Подавление отторжения трансплантанта. Методы подавления отторжения трансплантатов. Создание толерантности при трансплантации. Иммунодепрессанты при трансплантации.

 Распространенность операций по трансплантации тканей (органов) заметно увеличилась в клинической практике за последние два десятилетия.  Факторами, ограничивающими трансплантацию тканей, являются иммунологические реакции против пересаженных клеток и наличие соответствующих донорских органов.

Не вызывает иммунологических реакций отторжения аутотрасплантация — трансплантация собственных тканей хозяина из одной части организма в другую (кожи, костей, вен), а также обмен тканями между генетически идентичными (монозиготными) близнецами (изотрансплантат), так как ткань воспринимается как своя .

При пересадке бессосудистых трансплантатов (например, роговицы) реакция иммунологического отторжения не появляется, так как отсутствие кровообращения в трансплантате предотвращает контакт иммунных клеток с антигенами, а для развития иммунного ответа необходимо соприкосновение антигена с клетками иммунной системы. Трансплантация ткани между генетически разнородными людьми вызывает иммунологический ответ, который может вести к отторжению. Выраженность реакции отторжения увеличивается по мере роста генетических различий между донором и реципиентом. В настоящее время почти все органы пересаживаются от людей.

 Отторжения трансплантата имеет несколько форм: от быстротечной реакции, протекающей в течении нескольких минут после трансплантации, до медленных реакций, проявляющихся нарушением функций пересаженных тканей через несколько лет после трансплантации. Механизмы, вовлеченные в эти различные типы отторжения, также различны.  Острейшее отторжение.  Острейшее отторжение — молниеносная реакция, протекающая в пределах нескольких минут после трансплантации и характеризующееся тяжелым некротическим васкулитом с ишемическим повреждением пересаженного органа. Накопление иммунных комплексов и активация комплемента в стенке вовлеченных сосудов могут определяться иммунологическими методами.  Острейшее отторжение вызывается присутствием в сыворотке реципиента высоких уровней предсуществующих антител против антигенов на пересаженных клетках. Реакция антител с антигенами вызывает иммунокомплексное (типа феномена Артюса) повреждение в сосудах трансплантата. После начала применения техники прямого определения совместимости тканей острейшее отторжение стало редкостью.  Острое отторжение.  Острое отторжение наблюдается довольно часто и может протекать от нескольких дней до месяцев после трансплантации. Оно является острым потому, что даже если признаки отторжения появляются через несколько месяцев после трансплантации и быстро прогрессирует с момента его начала. Острое отторжение характеризуется некрозом клеток и нарушением функций органа (например, острый некроз миокарда и сердечная недостаточность при пересадке сердца). При остром отторжении участвуют и гуморальные, и клеточные механизмы. Иммунные комплексы депонируются в мелких сосудах трансплантата и вызывают острый васкулит, ведущий к ишемическим изменениям. Клеточное иммунное отторжение характеризуется некрозом паренхиматозных клеток и лимфоцитарной инфильтацией тканей. При пересадке почек острое отторжение проявляется в виде острой почечной недостаточности в результате некроза почечных канальцев с лимфоцитарной инфильтрацией интерстициальной ткани. Для предупреждения и лечения острого отторжения применяют иммуносупрессивные лекарствами, например, кортикостероиды (преднизолон) и циклоспорины, или антилимфоцитарную сыворотку, которая разрушает Т-клетки пациента.  Хроническое отторжение.  Хроническое отторжение наблюдается в наибольшем количестве пересаженных тканей и вызывает прогрессирующее ухудшение функции органа в течении месяцев или лет. У пациентов часто имеются эпизоды острого отторжения, приостановленные иммуносупрессивной терапией. При хроническом отторжении активируется клеточный иммунитет (IV тип гиперчувствительности), что приводит к прогрессивному уничтожению паренхиматозных клеток. В пораженной ткани развивается фиброз с лимфоцитарной инфильтрацией. В некоторых случаях присутствие хронического васкулита указывает на параллельное воздействие антител. При лечение хронического отторжения пытаются достичь баланса между повреждением трансплантата и выраженностью токсического влияния иммуносупрессивных лекарств, которые обычно используются для предотвращения отторжения.

 Ассоциированные симптомы: Головная боль. Лейкоцитурия. Лимфоцитоз. Озноб. Рвота. Тошнота. Увеличение СОЭ.

 При отторжении трансплантата играют a роль и гуморальные, и клеточные механизмы. Хотя отторжение трансплантата иногда рассматривают как проявление феномена гиперчувствительности, потому что происходит повреждение клеток, это — фактически нормальный иммунный ответ на чужеродные антигены.  Гуморальные механизмы.  Гуморальные механизмы опосредованы антителами, которые могут присутствовать в сыворотке реципиента перед трансплантацией или развиваться после пересадки чужеродной ткани. Предоперационное определение уже присутствующих антител против пересаженных клеток выполняется путем прямого определения совместимости тканей, которая выполняется in vitro постановкой реакции между клетками донора (лимфоцитами крови) и сывороткой реципиента. Гуморальные факторы повреждают пересаженную ткань путем реакций, которые эквивалентны реакциям гиперчувствительности II и III типов. Взаимодействие антител с антигеном на поверхности пересаженных клеток приводит к некрозу клеток, а накопление иммунных комплексов в кровеносных сосудах активирует комплемент, что приводит к развитию острого некротизирующего васкулита или хронического фиброза интимы с сужением сосудов. Иммуноглобулины и комплемент в таких препаратах можно обнаружить иммунологическими методами.  Клеточные механизмы.

 Клеточные механизмы отторжения вызывают T-лимфоциты, которые становятся сенсибилизированными к пересаженным антигенам.

Эти лимфоциты вызывают повреждение клеток путем прямой цитотоксичности и путем секреции лимфокинов.

Повреждение Т-клетками характеризуется некрозом паренхиматозных клеток, лимфоцитарной инфильтацией и фиброзом. Клеточные механизмы в процессе отторжения более важны, чем гуморальные.

 Для подавления отторжения трансплантата применяют два принципиально различных подхода: создание специфической толерантности реципиента к трансплантату и применение средств, не специфически подавляющих иммунный ответ организма на чужеродные Аг.  Создание толерантности при трансплантации.  Этот подход имеет несомненное преимущество, поскольку не препятствует нормальному развитию иммунных реакций на другие, в первую очередь инфекционные, Аг. При развитии толерантности иммунный конфликт не развивается и происходит стойкое приживление трансплантата. В настоящее время подобные исследования не вышли за рамки эксперимента, а успехи клинической трансплантологии в первую очередь связаны с совершенствованием методов неспецифической иммунодепрессивной терапии.  Основа эффекта иммунодепрессантов — подавление метаболизма иммунокомпетентных клеток. Иммунодепрессанты часто оказывают цитостатическое действие и на клетки других тканей. Современный арсенал трансплантологии содержит химические и биологические иммунодепрессанты. В некоторых случаях, главным образом при пересадке костного мозга, их применение дополняют ионизирующим облучением. Возможно общее облучение в низких дозах, локальное облучение селезёнки и тимуса, облучение трансплантата, а также экстракорпоральное облучение крови и лимфы реципиента.  • Стероидные гормоны (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) подавляют пролиферацию лимфоцитов в лимфатических узлах и селезёнке и уменьшают количество лимфоцитов в крови. Антиметаболиты включают аналоги пуриновых (например, имуран или азатиоприн) и пиримидиновых оснований (5-фторурацил, 5-бромоксипиридин и ), антагонисты фолиевой кислоты (аметоптерин, метотрексат) и алкилирующие агенты.  • Аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований. Пролиферация иммунокомпетентных клеток при антигенной стимуляции связана с синтезом в них нуклеиновых кислот. Ассимиляция клетками аналогов исходных продуктов синтеза нуклеиновых кислот (пуриновых и пиримидиновых оснований) приводит к блокаде этого процесса и угнетению пролиферации иммунокомпетентных клеток.  • Антагонисты фолиевой кислоты блокируют редуктазу дегидрофолиевой кислоты и подавляют образование тетрагидрофолиевой кислоты, участвующей в биосинтезе пуринов.  • Алкилирующие агенты, взаимодействуя с ДНК, блокируют деление клеток.

 • Антибиотики. Фармакологический эффект многих антибиотиков основан на подавлении синтеза РНК. Подобными свойствами обладают циклоспорин, актиномицины D и С, пуромицин, хлорамфеникол.

Консультации врачей

Консультация офтальмолога

любаяврач — 2250 клиникврач к.м.н. — 426 клиникд.м.н., профессор — 261 клиникав стоимость первичной консультации входит: острота зрения, рефрактометрия, биомикроскопия, исследование глазного дна — 11 клиникпервичный — 10 клиникк. м. н. — 10 клиникдля установки лечебной контактной линзы — 5 клиникчк рамн — 5 клиникпервичный прием — 4 клиникивизометрия, биомикроскопия — 4 клиникиминимальное обследование — 4 клиники
Консультация хирурга

любаяврач — 2128 клиникповторная врач — 1560 клиникповторная врач — 1040 клиникврач к.м.н. — 374 клиникиповторная врач к.м.н. — 337 клиникповторная врач к.м.н. — 225 клиникд.м.н., профессор — 212 клиникповторная д.м.н., профессор — 153 клиникиповторная д.м.н., профессор — 127 клиникпервичная — 18 клиникк. м. н. — 14 клиникпервичный — 11 клиникГеллеборус нигер — 5 клиниккмн — 4 клиники
Консультация стоматолога-ортопеда

любаяврач — 1192 клиникиповторная врач — 431 клиникаповторная врач — 263 клиникиврач к.м.н. — 51 клиникад.м.н., профессор — 26 клиникповторная врач к.м.н. — 12 клиникповторная врач к.м.н. — 7 клиникповторная д.м.н., профессор — 5 клиник***оказание медицинской помощи на дому в пределах н. новгорода для второго/третьего ребенка по одному адресу — 4 клиники
Консультация стоматолога

любаяврач — 2745 клиникповторная врач — 786 клиникповторная врач — 499 клиникврач к.м.н. — 115 клиникд.м.н., профессор — 62 клиникиповторная врач к.м.н. — 24 клиникиповторная врач к.м.н. — 20 клиникповторная чк рамн — 15 клиникповторная д.м.н., профессор — 13 клиникповторная д.м.н., профессор — 9 клиникформа 026у/086у — 8 клиникГеллеборус нигер — 5 клиниксбор анамнеза, оформления документации — 5 клиникпервичный — 5 клиник
Консультация рентгенолога
Консультация отоларинголога

любаяврач — 2407 клиникврач к.м.н. — 588 клиникд.м.н., профессор — 277 клиникпервичный — 26 клиниклор — 22 клиникиповторная — 16 клиникпервичная — 13 клиникк. м. н. — 12 клиникд. м. н., профессора мосихина с. б. — 8 клиник0-18 лет — 5 клиникГеллеборус нигер — 5 клиниклора — 5 клиникот 0 лет — 5 клинику детей — 5 клиниккмн — 5 клиникпервичный прием — 5 клиникведущий специалист, к. м. н. — 5 клиникчк рамн — 5 клиникосмотр, консультация — 5 клиниквед. специалист, кмн, дмн — 4 клиникипремиум — 4 клиникив 01. 028. 001 — 4 клиники
Консультация имплантолога

любаяврач — 558 клиникповторная врач — 43 клиникиповторная врач — 36 клиникврач к.м.н. — 34 клиникид.м.н., профессор — 22 клиники
Консультация анестезиолога-реаниматолога

любаяврач — 542 клиникиповторная врач — 189 клиникповторная врач — 129 клиникврач к.м.н. — 72 клиникиповторная врач к.м.н. — 55 клиникповторная врач к.м.н. — 43 клиникид.м.н., профессор — 34 клиникиповторная д.м.н., профессор — 25 клиникповторная д.м.н., профессор — 19 клиникпервичный — 4 клиники
Читайте также:  Круговорот азота. Роль бактерий в обмене азота. Азотфиксация. Денитрификация ( нитратное дыхание ). Ассимиляционная нитратредукция.

Диагностика Что сделать врачу (осмотр)

✘A01.26.002 Визуальное исследование глаз

42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1 Модератор контента: Васин А.С.

Регистр лекарственных средств России РЛС Пациент 2003. — Москва, Регистр Лекарственных Средств России, 2002. — Иммунодепрессанты

◄ Листать назад Оглавление Листать вперед ►

Иммунодепрессанты – средства, угнетающие иммунные реакции. Это необходимо, во-первых, при пересадке органов и тканей. В настоящее время врачи могут пересадить человеку практически любой орган (трансплантат), включая сердце.

Но заставить организм принять пересаженный орган или ткань удается далеко не всегда. Всему виной иммунные реакции, приводящие к разрушению трансплантата (так называют пересаженный орган) или, как говорят специалисты, к отторжению его.

Другой случай – аутоиммунные заболевания, когда из-за врожденных дефектов иммунная система начинает реагировать на “свое” как на “чужое”. Начинается саморазрушение организма. В этих случаях также приходится прибегать к помощи иммунодепрессантов.

И, наконец, аллергические реакции, вызванные неадекватным, сверхсильным иммунным ответом на антиген (в данном случае аллерген). Применение иммунодепрессантов в этих случаях позволяет ослабить аллергические реакции, смягчить их проявления – зуд, отеки, воспаление.

Иммунодепрессанты используются для подавления реакций отторжения трансплантатов и для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Как вы уже знаете, одним из основных механизмов иммунной защиты является выработка антител клетками иммунной системы (в основном, лимфоцитами). Поэтому можно предположить, что все вещества, оказывающие отрицательное влияние на развитие и функции таких клеток, будут обладать активностью иммунодепрессантов.

К ним относятся противоопухолевые средства, и в первую очередь те, действие которых основано на подавлении деления клеток (так называемые цитостатики).

К сожалению, цитостатики действуют как на здоровые, так и на опухолевые клетки, не разбирая, кто друг, а кто враг (справедливости ради, следует добавить, что рост опухоли тормозится более действенно).

Они действительно подавляют иммунный ответ в целом, влияя как на кроветворение, так и на созревшие клетки. Но этот эффект скорее побочный, так как используют их, главным образом, все-таки в качестве противоопухолевых средств.

Свойствами иммунодепрессантов обладают глюкокортикоиды (смотри главу 3.3), которые также применяют при пересадке органов и тканей, для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний. Кроме того, они обладают противовоспалительной активностью и их часто назначают при воспалительных процессах.

Помимо цитостатиков и глюкокортикоидов, имеется ряд более специфических иммунодепрессантов – азатиопрингидроксихлорохиндаклизумабциклоспорин и другие, однако ни один из них не обладает достаточной избирательностью действия, поэтому при их применении возможно снижение общих защитных функций организма, угнетение кроветворения, активация вторичных инфекций и другие нежелательные эффекты.

Отдельные препараты этой фармакологической группы перечислены ниже. За более полной информацией обращайтесь на сайт www.rlsnet.ru.

[Торговое название (состав или характеристика)    фармакологическое действие    лекарственные формы    фирма]

Веро-циклоспорин (циклоспорин)    иммунодепрессивное    капс.    Верофарм (Россия), произв.: Okasa Pharma (Индия)

Имуран (азатиоприн)    иммунодепрессивное, противоопухолевое (цитостатическое)    табл.п.о.    GlaxoSmithKline (Великобритания)

Консупрен (циклоспорин)    иммунодепрессивное    капс.; р-р для приема внутрь    Galena a.s./Norton Healthcare Ltd. (Чехия /Великобритания)

Плаквенил (гидроксихлорохин)    противопротозойное (противомалярийное), противовоспалительное, иммунодепрессивное    табл.п.о.    Sanofi-Synthelabo (Франция)

Тимодепрессин    иммунодепрессивное    капли наз.; р-р д/ин.    Московский эндокринный завод (Россия)

Циклорал (циклоспорин)    иммунодепрессивное    капс.; р-р для приема внутрь    Фарм-Синтез (Россия)

Циклоспорин Гексал (циклоспорин)    иммунодепрессивное    капс.; р-р для приема внутрь    Hexal AG (Германия)

◄ Листать назад Оглавление Листать вперед ►

Ученые создали микрочастицы, которые предотвращают отторжение трансплантата | Университетская клиника

В настоящее время пациенты с трансплантатом вынуждены каждый день принимать иммуносупрессивные препараты, исключающие его отторжение.

Из-за ослабления иммунной системы пациенты становятся уязвимыми к раку, диабету, инфекциям и множеству др. патологий.

По словам соавтора нового исследования Стивена Балмерта, эти препараты тормозят иммунитет: он не атакует трансплантированный орган, но и не может защищать организм.

Ученые хотят научить иммунную систему воспринимать пересаженный орган, сохраняя иммунокомпетентность реципиента.

Уникальная разработка ученых в области пересадки органов

Ученые из Питтсбургского университета разработали частицы, способные обманывать иммунитет. В итоге он принимает пересаженную ткань как ткань организма. Наночастицы высвобождают нативный белок CCL22, обычно секретируемый опухолями. Белок притягивает регуляторные Т-клетки к трансплантату. В свою очередь, Treg-клетки помечают чужеродную ткань, и она избегает иммунной атаки. 

Ученые сделали пересадку органов подопытным крысам и обработали их микрочастицами. Животные показали иммунную толерантность к трансплантатам, включая донорскую конечность от крысы. Остальная часть иммунной системы была не повреждена. 

Обработанные микрочастицами крысы сохраняли здоровые трансплантаты до тех пор, пока находились под контролем. Наблюдение длилось чуть меньше 12 месяцев, что эквивалентно примерно 30 человеческим годам.

По словам старшего автора исследования доктора Стивена Литтла и профессора Уильяма Кеплер Уайтфорда, специалисты позаимствовали эту стратегию у опухолевых клеток, искусственным путем “взломав” иммунную систему. 

В другом исследовании опыты показали, что эти спроектированные микрочастицы могут обучать иммунную систему одного штамма крыс принимать донорскую конечность от другого штамма. Этот новый эксперимент показывает, что последствия являются специфическими для предполагаемого донора. Кожные трансплантаты от третьего штамма быстро отторгались.

Преимущества нового метода трансплантации

Метод имеет неоспоримые преимущества, в отличие от клеточной терапии, которая сейчас находится в клинических испытаниях. Суть клеточной терапии заключается в изоляции клеток пациента, выращивании их в лабораторных условиях и последующей пересадке тому же человеку. 

Как подчеркивает Джеймс Фишер, доктор медицинских наук, ведущий автор, постдокторский исследователь Медицинской школы Питта, вместо сложной системы, которая отнюдь не гарантирует, что пересаженные клетки приживутся, новая инженерная структура рекрутирует естественные клетки прямо к пересаженному трансплантату. Превосходство этого подхода, заключается в том, что лечение проходит гораздо проще. 

Какое значение имеет уникальная разработка ученых

Пожизненное подавление иммунитета – огромная проблема для здоровья во всех случаях, не только при трансплантации. 

В исследованиях продемонстрирована способность индуцировать трансплантационную толерантность, избегая системной иммуносупрессии. Это особенно важно при васкуляризированной композитной трансплантации, когда пациенты получают органы, отвечающие за качество жизни, такие как трансплантаты рук, ног или лица.

Исследователи устраняют потребность в иммунодепрессантах у получателей трансплантатов

В течение десятилетий иммунологи пытались научить иммунную систему реципиента принимать трансплантированные клетки и органы без долгосрочного использования иммуносупрессоров. Новые доклинические исследования Университета Миннесоты показывают, что теперь это возможно, — пишет eurekalert.org со ссылкой на Nature Communications.

Исследователи из Отделения хирургии Медицинского факультета Университета Миннесоты и Института диабета Шульце в сотрудничестве с коллегами из Северо-западного университета сохранили долгосрочную выживаемость и функцию трансплантатов частей поджелудочной железы, несмотря на полное прекращение приема всех лекарств, препятствующих отторжению на 21 день после пересадки. Это исследование было проведено в условиях строгой доклинической трансплантации у нечеловеческих приматов — в одном шаге от исследований на человеке.

Для многих пациентов с терминальной стадией недостаточности органов трансплантация является единственным эффективным вариантом лечения. Чтобы предотвратить отторжение трансплантата, реципиенты должны длительное время принимать лекарства, которые подавляют иммунную систему организма.

Эти препараты эффективны для предотвращения отторжения в краткосрочной перспективе; тем не менее, поскольку они подавляют всю иммунную систему, люди, принимающие эти препараты, сталкиваются с риском серьезных инфекций и даже рака.

Кроме того, неиммунологические побочные эффекты иммуносупрессии, такие как гипертония, токсическое действие на почки, диарея и диабет, уменьшают преимущества трансплантации.

Наконец, иммунодепрессанты гораздо менее эффективны для предотвращения отторжения трансплантата в течение длительного периода времени, что приводит к потере трансплантата у многих реципиентов.

Поскольку растущее количество реципиентов с хронической иммуносупрессией сталкивается с таким тупиком, который может негативно повлиять на их выживание, поколения иммунологов преследовали иммунную толерантность в качестве основной цели в области трансплантационной медицины.

Читайте также:  Гемодинамика при коарктации аорты. Течение коарктации аорты у ребенка.

Стимулирование толерантности к трансплантатам устранит необходимость в хронической иммуносупрессии и повысит выживаемость трансплантата и пациента. Доказательство того, что иммунная толерантность трансплантатов может быть достигнута, было впервые продемонстрировано на мышах Питером Медаваром в его статье в Nature, получившей Нобелевскую премию, более 65 лет назад.

Тем не менее, несмотря на огромное значение, переносимость трансплантата была достигнута лишь у очень немногих пациентов.

Новое исследование основывается на уникальных свойствах модифицированных донорских белых кровяных клеток, которые были введены реципиентам трансплантата за одну неделю до и через день после трансплантации, таким образом повторяя формулу природы для поддержания устойчивости организма к собственным тканям и органам. Без необходимости приема долгосрочных иммунодепрессанов трансплантация обособленных клеток может стать предпочтительным вариантом лечения и, возможно, средством излечения для многих людей, отягощенных диабетом 1 типа.

«Наше исследование является первым надежно и безопасно индуцирующим длительную иммунную толерантность трансплантатов у нечеловеческих приматов, — сказал старший писатель Бернхард Херинг, доктор медицинских наук, профессор и заместитель заведующего кафедрой трансляционной медицины в отделении хирургии Университета Миннесоты.

— Последовательность, с которой мы смогли индуцировать и поддерживать толерантность к пересадкам у нечеловеческих приматов, вселяет в нас надежду на то, что наши результаты могут быть подтверждены в пользу пациентов в запланированных клинических испытаниях при пересадке участка поджелудочной железы и почки живого донора — это откроет совершенно новую эру в трансплантационной медицине».

[ medica-tour.ru]

Главный комплекс гистосовместимости

В основе неудач по приживлению алло- и ксенотрансплантатов — распознавание «своего» и «чужого» — основополагающий принцип функционирования иммунной системы. Узнавание «своих» клеток обеспечивает система мембранных гликопротеиновых рецепторов, присутствующих на поверхности всех клеток организма.

Эти гликопротеины составляют главный комплекс гистосовместимости —MHC [от англ. majorhistocompatibility complex]. Несовпадение этих гликопротеинов между трансплантатами и клетками организмареципиента приводит к развитию иммунного ответа, то есть молекулы MHC проявляют свойства Аг.

Поэтому их называют Аг гистосовместимости, а кодирующие их гены — генами гистосовместимости. Система MHC обеспечивает биологическую индивидуальность каждого организма и строго контролируется генами гистосовместимости. У человека комплекс MHC иногда называют HLA [от англ. human leucocyte antigens, Аг лейкоцитов человека].

В системе HLA известно более 100 Аг, сгруппированных в регионы HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D, HLA-DR. Их образование контролирует локус HLA, состоящий из ряда сублокусов, расположенных в хромосоме 6.

Экспрессия Аг HLA в различных органах сильно варьирует: она наиболее выражена на лимфоцитах и клетках кожи, меньше — в лёгких, печени, почках, кишках, сердце и сосудах, а в наименьших количествах такие Аг присутствуют на мембранах клеток ЦНС.

Интенсивность, продолжительность и исход реакций отторжения определяются степенью антигенных различий между донором и реципиентом; уровнем реактивности реципиента; характером трансплантата, наличием в нём лимфоидной ткани, удельным содержанием Аг гистосовместимости и т.д. Все гены гистосовместимости разделяют на две категории.

Гены главного комплекса гистосовместимости кодируют «сильные» Аг, вызывающие у реципиентов быстрое отторжение трансплантатов.

При трансплантации тканей (органа) от индивидуума, несовместимого по «сильным» Аг MHC, трансплантат отторгается в течение 1–2 нед. Повторная трансплантация ткани от того же донора сопровождается ускоренным разрушением трансплантата.

Формирование иммунной памяти к данному набору трансплантационных Аг происходит за 4–5 сут и сохраняется на протяжении многих лет.

Гены минорного комплекса гистосовместимости кодируют «слабые» Аг, вызывающие более медленное отторжение трансплантатов.

Реакция отторжения трансплантата

Большинство случаев отторжения трансплантата обусловлено Т-клеточными реакциями организма-реципиента. Повторная иммунизация Аг MHC в большинстве случаев вызывает образование аллоантител.

Клеточные реакции. Ведущая роль клеточных реакций была установлена при изучении кожных и опухолевых трансплантатов в эксперименте. Оказалось, что они резистентны к действию АТ, но подвержены повреждающему действию цитотоксических клеток. Более того, цитотоксические реакции против трансплантата можно индуцировать переносом сенсибилизированных лимфоцитов.

Аллоантитела (агглютинины или цитотоксины) обусловливают цитотоксический эффект в отношении эндотелия сосудов донорских органов. АТ вызывают повреждение эндотелия за счёт активации комплемента и реакций антителозависимой клеточной цитотоксичности. Реакции отторжения также можно индуцировать введением антисыворотки к Аг трансплантата.

Антигенный барьер — важнейшее препятствие для развития клинической трансплантологии и основной фактор, ограничивающий её успехи. Наибольшее значение в приживлении трансплантата имеют антигенные различия между донором и реципиентом.

Типирование Аг. Основной метод определения спектра трансплантационных Аг — постановка микролимфоцитотоксической реакции с лимфоцитами обследуемых и набором антисывороток к отдельным антигенным детерминантам (в присутствии комплемента).

Наборы антисывороток получают отбором сывороток лиц, содержащих анти-НLА-АТ, образовавшиеся вследствие переливаний крови или повторных беременностей резус-несовместимым плодом. Каждая сыворотка содержит АТ к нескольким Аг.

Поэтому для установления антигенной характеристики клеток нужно использовать несколько сывороток, выявляющих данный Аг. В последнее время проводятся попытки получения моноспецифических сывороток иммунизацией людей лимфоцитами, отличающимися от собственных лишь по одному трансплантационному Аг.

При учёте результатов используют упрощённую классификацию степени несовместимости донора и реципиента, в которой группа А обозначает полное их соответствие, В — несовместимость по одному Аг, С — по двум и D — по трём и более основным Аг.

Методы подавления отторжения трансплантатов

Для подавления отторжения трансплантата применяют два принципиально различных подхода: создание специфической толерантности реципиента к трансплантату и применение средств, неспецифически подавляющих иммунный ответ организма на чужеродные Аг.

Создание толерантности. Этот подход имеет несомненное преимущество, поскольку не препятствует нормальному развитию иммунных реакций на другие, в первую очередь инфекционные, Аг.

При развитии толерантности иммунный конфликт не развивается и происходит стойкое приживление трансплантата.

В настоящее время подобные исследования не вышли за рамки эксперимента, а успехи клинической трансплантологии в первую очередь связаны с совершенствованием методов неспецифической иммунодепрессивной терапии.

Иммунодепрессанты. Основа эффекта иммунодепрессантов — подавление метаболизма иммунокомпетентных клеток. Иммунодепрессанты часто оказывают цитостатическое действие и на клетки других тканей.

Современный арсенал трансплантологии содержит химические и биологические иммунодепрессанты. В некоторых случаях, главным образом при пересадке костного мозга, их применение дополняют ионизирующим облучением.

Возможно общее облучение в низких дозах, локальное облучение селезёнки и тимуса, облучение трансплантата, а также экстракорпоральное облучение крови и лимфы реципиента.

Стероидные гормоны (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) подавляют пролиферацию лимфоцитов в лимфатических узлах и селезёнке и уменьшают количество лимфоцитов в крови.

Антиметаболиты включают аналоги пуриновых (например, имуран или азатиоприн) и пиримидиновых оснований (5-фторурацил, 5-бромоксипиридин и др.), антагонисты фолиевой кислоты (аметоптерин, метотрексат) и алкилирующие агенты.

• Аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований. Пролиферация иммунокомпетентных клеток при антигенной стимуляции связана с синтезом в них нуклеиновых кислот. Ассимиляция клетками аналогов исходных продуктов синтеза нуклеиновых кислот (пуриновых и пиримидиновых оснований) приводит к блокаде этого процесса и угнетению пролиферации иммунокомпетентных клеток.

• Антагонисты фолиевой кислоты блокируют редуктазу дегидрофолиевой кислоты и подавляют образование тетрагидрофолиевой кислоты, участвующей в биосинтезе пуринов.

• Алкилирующие агенты, взаимодействуя с ДНК, блокируют деление клеток.

Антибиотики. Фармакологический эффект многих антибиотиков основан на подавлении синтеза РНК. Подобными свойствами обладают циклоспорин, актиномицины D и С, пуромицин, хлорамфеникол.

  • Противоопухолевый иммунитет
  • Изучение противоракового иммунитета и причин его нарушения, лечение и профилактика новообразований посредством иммунизации и иммуномодуляции — важные проблемы современной медицины.
  • Опухоли

Постоянство содержания клеток в организме реализуется таким образом, что пролиферация клеток находится в зависимости от скорости их отмирания. Этот баланс поддерживает постоянный размер органов.

Некоторые клетки не подчиняются такой регуляции, бесконечно пролиферируют, что может привести к возникновению крупных образований — опухолей. Опухоли (неоплазии, или новообразования), вызваны избыточной пролиферацией клеток.

Если пролиферация клеток носит неконтролируемый характер, такие опухоли известны как злокачественные. Развитие злокачественных опухолей обусловлено пролиферацией клеток, лишённых признаков тканевой дифференцировки (клеточная атипия).

Злокачественные опухоли могут происходить из эпителиальных клеток (карцинома, или рак) или из клеток мезенхимного генеза (саркомы).

Из основного очага в другие органы злокачественные клетки могут распространяться путём метастазирования (например, по лимфатическим путям или через кровоток).

Свойства метастазов обусловлены природой первичного очага. Злокачественные опухоли как правило прорастают в окружающие ткани и метастазируют по всему организму.

Доброкачественные новообразования не прорастают и не метастазируют в другие органы.

Известны многочисленные теории злокачественного роста. В основе всех теорий — изменение клеточного генома.

Озлокачествление нормальной клетки (то есть злокачественное перерождение) связано с генетическими изменениями.

К озлокачествлению могут приводить мутации, изменяющие генетический материал, либо избирательная активация латентных генов, приводящая к бесконтрольному росту.

Читайте также:  Кардиогенный отек легких. Механизм кардиогенного отека легких.

Канцерогенные факторы

Трансплантация: современные проблемы и пути их решения

Прутин, М. В. Трансплантация: современные проблемы и пути их решения / М. В. Прутин, Т. В. Серба. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2020. — № 21 (311). — С. 597-599. — URL: https://moluch.ru/archive/311/70497/ (дата обращения: 14.04.2022).



В статье авторы рассматривают виды, основные проблемы трансплантации и современные методы их решения.

Ключевые слова: трансплантация, трансплантат, органы и ткани, иммунные реакции, биопечать.

Организм человека — сложный и очень хрупкий механизм, в котором нередко случаются «поломки» и «сбои». Зачастую, их можно исправить, однако иногда лечение невозможно, приходится заменять имеющуюся ткань или орган на другой.

В этом случае возникает необходимость в трансплантации — процедуры приживления отдельной ткани или целого органа, необходимость которой возникла в связи с необратимым повреждением или функциональной несостоятельностью структуры, на место которой помещают собственную или взятую у другого организма ткань (или орган) [5].

Цель трансплантации — замена дефектного участка ткани или органа и стимуляция регенерации данного участка.

В зависимости от происхождения пересаживаемых тканей различают 4 типа трансплантации. В случае если донором и реципиентом является один и тот же человек, имеет место аутотрансплантация.

Данный вид применим в пластических операциях (пересадка жировой ткани для разглаживания морщин и выравнивания контуров лица), стоматологии (восстановлении утраченного зуба), ортопедии (использование костного трансплантата), переливании собственной крови больного при кровотечении или перед операцией, на случай возникновения необходимости переливания в момент оперативного вмешательства.

Значительным преимуществом данного вида является отсутствие тканевой несовместимости, благодаря чему трансплантат не подвергается иммунной реакции [2]. Другой вид — аллотрансплантация — пересадка тканей или органа от особи того же вида, что и реципиент.

Применим при приживлении донорской почки, костного мозга, зубов, мягких тканей, крови и её компонентов; Реже применяется при пересадке B- клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, что является необходимым реципиенту, больному сахарным диабетом, гепатоцитов при острой печеночной недостаточности, тканей головного мозга.

При гетеротрансплантации донор и реципиент — это представители разных видов одного рода. Данный вид не нашёл широкого применения, однако были попытки пересадки яичников, семенников, селезёнки и других органов с целью стимуляции омоложения. Ксенотрансплантация — приживление, при котором донор и реципиент относятся к разным отрядам. На данный момент широко используют при замене роговицы глаза человека на роговицу свиньи.

Однако на данный момент существует большое количество проблем, с которыми сталкиваются врачи при трансплантации. Аутотрансплантация, к сожалению, не может обеспечить человека всеми необходимыми органами. В случае нарушения работы жизненно важных органов возникает необходимость в аллотрансплантации.

В такой ситуации мы сталкиваемся с одной из главных проблем трансплантации — необходимо подобрать донора, который будет максимально совместим с реципиентом и будет соответствовать всем требованиям.

Основными критериями при подборе являются группа крови донора и реципиента, соответствие иммунных генов, роста, веса, возраста и пола, отсутствие у донора трансмиссивных инфекций: сифилиса, ВИЧ, гепатита В и С [3].

В случае неверного иммунологического подбора возникает тканевая несовместимость — иммунная реакция организма на трансплантат, что приведет к отторжению пересаженного органа или ткани и его гибели. В ее основе лежат защитные реакции, которые могут привести к гибели трансплантата через несколько дней или недель после пересадки.

В связи с этим возникает необходимость подавление иммунитета с помощью физических факторов или химических веществ — использование иммунодепрессантов [4]. Это могут быть гормональные и химиотерапевтические препараты, рентгеновское излучение, удаление у реципиента лимфоидных органов, ответственных за иммунные реакции (тимус, селезенка, лимфатические узлы данного этого региона). Для того чтобы избежать отторжения в течение всей жизни реципиент должен применять иммунноподавляющие препараты.

Другой проблемой является сложность подготовки донора и реципиента к операции, в частности очистка крови, и проведение постоперационной терапии и реабилитации, имеющих важное значение в приживлении органа.

Значительной проблемой остается наличие противопоказаний к трансплантации у реципиента. К ним можно отнести онкологических больных, поскольку после радикального лечения опухоли должно пройти не менее двух лет. Или, например, при пересадке почки, противопоказание могут послужить воспалительные процессы, способствующие активации иммунитета.

Однако не только эти проблемы препятствуют активной пересадке органов и тканей. Такого рода операции являются дорогостоящими, поэтому доступны не всем. Не менее важным является нехватка донорских органов.

Наилучшие результаты достигаются при трансплантации от живых доноров, но не все нуждающиеся имеют более молодых кровных родственников, способных без риска для здоровья отдать орган. [1] Ждать донорский орган, например почку, можно от нескольких дней до нескольких лет.

Во всем мире в листе ожидания донорских органов стоят сотни тысяч людей. Кроме того, наблюдается тенденция снижения числа доноров и увеличения числа нуждающихся в донорских органах.

Данная проблема частично решена благодаря современным технологиям. Развитие науки и техники позволяют создавать новые и абсолютно идентичные клеткам реципиента по антигенному составу ткани и органы. Это легло в основу биопринтинга — активно развивающегося направления регенеративной медицины, сходного по своему функционированию с технологией 3-D печати.

Данная технология позволяет печатать простые ткани, например кровеносные и лимфатические сосуды. Объемная модель получается за счет послойного наращивания так называемых биочернил, в состав которых входят живые клетки.

Основу данного материала создают гидрогели (богатые водой молекулы), которые смешиваются с клетками реципиента или донора и химическими веществами, способствующими размножению этих клеток. Получаются тканевые сфероиды.

Предпочтительнее использовать стволовые клетки жировой ткани пациента, что связано с простотой их получения и возможностью извлечения большого количества за одну процедуру липосакции. Кроме того, они легко дифференцируются в гладкую мышечную ткань, а созданные из сфероидов структуры способны к сокращению.

Рост, размножение и развитие клеток происходит в жестких условиях, обеспечиваемых биореакторами. Далее применяют микроэкструзионную печать (это наиболее популярный метод). Биочернила загружают в емкость принтера, затем пропускают через круглое сопло экструдера или печатающей головки.

На выходе получаем тонкую нить — филамент, который наносится на плоскую поверхность или в жидкую среду в порядке, определенном компьютерным изображением. Далее необходимо время для стабилизации, затвердевания полученной структуры. Если процесс проходит успешно, то клетки структуры начинают вести себя так же, как и клетки заданной ткани.

На данный момент были проведены успешные исследования по трансплантации менисков, мочевого пузыря и регенерации нервов при пересадке ткани у крыс; были созданы искусственные легкие, кожа, хрящи и полифункциональные почки, печень и сердце.

Однако на данном этапе наибольшее затруднение вызывает обеспечение полученного органа кислородом и питательными веществами. Сейчас ведутся разработки технологий по встраиванию кровеносных сосудов в полученные ткани органа. Поскольку на данный момент это невозможно, наилучшие результаты были достигнуты в печати плоских и полых клеточных структур. Несмотря на то, что сейчас данные технологии не используются на людях и являются объектом исследовательских лабораторий, а не клиник, уже сейчас можно считать технологии биопринтинга будущим медицины.

Таким образом, трансплантация — очень важная часть лечения людей с поврежденными или функционально неполноценными органами или тканями. Существует несколько видов пересадки, наиболее успешным из которых является аутотрансплантация.

При использовании других видов мы сталкиваемся с необходимостью тщательного подбора доноров для обеспечения наилучшей иммунной совместимости.

После проведения трансплантации, для подавления иммунитета, реципиент должен принимать иммунодепрессанты, в противном случае произойдет отторжение трансплантата (это может произойти и при неправильном подборе донора). Основной проблемой является недостаток донорских органов.

Ее решают, создавая искусственные органы, в том числе при помощи биопечати. Однако, пока этот метод находится в стадии разработки и усовершенствования, применяют донорские органы, не только от живых людей, но и от трупов. В настоящее время посмертное донорство органов и тканей — единственная возможность обеспечить трансплантатом большое количество пациентов, нуждающихся в трансплантации.

Литература:

  1. Большая медицинская энциклопедия, под редакцией Б. В. Петровского М.: Советская энциклопедия, 1988. — С. 282.
  2. Демихов В. П. Пересадка жизненно важных органов, М., 1960
  3. Пересадка органов и тканей человека, под ред Ф. Рапапорта и Ж. Доссе, пер. с англ., М., 1973
  4. Чумаков В. И. и др. Синдром отторжения при трансплантации почки, М., 1982.
  5. Медицинский словарь [Электронный ресурс] URL: sbiblio.com/biblio/content.aspx?dictid=33&wordid=177926

Основные термины (генерируются автоматически): орган, реципиент, вид, ткань, трансплантация, донор, клетка реципиента, необходимость, подавление иммунитета, тканевая несовместимость.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector