Цитокины в канцерогенезе обусловленной химическими болезнями.

Цитокины в канцерогенезе обусловленной химическими болезнями.

  • Окислительный стресс — это избыточное образование в клетках и тканях активных форм кислорода (АФК), которые не могу быть нейтрализованы антиоксидантами.
  • Дисбаланс в работе защитных механизмов может приводить к повреждению молекул ДНК, белков, жиров и увеличить вероятность мутагенеза.
  • Активные формы кислорода в норме образуются в ограниченном количестве и являются необходимой частью процессов поддержания клеточного гомеостаза и функций.
  • В процессе клеточного дыхания митохондрии продуцируют АФК и органические перекиси.
    • При гипоксии в реакциях дыхательной цепи может синтезироваться активная форма азота (АФА), которая в дальнейшем может влиять на синтез других активных соединений.
    • Избыточная продукция АФК/АФА, особенно в течение длительного периода, может стать причиной повреждения клеточной структуры и нарушения функции и приводить к соматическим мутациям и предраковым и раковым изменениям; в дальнейшем она может вызывать необратимые изменения в клетках, некроз и апоптотические процессы.

Полифенолы — это натуральные соединения, встречающиеся в растениях, со множеством биологических эффектов. Фенольные соединения и флавоноиды могут взаимодействовать с АФК/АФА и прерывать цепную реакцию до того, как она сильно повредит клетку.

  • Различные воспалительные стимулы, такие как избыточная продукция АФК/АФА в окислительном фосфорилировании и некоторые натуральные или искусственные соединения, инициируют противовоспалительный процесс с синтезом и секрецией противовоспалительных цитокинов.
  • Критическую роль в воспалительном процессе играют  активация ядерного фактора «каппа би»/ активирующего белка-1  (NF-κB/AP-1) и синтез фактора некроза опухолей альфа (TNF-α), они приводят к развитию некоторых хронических заболеваний.
  • Фитохимические вещества, такие как полифенолы, могут модулировать воспалительные процессы.

Это исследование описывает биологические эффекты полифенолов и их возможное противовоспалительное действие.

Отношения между окислительным стрессом и воспалением

  • Воспаление — это естественный защитный механизм, направленный против патогенов. Оно ассоциировано со множеством патогенетических состояний, таких как микробные и вирусные инфекции, воздействия аллергенов, радиации и токсических химикатов, аутоиммунные и хронические заболевания, алкоголизм, курение и выскокалорийная диета.
  • Многие из хронических заболеваний, при которых синтезируются АФК, приводят к окислительному стрессу и окислению белков.
    • Более того, окисление белков переходит в выброс молекулярных воспалительных сигналов, например, пероксиредоксина.
  • Данные свидетельствуют о том, что окислительный стресс играет патогенную роль в заболеваниях, обусловленных хроническим воспалением.
    • Повреждения, вызванные им, такие как окисленные белки, продукты гликозилирования и липидное перокисление приводят к дегенеративным изменениям нейронов при заболеваниях мозга.
      • АФК, продуцируемые в мозге, могут модулировать синаптическое и несинаптическое взаимодействие между нейронами, что приводит к воспалению и смерти клеток, а потом и к нейродегенеративным процессам и потере памяти.
  • Трипептидный гютатион (GSH) — это внутриклеточный тиольный антиоксидант; его низкий уровень вызывает повышенный синтез АФК и приводит к дисбалансированному иммунному ответу, воспалению и инфекции.
  • Были проведены исследования роли GSH и его окисленной формы, их регуляторых функций и генной экспрессии отдельно от поглощения радикалов.

  • GSH участвует в окисительно-восстановительной регуляции иммунитета через смешанные дисульфиды между цистеинами и глутатионами.
    • Это явление известно как глутатионилирование, осуществляющее свои функции через сигнальные белки и транскрипционные факторы.

Воспалительные стимулы индуцируют выброс PRDX2 — убиквитинового редокс-активного внутриклеточного фермента.

  • После выброса он работает как редокс-зависимый медиатор воспаления и стимулирует синтез и выброс ФНО-α  макрофагами.
  • Глутатионилирование GSH происходит до или во время выброса PRDX2, что регулирует иммунитет.
  • Salzano и др. при использовании протеомных методов масс-спектрометрии выявили  PRDX2 среди глютатинированных белков, синтезированных in vitro LPS-стимулированными макрофагами.
  • PRDX2 также является частью воспалительного каскада и может индуцировать выброс ФНО-α.
  • В классической воспалительной реакции цитокины синтезируются, но  PRDX2 не влияет на мРНК или на синтез белка, опосредованный липосазаридом (LPS), хотя впоследствии он и обнаруживается в макрофагах, но в более низком уровне, чем при стимуляции LPS и выработке в окисленной форме.
  • В исследовании приходят к заключению, что  PRDX2 и  тиоредоксин макрофагов могут изменять редокс-статус поверхностных рецепторов клетки и позволять индуцировать воспалительный процесс, что делает их новой терапевтической мишенью.
  • Избыточный  окислительный стресс вызывает сильное повреждение клеток мозга при диабете.
    • Высокая липидная пероксидация, уровень нитритов, малондиальдегида  и общий окислительный статус были ниже в полностью антиоксидантных маркерных ферментах мозга крыс с диабетом.
  • Также окислительный стресс увеличивает уровень воспалительных цитокинов (напр. ФНО-α) и активирует воспалительные молекулы, например, VCAM-1 и  NF-κB, что приводит к дегенерации нейронов и диабетической энцефалопатии.

В Схеме 1 показаны факторы хронического воспаления, связанного с ожирением; воспаление не может рассматриваться как болезнь, а должно рассматриваться как биологический процесс, участвующий в патогенезе многих заболеваний. Совместное лечение значительно снижает концентрацию TBARS и фрагментацию ДНК в легких.

Исследование эффекта экстракта лимонной вербены на аккумуляцию триглицеридов в инсулин-резистеных гипертрофированных 3T3-L1 адипоцитах показало, что полифенолы, входящие в ее состав уменьшают аккумуляцию триглицеридов и генерацию АФК в данных клетках.

Биодоступность полифенолов

  • Полифенолы — натуральные вещества, однако существуют и синтетические и полусинтетические формы.
  • Они содержатся в фруктах, овощах, хлопьях, а также в красном вине, чае, кофе, шоколаде и в сухих бобах. Наконец, они есть в травах, специях, стеблях и цветах.
  • Суточное потребление полифенолов может достигать 1 г и, таким образом, это — наиболее потребляемые фитохимические антиоксиданты.

Полифенолы — это вторичные растительные метаболиты, участвующие в защите организма от ультрафиолетового излучения и патогенов.

  • Они характеризуются горьким, вяжущим вкусом и специфическим запахом. В растениях обнаружено более 8000 фенольных веществ.
  • Примерами их являются флавоноиды: флавонолы, флавоны, изофлавоны, антоцианиды и др.
  • Они могут активировать транскрипционный фактор Nrf2, играющий ключевую роль в защите от окислительного стресса и воспаления.

Факторы окружающей среды также влияют на содержание полифенолов в диете.

  • Это почва, количество света и влаги, хозяйственные методики и  урожайность растения.
  • При созревании плода также изменяется содержание фенольных кислот.
  • Биодоступность зависит от пищеварения, абсорбции и метаболизма, а вот количество поступивших полифенолов на нее не влияет.
  • Большая часть этих веществ представлена в эфирной форме.
  • Они плохо абсорбируются в кишечнике и сначала гидролизуются ферментами или микрофлорой.
  • В кровь они поступают в измененной форме.
  • Некоторая часть может достигать толстого кишечника и метаболизироваться кишечной микробиотой, давая начало некоторым бактериальным метаболитам.
  • Микромолярная часть флавоноидов и монофенолов обнаруживается в фекалиях.

Полифенолы в окислительном стрессе

Антиоксидантные возможности полифенолов

  • Антиоксидантная активность полифенолов зависит от структуры их функциональных групп.
  • Количество гидроксильных групп влияет на такие процессы, как поглощение радикалов и хелатирование ионов металлов.
  • Антиоксидантная активность определяется возможностью полифенолов поглощать широкий диапазон АФК. Антиоксидантные свойства полифенолов заключаются в подавлении формирования АФК. Это осуществляется ингибированием ферментов, поглощением АФК или усилением антиоксидантной защиты.
  • Полифенолы могут снижать каталитическую активность ферментов, участвующих в генерации АФК.
  • При синтезе АФК увеличивается число свободных ионов металлов благодаря подавлению водородной пероксидазы и генерации активных гидроксильных радикалов.
  • Низкие редокс-потенциалы полифенолов могут термодинамически редуцировать высокоокислительные свободные радикалы, так как они могут хелатировать ионы металлов и свободные радикалы.
    • Например, у кверцетина есть возможности к хелатированию и стабилизации ионов железа.

Взаимодействие со свободными радикалами

  • Полифенолы могут взаимодействовать с неполярными компонентами гидрофобной части плазматической мембраны; эти изменения в мембране влияют на скорость окисления липидов и белков.
  • Некоторые флавоноиды гидрофобного слоя защищают структуру и функцию мембраны от окислителей.
  • Взаимодействие полифенолов с синтазой оксида азота (NOS) может модулировать продукцию NO.
  • Ксантиноксидаза (КО) рассматривается как основной источник свободных радикалов и некоторых флавоноидов, таких как кверцетин. Она подавляет этот процесс. Флавоноиды могут уменьшать активность пероксидазы и ингибировать генерацию свободных радикалов нейтрофилами и активацию этих клеток α1-антитрипсином.

Ингибирование ферментов при окислении

  • Было показано, что разные полифенолы модулируют активность ферментов, метаболизирующих арахидоновую кислоту, таких как циклооксигеназа (COX), липоксигеназа (LOX) и NOS.
  • Подавление их активности уменьшает продукцию арахидоновой кислоты, простогландинов, лейкотриенов и NO — одних из ключевых медиаторов воспаления.  Развитие воспаления при метаболизме арахидоновой кислоты  показано в Схеме 2.

Бактериальные эндотоксины и воспалительные цитокины стимулируют макрофаги с последующим увеличением экспрессии iNOS, синтезом NO и окислительным повреждением.

  • Полифенолы подавляют LPS-индуцированную экспрессию генов iNOS и ассоциированную с ней активность в макрофагах, что уменьшает окислительное повреждение.

COX и LOX ответственны за продукцию метаболитов и могут усиливать окислительное повреждение тканей.

  • Некоторые полифенолы могут подавлять их активность.
  • Окислительное повреждение тканей может усиливаться метаболитами, продуцированными при метаболизме КO. При ишемии активность ксантиндегидрогеназы может преобразовываться в активность КO, что приводит к образованию АФК. Окислительное повреждение снижается при снижении активности КО.

Полифенолы в воспалении

Модулирующие функции полифенолов по отношению к клеткам в воспалительном процессе

  • При остром хроническом воспалении в животной модели была обнаружена противовоспалительная активность полифенолов (кверцетина, рутина, гесперетина). Таблица 1.
  • Рутин эффективен только при хроническом воспалении, особенно при артрите, а флаваноны – при неврогенном воспалении, индуцированном ксиленом.
  • Кверцетин может уменьшать отек лапы, вызванный каррагинаном.
  • Воспаление, индуцированное LPS может модулироваться даидзеином, глицитином и их гликозидами.
Читайте также:  Роль микроэлементов в кроветворении. Медь . Никель. Кобальт. Селен. Цинк.

Полифенолы могут влиять на ферментативные и сигнальные системы воспалительного процесса, например,на тирозиновую и серин-теониновую киназы.

  • Эти ферменты участвуют в пролиферации Т-клеток, активации В-лимфоцитов и синтезе цитокинов. Специфическим ингибитором тирозиновой киназы является генистеин.
  • Он также вовлечен в пролиферацию Т-клеток, которая сопровождается фосфорилированием тирозина в белковых цепях.
  • Было также отмечено воздействие полифенолов на секреторную активность клеток.
  • Лютеолин, апигенин и кверцетин являются сильными ингибиторами б-глюкуронидазы и лизосом, выделенных нейтрофилами.
  • Эти вещества также ингибируют выделение арахидоновой кислоты из мембраны.

Механизм противовоспалительных эффектов полифенолов

  • Противовоспалительные эффекты заключаются в поглощении свободных радикалов, регуляции клеточной активности и модулировании активности ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты и аргинина, а также в модулировании синтеза других провоспалительных молекул.
  • Молекулярные противовоспалительные механизмы включают в себя ингибирование провоспалительных ферментов (COX-2, LOX, iNOS), NK-кB, активирующего белка-1 (AP-1), активацию антиоксидантных детоксифирующих ферментов фазы 2 и активацию митоген актиированной белковой киназы,  киназы-С и ядерного  эритроид 2-связанного фактора.
  • Эксперименты с фитохимическими веществами показали возможность модулирования других медиаторов воспаления, например, метаболитов арахидоновой кислоты, различных белков, возбуждающих аминокислот и цитокинов. Центральной в воспалительном процессе может быть также активность некоторых вторичных посредников (cGMP, cAMP, киназ и кальция) и некоторых белков и их компонентов (iNOS), цитокинов, нейропептидов и протеаз.

Роль полифенолов в хронических заболеваниях, обусловленных воспалением

Полифенолы и сердечно-сосудистые заболевания

  • Антиоксидантные свойства полифенолов могут играть положительную роль в воспалении и канцерогенезе.
  • Благоприятные эффекты наблюдались при включении в диету продуктов с высоким содержанием полифенолов: фруктов, овощей, кофе, красного вина и др. были показаны положительные результаты такой диеты и снижение вероятности ССЗ.
  • Механизм действия заключается в работе синтазы оксида азота (eNOS) и ее биодоступности для эндотелия.
    • В этом регуляторном механизме оксида азота участвуют полифенолы, сигнальные пути, такие как PI3-киназа/Akt и внитриклеточный Са2+, которые  фосфорилируют eNOS, что приводит к продукции NO.
  • Флаванолы и флавонолы тоже могут уменьшать возрастные сосудистые повреждения, взаимодействуя с МАРК и снижать количество транскрипционных факторов, что редуцирует НАДФ-оксидазу.

Полифенолы и неврологические заболевания

  • Регуляция развития неврологических заболеваний может осуществляться диетой с большим количеством флавоноидов.
  • Нейродегенеративные заболевания предупреждаются полифенолами путем модулирования нейрональных и глиальных сигнальных путей.
  • Полифенолы снижают количество транскрипционных факторов NF-κB, реагирующих на р58 и индуцирующих iNOS.
    • При исследовании нейровоспалительных процессов в ЦНС выявляется возможная связь между сигнальными путями и транскрипционными факторами и продукцией цитокинов.
  • Также полифенолы оказывают защиту при нейротоксичности, вызванную конечными продуктами гликолиза (AGEs)

Полифенолы, как альтернативная цель раковой терапии

  • При достаточном поступлении полифенолов в организм снижается частота возникновения некоторых форм рака.
  • Так, эти соединения защищают от желудочно-кишечных раков, а полифенолы в овощах и фруктах предотвращают рак толстого кишечника.
  • Зеленый чай может снижать риск возникновения раков желчных протоков, мочевого пузыря, груди и толстого кишечника.
  • Механизмы противоракового действия включают в себя элиминацию карциногенов, модификацию сигналов раковых клеток, стимулирование клеточного цикла и апоптоза и модуляцию активности ферментов. Антиоксидантные свойства полифенолов подавляют формирование и развитие рака, например, взаимодействие с активными интермедиатами и стимулируют карциногенез и мутагенез. Флаванол, галлат эпигаллокатехина, содержащийся в зеленом чае, индуцирует апоптоз и предотвращает рост клеток путем взаимодействия с регуляторными и сигнальными белками клеточного цикла.

Заключение

  • Полифенолы обладают многими свойствами, например, антиоксидантными, противовоспалительными, противоопухолевными, против старения, кардиопротекторными, противораковыми и противомикробными. Они широко представлены в различных патологических ситуациях.
  • Окислительный стресс активирует медиаторы воспаления, задействованные в некоторых хронических заболеваниях. Окислительный стресс и воспаление, вызванные избыточной продукцией АФК, могут играть важную роль в развитии заболеваний, включая хронические,  ассоциированные с воспалением. Употребление продуктов, содержащих полифенолы, может положительно влиять предотвращение и лечение подобных заболеваний. Однако исследований данной проблемы все еще мало.
  • Более полное понимание механизмов действия полифенолов может помочь точнее определять клинические случаи, при которых потребление полифенолов может быть полезно. Эти исследования также помогут создать новые средства с противовоспалительным эффектом.

Источник:

  1. Tarique Hussain, Bie Tan, Yulong Yin, Francois Blachier, Myrlene C. B. Tossou, and Najma Rahu, “Oxidative Stress and Inflammation: What Polyphenols Can Do for Us?,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2016, Article ID 7432797, 9 pages, 2016. doi:10.1155/2016/7432797

Сетевое издание Современные проблемы науки и образования ISSN 2070-7428 "Перечень" ВАК ИФ РИНЦ = 0,940

1

Чеснокова Н.П. 1

Барсуков В.Ю. 1

Жевак Т.Н. 2

Понукалина Е.В. 1

Бизенкова М.Н. 1

Агабеков А.И. 1

Рзаева Т.Ш. 1
1 ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России»2 ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.

Сеченова Минздрава России»
В данной работе дана сравнительная оценка результатов клинико-лабораторных исследований по изучению содержания в крови про- и противовоспалительных цитокинов при злокачественных неоплазиях различной локализации на начальных стадиях их развития (узловая протоковая форма рака молочной железы и аденокарцинома восходящего отдела ободочной кишки (T1-2N0M0), а также хронический В-клеточный лимфолейкоз (0–I стадии развития)). Закономерной особенностью изменения цитокинового профиля крови на начальных стадиях изучаемых злокачественных неоплазий явилось увеличение содержания ряда цитокинов, регулирующих баланс между интенсивностью пролиферации и развитием апоптоза опухолевых клеток, а также оказывающих влияние на состояние специфических и неспецифических механизмов противоопухолевой защиты. Выявлены определенные сходства дисбаланса цитокинов при указанных солидных опухолях и В-клеточном хроническом лимфолейкозе. В то же время установлены различия в характере изменения цитокинового профиля крови. В частности, увеличение уровня IL-6, влияющего на взаимодействие клеток лимфоидной ткани, имело место на ранних стадиях В-клеточного хронического лимфолейкоза, в то время как при изучаемых солидных опухолях этот показатель не отличался от нормальных значений. Анализ результатов проведенных исследований позволил сделать заключение о роли усиления индуцибельного синтеза цитокинов в развитии реакции адаптации и дезадаптации и формировании злокачественных неоплазий.

аденокарцинома восходящего отдела ободочной кишкив-клеточный хронический лимфолейкоз

1. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. № 3 (2). С.16-22.
2. Попков В.М., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., ред. Канцерогенез, цитокины и иммунитет: патогенетическая взаимосвязь в динамике развития неоплазий. Саратов: СГМУ, 2014. 328 с.
3. Телетаева Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет // Практическая онкология. 2007. № 8 (1). С. 211-218. 4. Попков В.М., Чеснокова Н.П., ред. Цитокины: биологическая роль в развитии реакций адаптации и повреждения в условиях нормы и патологии различного генеза. Саратов: СГМУ, 2016. 448 с.
5. Corkery B., Crown J., Clynes M., O'Donovan N. Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple negative breast cancer. Ann. Oncol. 2009. Vol. 20 (5). P. 862-867.
6. Копнин Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста: сходства и различия солидных опухолей и лейкозов // Клиническая онкогематология. 2012. № 5 (3). С. 165-183.
7. Лыжко Н.А.. Молекулярно-генетические механизмы инициации, промоции и прогрессии опухолей // Российский биотерапевтический журнал. 2017. № 4. С. 7-17.
8. Антоненкова Н.Н., Аверкин Ю.И., Белоцерковский И.В. Беляковский В.Н., Ваккер А.В. Канцерогенез // Онкология. 2015. № 2 (3) С. 31-46.
9. Бережная Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения // Онкология. 2009. № 11 (2). С. 86-93.
10. Maloney J.P., Gao L. Proinflammatory Cytokines Increase Vascular Endothelial Growth Factor Expression in Alveolar Epithelial Cells. Mediators of Inflammation. 2015. DOI: 10.1155/2015/387842.
11. Marszałek A., Szylberg Ł., Wiśniewska E., Janiczek M. Impact of COX-2, IL-1β, TNF-α, IL-4 and IL-10 on the process of carcinogenesis in the large bowel. Pol. J. Pathol. 2012. Vol. 63. P. 221-227. 12. Naing A., Papadopoulos K.P., Autio K.A., Ott P.A., Patel M.R., Wong D.J. et al. Safety, Antitumor Activity, and Immune Activation of Pegylated Recombinant Human Interleukin-10 (AM0010) in Patients With Advanced Solid Tumors. Journal of Clinical Oncology. 2016. Vol. 34 (29). P. 3562–3569.
13. Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., Понукалина Е.В., Агабеков А.И. О взаимосвязи прогрессирующего возрастания уровня провоспалительных цитокинов в крови на различных стадиях распространения неоплазии у больных с аденокарциномой восходящего отдела ободочной кишки // Фундаментальные исследования. 2014. № 7 (4). С. 803-806.
14. Жевак Т.Н., Чеснокова Н.П., Шелехова Т.В. Диагностическое и прогностическое значение увеличения содержания в крови провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при хроническом лимфолейкозе // Клиническая лабораторная диагностика. 2013. № 2. С. 33-36.
15. Shekari M., Kordi-Tamandani D.M., MalekZadeh K., Sobti R.Ch., Karimi S., Suri V. Effect of Anti-inflammatory (IL-4, IL-10) Cytokine Genes in Relation to Risk of Cervical Carcinoma. American Journal of Clinical Oncology. 2012. Vol. 35 (6). P 514-519.

  • В последние годы все больше внимания в патогенезе онкологических заболеваний уделяется цитокинам, являющимся биологически активными веществами пептидной природы, обеспечивающими регуляцию межклеточного взаимодействия в лимфоидной ткани, моноцитарно-макрофагальной системе, а также мобилизацию специфических иммунологических механизмов защиты, освобождение гормонов адаптации при различных стрессорных ситуациях, в частности на фоне действия канцерогенных факторов [1, 2].
  • Интенсификация индуцибельного синтеза цитокинов возможна при онкологических заболеваниях за счет активации лимфомоноцитарых и соединительнотканных клеточных элементов зоны микроокружения под влиянием неоантигенов, экспрессируемых на мембране малигнизированных клеток в процессе активации протоонкогенов и синтеза цитоплазменных и мембранных онкобелков.
  • Повышение синтеза цитокинов при различных формах патологии, безусловно, не отражает специфику действия неоантигенов, но с большой вероятностью свидетельствует об активации опухолевого процесса и отсутствии эффективности адекватной комплексной терапии онкозаболевания или, наоборот, о развитии ремиссии [3].
  • В связи с изложенным очевидна диагностическая и прогностическая значимость мониторинга цитокинового спектра крови в развитии реакции адаптации при различных формах патологии, в том числе и онкогенной природы [4, 5].
  • Ввиду полиморфизма биологических эффектов цитокинов и плейотропности их действия до настоящего момента не установлены общие закономерности и особенности нарушений баланса цитокинов при злокачественных неоплазиях различной локализации, в том числе не выяснена значимость нарушения динамического взаимодействия про- и противовоспалительных цитокинов, обладающих прото- и антионкогенным действием и играющих роль в механизмах инициации опухолевого процесса.
Читайте также:  Вирусный гепатит утят. Профилактика вирусного гепатита утят.

В связи с этим целью данной работы явился анализ результатов клинико-лабораторных исследований, проведенных на базе теоретических и клинических кафедр Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского и Первого МГМУ им. И.М. Сеченова за последние годы по изучению закономерностей системных паранеопластических расстройств, в частности нарушений цитокинового статуса крови на начальных стадиях развития рака молочной железы (РМЖ), аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки (АВООК), хронического В-клеточного лимфолейкоза (В-ХЛЛ).

Материал и методы исследования

Оценка цитокинового статуса и субпопуляционного состава лимфоцитов проводилась в 3 группах наблюдений, включающих по 30–32 пациента.

Первая группа включала пациентов с узловой формой рака молочной железы (T1-2N0M0), вторая группа включала пациентов с аденокарциномой восходящего отдела ободочной кишки (T1-2N0M0), третья группа – пациентов с хроническим В-клеточным лимфолейкозом (0–I стадии развития), находившихся на обследовании и стационарном лечении в НУЗ «Клиническая больница “РЖД-Медицина” города Саратов», а также в клинике профпатологии и гематологии СГМУ в период с 2007 по 2016 гг.

Рандомизация групп наблюдения производилась в соответствии с TNM-классификацией и общепринятыми методами клинико-лабораторного обследования.

Содержание уровня цитокинов в периферической крови пациентов определено на иммуноферментном анализаторе «СтатФакс» (г. Москва) с помощью иммуноферментных тест-систем «Вектор-Бест» (г.

Новосибирск) в соответствии с инструкцией фирмы-производителя ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург).

Оценка субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови проводилась методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител производства «Медбиоспектр» (г. Москва).

Математическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Statistica for Windows (версия 6.0) с использованием общепринятых методов статистического анализа, позволивших определить критерии достоверности Стьюдента, провести расчет средней арифметической. Достоверными считали различия при р

Цитокиновый шторм при коронавирусе – симптомы, причины, как лечить

Развитию признаков цитокинового шторма при коронавирусе предшествует высокая интенсивность восприятия рецепторов иммунных клеток.

Под влиянием чужеродных антигенов вырабатывается повышенное количество цитокинов — медиаторов воспалительного процесса, выполняющих регуляторные функции.

Которые в свою очередь продуцируют повышенное образование интерлейкина-6, активацию Т-лимфоцитов и других иммунных клеток и их миграцию.

При увеличении уровня цитокинов происходит возрастание проницаемости и повреждения сосудистых стенок капилляров, нарушение микроциркуляции крови, тромбообразование и закупорка кровеносных сосудов. Это влечет кислородную недостаточность, упадок сил и энергии, последующую гипоксию.

Причина развития цитокинового шторма досконально не выявлена. По мнению медиков, развитие циклонического генерализованного процесса вызывает генетическая предрасположенность, пониженное содержание в сыворотке крови противовоспалительных цитокинов.

Какие признаки цитокинового шторма?

Как распознать симптомы цитокинового шторма при коронавирусе? Основные проявления включают:

  • повышение частоты, затрудненность и шумность дыхания
  • интерстициальное поражение легких, одышка, сухой кашель
  • повышение фебрильной температуры до 39 °C, не сбивается стандартными препаратами
  • головокружение, цефалгия, помутнение сознания, включая потерю;синюшный оттенок кожи
  • суставные и мышечные боли, болевой симптом различной интенсивности в области поясницы
  • сильная слабость

Респираторные симптомы постепенно ухудшаются до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), требующего кислородной терапии. В особо тяжелых случаях пациенту необходимо подключение к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

На какой день возникает цитокиновый шторм при коронавирусе? Обычно это происходит на 8-14 день со времени появления первых симптомов пневмонии.

Пациентам, перенесшим ковид, необходимо следить за показателями давления и пульса. При обнаружении указанных симптомов необходимо обратиться к кардиологу и пройти обследование.

Диагностика

Диагноз устанавливают на основе КТ легких и лабораторных анализов крови.

ПЦР-анализ на обнаружение возбудителя.

Компьютерная томография показывает области затемнения по типу «матового стекла».
Общий анализ крови — характерно снижение уровня лейкоцитов.

Биохимический — увеличение показателей печеночных трансаминаз, креатинина, билирубина, мочевины.

Электрохемилюминесцентный анализ — высокая концентрация цитокинов.
Коагулограмма, показатели как Д-димера, частичное тромбопластиновое и протромбиновое время.

Газовый анализ крови, выявление снижения парциального давления кислорода, ацидоза.

Чем раньше диагностирован цитокиновый шторм и начато лечение, тем меньше шансов летального исхода.

Можно ли остановить цитокиновый шторм?

Механизм развития цитокинового шторма можно остановить только в условиях клиники. Происходит образование сильных воспалительных процессов — поражения легких, почек, печени, необратимые патологические изменения тканей.

Прогнозировать и предотвратить развитие гиперцитокинемии нельзя, все зависит от индивидуальных особенностей организма, наличия сопутствующих заболеваний, принимаемых при терапии ковида лекарственных средств. Важно выявление ранних предвестников для эффективности медикаментозного лечения. При появлении тревожных симптомов при Covid-19 необходима срочная госпитализация.

В группе риска чаще оказываются молодые мужчины 24-40 лет.

Цитокиновый статус больных с рецидивирующей инфекцией нижних мочевыводящих путей | Экспериментальная и клиническая урология

Ведение пациенток с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей (ИМП) представляет большую проблему. Несмотря на различные методы лечения обострений ИМП и их профилактики, цистит продолжает рецидивировать. Основным возбудителем неосложненной ИМП является уропатогенная E.

coli (от 75 до 90% случаев); в 5–20% случаев этиологически значимыми возбудителями являются Klebsiella pneumoniaе, Staphylococcus saprophyticus, Proteus spp. [1]. На сегодняшний день стандартизированного подхода к лечению рецидивирующей ИМП не выработано.

Для профилактики рецидивирующей ИМП предлагается длительный прием антибактериальных лекарственных средств в низких (субингибирующих) дозах [2, 3], в тоже время длительный прием противомикробных препаратов приводит к селекции резистентных штаммов микроорганизмов, развитию аллергических реакций и, более того, после прекращения такого поддерживающего лечения, примерно у 60% женщин в течение 3-4 месяцев отмечается рецидив ИМП. Альтернативным методом ведения этих пациенток служит посткоитальная антимикробная профилактика при наличии четкой взаимосвязи между обострением ИМП и половым актом или лечение обострений ИМП полными курсовыми дозами антимикробных лекарственных средств [2]. Учитывая невысокую эффективность антибактериального лечения рецидивирующей ИМП, большое значение приобретают альтернативные методики, в частности – иммунопрофилактика рецидивов заболевания.

Чувствительность пациента к ИМП определяются генетическими механизмами, которые контролируют врожденный иммунный ответ слизистых оболочек. Ответная воспалительная реакция запускается уропатогенной E. сoli через факторы вирулентности, включая фимбрии Р и фимбрии 1-го типа, которые служат посредниками адгезии к уротелию.

Хемокиновые рецепторы на уротелии вовлекаются для распознавания бактериальных факторов вирулентности, а активация тол-подобных рецепторов (TLR) слизистой оболочки мочевого пузыря стимулирует внутриклеточные сигнальные пути. Нейтрофилы для борьбы с возбудителем E. coli привлекаются и активизируются хемокинами и их рецепторами [4-6].

Дисфункция этих рецепторов оказывает большое влияние на индивидуальную чувствительность к ИМП. В ответ на сигналы TLR активизируется провоспалительный ответ, контролирующий местную активацию клеток в месте инфицирования. Клетки воспаления привлекаются к инфицированным тканям также посредством секреции цитокинов, интерферонов и хемокинов.

Таким образом, TLRрецепторы контролируют выраженность и активность воспалительной реакции. Дисфункция TLR4 может иметь защитное действие вследствие подавления воспаления и симптомов заболевания [7].

Макрофаги, дендритные и эпителиальные клетки также имеют разные образ-распознающие рецепторы (PRR), например, такие как TLRрецепторы, которые играют ключевую роль в активизации врожденного иммунитета. Эти рецепторы распознают вирулентные компоненты патогенных микроорганизмов, включая компоненты, содержащиеся в препарате Уро-Ваксом, и инициируют иммунный ответ, направленный на их разрушение.

Доказано, что у больных с рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей имеются изменения местного иммунного ответа в виде нарушения отдельных функций нейтрофилов (хемотаксис, фагоцитоз, бактерицидная функция), снижения активности IL-2 и уровня IL-8 в моче, способствующих миграции нейтрофилов в просвет мочевого пузыря, а также секреторного IgA, который блокирует прикрепление бактерий к эпителиальным клеткам [8].

Читайте также:  Невроз тревоги. Невротическая депрессия. Фобический невроз.

Исследования in vitro показали, что Уро-Ваксом стимулирует активность макрофагов и нейтрофилов, активизирует созревание дендритных клеток и увеличивает экспрессию адгезивных молекул нейтрофилами [9, 10, 11].

Кроме того, исследования на мышах показали, что Уро-Ваксом повышает активность лейкоцитов в крови и секрецию фактора некроза опухоли альфа (ФНОальфа) перитонеальными клетками, а также иммуноглобулина G (IgG) в культуре клеток селезенки [12, 13].

Молекулярный механизм, посредством которого Уро-Ваксом стимулирует клетки врожденного иммунитета, вероятно, связан с его способностью активировать PRR, такие как TLR2 и TRL4 [12].

Т-хелперы, играя ключевую роль в воспалительных реакциях, являются индукторами развития адаптивного ответа. Дисбаланс Тхелперов 1-го и 2-го типов может способствовать развитию хронических воспалительных заболеваний, в том числе и заболеваний мочеполовой системы.

Кроме того, баланс этих клеток в воспалительный период определяет последующую форму иммунного ответа c поляризацией его преимущественно по клеточному или гу-моральному типу [14]. Изменение спектра различных цитокинов в плазме крови позволяет оценить развитие системной воспалительной реакции и функционирование иммунной системы в целом.

В то же время скрининг Th-цитокинов может выявить нарушения ключевых иммунных процессов и помочь подобрать оптимальную терапию, а также определить эффективность применяемых препаратов [15, 16].

Цель работы – изучение влияния препарата Уро-Ваксом на цитокиновый статус пациенток с рецидивирующим бактериальным циститом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование осуществлялось на базе НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал «ФГБУ НМИРЦ» Минздрава России и ФГБНУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова с 2011 по 2014 гг.

Всего в исследование включено 66 женщин, из них 40 женщин с рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей в возрасте от 18 до 68 лет. Средняя продолжительность заболевания – 3,8 лет.

В контрольную группу вошли 26 практически здоровых женщин.

В исследование не включали пациенток с циститом, имеющих сопутствующие хронические заболевания в фазе обострения, инфекции, передаваемые половым путем (хламидии, микоплазмы, гонорея, трихомонады, папилломовирусная инфекция), а также беременных женщин.

Все исследования выполнены после получения информированного согласия пациентов и в соответствии с этическими нормами Хельсинской Декларации (2006).

Оценка клинических и лабораторных данных, помимо клинических анализов мочи и крови включала бактериологический анализ мочи и показатели врожденного и адаптивного иммунного ответа в сыворотке крови и в слизистых мочевых путей до включения в исследование (исходный), через 1 мес.

после начала лечения, через 3 мес. после начала лечения и через 6 мес. после начала лечения (по окончании исследования). Бактериологические исследования проводились в микробиологической лаборатории Национального агентства по клинической фармакологии.

Ранее все пациентки получали антимикробную терапию. В основном, в качестве монотерапии пациентки использовали фосфомицина трометамол, норфлоксацин, фуразидин и ципрофлоксацин.

Мы проводили монотерапию препаратом Уро-Ваксом, который представляет собой лиофилизированный бактериальный лизат 18 штаммов Escherichia coli.

Уро-Ваксом назначали утром натощак по одной капсуле в день (6 мг) в течение 90 дней (3 месяца), в соответствии со стандартной схемой приема, одобренной в Российской Федерации. Забор крови для иммунологических исследований осуществляли натощак в утренние часы.

Полученную сыворотку крови хранили при температуре минус 700 С до проведения анализа. Цитокиновой профиль оценивали по содержанию прои противовоспалительных цитокинов: IL1b, IL-2, TNF-α, IFN-g, IL-12p70, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-9, Il-17a, IL-22.

Уровень цитокинов определяли методом проточной цитометрии (Сytomix FC-500, Beckman Coulter, USA) c помощью тест-системы Multiplex-13 (Bender MedSystems,Austria).

Анализ результатов проводили с использованием программы Statistica 10 [17]. Статистическая значимость различий уровня цитокинов между группами оценивали непараметрическими методами исследования с помощью критерия Манна-Уитни.

Статистически достоверными считали различия при значениях (p≤0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Динамика Th1-цитокинов представлена на рисунке 1. Провоспалительный цитокин TNF-α в сыворотке крови больных c рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей до лечения (0 точка, 106,9 пг/мл) был повышен в 2,8 раза по сравнению с контрольной группой (условно здоровые, 51,1 пг/мл). Применение Уро-Ваксома способствовало снижению уровня TNF-a в 1,3-1,7 раз в течение 6 месяцев (62,9-82,5 пг/мл, p

Статьи — Изучение цитокинового статуса пациентов с COVID-19

Изучение цитокинового статуса пациентов с COVID-19 с различной тяжестью течения заболевания для определения оптимальной стратегии диагностики COVID-19-ассоциированной гиперцитокинемии и ведения пациентов с ней

В развитии COVID-19 играют роль многие цитокины. Некоторые из этих цитокинов могут прогнозировать течение заболевания. Как и при инфекциях другими ß-коронавирусами, при COVID-19 цитокиновый шторм (гиперцитокинемия) может быть летальным.

Изучение роли гиперцитокинемии при COVID-19 может помочь разработке более эффективной стратегии ведения пациентов.

Обычно, при COVID-19 продуцируются с избытком противовоспалительные цитокины, например, интерлейкины 1, 6 и 12 (IL-1, IL-6, IL-12), интерферон γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли α (TNF-α) [2, 6].

Кроме того, при COVID-19 описаны неестественные уровни следующих биомолекул:

  • IL-2;
  • IL-4;
  • IL-7;
  • IL-10;
  • IL-13;
  • макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF);
  • гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF);
  • гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF);
  • гамма-интерферон-индуцированного белка 10 (IP-10);
  • моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (MCP-1);
  • макрофагального белка воспаления 1-альфа (MIP 1-α);
  • фактора роста гепатоцитов (HGF);
  • фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [2].

Также у пациентов с инфекциями SARS-CoV и MERS-Cov наблюдается повышенный воспалительный ответ с Т-хелперами 17 (Th17), который характерен для гиперцитокинемии, отека легких и повреждения тканей при инфекциях легких [7].

У пациентов с легкой формой заболевания наблюдается нормальное или сниженное количество лейкоцитов и лимфоцитопения, а у пациентов с тяжелой формой – повышенные уровни нейтрофилов, D-димера и мочевины в крови с прогрессирующим снижением количества лимфоцитов. В сыворотке пациентов, определенных в отделения интенсивной терапии, повышены уровни IL-1, IL-7, IL-10, M-CSF, G-CSF, GM-CSF, IP-10, MCP 1-α и TNF-α [2].

Имунный ответ часто бывает слабым, если у пациентов с COVID-19 есть сопутствующие заболевания. Это, в свою очередь, приводит к репликации вируса и прогрессированию заболевания в тяжелую форму [2].

У пациентов с COVID-19 и сопутствующими заболеваниями гиперцитокинемия возникает по причине повышение уровня цитокинов и от сопутствующего заболевания, и вследствие неконтролируемой активации иммунной системы после заражения вирусом SARS-Cov2 [4].

Развитие гиперцитокинемии обычно происходит не сразу. На данный момент нет единой характеристики цитокинового шторма при COVID-19. Среди описанных симптомов наблюдается лихорадка, гипоальбуминемия, дисфункция органов и капиллярная утечка. В отличие от других синдромов гиперцитокинемии, при COVID-19 присутствует гиперкоагуляция, которая приводит к микрососудистому тромбозу [3].

Вероятно, оптимальная стратегия диагностики COVID-19-ассоциированной гиперцитокинемии, должна включать в себя определение клинических параметров (лихорадка, гипотония, критическое состояние) и лабораторных результатов (CRP, ферритин, D-димер, IL-1, IL-6 b другие цитокины) [3].

Полагается, что гиперцитокинемия при COVID-19 является фактором острого респираторного дистресс-синдрома и шока. Для снижения неконтролируемого воспаления при гиперцитокинемии, должны блокироваться IL-6 и TNF-α, или устраняться цитокины с помощью гемоперфузии [2].

В качестве способа борьбы с гиперцитокинемией, исследуются иммуномодуляторы, например, тоцилизумаб 63 и сарилумаб 68, которые являются моноклональными антителами против рецептора интерлейкина-6 [1]. Хлорохин также был предложен в качестве медикамента, так как подавляет TNF-α, IL-6 и ингибирует аутофагию [2]. Также для клинических исследований был предложен опиоид мептазинол [5].

Список литературы

  1. Clinicalkey.com. 2020. Coronavirus: Novel Coronavirus (COVID-19) Infection. [online] Available at: [Accessed 15 July 2020].
  2. Costela-Ruiz, V., Illescas-Montes, R., Puerta-Puerta, J., Ruiz, C. and Melguizo-Rodríguez, L., 2020. SARS-CoV-2 infection: The role of cytokines in COVID-19 disease.

    Cytokine & Growth Factor Reviews. [Accessed 15 July 2020].

  3. England, J., Abdulla, A., Biggs, C., Lee, A., Hay, K., Hoiland, R., Wellington, C., Sekhon, M., Jamal, S., Shojania, K. and Chen, L., 2020. Weathering the COVID-19 storm: Lessons from hematologic cytokine syndromes. Blood Reviews, p.100707. [Accessed 15 July 2020].

  4. Johnson, B. and Laloraya, M., 2020. Cytokine Storm in COVID-19 patients transforms to a Cytokine Super Cyclone in patients with risk factors. Cytokine & Growth Factor Reviews. [Accessed 15 July 2020].
  5. Wright, D., 2020. Prevention of the cytokine storm in COVID-19. The Lancet Infectious Diseases.

    [Accessed 15 July 2020].

  6. Thankam, F. and Agrawal, D., 2020. Molecular chronicles of cytokine burst in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) with cardiovascular diseases. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. [Accessed 15 July 2020].
  7. Sahni, V. and Gupta, S., 2020.

    COVID-19 & Periodontitis: The cytokine connection. Medical Hypotheses, 144, p.109908. [Accessed 15 July 2020].

Научная работа

  • Конференции
  • Публикации
  • Статьи

СПб ГБУЗ «Городская больница №40» © 2022

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector