Самые сладкие (или, как выразился автор одной англоязычной статьи, «самые сексуальные») новости науки на сегодняшний день — это сообщения о достижениях геномики и успехах технологии редактирования ДНК в живых клетках. И едва ли открытия в других областях биологии и медицины могут составить им конкуренцию. А ведь не так давно, каких-нибудь тридцать лет назад, вполне успешной соперницей молекулярной генетики была клеточная иммунология.
Гистолог, патоморфолог, доктор медицинских наук, научный сотрудник Московского государственного университета им М. В. Ломоносова.
Например, именно с ней, а не с генетикой связывали тогда возможность полной победы над злокачественными опухолями — году этак к 2016-му (Да, вот такая была вера в эту науку и такой оптимизм.) Нельзя сказать, что сегодня в иммунологии ничего не происходит.
Нет, там идёт очень активная работа, но это скорее генерация частных фактов (иногда очень противоречивых), за которыми уже давно не видно объединяющей, простой и стройной концепции. А вот в золотой век изучения иммунитета была концепция, которая подчиняла себе каждый новый открытый факт, имя ей — клонально-селекционная теория.
Для иммунологии это что-то вроде теории относительности. Всё учение об иммунитете делится на «до» и «после» клонально-селекционной теории.
Клонально-селекционная теория Концепция, согласно которой иммунные клетки — лимфоциты — способны только один раз в жизни так изменить свои гены, чтобы точно настроиться на ответ против какой-то одной чужеродной субстанции — части микроба или вируса (такие субстанции называют антигенами). И что важно: это происходит у зародыша, и совершенно случайным образом, еще до первой встречи с этими микробами и вирусами. Дальше, когда контакт с микробами уже неизбежен — идёт только отбор (селекция) будущих защитников организма и их интенсивное размножение. Все потомки одного отобранного лимфоцита и называются клоном. Противоположные (инструктивные) теории считали, что лимфоциты могут как угодно настраиваются-перенастраиваться самими антигенами.
«До» были многочисленные однообразные попытки определять содержание антител в крови и наблюдать, как лейкоциты поедают микробов, — и только. Исследователи непрерывно хватали иммунитет то за «лапки», то за «хвостик».
Однако о работе «головы» и «тела» иммунной системы — сложной сети разнообразных клеток-лимфоцитов, которая и отвечает за распознавание своего и чужого, — не знали практически ничего.
Неудивительно, что впечатление от появления клонально-селекционной теории было сродни эффекту от полной парадоксов теории относительности.
Ещё бы, оказалось, что иммунные клетки, реагирующие на нечто чужое (химические компоненты микроба, вируса, аллергены и тому подобное), возникают путём случайных мутаций ещё у зародыша и готовы бороться даже с такими химическими соединениями, коих пока нет в природе! Более того, клонально-селекционная теория легко объясняла многие, казавшиеся очень странными явления: отторжение пересаженных органов или возникновение аутоиммунных заболеваний. А главное — стало понятно, как усмирить иммунную систему и заставить её не отвечать на чужеродные элементы (например, ткани будущего донора), если ввести эти элементы в определённый период эмбрионального развития.
Появление Бёрнета производило такое впечатление, будто в комнату вошёл огромный мозг
Так вот, эта блестящая теория вышла из-под пера австралийского вирусолога и патолога сэра Фрэнка Макфарлейна Бёрнета. Нобелевскую премию в 1960-м ему дали именно за теорию, а не за экспериментально установленные факты, что в медицине большая редкость. Фрэнк Бёрнет был эталонным гением.
Как рассказывал мне Алексей Оловников, авторитетный биохимик, ведущий научный сотрудник Института биохимической физики имени Н. М. Эмануэля РАН, тот самый учёный, который в 1970-е придумал теломерную теорию старения: «Появление Бёрнета производило такое впечатление, будто в комнату вошёл огромный мозг».
В молодости, когда Оловников ещё не был классиком науки о старении и скромно мыл во множестве тазов агар-агар для приготовления гелей, ему довелось познакомиться с этим «гениальным мозгом». (Гели нужны были для выделения из крови антител. Досадно, что получать их приходилось самому исследователю.
Но в СССР, как известно, учёные всё необходимое для работы делали своими руками, кроме разве что космических ракет.)
Теломерная теория старения говорит о том, что в каждой клетке, на концах хромосом имеются специальные области — теломеры, с которыми связаны процессы старения. Во всех клетках организма (кроме половых и раковых), после каждого деления в теломерах остаётся отметка в виде укорочения ДНК. Таким образом, клетки регистрируют каждый раунд деления. Число таких раундов заранее ограничено — оно называется лимитом Хейфлика, достигая которого, клетки перестают делиться и гибнут. Сокращение числа клеток из-за достижения лимита Хейфлика влечёт за собой ослабление функций разных органов и в конечном счёте, согласно теломерной теории, ведет к старению.
Оловников вспоминал, как однажды к нему в кабинет зашёл шеф, знаменитый вирусолог Лев Зильбер, вместе с Фрэнком Бёрнетом.
Австралийский учёный буквально впился взглядом в заставленный эмалированными тазами пол и, демонстрируя полное недоумение и даже презрение — мол, что это такое и зачем оно здесь? — стал осторожно через них перешагивать.
Он явно опасался опрокинуть на ботинки содержимое этих посудин, похожее на белую мутную чачу, или уронить в них тетрадку — непременную спутницу настоящего теоретика. Правда в тот день Оловников заметил, что вместо новых грандиозных идей на страничке этой тетради были записаны только два слова печатными буквами и по-русски: «БУЛОЧКА», «СОК».
Спустя годы Оловников был переводчиком главной книги Бёрнета — его opus magnum — «Клеточной иммунологии» (издана в оригинале — в 1969 году, в русском переводе в 1971). Паролем для читателей этой работы навсегда останется впечатляющая метафора «мешок с червями».
Так образно Бёрнет представлял лимфатический узел — одно из временных пристанищ непоседливых лимфоцитов и одну из главных сцен иммунных событий. Эта необычайно ясная и богатая идеями книга не что иное, как последовательное изложение всей тогдашней иммунологии с точки зрения клонально-селекционной теории.
И написана она была очень необычно, по сути это две книги в одной: первая — изложение идей без перегрузки фактами, вторая — те же главы, но с подробными ссылками на факты.
Он совершенно не признавал молекулярную биологию, считал такие исследования модным поветрием, которое скоро пройдёт
Но вот что поразительно и абсолютно контринтуитивно: Фрэнк Бёрнет, этот удивительный гений, суперреволюционер в клеточной иммунологии нередко проявлял себя как жёсткий консерватор в смежных областях науки! Например, он совершенно не признавал молекулярную биологию, считал такие исследования модным поветрием, которое скоро пройдёт.
И это притом что в области эксперимента Бёрнет был одним из ведущих исследователей вирусных инфекций, где молекулярная биология, казалось бы, должна царствовать и править. Кроме того, он крайне скептически относился к идее прочесть геном какого-либо организма — считал, что нить ДНК «распутать» невозможно.
Когда этот нобелевский лауреат ушёл с поста руководителя Института медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл (одного из старейших научных институтов Австралии), оказалось, что это невероятно отсталое и не приспособленное к современной науке учреждение.
Орудиями труда местных учёных служили в основном пипетки да пробирки, будто на дворе стояли 1940-е, а не конец 1960-х.
Такое ощущение, что само мышление Бёрнета было каким-то удивительно «немолекулярным». Его элементарной теоретической единицей — фигурой на шахматной доске — была клетка: лимфоцит, макрофаг и им подобные. А свойства этих клеток — фагоцитоз, синтез антител и так далее — возможными ходами шахматных фигур.
И как развитие шахматной партии не определяется тем, из чего сделаны фигуры (из слоновой кости или из жёваного хлеба тюремной пайки), так и Бёрнет, по-видимому, не считал особо важными тонкости процессов, происходящих внутри клеток.
Этого мира для него словно не существовало (несмотря на то, что в «Клеточной иммунологии» ДНК и РНК формально присутствуют).
Впрочем, если задуматься, Бёрнет с этим его особым отношением к науке вовсе не уникален.
Хоть на таких случаях и не принято делать специальные акценты, всё же, вспомним, как один из прадедов молекулярной биологии, а точнее, известный «генетик фенотипов» (то есть внешних проявлений действия генов) Николай Тимофеев-Ресовский непочтительно называл молекулярную генетику «дээнкаканьем». А бактерии и фаги отказывался причислять к генетическим объектам, полагая, что ими должны заниматься только врачи.
Или вот ещё. «Глаза б мои этого не видели!» — с такими словами знаменитый физиолог и первый русский нобелевский лауреат Иван Павлов швырял на стол журналы со статьями об электрических процессах в нервных клетках.
Вернер Гейзенберг, создатель матричной механики, говорил, что всегда представлял электрон в виде маленького шарика, который, конечно, можно иногда не без пользы называть волной, но это лишь математическая абстракция, не имеющая отношения к реальности (привет Эрвину Шрёдингеру).
Лев Ландау честно признавался, что даже думать не хочет о несохранении чётности в слабых взаимодействиях (это такая штука, за которую потом дали Нобеля), поскольку возможность этого явления предполагает настолько «скособоченный» мир, что ему от этого противно.
Великий физик Гендрик Лоренц, чьи достижения — неотрывная часть специальной теории относительности — саму теорию не любил и жалел, что не умер до её появления на свет. Да и Альберта Эйнштейна, с поразительным упорством до конца жизни не признававшего квантовую теорию Нильса Бора, можно поставить в один ряд с неоднозначными великими персонами.
Не значит ли всё это, что гениям (пусть и не всем, но многим) в принципе свойственна странная ограниченность взглядов? Что они не могут, подобно гётевскому Вагнеру, с одинаковой радостью поглощать «за томом том, страницу за страницей»? Во всяком случае, вершинная фигура иммунологии — сэр Фрэнк Макфарлейн Бёрнет — прекрасно иллюстрирует это парадоксальное утверждение.
“Ну, жив-мертв, жив-мертв — это знакомая считалочка. Но вот свой-чужой, свой-чужой — это что-то новенькое”.
Глава 4 КЛОНАЛЬНО-СЕЛЕКЦИОННАЯ ТЕОРИЯ
Глава 4
КЛОНАЛЬНО-СЕЛЕКЦИОННАЯ ТЕОРИЯ
Первую «селекционную» теорию образования антител предложил в 1900 г. Пауль Эрлих (Ehrlich). Согласно его теории, существуют клетки (по-видимому, В-лимфоциты), на поверхностной мембране которых расположено много разных молекул антител.
Эти клетки способны синтезировать любое из них. После того как происходит связывание чужеродного антигена с каким-то одним антителом, клетка начинает производить антитела только этой специфичности.
Поскольку этот «селективный» процесс происходит одновременно в большом числе клеток, образуется много антител, специфичных к данному антигену. Сейчас известно, что идея Эрлиха не верна.
Современные селекционные теории, основанные на представлениях о том, что одна клетка может продуцировать только антитела одного типа (а не многих), начали появляться только в 1950-х гг.
Первой среди них была теория, предложенная Нильсом Ерне (Jerne) в 1955 г. Несмотря на ошибочные представления об антителах как основных единицах отбора, его вклад в проблему был плодотворен. Его теория переместила интересы иммунологов с инструктивных теорий, по которым антитела принимают любую форму в зависимости от формы антигена, на селекционные. В 1957 г.
Макфарлейн Бернет предположил, что основной единицей отбора антигеном является клетка, и что одна клетка отвечает за образование антител только одного типа. Именно Бернет придумал термин «клональная селекция» [I]. В основе этой теории лежит представление о том, что «одна клетка производит только одно антитело» (точнее, антитела одной специфичности).
Существует много разных клеток (лимфоцитов), образующих и несущих на поверхности разные антитела. Клетка «отбирается» антигеном, форма которого соответствует антителам, производимым данной клеткой. Именно она начинает размножаться и дает клон идентичных клеток, причем все клетки клона продуцируют антитела одной специфичности.
Согласно этой теории, должен существовать механизм, который обеспечивает проявление на поверхности клетки антител только одной специфичности и исключает все другие антитела. Теперь мы знаем, что «решение», какое антитело будет синтезироваться в В-клетке, принимается на ранних стадиях развития лимфоцита.
Бернет не только нашел экспериментальные свидетельства в пользу этой теории, но и сформулировал ее следствия для проблемы различения «своего» и «не-своего».
В краткой форме мысль об отборе клеток была высказана Дэвидом Талмейджем (Talmage) в 1957 г., но Бернету мы обязаны всесторонней разработкой этой теории.
Далее клонально-селекционная теория развивалась усилиями таких исследователей, как Мелвил Кон и Элистэр Каннингем (Cunningham).
До сих пор основные представления этой теории объясняют, как иммунная система приспосабливается к разнообразным и постоянно меняющимся антигенам внешней среды. Основные положения клонально-селекционной теории подтверждены экспериментально (рис. 4.1).
Рис. 4.1. Клональная селекция. Эта идея иллюстрируется также на рис. 1.2 и в табл. 3.1.
Привлекательность этой теории состояла в том, что она давала разумные объяснения механизма аутотолерантности. Если рецептор на поверхности развивающегося незрелого лимфоцита связывается с собственным антигеном, клетка получает «отрицательный» сигнал и уничтожается.
(В отличие от этого, зрелые лимфоциты должны размножаться, продуцировать и секре-тировать антитела, если их рецептор связан с антигеном.) Так как собственные антигены — это первые молекулы, которые встречаются незрелым лимфоцитам, этот процесс должен происходить в местах развития лимфоцитов. Бернет назвал его уничтожением «запрещенных» клонов.
Это очень элегантное теоретическое объяснение проблемы аутотолерантности. Только лимфоциты, прошедшие этот селекционный фильтр (уничтожение запрещенных клонов), достигают зрелости и приобретают способность связываться с чужеродными антигенами. С тех пор, как в 1957 г.
была сформулирована клонально-селекци-онная теория, проведено множество иммунологических исследований, выявлены разные классы лимфоцитов (В- и Т-клетки) и роль каждого из них в иммунном ответе, однако основные положения этой теории до сих пор справедливы.
Итак, мы видим, что в основе клональной селекции лежит простой дарвиновский отбор. Предполагается, что до встречи с антигеном уже существует множество разнообразных клеток, несущих рецепторы. Свои и чужие антигены играют только селективную роль (соответственно отрицательную или положительную) в формировании репертуара лимфоцитов в крови и лимфатической системе.
Предполагается, что есть единственное событие, от которого зависит отбор, — это реакция связывания поверхностного антитела В-клеток (или рецепторов Т-клеток) с антигеном определенной формы. Популяции клеток, образовавшиеся в результате «клонального роста», продуцируют специфические антитела и Т-клетки, необходимые для борьбы с инфекцией.
Клональный рост может увеличивать число клеток в тысячи раз. Это объясняет, почему концентрация антител в крови растет в экспоненциальной зависимости от времени после заражения или искусственного введения чужеродного антигена (рис. 3.8).
Увеличение концентрации антител отражает экспоненциальный рост популяции продуцирующих их клеток, численность которых удваивается при каждом делении. После пятнадцати делений должно появиться около 30 тысяч клеток, возникших из одной исходной клетки, так как число клеток описывается 2″-степенньш рядом, где п равно числу делений.
Такое увеличение численности клеток, секретирую-щих антитела, дает возможность быстро достичь эффективной концентрации антител, достаточной для борьбы с острой инфекцией. Как правило, это занимает от трех до пяти дней.
Легко представить себе, как клонально-селекционная теория объясняет иммунологическую память. Она является следствием (по крайней мере, частично) размножения стимулированных антигеном клеток (клональная экспансия).
Если антигенспецифичные клетки размножились, некоторые из их потомков становятся долгоживущими.
Эти клетки «памяти» могут оставаться в кровеносной системе и в лимфоидных тканях, дожидаясь следующей встречи с тем же самым антигеном спустя много лет.
Эта теория дает также объяснение феномена созревания аффинности (сродства антитела к антигену). Образующиеся на поздних стадиях иммунного ответа антитела имеют большую аффинность, чем те, что образовались ранее (рис. 3.8).
По мере того, как концентрация антигена в лимфоидной ткани падает, конкуренция за связывание с редким антигеном приводит к тому, что для размножения «отбираются» более успешные В-клет-ки.
В-лимфоциты с поверхностным рецептором самой высокой аффинности (антиген связывается более прочно) будут побеждать в соревновании, и синтезируемый ими тип антител станет, в конечном счете, преобладающим. В следующей главе (рис. 5.4) мы рассмотрим этот процесс отбора, основанного на сродстве, более подробно.
Если изучить каждое антитело в образце крови, то можно обнаружить тысячи разных молекул антител, причем каждое способно распознать специфичный антиген внешней среды.
Если определить аминокислотную последовательность каждого из этих антител, окажется, что одно антитело отличается от другого последовательностью аминокислот в вариабельной V-области, которая образует антигенсвязывающий центр (рис. 3.2).
Этот факт был установлен в 1960-х гг., и он дал решающие доказательства истинности клонально-селекционной теории Бернета.
Важная экспериментальная проверка клонально-селекционной теории была предпринята в конце 1960-х гг. нашим коллегой Гордоном Эйда (Ada), работавшим с Полин Берт (Byrt) в Институте медицинских исследований Уолтера и Элайзы Холл.
В основе их эксперимента лежало предположение, что если популяцию лимфоцитов подвергнуть воздействию антигенов одного типа, с ними будет связываться только клон лимфоцитов с антителами, реагирующими на этот антиген, тогда как огромное большинство клеток не будет связываться, т. к. они продуцируют антитела, реагирующие на другие антигены.
Создавая радиоактивные антигены, Эйда и Берт рассуждали так: лимфоциты, которые свяжут их, будут облучены и погибнут. Таким образом, популяция лимфоцитов окажется неспособной к иммунному ответу на проверяемый радиоактивный антиген, но будет нормально реагировать на другие антигены. Именно такой результат они и получили.
Этот эксперимент стал известен как «эксперимент по самоубийству антигеном». Он был первым экспериментальным доказательством клонально-селекционной теории.
Отталкиваясь от клонально-селекционной теории, Тед Стил и Боб Бландэн стали изучать механизм эволюции генов антител. Эта новая область иммунологии исследует генетические особенности процессов, обеспечивающих разнообразие антител и созревание аффинности. С конца 1970-х гг.
становится все больше известно об уникальной системе генов Ig и ТкР. Сейчас мы уже много знаем о структуре последовательностей ДНК этих генов. Мы можем объяснить, почему одна клетка производит антитела одной специфичности, и как мутация порождает новое антитело.
Именно это делает иммунную систему способной продуцировать антитела высокой аффинности ко многим тысячам новых антигенов.
Клонально-селекционная теория поставила вопрос о том, подвергаются ли Ig-гены изменениям в отдельных В-лимфоци-тах после стимуляции антигеном. В общей форме этот вопрос обсуждал еще Бернет в 1957 г.
Однако он полагал, что разные Ig-гены, кодирующие антитела различной специфичности, существуют уже до того, как чужеродные антигены внедряются в систему.
(Дарвин в предьвдущем столетии также считал доказанным предсуществование генетической изменчивости животных и растений, на которую действует естественный отбор.
) Таким образом, Бернет предполагал, что гены антител экспрес-сируются в популяции клеток, последние затем могут отбираться антигеном и клонально размножаться. (Современные методы молекулярной биологии, необходимые для ответа на вопрос о соматическом мутировании в то время были недоступны.)
Тем не менее в конце 1960-х-начале 1970-х гг. Мелвин Кон, а затем Элистэр Каннингем привели доводы в пользу того, что иммунная система имеет способность генерировать соматические мутации генов антител в ответ на внедрение чужеродных антигенов.
По их мнению, по-видимому, выгодно, чтобы с ДНК зародышевой линии наследовалось только небольшое число необходимых Ig генов, а новые могли бы возникать в течение жизни животного в виде соматических мутаций, вызванных антигеном.
В то время, когда эта теория соматического мутирования была высказана впервые, она была оценена по достоинству только небольшим числом иммунологов. Большинство продолжало придерживаться мнения, что все антитела закодированы в генах половых клеток, то есть они предсущест-вуют до рождения животного.
Это предполагало, что изменчивость является результатом случайных (редких) мутаций в генах клеток зародышевой линии, которые передаются потомкам. Без преувеличения можно сказать, что споры между приверженцами идеи «соматических мутаций» и «мутаций в половых клетках» были в центре внимания большинства наиболее важных работ.
Они сыграли ту же роль, что и дискуссия в физике о кор-пускулярно-волновой двойственности в квантовой механике в 1920-х годах. Поэтому мы вынуждены объяснять основные молекулярные механизмы в контексте их исторических корней.
Почему антитела специфичны и как приобретается аутотолерантность
Вернемся к проблеме различения своего и не-своего. Мы уже говорили, что для различения своего и не-своего антитела должны быть специфичными. Таким образом, для того чтобы отличать огромный внутренний мир молекул от внешнего мира (а некоторые химические характеристики этих миров одинаковы), эволюция обеспечила ошеломляющее разнообразие молекул, распознающих антигены.
Антитела каждой специфичности клонально экспрессируются в популяции тысяч клеток, и простой механизм удаления клона выбраковывает те клетки, которые реагируют на самого себя. Это придает особое значение специфичности и разнообразию антител.
В качестве простого, но не строго корректного сравнения [2] можно привести четкость изображения на экране телевизора, которая зависит от числа минимальных элементов изображения (пикселов) в строке экрана. Чем плотнее строка, тем четче изображение.
Для того чтобы легко различать разные участки и, следовательно, идентифицировать изображение, необходимо иметь набор разных пикселов (светлые, темные, красные, зеленые и так далее). По аналогии, чем меньше специфичных антител и рецепторов Т-лимфоцитов, тем большему риску уничтожения они подвергаются в процессе установления аутотолерантности.
Если бы все они были неспецифичны, было бы два возможных исхода. Первый — после того, как установилась аутотолерантность, у нас не осталось бы иммунной системы. И второй — если бы аутотолерантности не существовало, наша собственная иммунная система атаковала бы и разрушала организм, которому она принадлежит.
Поскольку мы приняли необходимость существования аутотолерантности, мы должны считать аксиомой утверждение, что аутотолерантность каждого индивида должна «обучаться» в дарвиновском смысле этого слова. Поясним это.
Если самцы инб-редной линии А мышей скрещиваются с самками генетически другой инбредной линии В, то появляется потомство, которое унаследовало разные гены от разных родителей.
Мыши линии А генетически запрограммированы производить в клетках и тканях молекулы А-антигена, тогда как мыши линии В запрограммированы производить В-антигены. В некотором смысле это напоминает правила переливания крови у человека для системы групп крови АВО.
Взрослые особи линии А всегда будут развивать анти-В иммунную реактивность (естественно развивающиеся антитела и Т-клетки), а особи В будут развивать анти-А реактивность. Таким образом, ткань, пересаженная от А к В и, наоборот, от В к А, всегда будет отторгаться.
Однако потомки генетически различающихся родителей будут по своему антигенному составу АВ, и это представляет для них серьезную проблему. Если бы аутотолерантность не приобреталась в ходе развития, АВ потомки этого скрещивания не могли бы выжить.
Они должны были бы саморазрушиться, как только их иммунная система приобрела бы способность реагировать на свои собственные клетки. Однако мы знаем, что популяции человека и большинство популяций диких животных чрезвычайно разнообразны по генам, кодирующим антигены гистосовмести-мости. Следовательно, каждый из нас несет разные комбинации этих антигенов, унаследованных от родителей. То есть, все мы похожи на гибридов АхВ, изображенных на рис. 4.2.
Рис. 4.2. Толерантность к собственным антигенам не детерминирована генетически. Мелвин Кон и его коллеги Петер Бретчер и Род Лангман неоднократно подчеркивали этот ключевой момент. На рисунке показан результат эксперимента, поставленного природой (случайные скрещивания генетически различающихся индивидов).
Поскольку взрослое потомство АВ не разрушает само себя аутоиммунной реакцией, это со всей очевидностью свидетельствует о том, что толерантность приобретается в ходе развития организма.
Клонально-селекционная теория Макфарлейна Бернета объясняет, как это достигается путем дарвиновского отрицательного отбора в иммунной системе — уничтожением «запрещенных» клонов, направленных против собственных антигенов (рис. 4.1).
Очевидно, что индивид АВ на какой-то стадии своего развития должен «научиться» быть толерантным и к А-, и к В-антигенам. То есть, механизм аутотолерантности должен приобретаться «соматически».
В начале 1950-х годов Питер Медавар и его коллеги экспериментально подтвердили эти теоретические предположения, впервые сформулированные Макфарлейном Бернетом и Фрэнком Феннером (Fenner) в 1949 г.
Группа Медавара показала, что, если новорожденным мышам линии В ввести клетки линии А, они вырастают толерантными к трансплантатам кожи линии А.
Таким образом, мышей линии В можно было соматически модифицировать так, что они приобретали способность не отторгать кожные трансплантаты линии А, которые в норме у взрослых отторгаются (рис. 4.3). Вернет и Медавар в 1960 г. получили Нобелевскую премию за открытие приобретенной иммунной толерантности.
Рис. 4.3. Эксперимент Питера Медавара по приобретенной неонатальной толерантности. Питер Медавар, Лесли Брент и Руперт Биллингем провели свои эксперименты в 1940-х-начале 1950-х годов. Результаты экспериментов согласуются с клонально-селекционной теорией Макфарлейна Бернета.
Они показали, что введение в организм на ранних стадиях неонатально-го развития чужих клеток из костного мозга может индуцировать приобретенную иммунологическую толерантность. Введение на этих стадиях чужеродного антигена вызывает уничтожение клонов, направленных против чужих.
В результате иммунная система начинает относиться к чужим тканям как к своим.
Итак, мы приходим к заключению, что необходимая для приобретения и иммунности, и толерантности соматически обучающаяся программа основана на ключевом взаимодействии (или связывании) антигенов с клонально экспрессирующи-мися поверхностными молекулами, распознающими антигены (антитела, ТкР). Это достигается в процессе дарвиновского отбора, действующего в популяции лимфоцитов. Это — основной принцип функционирования иммунной системы. Мы объясним в дальнейшем, что обратная связь между генами сомы и половых клеток дает логически последовательное объяснение всех уникальных молекулярно-генетических свойств иммунной системы. Но, прежде чем вести читателя дальше, мы должны потратить немного времени на описание деталей строения ДНК-последовательностей генов Ig и ТкР и некоторых необычных свойств этих генов.
Клонально-селекционная теория
Клонально-селекционная теория (или теория Бернета) — теория, согласно которой в организме возникают клоны клеток, иммунокомпетентных отношении различных антигенов; антиген избирательно контактирует с соответствующим клоном, стимулируя выработку им антител. Данная теория была разработана Франко Берне (Frank MacFarlane Burnet, 1899-1985) для объяснения функционирования иммунной системы.
Предпосылки возникновения
Иммунный ответ должна определять огромное число антигенов. Поэтому человеческий организм должен синтезировать сотни тысяч, а возможно, даже миллионы молекул антител с различными опознавательными областями. Понятно, что у нас не может быть такого огромного количества лимфоцитов, синтезирующих необходимое количество антител каждой определенной специфичности. Как же тогда это происходит?
Основные положения теории
Клонально-селекционная теория утверждает:
- Антитела и лимфоциты с необходимой специфичностью уже существуют в организме до первого контакта с антигеном.
- Лимфоциты, участвующие в иммунном ответе, имеют антигенспецифични рецепторы на поверхности своих мембран. В случае B-лимфоцитов рецепторами являются молекулы той же специфичности, что и антитела, которые лимфоциты впоследствии продуцируют и выделяют.
- Каждый лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы только одной специфичности.
- Лимфоциты, сенсибилизированные антигеном, проходят несколько стадий пролиферации и формируют большое количество клонов плазматических клеток. Плазматические клетки синтезуватимуть антитела только той специфичности, на которую был запрограммирован лимфоцит-предшественник. Сигналами к пролиферации служат цитокины, выделяемые другими клетками. Лимфоциты могут также сами начать выделять цитокины.
Благодаря этому механизму клональной селекции антитела могут накапливаться в достаточно высокой концентрации, чтобы эффективно бороться с инфекцией. Подобный же механизм существует для селекции антигенспецифичних T-лимфоцитов.
Пролиферирующая клона необходимо время для образования достаточного количества клеток. Вот почему проходит обычно несколько дней после контакта с антигеном, прежде чем в сыворотке крови обнаруживаются антитела. Поскольку эти антитела образовались в результате антигенного действия, мы говорим о приобретенной иммунный ответ.
Интенсивность ответа, осуществляется популяцией лимфоцитов (те уже контактировали с антигеном), растет, главным образом, за счет увеличения клеток, способных воспринимать антигенный стимул.
При этом должна существовать комбинация механизмов, включающих хранения антигена, существование популяции лимфоцитов и постоянную поддержку отдельных клонов клеток, и приводит к способности иммунной системы запоминать (приобретенного иммунитета).
Один из самых эффективных контрольных механизмов заключается в том, что продукт реакции одновременно служит ее ингибитором. Именно этот тип отрицательной обратной связи имеет место при образовании антител.
Клонально-селекционная теория Ф.Бернета
1957 г. Ф.Бернета сформулировал теорию иммунитета. В ее основу была положена концепция естественного отбора Ерне, к-рый исп-л селекционный принцип Эрлиха.
Согласно этой концепции антиген работает как фактор отбора не на уровне молекул, а на уровне клеток обширной клеточной популяции лимфоидной ткани. Ф.Бернет более детально разработал эту гипотезу, к-рая получала название клонально-селекционной теории иммунитета.
Эта теория в настоящее время яв-ся общепризнанной и подтверждается всеми современными данными молекуляр-й биологии, биохимии и моллек-й иммунологии.
Центральная аксиома теории Ф.Бернета гласит: отличать своего от чужого-главное условие жизни. Теория основана на 4 основных постулатах: 1.Обширность популяции лимфоидных клеток; 2. Гетерогенность популяции лимфоидных клеток; 3.
Малое кол-во антигена стимулир-т клон лимфоцитов к размножению, дифференцировке в плазмоциты и последующей продукции антител против данного антигена; 4. Большой избыток антигена не связывает иммунного ответа, а приводит к гибели соответствующего клона.
Клонально-селекционная теория предполагает, что в орг-ме до всякого контакта с антигеном предшествует очень большой набор различных по специфичности лимфоцитов. Лимфоциты одной определенной антигенной специфичности формируют клон. Весьма существееым яв-ся то, что клонированность лимфоцитов генетически детерминирована, т.е.
до взаимодействия с антигенами в процессе формиров-я иммн-й системыобр-ся кол-во клонов,обеспечивающих иммунный ответ на все известные антигены , причем даже на синтезированные и ранее в природе не существовав-е.
согл-но сути этой теории антиген выступает лишь в качестве фактора отбора и единственная его ф-ция заключ-ся в том, что своим присутствием он включает в размнож-е и дифференц-ку только те клоны лимфоцитов, к-рые специфически распознали соответствующие им антигены.
Это приводит к синтезу соответствующих по специфичности иммуноглобулинов.При попадании в орг-зм антигена на него специфически реагирует только 1 клон лимфоцитов. В процессе этого контакта лимфоцит получает от антигена первый- специфический сигнал. Получение сигнала яв-ся необходимым, но недостаточным условием ответа данного
…
лимфоцита на антиген.необходим еще 2-й- пролиферативно-дифференцировочный сигнал. Этот сигнал лимфоцит получ-т то др-х иммунокомпетентных клеток, уч-щих в кооперации в процессе распознавания антигена. Получив 2 этих сигнала, лимфоцит вступает в пролиферацию и дифф-ку.
В ре-те на 5-7 день форм-ся многочисленный пул зрелых дифференцир-х лимфоцитов, осцщ-щих опред-ю р-цию против данного антигена. Указ-я последов-ть событий лежит в основе антигензависимой диф-ки лимфоцитов и яв-ся прояв-ем клональной селекции.
Лабораторная оценка Т системы .
Метод розеткообразования (опр Т-лимфоцитов) осн на том, что на пов-ти Т-лимфоц содерж рецепторы к бараньим эритроцитам (белокСD2) Инкубируют взвесь лимфоцитов с бараньими эритроцитами, получ «розетки»-в центре Т-лимфоц, по периферии-бараньи эритроц.
Е-РОК(Е-эритр, РОК-розеткообраз кл) моноклональные антитела к дифференцировоч антигенам (CD) в ИФ тесте.
Для опр общег кол-ва Т-лимф прим Мон АТ к CD2,3, хелперной субпопуляции-CD4, киллерно-супрессорной-CD РБТЛ реакции бластной трансформации лимфоцитов основана на св-ве лимфоцитов в результате контакта с митогенами и Аг превращаться в лимфобласты – кл, готов – ся к делению и активно синтез-е ДНК.
В кач-ве стимулятора в основном используют фитогемагглютинин ФГА. Результат оценивают 2-мя способами: 1) подсчет кол-ва кл, подвергшихся бласттрансформации, под микроскопом ( неточн.
) 2) радиометрическое измерение:добав в культуру лимфоц меченый изотопом Н3 тимидин, необх для синтеза ДНК, измер кол-во включ изотопа. РТМЛ р-я торможения миграции лейкоцитов Смесь лейкоцитов, полученных из плазмы крови без примеси эритроцитов, смешивают в равных объемах со средой 199 и с ФГА-индуцированный вариант. Конц ФГА сост 10 мкг в 1 мл
Лабораторные методы оценки В-системы иммунитета
Оценка гуморального иммунитета (В-системы) проводится путем определения количества В-лимфоцитов в крови реакцией иммунофлюоресценции с антисывороткой против иммуноглобулинов человека или путем выявления на В-лимфоцитах рецепторов для комплемента — с помощью теста розеткообразования лимфоцитов с эритроцитами, несущими на себе комплекс: антиэритроцитарные антитела+комплемент (ЕАС-розет-ки). Функциональная активность В-лимфоцитов оценивается косвенно по уровням сывороточных иммуноглобулинов (Ig) различных классов: A,G, М. К тестам 1-го уровня оценки B-системы иммунитета можно отнести определение: иммуноглобулинов G, A, M в сыворотке крови; иммуноглобулина E в сыворотке крови; определение процента и абсолютного количества B-лимфоцитов (CD19, СD20) в периферической крови.К тестам 2-го уровня оценки В-системы иммунитета можно отнести определение: субклассов иммуноглобулинов, особенно IgG; секреторного IgA; соотношения каппа- и лямбда-цепей; специфических антител к белковым и полисахаридным антигенам; способности лимфоцитов давать пролиферативный ответ на B-(стафилококк, липополисахарид энтеробактерий) и T-B-(митоген лаконоса) митогены. Определение субклассов IgG представляет определенную диагностическую ценность, так как при нормальном уровне IgG могут быть дефициты по субклассам иммуноглобулинов. Так, IgG2 является субклассом иммуноглобулина G, который преимущественно содержит антитела против полисахаридов инкапсулированных бактерий (Haemophiluls influlenzae, Steptococculs pneulmoniae). Поэтому дефицит, связанный с IgG2, а также с IgA, ведет к повышенной заболеваемости респираторными инфекциями.
Механизмы возникновения аутоиммунных процессов.
Признаками аутоиммунной патологии, когда нарушается аутоиммунный гомеостаз, может быть появление забарьерных антигенов из таких тканей как хрусталик глаза, нервная ткань, тестикулы, щитовидная железа, антигенов, появившихся под влиянием неадекватных воздействий на орг-м факторов внешней среды инфекционного или неинфекционного происхождения, генетически обусловленных дефектов иммуноцитов. Развивается сенсибилизация к аутоатигенам. Взаимодействующие с ними антитела могут быть условно разделены на несколько групп: аутоантитела, вызывающие повреждение клеток, что лежит в основе аутоиммунных заб-ний; аутоантитела, сами по себе не вызывающие но утяжеляющие течение уже возникшего заб-ния (инфаркт миокарда, панкреатит и др.); аутоантитела-свидетели, не играющие существенной роли в патогенезе з-ния, но возрастание титра кот-х может иметь диагностическое значение. У некот-х микроорганизмов имеются антигены, перекрестно реагирующие с антигенами нормальных тканей орг-ма хозяина. При длительном нахождении таких антигенов в орг-ме происходит активация В-лимфоцитов. Это нарушает естественную толерантность и обуславливает появление аутоантител с аутоагрессивными св-вами. Напр. Наличие таких антигенов у В-гемолитического стрептококка группы А приводит к ревматическому поражению клапанного аппарата сердца и суставов
Необходимость в ряде случаев фенотипической коррекции генетической неотвечаемости на вакцины .
Искусственные иммунизирующие молекулы, не имеющие аналогов в природеВакцины этого типа позволяют преодолеть генотипическую неотвечаемость индивидуумов на тот или иной инфекционный антиген или группу антигенов.
Этой цели достигают путем конъюгации заданных природных или искусственных антигенных детерминант (эпитопов) с молекулами искусственных полимеров со структурой Т-независимых антигенов. Такие антигены индуцируют синтез антител без участия Т-клеток, т.е. в обход контролирующей и индуцирующей функции Т-системы.
Это явление получило название фенотипической коррекции генетической неотвечаемости.
С помощью вакцин данного типа легко можно получить достаточно высокий титр антител за короткий период, когда это необходимо (например, это может пагребоваться в эпидемиологически опасной ситуации), однако эффект вакцинации ограничится, скорее всего, несколькими месяцами, пока в результате катаболизма не упадет ниже необходимого уровня концентрация антител в организме вакцинированного. Клеток памяти при такой вакцинации, как правило, не образуется.
Принципиальная новизна таких вакцин заключается в том, что если организм по своим генетическим особенностям не в состоянии развивать выраженный иммунный ответ по отношению к данному возбудителю, данному антигену или данной антигенной детерминанте, то сконструированные искусственные макромолекулярные комплексы, в состав которых входят необходимые антигенные детерминанты и стимулирующая (адъювантная) структура, обеспечивающая фенотипическую коррекцию, позволяют эффективно преодолеть генотипическую неотвечаемость.
Клонально-селективная теория — это… Что такое Клонально-селективная теория?
Клонально-селективная теория, теория Бернета — теория, согласно которой в организме возникают клоны клеток, иммунокомпетентных в отношении различных антигенов; антиген избирательно контактирует с соответствующим клоном, стимулируя выработку им антител.
Данная теория была разработана Франком Бёрнетом (1899—1985) для объяснения функционирования иммунной системы.
Предпосылки возникновения
Иммунная сиситема должна определять огромное число антигенов. Поэтому человеческий организм должен синтезировать миллионы молекул антител разной специфичности, способные опознавать конкретные антигены и связывать их своими Fab-фрагментами.
Основные положения теории
Клонально-селективная теория утверждает:
Антитела и лимфоциты с необходимой специфичностью уже существуют в организме до первого контакта с антигеном.
Лимфоциты, участвующие в иммунном ответе, имеют антигенспецифичные рецепторы на поверхности своих мембран. В случае B-лимфоцитов рецепторами являются молекулы той же специфичности, что и антитела, которые эти лимфоциты впоследствии продуцируют и выделяют.
Каждый лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы только одной специфичности.
Лимфоцит, сенсибилизированный антигеном, проходит несколько стадий пролиферации и формирует клон плазматических клеток.
Плазматические клетки синтезируют антитела только той специфичности, на которую был запрограммирован лимфоцит-предшественник.
Сигналами к пролиферации служат связывание антигена и цитокины, выделяемые другими клетками (в первую очередь, Т-хелперами. Сами активированные В-лимфоциты также выделяют цитокины.
Благодаря этому механизму клональной селекции антитела могут накапливаться в достаточно высокой концентрации, чтобы эффективно бороться с инфекцией. Подобный же механизм существует для селекции антигенспецифичних T-лимфоцитов.
Пролиферирующим клонам необходимо время для образования достаточного количества клеток. Вот почему проходит обычно несколько дней после контакта с антигеном, прежде чем в сыворотке крови обнаруживаются в достаточно высокой концентрации антитела. Поскольку эти антитела образовались в результате действия антигены, говорят о приобретенном иммунитете.
Интенсивность ответа растет, главным образом, за счет увеличения числа клеток, способных воспринимать антигенный стимул. При этом часть потомков исходного В-лимфоцита превращаются в долгоживущие В-клетки памяти, что и приводит к способности иммунной системы запоминать контакт с антигеном (возникает приобретенный специфический иммунитет против данного возбудителя).
Генерация разнообразия антител
Понятно, что у нас не может быть такого огромного количества генов, синтезирующих необходимое количество антител каждой определенной специфичности.
Как же тогда это происходит? Оказалось, что при созревании В-лимфоцитов происходит специфическая соматическая рекомбинация (V(D)J рекомбинация), механизм которой открыл Судзуми Тонегава.
Существуют и другие механизмы увеличения разнообразия антител — например, соматический гипермутагенез.
Нобелевские лауреаты: Фрэнк Бернет
- О том, как чтение Герберта Уэллса может привести к изменениям в сознании, как куриные эмбрионы могут привести к прорыву в иммунологии и какую роль в жизни ученого играют жуки и бойскауты, рассказывает наш очередной выпуск рубрики «Как получить Нобелевку».
- Сэр Фрэнк Макфарлейн Бернет
- Родился 3 сентября 1899 года, Траралгон, Виктория (колония Великобритании)
- Умер 31 августа 1985 года, Мельбурн, Австралия
Нобелевская премия 1960 года по физиологии и медицине (1/2 премии, совместно с Питером Медаваром). Формулировка Нобелевского комитета: «За открытие искусственной иммунной толерантности (for discovery of acquired immunological tolerance)».
«Величайший биолог, произведенный на свет Австралией», (так было написано в официальной биографии нашего героя как члена Королевского общества) родился в предпоследний год XIX века в австралийском городе Траралгон. Точнее, городом-то он стал лишь в 1964 году. Сейчас в нем живет чуть больше 25 тысяч жителей, а сколько их было больше века назад?
Отец нашего героя, Фрэнк Бернет, переехал в Австралию в юности. Его отец, то есть дед будущего «самого знаменитого сына Траралгона» (sic!), был известным шотландским архитектором.
Мать Бернета, Хадасса Поллок Маккей, была на поколение дольше укоренена в краю антиподов: сама она уже была местной уроженкой, а вот ее отец, еще один дед Бернета, был школьным учителем в Глазго и переехал в Австралию в 1850-х годах.
Вообще-то основным именем нашего героя считалось имя Макфарлейн. Все детство и юность второго из семи детей четы Бернетов звали просто — Мак. Когда Маку исполнилось десять, семья переехала в Теранг в Западной Виктории.
Именно там, на берегу озера Теранг, и началась любовь Бернета к биологии. Он начал собирать жуков (и параллельно записался в бойскауты, что давало больше возможностей для поиска насекомых). И проникся этим делом настолько сильно, что энтомологом-любителем он остался до конца дней своих.
Ну и вопрос с выбором дела будущего оказался тоже решен навсегда.
Дома у Бернетов книг по биологии не было, зато была старая, изданная в 1860-х годах Chambers encyclopaedia. Мак прочитал и перечитал все статьи из нее, связанные с биологией, и увлекся дарвинизмом.
Затем родители купили ему знаменитую «Естественную историю» Харсмворта, а он сам написал в Мельбурн запрос «что есть у вас про жуков», и ему прислали перевод фабровской книжки Souvenirs entomologique.
Но пришло время вступать во взрослую жизнь. В 1917 году он поступил на медицинское отделение Ормонд-колледжа Мельбурнского университета. И читал, читал, читал – расширяя свои горизонты знаний и выстраивая свою внутреннюю систему ценностей.
И если в детстве он был традиционным религиозным мальчиком, то к выпуску сделался настоящим агностиком. Его героем был Чарльз Дарвин, а его взгляды на науку и ее взаимодействие с обществом формировали популярные статьи и книги Герберта Уэллса.
Обучение медицине в то время шло по сокращенной системе: пять лет вместо шести (Первая мировая ко времени поступления Бернета еще не завершилась) – и еще два года на то, чтобы получить степень MD.
В тот же год он прочитал классическую работу Феликса д'Эрелля, посвященную вирусам бактерий, бактериофагам «Бактериофаг: его роль в иммунитете» (Le Bacteriophage: son role dans l'immunite, 1921).
Бактериофаги стали основной темой ранних исследований нашего героя.
И эти исследования были настолько успешны, что ему предложили написать главу о бактериофагах в издании Медицинского исследовательского совета A system of bacteriology in relation to medicine.
В 1925 году Бернет отправился в Лондон, работать в Листеровском институте (характерная деталь – он отплыл не пассажиром, а судовым врачом).
В 1928 году случилась Бундабергская катастрофа – гибель 12 детей от противодифтерийной сыворотки (читайте о ее создании в нашей самой первой главе проекта, посвященной Эмилю Адольфу фон Берингу).
И наш герой проводил исследования, которые показали: дети погибли, потому что сыворотка была загрязнена стафилококковой инфекцией. Видимо, это потрясение заставило Бернета вернуться в Австралию.
Впрочем, на родине он пробыл всего три года – в 1931 году его снова пригласили в Британию. И не абы кто, а сам Генри Дейл, будущий лауреат Нобелевской премии 1936 года, а пока что – директор Национального института медицинских исследований в Хэмпстеде.
Бернет проработал там три года, сделав за это время одно из важнейших своих открытий, которое потом и приведет его к Нобелевской премии – не напрямую, конечно.
Хэмпстед был в то время крупнейшим мировым центром по исследованию животных, и Бернет внес в это положение важный вклад, разработав метод выращивания вирусов в курином эмбрионе.
Более полутора десятков лет это был самый передовой метод культивирования вирусов, пока в 1947 году еще один будущий нобелиат, Джон Эндерс, не сумел культивировать вирус полиомиелита в тканях.
Однако, видимо, родину Бернет любил больше, чем самую крутую вирусологическую тусовку в мире, и поэтому, когда ставший ему за эти годы большим другом сэр Генри Дэйл предложил постоянную позицию в своем институте, Бернет отказался и вернулся домой.
В Австралии Бернет получил неплохую должность заместителя директора Института Уолтера и Элизы Холл в Мельбурне по направлению вирусологии. Однако первое свое крупное открытие он сделал в области классической микробиологии.
В 1937 году австралийский патолог Эдуард Холлбрук Деррик обнаружил необычную лихорадку – новое заболевание, которое получило название «лихорадка ку» (Q fever). Здесь Q – сокращение от слова query, обозначающего знак вопроса. Сам Деррик так и не смог обнаружить возбудителя заболевания.
Бернет сумел выделить микроорганизм из одного из пациентов Деррика, а затем и показать, что возбудитель заболевания относится к бактериям из группы риккетсий. Теперь возбудитель лихорадки ку носит название Coxiella burnetii.
Родовое имя она получила в честь американского микробиолога Геральда Кокса, который внес большой вклад в изучение микроба. Кстати, сейчас мы знаем, что Бернет ошибся — Coxiella burnetii не риккетсия, этот микроорганизм скорее ближе не к возбудителю сыпного тифа, а к возбудителю болезни легионеров.
Сам же Бернет к тому времени переключился на изучение вируса гриппа. Постоянная работа с вирусами постоянно заставляла задумываться – почему организм чаще всего может защитить себя от вирусов, а эмбрион – нет (иначе в курином эмбрионе нельзя было бы выращивать вирусы).
Слово Antikörper – антитело – придумал еще Эрлих в начале века. Однако от этого слова и теории боковых цепей Эрлиха до понимания того, как работает иммунитет, было далеко.
Теорий было много, и об этом писал сам Бернет: «Согласно селекционным теориям – антиген то, на что реагирует антитело активизирует уже имеющуюся специфическую реакцию; в соответствии же с инструктивными теориями антиген вызывает формирование новой такой реакции в соответствующих клетках».
Однако стройную картину испортил первооткрыватель групп крови Карл Ландштейнер. Он показал, что антитела могут вырабатываться и на веществах, которых в природе не существует.
Поэтому селекционные теории отпали и настал звездный час инструктивных (кстати, самую серьезную теорию придумал Лайнус Полинг, согласно ей антигены захватываются клетками и молекулы антител обволакивают их, образуя тем самым плотно подогнанную своеобразную «матрицу»).
Но возникал логичный вопрос: почему тогда организм не атакует сам себя? Бернет считал это самым слабым местом инструктивных теорий и называл вопрос «ключевой проблемой иммунологии». Однако сам австралиец знал, что в куриных эмбрионах вирусы прекрасно размножаются. Значит, на ранних стадиях развития у плода иммунитета нет.
Идея Бернета состояла в том, что мы не вырабатываем антитела ко всем веществам, которые попадают в организм на ранних стадиях развития, и что такой ранний контакт играет ключевую роль в самораспознавании и толерантности к собственным белкам.
Бернет попытался вызвать искусственную иммунную толерантность у курицы, воздействуя на эмбрион определенными антигенами.
Сначала ничего не получилось, но потом оказалось, что для формирования длительной толерантности контакт с антигеном также должен быть длительным.
Успех пришел к другому ученому – Питеру Медавару, который пересаживал кожу от одного теленка к другому и выработал толерантность организма к тканям другого – потом можно было пересадить любой орган от этого животного во взрослом состоянии без отторжения.
Позже появилась клонально-селективная теория, согласно которой в организме возникают клоны клеток, иммунокомпетентных в отношении различных антигенов; антиген избирательно контактирует с соответствующим клоном, стимулируя выработку им антител. При этом есть некий механизм создания некоего первичного набора сочетаний антигенов – и механизм последующего удаления ответов на собственные «антигены».
Итогом стала Нобелевская премия Бернету и Медавару в 1960 году. А разгадка тайн иммунитета продолжилась – еще не одна и не две высшие научные награды будут посвящены этой проблеме.
Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.
Загрузка...
