляется регулярными лечебными спиномозговыми пункциями. Возможна установка временного катетера для дренирования или проведение операции вентрикуло-перитонеального шунтирования.

Экспериментальное лечение

В настоящее время изучаются варианты иммунотерапии криптококковой инфекции. Наиболее перспективным считается терапия моноклональными антителами к полисахаридам криптококковой капсулы.

Данные препараты продемонстрировали эффективность на животных моделях.

Проведен первый этап клинических исследований действия антикриптококковых антител у пациентов, выздоравливающих от ВИЧ-ассоциированного менингита.

Исход заболевания определяется тяжестью поражения, своевременностью и адекватностью проводимой антимикотической терапии. Комбинированная методика в фазу индукции позволила снизить смертность до 9,4%. В странах с низким социальным уровнем смертность достигает 40%, что связано с поздним началом терапии, монотерапией.

Смертность от ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита остается высокой (10–30 %) даже в развитых странах.

Пациенты, которые выживают в течение первых 6 месяцев, имеют последующую 5-летнюю выживаемость 88%. Поддерживающая терапия позволяет предупредить рецидив менингита.

Профилактика заключается в избегании мест с куриным пометом. Больным СПИД рекомендована профилактическая противогрибковая терапия.

Криптококкоз — европейская молочница: симптомы и лечение

Криптококкоз — это тип микоза (грибковой инфекции), вызванного дрожжеподобными грибками, относящимся к классу несовершенных грибов Cryptococcus neoformans. Болезнь иногда называют европейской молочницей.

Криптококкоз: пути заражения

Грибок криптококкоз хорошо адаптирован к внешней среде, поэтому встречается во всех странах мира. 

Гриб покрыт оболочкой и размножается почкованием, также как и дрожжи. Его наибольшая концентрация отмечается в помете домашних птиц: голубей и кур, особенно в старых и заброшенных сельскохозяйственных постройках. 

Тем не менее, стоит знать, что этот дрожжевой грибок также был обнаружен во фруктах, удобрениях, пыли и даже в коровьем молоке, когда молоко поступало от коровы, при проникновении грибка в вымя. Криптококк также может быть выделен из кожи и стула здоровых людей. 

Непосредственной причиной заражения считается контакт человека с птичьим пометом при вдыхании зараженного воздуха, но ученые говорят, что скорее всего существуют и другие варианты передачи инфекции, пока неизвестные науке.

Читайте также:  Яичник. хирургическая анатомия яичников.

Криптококкоз: особенности инфекции

Криптококкоз является генерализованным микозом, т.е. поражает весь организм, включая внутренние органы. Заболевание, вызванное грибком, может принимать форму микоза органов, глубоких или поверхностных:

  • в первом случае инфекция поражает центральную нервную систему, легкие;
  • во втором — кожу и подкожную клетчатку. 

Микоз органов

У людей со здоровой иммунной системой Cryptococcus neoformans разрушается гранулоцитами и легочными макрофагами. И если инфекция все-таки возникает, она обычно протекает бессимптомно или достаточно слабо, признаки со временем исчезают сами собой.

Предрасполагающий фактор для инфекции — снижение иммунитета из-за хронического заболевания, например, ВИЧ-инфекции, а также противораковой терапии. У людей с ослабленным иммунитетом дрожжи размножаются в легких и попадают в центральную нервную систему вместе с кровью.

Один из факторов, определяющих патогенность инфекции, является полисахаридное покрытие грибка, которое предотвращает его поглощение иммунными клетками — они не могут справиться с возбудителем. Кроме того, гриб Cryptococcus обладает способностью секретировать меланин.

Группа риска

Криптококкоз как заболевание может иметь серьезные последствия у людей со сниженным иммунитетом.

Особенно опасны заболевания и состояния:

  • лейкемия; 
  • лимфома; 
  • гипогаммаглобулинемия; 
  • диабет;
  • красная волчанка;
  • алкоголизм;
  • восстановление после трансплантации органа;
  • период иммуносупрессивного лечения;
  • ВИЧ.

Симптомы европейской молочницы

Наиболее распространенная клиническая форма криптококкоза — криптококковый менингит. Болезнь может возникать в подострой или хронической форме и развиваться в течение многих месяцев. 

Лечение криптококкового менингита. Лечение нейросифилиса при отсутствии иммунодефицита.Поражение мозга

Начальные симптомы включают: 

  • нарушения зрения:
  • головные боли;
  • скованность шеи;
  • легкие психические расстройства. 
  • У людей со здоровой иммунной системой криптококкоз вызывает доброкачественные поражения легких. 
  • У пациентов с тяжелой иммуносупрессией, получавших высокие дозы кортикостероидов, криптококкоз может проявляться в виде поражений кожи, печени и других органов. 
  • Если заболевание не диагностировано должным образом и лечение не проводится, пациент может быть подвержен риску смерти. 

Острый криптококкоз: симптомы и осложнения

Грибок заполняет альвеолы — пузырьки, составляющие легкое,поэтому человеку трудно дышать. 

Лечение криптококкового менингита. Лечение нейросифилиса при отсутствии иммунодефицита.Затрудненное дыхание

Также грибки закупоривают капилляры, которые обвивают альвеолы ​​и необходимы для доставки кислорода в кровь и его циркуляции во всех клетках тела. Это ухудшает функцию легких и приводит к острой дыхательной недостаточности. 

Такое состояние способствует распространению инфекции. Грибок проникает через кровоток в мозговые оболочки и мозг, начинается воспаление, возможен абсцесс мозга. 

Острый криптококкоз редко поражает кожу, желудочно-кишечный тракт, лимфатические узлы.

Вялотекущий криптококкоз: симптомы нелеченной инфекции

Несмотря на то, что легкие являются воротами для инфекции, изменения в них часто протекают бессимптомно. При длительном течении инфекции в легких могут появиться поражения, которые на рентгенологическом снимке напоминают картину туберкулеза. Известны случаи образования единичных гранулем в средостении — это опухолеподобные изменения, называемые криптококкоммами.

Если поражены мозговые оболочки и мозг, пациента вначале беспокоят головные боли. По мере развития грибка в ткани мозга, когда образуются так называемые грибковые узелки, повышается внутричерепное давление.

Тяжелый криптококкоз у людей с ослабленным иммунитетом

Тяжелый криптококкоз выражается менингитом и энцефалитом. Симптомы в начале процесса слабо выражены:

  • немного повышенная температура;
  • плохое самочувствие;
  • трудно сосредоточиться на чем-либо;
  • головные боли;
  • тошнота;
  • сопутствующие туберкулезоподобные легочные симптомы, например кашель.

Далее появляются новые симптомы:

  • рвота;
  • проблемы с ходьбой;
  • менингеальные симптомы;
  • симптомы компрессии, образующиеся в результате роста грибка внутри черепа, например, нистагм, паралич черепных нервов, амблиопия.

Диагностика инфекции

Для распознавания криптококкоза необходимо исследовать микробиологический материал. Анализ позволяет увидеть под микроскопом микроорганизм, предположительно вызывающий заболевание. 

Микробиологичесское исследование

В качестве материала для обследования может выступать мокрота, моча, кровь, спинномозговая жидкость.

Лечение криптококкоза

Основа лечения криптококкоза — комбинированная фармакотерапия, состоящая из введения комбинации двух препаратов: амфотерицина В и 5-фторцитозина. 

Для людей с генерализованным или ослабленным иммунитетом для снижения риска рецидива заболевания необходима поддерживающая терапия флуконазолом.

При менингите и энцефалите необходимо длительное внутривенное лечение (приблизительно 6 недель). В дальнейшем терапия продолжается с помощью таблеток.

Криптококковый менингит

Лечение криптококкового менингита. Лечение нейросифилиса при отсутствии иммунодефицита.

Инфекционная заболеваемость, обусловленная дрожжами рода Cryptococcus neoformans, заметно возросла за последние 20 лет, что обусловлено эпидемией ВИЧ [1]. Криптококковый менингит является распространенной оппортунистической инфекцией и в подавляющем большинстве случаев регистрируется у людей со СПИДом [1], чаще всего в Юго-Восточной Азии, Южной и Восточной Африке. В некоторых районах Африки, к югу от Сахары, где распространенность ВИЧ самая высокая, криптококковый менингит в настоящее время является основной причиной инфекционной смертности, опережая стрептококковые пневмонии. Смертность от ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита остается высокой (10–30 %) даже в развитых странах из-за недостаточной эффективности существующих противогрибковых препаратов и их комбинаций у людей с иммунодефицитом, а также из-за недостаточно эффективной профилактики осложнений [1].

Cryptococcus neoformans — это сапрофит. Выделяют пять серотипов на основе капсульных полисахаридных антигенов. Чаще всего заболевание вызывают грибы с серотипом А. Данного возбудителя можно встретить повсеместно, однако главным образом он встречается в тропиках и субтропиках.

Исследования, проводимые американскими учеными в конце прошлого столетия в Южной Америке, показали, что большое количество грибов Cryptococcus neoformans встречается в середине ствола разлагающих деревьев.

То есть можно говорить о том, что данный вид вырабатывает фермент лакказу, который катализирует ряд реакций окисления ароматических и не ароматических соединений [2].

До эпидемии СПИДа заболеваемость криптококкозом в США составляла менее одного случая на миллион. В 1980-ых годах данный показатель увеличился в 89 раз. В Европе и Австралии доля данного заболевания составляет 5–10%. С ростом использования флуконазола, появлением ВААРТ и иных эффективных препаратов во второй половине 1990-ых годов ежегодная заболеваемость криптококкозом снизилась [2,3].

Инфекция субарахноидального пространства почти всегда сопровождается поражением головного мозга, поэтому чаще всего диагностируется менингоэнцефалит [2].

Пациенты страдают от головной боли, лихорадки, недомогания, меняется психоэмоциональное состояние. Наблюдается менингизм, параличи, парезы и другие неврологические синдромы.

Картина криптококкового менингита мало чем отличается от иных форм. Осложнения встречаются часто, примерно в 48 % случаев [2].

У ВИЧ-инфицированных пациентов болезнь ассоциируется с глубокой иммуносупрессией, обычно возникающей при числе CD4 < 100 клеток/мкл [4].

Вероятность поражения органов за пределами ЦНС и рецидива выше, особенно если антигрибковая терапия прекращается до начала эффективной антиретровирусной терапии.

По сравнению с ВИЧ-отрицательными пациентами течение, как правило, более острое и связано с более высокими титрами сывороточных криптококковых антигенов и плохой воспалительной реакцией CSF (количество лейкоцитов < 20/µl) [3,4].

Лечение в первую очередь связано с применением двух основных препаратов или их комбинаций.

Амфотерицин B является фунгицидным агентом, который связывается с эргостерином в грибной плазменной мембране, повышая проницаемость для протонов и моновалентных катионов, таких как калий.

Антигрибковая активность также может быть обусловлена стимуляцией выработки активных форм кислорода в грибковых клетках, а также со стимуляцией выработки противовоспалительных цитокинов. Амфотерицин В является эффективным средством лечения в дозах 0,3–0,5 мг/кг/сутки в течение 10 недель.

При лечении этим препаратом положительный исход лечения наблюдается более чем в 50 % случаев у лиц, чье заболевание не связано с ВИЧ-инфекцией. Данный препарат имеет концентрационно-зависимую активность и в дальнейших исследованиях было выявлено, что в дозах 0,7 мг/кг/сутки результаты лечения оказались гораздо лучше.

Рекомендуемые дозы составляют 0,7–1 мг/кг/сутки, хотя нет клинических данных, сравнивающих 0,7 мг/кг с 1 мг/кг. Не стоит забывать, что данный препарат является нефротоксичным и требует соответствующей дезинтоксикационной терапии [4,3].

Флуцитозин, разработанный в качестве противоопухолевого препарата, широко применяется для лечения криптококковой инфекции. В криптококковых клетках флуцитозин превращается в аналог пиримидина, ингибирующий синтез нуклеиновых кислот. Он растворим в воде, хорошо усваивается и хорошо проникает во все ткани.

В начальных исследованиях монотерапия флуцитозином обычно приводила к развитию резистентности [4,3]. Однако это не является проблемой, если его комбинировать с амфотерицином B.

В последнем крупном американском исследовании 2015 года добавление флуцитозина 100 мг/кг/день к амфотерицину В 0,7 мг/кг/день увеличивает скорость выздоровления с 24 до 18 дней [4,3].

Изучение конкретных случаев заболевания показало, что первичная антигрибковая профилактика флуконазолом резко снижает риск развития криптококкового менингита у больных СПИДом с низким уровнем CD4.

Читайте также:  Уро-ваксом - инструкция по применению, отзывы, аналоги и формы выпуска (капсулы или таблетки 6 мг) лекарства иммуностимулятора для лечения хронического цистита и других урологических инфекций у взрослых, детей и при беременности

Тем не менее такая стратегия так и не нашла широкого распространения в развитых странах.

В настоящее время подобная терапия применяется в Таиланде, в клиниках, занимающихся ВИЧ больными, а в Африке проводятся исследования по вопросу повышения эффективности профилактики флуконазолом [3].

Источники:

  1. Van der Horst CM, Saag MS / Treatment of cryptococcal meningitis associated with the acquired immunodeficiency syndrome// N. Engl J. Med – 2012 — № 3 – С. 15–21.
  2. Perfect JR , Marr KA, Walsh TJ / Voriconazole treatment for less-common, emerging, or refractory fungal infections // Clin. Infect Dis. – 2010 — № 1 – С. 1122 — 1131
  3. Pappas PG, Bustamante B, Ticano E / Recombinant interferon-γ1b as adjunctive therapy for AIDS-related acute cryptococcal meningitis// J Infect Dis — 2016 — № 11 – С 2180-2185
  4. Fessler RD, Sobel J, Guyot L / Management of elevated intracranial pressure in patients with cryptococcal meningitiss // N. Engl J. Med – 2008 – С.9-13

Криптококкоз центральной нервной системы | #10/13 | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи

На протяжении последних десятилетий грибковые заболевания не теряют своей актуальности. Среди всех инвазивных микозов криптококковая инфекция занимает одно из наиболее значимых мест, так как является жизнеугрожающим заболеванием. Даже при своевременном лечении летальность составляет от 10% до 25%, а в развивающихся странах достигает 90%.

Ежегодно в мире регистрируют около 1 млн случаев криптококкоза. В России, на данном этапе, обязательная регистрация глубоких микозов отсутствует. Истинная заболеваемость не известна, но по данным Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И.

Мечникова в Санкт-Петербурге отмечается значительный рост криптококкоза с летальным исходом в период с 2002 по 2010 г. [1–5].

Род Cryptococcus насчитывает более 70 видов базидиомицетовых капсулированных дрожжей, из них медицинское значение имеет Cryptococcus neoformans и Cryptococcus Gatti. Cryptococcus Gatti наиболее распространен в странах с тропическим климатом, на территории Европы и России доминирует Cryptococcus neoformans.

К факторам патогенности криптококка относят его способность расти при температуре 37 °C (т. е. при температуре тела теплокровных животных), а также возможность образовывать полисахаридную капсулу, которая является защитой от фагоцитоза и гуморальных факторов иммунитета.

Криптококки синтезируют ряд ферментов, в том числе уреазу и фосфолипазу. Уреаза способствует адгезии дрожжей к эндотелиальным клеткам и формирует слизистые «кисты», не инициируя воспалительного ответа. Фосфолипаза разрушает клеточные мембраны человека, облегчает прикрепление к легочному эпителию.

Способность грибов к меланинообразованию служит защитой от антитело-опосредованного фагоцитоза [6–10].

Заболеванию клинически выраженными формами криптококкоза подвержены люди с нарушениями в иммунной системе.

Чаще всего это пациенты с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), лейкозом, саркоидозом, лимфомой, а также пациенты после трансплантации органов и больные, получающие большие дозы цитостатиков или кортикостероидов.

Заражение происходит ингаляционно, легкие являются органом первичной локализации возбудителя, где он может долгое время находиться в латентном состоянии. При нарушении функционирования иммунной системы происходит активация инфекции [11, 12].

Клиника криптококкоза зависит от локализации и распространенности процесса. По МКБ-10 выделяют легочный криптококкоз, церебральный криптоккоз, криптококкоз кожи, криптококкоз костей.

Криптококкоз легких может протекать бессимптомно или сопровождаться кашлем со слизистой мокротой, слабовыраженной лихорадкой, недомоганием, редко одышкой. Рентгенологически визуализируются узелковые инфильтраты и сливные очаги, расположенные субплеврально. У больных СПИДом в 1/3 выявляется криптококковая пневмония.

Заболевание характеризуется быстрым прогрессированием с развитием респираторного дистресс-синдрома и острой дыхательной недостаточностью. Криптококкоз кожи встречается в 10–15% случаев. Характеризуется появлением папул, которые трансформируются в бляшку с уплотнением и последующим изъязвлением в центре элемента.

Локализуются чаще на волосистой части головы и лице. Криптококкоз костей характеризуется остеолизисом, частота встречаемости 5%. Поражаются кости таза, позвоночника, черепа, ребра [13].

Наиболее частой клинической формой является церебральный криптококкоз, который в 80–90% протекает в форме менингоэнцефалита. В центральной нервной системе (ЦНС) возбудитель диссеминирует гематогенным путем.

Мишенью для патогенного воздействия криптококков является эндотелий сосудов микроциркуляторного русла. Основной способ проникновения возбудителя в вещество головного мозга это разрушение стенки сосуда.

В результате этого возникает нарушение микроциркуляции, что влечет за собой дистрофию нейронов и развитие очагов некроза. Вследствие резко повышенной проницаемости сосудов происходит скопление жидкости в веществе мозга.

Гистологически отмечается пролиферация дрожжеподобных грибов с инфильтрацией, представленной преимущественно лимфоцитами, гистиоцитами, небольшим числом плазмоцитов, единичными нейтрофилами.

На аутопсии поражение оболочек мозга характеризуется как серозно-продуктивный менингит с точечными кровоизлияниями в мягкую и твердую мозговые оболочки. Оболочки утолщены, мутные, на поверхности множественные мелкие бугорки (скопление грибов). Патологический процесс также может охватывать базальную поверхность мозга. Причиной смерти является отек головного мозга с дислокацией стволовых структур [13, 14].

Доминирующая жалоба — постоянная головная боль диффузного характера, интенсивность которой постепенно нарастает. Тошнота, рвота отмечается у 40% пациентов. Лихорадочная реакция не постоянна, температура тела колеблется в широких пределах от 37,2 до 39,5 °С.

Менингеальные симптомы (ригидность мышц затылка, симптом Кернига, симптом Брудзинского) чаще отсутствуют или бывают сомнительными. Судороги, нарушение сознания встречаются в единичных случаях и, как правило, в поздних стадиях заболевания.

У некоторых больных могут выявляться застойные диски зрительных нервов, нарушение зрения, очаговая неврологическая симптоматика. При исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ) воспалительные изменения слабо выражены.

Обычно отмечается повышенное содержание белка и лимфоцитарный двух-трехзначный плеоцитоз. Характерно прогрессирующее снижение уровня глюкозы [7, 12, 13, 15, 16].

Для диагностики криптококкового поражения ЦНС основным методом является микробиологическое исследование СМЖ. Для микроскопии мазки заливают 1–2 каплями туши. Капсула Cryptococcus neoformans окрашивается не полностью и образует специфические ободки.

Клетки криптококка имеют шаровидную или эллипсовидную форму. Диаметр варьирует от 5 до 7 мкм, редко от 2 до 15 мкм. Капсула хорошо окрашивается, по методу Моури альциановым синим в сине-зеленый цвет. Этот метод окрашивания позволяет визуализировать фагоцитированные криптококки.

Эффективность данного метода достигает 97% [5, 17].

Для подтверждения диагноза решающее значение имеет культуральный метод. Растет Cryptococcus neoformans от 48 до 72 часов, на сусло-агаре или среде Сабуро, при температуре 37 °С. Внешне это белые, гладкие, блестящие слизисто-тягучие колонии.

Получение культуры криптококка позволяет определить чувствительность выделенного штамма к антимикотическим препаратам. Микробиологическая диагностика применяется и при других формах криптококковой инфекции. Субстратами для исследования являются кровь, мокрота, отделяемое кожных элементов.

Из дополнительных методов используется латекс-агглютинация. Показатели специфичности и чувствительности стандартных тестов превышают 90%.

В последние годы все шире в диагностических целях применяется полимеразная цепная реакция (ПЦР), ценность этого метода заключается в том, что он позволяет в кротчайшие сроки установить диагноз [14, 16, 17].

Методы нейровизуализации (компьютерная томография и магнитно-резонансная томография) в части случаев позволяют получить дополнительные данные о характере процесса.

У 34% отмечается атрофия коры головного мозга, у 11% поражение вещества головного мозга как диффузного, так и очагового характера (криптококкома).

Гидроцефалия выявляется у 9%, в 50% патологические изменения не обнаруживаются [13, 17].

Для лечения менингоэнцефалита криптококковой этиологии необходимо использовать антимикотические препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в терапевтических концентрациях. К ним относят флуцитозин, амфотерицин В, флуконазол. Флуцитозин обладает как фунгистатическим, так и фунгицидным действием.

Встраиваясь в рибонуклеиновую кислоту (РНК) возбудителя, нарушает образование белков, а также подавляя активность тимидилатсинтетазы, препятствует синтезу грибковой дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Его концентрация в СМЖ составляет 75% от концентрации в плазме. Амфотерицин В обладает в большей степени фунгистатическим действием.

Механизм действия заключается в способности связываться с эргостерином клеточной мембраны возбудителя. В мембране образуются поры, нарушается барьерная функция, что влечет за собой потерю клеточных структур и гибель гриба. Его концентрация в СМЖ при внутривенном введении составляет 5%, поэтому предпочтительно эндолюмбальное введение.

Комбинация этих двух препаратов дает лучший терапевтический эффект, в отличие от монотерапии. Кроме того, это позволяет уменьшить дозу амфотерицина В и, тем самым, снизить его токсический эффект и сократить продолжительность курса лечения.

Применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие резистентности возбудителя. Чувствительность Cryptococcus neoformas к амфотерицину В составляет 68%, флуцитозину 54%. Столь же хорошо проникает в биологические среды организма флуконазол, его концентрация в СМЖ составляет около 85%.

Читайте также:  Артерии желудка. Левая желудочная или венечная артерия желудка.

Фунгистатический эффект данного препарата заключается в способности угнетать синтез эргостерина мембраны грибов. Чувствительность к нему составляет 74% [16, 22, 23].

В настоящее время используется следующая схема лечения: амфотерицин В 0,7–1,0 мг/кг/сут в сочетании с флуцитозином 100 мг/кг/сут в течение двух недель, а затем флуконазол 800–400 мг/сут не менее 10 недель.

Если состояние пациента не улучшается в первые две недели лечения, то лечение амфотерицином В продлевают. Для лиц с сохраняющимся фактором риска повторного развития инфекции (больные СПИДом) рекомендуется поддерживающая терапия флуконазолом 200–400 мг/сут от 6 месяцев до года.

Основной побочный эффект данного лечения это токсическое воздействие на почки, которое может отмечаться у 80% пациентов. Поэтому целесообразно применение липосомального препарата амфотерицина B (Амбизом), обладающего меньшей токсичностью.

Возможно также эндолюмбальное введение амфотерицина В в дозе 0,25–1,0 мг 2–4 раза в сутки. При возникновении рецидива заболевания рекомендуется использовать амфотерицин В или липосомальный амфотерицин В в дозе 1 мг/кг/сут в течение 4–10 недель.

В качестве поддерживающей терапии флуконазол 800–1200 мг/сут не менее 10–12 недель. В процессе лечения необходим регулярный контроль чувствительности штаммов криптококка к антимикотическим препаратам для корректировки терапии в случае резистентности возбудителя [5, 16, 24].

Помимо этиотропной терапии необходима коррекция внутричерепного давления, так как его стойкое повышение свидетельствует о возможности развития отека и набухания головного мозга (ОНГМ) с дислокацией, являющейся главной причиной летальности. Это осложнение возможно и на фоне специфической терапии, т. к.

лизис криптококка приводит к освобождению токсических компонентов клетки, способствующих повышению проницаемости сосудов. Поэтому необходимо систематическое проведение дегидратационной терапии с использованием петлевых и осмотических диуретиков. При давлении СМЖ выше 250 мм в. ст. рекомендуются ежедневные пункции до снижения показателей.

Стойкое повышение давления СМЖ требует постоянного дренажа (вентрикулоперитонеальный шунт) [5].

Об эффективности лечения судят по клиническому состоянию больного и улучшению состава СМЖ.

Прежде всего, нормализации уровня глюкозы, отрицательному результату микроскопического и бактериологического исследовании ликвора, а также по результатам ПЦР.

Снижение микробной нагрузки на 2–3 порядка в течение двух недель является хорошим прогностическим признаком и критерием адекватности терапии [2, 16].

Летальность при криптококкозе без применения антимикотической терапии достигает 100%. Она обусловлена: поздней диагностикой, резистентностью возбудителя, возможностью развития ОНГМ на фоне антимикотической терапии, низкой приверженностью больных к лечению или отказом от нее (в первую очередь ВИЧ-инфицированных) [16, 25].

Таким образом, проблема криптококкового поражения ЦНС приобретает все большую актуальность.

Малая информативность клинической картины болезни требует от врачей при появлении неврологической симптоматики, прежде всего длительной головной боли у больных из группы риска раннего исследования СМЖ, даже при отсутствии менингиальных симптомов.

В процессе лечения необходимо повышенное внимание к состоянию больного (возможность внезапного развития ОНГМ), микробиологический контроль СМЖ с определением чувствительности возбудителя (возможность формирования резистентности) и определения микробной нагрузки методом ПЦР как самого достоверного метода оценки эффективности лечения.

Литература

  1. Елинов Н. П., Босак И. А. Прошлое и настоящее Cryptococcus neoformans (Sanfelice) Vuillemin (1901) как объекта изучения потенциально грозного патогена для человека // Проблемы мед. микологии. 2006. Т. 8, № 2. С. 47–51.
  2. Климко Н. Н. Микозы: диагностика и лечение. Рук-во для врачей. М., 2007. 336 с.
  3. Васильева Н. В. Криптококки и криптококкоз на современном этапе // Проблемы. мед. микологии. 2002. Т. 4, № 2. С. 45–46.
  4. Лесовой В. С., Липницкий А. В. Микозы центральной нервной системы (обзор) // Проблемы мед. микологии. 2008. Т. 10, № 1. С. 3–6.
  5. Климко Н. Н. Микозы центральной нервной системы. СПб: Инфекционные болезни: проблемы, достижения и перспективы, 2011.
  6. Voelz K. Macrophage-Cryptococcus interactions during cryptococcosis // PhD Thesis. 2010.
  7. Васильева Н. В. Факторы патогенности Cryptococcus neoformans и их роль в патогенезе криптококкоза. Дисс. … докт. биол. наук. СПб, 2005.
  8. Васильева Н. В., A. A. Степанова, И. А. Синицкая. Ультраструктура капсул зрелых клеток штаммов Cryptococcus neoformans in vitro и in vivo // Проблемы медицинской микологии. 2006. Т. 8, № 2. С. 25.
  9. Charlicr C. Capsule structure changes associated with Cryptococcus neoformans crossing of the blood-brain barrier/C. Charlier, F. Chretien, M. Baudrimont, E. Mordelet, O. Lortholary, F. Dromer // Am. J. Pathol. 2005. V. 166, № 2. P. 421–432.
  10. Romani L. Immunity to fungal infection // Nat. Rev. Immunol. 2004. Vol. 4. P. 1–23.
  11. Del Poeta M. Role of phagocytosis in the virulence of Cryptococcus neoformans // Eukaryotic cell. 2004. Vol. 3. P. 1067–1075.
  12. Baddley J. W., Perfect J. R., Oster R. A. Pulmonary cryptococcosis in patients without HIV infection: factors associated with disseminated disease // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2008. Vol. 27, № 10. P. 937–943.
  13. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В Грибковые инфекции. Рук-во для врачей. М.: ООО «Бином-пресс», 2003. 440 с.: ил.
  14. Хмельницкий O. K., Хмельницкая Н. М. Патоморфология микозов человека СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2005. 432 с.
  15. Бартлетт Дж., Галлант Дж., Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. 2009–2010. М., 2010. 459 с.
  16. Венгеров Ю. Я., Волкова О. Е., Сафонова А. П., Свистунова Т. С., Воробьев А. С., Маринченко М. Н., Мартынова Н. Н. Клиника и диагностика криптококкового менингоэнцефалита у больных ВИЧ-инфекцией. Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. 2013. С. 85.
  17. Аравийский Р. А., Климко Н. Н., Васильева Н. В. Диагностика микозов. СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2004. 186 с.
  18. Larsen R. A., Bauer R., Thomas A. M. et al. Amphotericin B and fluconazole. A potent combination therapy for cryptococcal meningitis // Antimicrob. Agents. Chemother. 2004. Vol. 48, № 3. P. 985–987.
  19. Barchiesi F., Spreghini E., Schmizzi A. Posaconazole and amphotericin B combination therapy against Cryptococcus neoformans infection // Antimicrob. Agents. Chemother. 2004. Vol. 48, № 9. P. 3312–3316.
  20. Saag M. S., Graybill R. J., Larsen R. A. et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease // Clin. Infec. Dis. 2000. Vol. 30, № 3. P. 710–718.
  21. Berard H., Astoul P., Frenay C. et al. Disseminated histplasmosis caused by Histoplasma capsulatum with cerebral involvement occurring 13 years after the primary infection // Rev. Mal. Respir. 1999. Vol. 16, № 5. P. 829–831.
  22. Haynes R. R., Connolly P. A., Durkin M. M. et al. Antifungal therapy for central nervous system histoplasmosis, using a newly developed intracranial model of infection // J. Infec. Dis. 2002. Vol. 185, № 9. P. 1830–1832.
  23. Saccente M., McDonnell R. W., Baddour L. M. et al. Cerebral histoplasmosis in the azole era: report of four cases and review // South J. Med. 2003. Vol. 96, № 4. P. 410–416.
  24. Сергеев А. Ю. Эволюция антимикотиков и революции в терапии микозов // Успехи медицинской микологии. 2002; 1: 111–112.

О. Е. Волкова1 Ю. Я. Венгеров, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector