Иммунодепрессивное состояние. Иммунодефициты. Врождённые иммунодефициты. Гиперкортицизм ( синдром Кушинга ).

Гиперкортицизм имеет ряд других названий, наиболее часто применяемыми из которых являются: синдром Иценко-Кушинга, болезнь Кушинга, кушингоид.

В большинстве случаев заболевание поддается лечению, однако, это необходимо делать как можно раньше, ведь чрезмерная запущенность болезни приводит к неблагоприятному исходу.

Существует несколько причин, которые способствуют образованию избытка кортизола в коре надпочечников, но дальнейшее его действие на организм всегда одинаково: нарушается работа углеводного, белкового и жирового обмена, значительно увеличивается концентрация сахара в крови (приводит к диабету), распадаются белки (являются строительным материалом тканей организма). Все перечисленные процессы ухудшают работу всех органов и систем.

Синдром Кушинга у детей

У детей заболевание встречается редко, из общего числа детей девочек практически в два раза больше. Развиться синдром Иценко-Кушинга может у ребенка любой возрастной группы, в том числе у новорожденных, но чаще встречаются больные дети школьного возраста.

Патогенез гиперкортицизма крайне схож у детей и взрослых. Но главными показателями того,что ребенка необходимо показать врачу являются ожирение с присутствием пигментации на жировых складках и задержка роста.

При увеличении веса у ребенка неравномерно распределяются жировые отложения: можно обратить внимание, что особенно сильно накапливается жир в области головы, ключиц и шеи.

Практически 75% детей с заболеванием имеют высокое артериальное давление, многим тяжело даются физические упражнения, они испытывают мышечную слабость.

Заболевание может долгий период времени развиваться в организме и не проявлять себя значительными симптомами. Так, от момента как впервые проявились симптомы и до момента начала диагностики пациента, может пройти от полугода до пяти лет, в среднем этот срок равен двум годам.

Лечение детей с синдромом Иценко-Кушинга сопровождается медикаментозной терапией, облучением области мозга, в которой расположен гипофиз — протонотерапия. Процедура заключается в том, что пучки протонов направляются в участок, в котором продуцируется адренокортикотропный гормон — главный стимулятор выработки кортизола и происходит его постепенное разрушение.

Патогенез болезни Иценко-Кушинга

Кортизол вырабатывается под прямым влиянием АКГТ (адренокортикотропный гормон) в головном мозге, поэтому если нарушается работа АКГТ, то будет создана дисфункция выработки кортизола. Говоря о причинах, необходимо разобрать в первую очередь состояния, которые вызывают нарушения в работе АКГТ.

Причинами дисфункции АКГТ и, следовательно, развития синдрома Кушинга могут стать:

доброкачественная опухоль гипофиза, того самого участка мозга, где вырабатывается адренокортикотропный гормон, опухоль может быть маленькой или большой, расти или оставаться на месте, именно от ее действий будет зависеть выработка гормона и количество образованного кортизола;
неправильная работа гипоталамуса — в данной части мозга вырабатывается вещество кортиколиберин, который напрямую влияет на синтез АКГТ в гипофизе;
наличие эктопических опухолей, более чем в половине всех случаев они встречаются в грудной клетке.

Кроме причин связанных с АКГТ имеются и другие, встречающиеся реже:

опухоль надпочечников (встречается примерно у одного человека из миллиона);
прием высоких доз кортизола.

Симптомы гиперкортицизма

У гиперкортицизма достаточно много симптомов, однако, все они являются слишком размытыми, их можно списать просто на усталость, спутать с другими заболеваниями, либо они будут настолько мало выраженными, что человек просто не обратит на них внимание в первое время. Выраженность симптомов зависит от множества факторов и у каждого пациента индивидуальна, это связано с тем, что первопричины могут быть различными, сам организм по разному реагирует на проблемы, а также симптомы проявляются ярче при долгом течении заболевания.

При болезни Иценко-Кушинга наблюдаются:

стремительное и неравномерное увеличение массы тела, так жировые отложения концентрируются в области тела и головы, а конечности могут оставаться прежними;
происходит истончение кожных покровов — кожа бледнеет, на ней легко оставить синяк, раны заживают медленнее, чем обычно, кроме этого из-за стремительного набора веса и слабости кожи, у человека появляются ярко выраженные растяжки (стрии);
избыточное количество кортизола вносит изменения во всю гормональную систему, например, у женщин может измениться характер цикла или исчезнуть вовсе, мужские половые гормоны могут преобладать над женскими, что приведет к избыточному оволосению на теле у женщин;
остеопороз — при наличии данного диагноза необходимо обязательно сделать анализ на количество кортизола и состояние надпочечников;
слабость, апатия, быстрая утомляемость;
упадок сил приводит к нежеланию что-либо делать, человек может заметить уменьшение мышечной массы;
наличие диабета или состояния преддиабета;
проблемы с сердцем, часто повышенное артериальное давление;
бессонница, панические атаки и повышенное чувство тревоги;
тромбоз.

Значительное увеличение веса при синдроме Иценко встречается практически в 90% случаев, особенно ярко оно отражается на лице человека, которое становится более округлым и красным.

Растяжки или стрии имеются более, чем у половины пациентов, они яркого красного или багрового оттенка. Проблемы с сахаром возникают у 80% человек, поэтому тест на толерантность к глюкозе очень важный элемент диагностики. Нарушения в работе сердца встречаются чуть менее, чем у 90% пациентов, поэтому они также тревожный звонок для человека.

На фото можно заметить явные признаки синдрома Кушинга, которые необходимо срочно лечить.

Синдром Иценко-Кушинга: диагностика

Для проведения качественной и информативной диагностики, необходимо в первую очередь обратиться к врачу, который соберет анамнез и назначит соответствующие исследования.

На данный момент существует несколько видов диагностики, чтобы выявить болезнь Иценко-Кушинга.

Они могут как использоваться вместе, так и по отдельности в разные периоды, но чаще всего назначается сразу несколько видов исследований для получения более полной и достоверной картины заболевания. Основными методами для выявления гиперкортицизма являются:

анализ крови или слюны на кортизол — данный анализ должен проводиться строго со всеми предписаниями врача, так как кортизол достаточно подвижный гормон и в разное время суток его концентрация в крови различна;
берется анализ на выявление количества глюкозы в крови (ее высокие значения могут говорить о наличии патологии), делается глюкозо-толерантный тест и общий анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой;
проведение малой дексаметазоновой пробы — исследование заключается в том, что ранним утром у пациента берут анализ на кортизол, в этот же день вечером он принимает 1 мг вещества дексаметазона и утром снова сдает кровь на кортизол. Если второе утреннее значение будет выше установленной нормы в 50 нмоль/л, то можно говорить о наличии гиперкортицизма;
существует еще и большая дексаметазоновая проба, данный тест осуществляется если информативность малой пробы или для дополнительной дифференциальной диагностики. Данное исследование несет в себе большую пользу, так как помогает не просто выявить заболевание, но и предположить причину ее развития, а это поможет специалисту корректнее разработать план лечения;
для уточняющей диагностики может назначаться компьютерная или магнитно-резонансная томография надпочечников и некоторых участков мозга, данные исследования КТ и МРТ являются взаимозаменяемыми, можно провести лишь одно, но как правило проводят КТ надпочечником и/или МРТ гипофиза. В результате будет возможным оценить размер надпочечников и состояние мозга, процессы в них протекающие и наличие новообразование, если такие будут выявлены, то на снимке можно будет полностью оценить их природу.

При наличии у пациента остеопороза и симптомов болезни Кушинга, можно говорить практически о 100% вероятности постановки диагноза гиперкортицизм.

Лечение болезни Иценко-Кушинга

Необходимо понимать, что у лечения любой болезни, есть определенные цели:

устранение симптомов;
предотвращение развития осложнений;
наступление устойчивой ремиссии;
улучшение качества жизни человека;
в случае с гиперкортицизмом, чаще всего необходимо удаление опухоли, если же опухоль удалить невозможно, то все силы будут брошены на то, чтобы остановить ее рост.

Так как причин заболевания несколько, все они разные и обусловлены различными факторами, то и лечение будет назначаться индивидуально на основании этих факторов. Основными методами лечения болезни Иценко-Кушинга являются:

при наличии новообразования в коре надпочечников: в-первую очередь, удаление одного или обоих надпочечников, далее лечение проводится с помощью медикаментов, направленных на устранение симптомов и нормализации образа жизни;
при наличии опухоли в головном мозге: удаление опухоли доступными для этого методами, основываясь на состоянии пациента, до операции пациенту необходимо принимать специальные медикаменты, которые блокируют избыточное действие кортизола, после операции — лекарства для восстановления организма;
при избыточном образовании тканей надпочечников, вызывающих болезнь Кушинга назначаются вещества, ингибирующие образование стероидов, а также прием препаратов для уменьшения выраженности симптоматики, может быть назначено удаление надпочечников.

Удаление надпочечников проводят также, при невозможности удаления опухоли в мозге или неэффективности других методов лечения.

Прогноз

Болезнь Иценко-Кушинга имеет прогрессирующее течение, если вовремя не начать лечение. Согласно статистике у более, чем 80% пациентов наступает устойчивая ремиссия. Это значение значительно снижается, если обнаруживается неоперабельная опухоль, в таком случае и в случае полного игнорирования заболевания, и без начала лечения, лишь половина людей сможет прожить более 5 лет.

К какому врачу обратиться

Лечением синдрома Кушинга обычно занимается врач-эндокринолог. Данный специалист владеет необходимыми знаниями в области эндокринологии. Эндокринолог занимается выявлением и лечением нарушений со стороны гормональной системы.

Я, Романов Георгий Никитич, врач-эндокринолог высшей квалификационной категории, имею научную медицинскую степень, являюсь опытным специалистом. Мне довелось получить свой опыт не только в Беларуси, но и в России, Великобритании, Франции и Германии, я владею знаниями о современных методах диагностики и лечения эндокринных заболеваний.

На данный момент ко мне на прием можно записаться в частной клинике в г.Гомеле или на платную онлайн консультацию. Запись на консультацию производится через один из источников: ВКонтакте, instagram, WhatsApp, skype, Viber.

Выводы

Болезнь Иценко — Кушинга — симптомы и лечение

Дата публикации 7 июня 2018Обновлено 26 апреля 2021

Болезнь Иценко — Кушинга (БИК) — тяжёлое многосистемное заболевание гипоталомо-гипофизарного происхождения, клинические проявления которого обусловлены гиперсекрецией гормонов коры надпочечников.[1] Является АКТГ-зависимой формой гиперкортицизма (заболевания, связанного с избыточным выделением гормонов корой надпочечников).

Основная причина заболевания — кортикотрофная микроаденома (доброкачественная опухоль) гипофиза. Возникновение последней может быть связано со множеством факторов. Часто заболевание развивается после травмы головного мозга, беременности, родов, нейроинфекции.

Болезнь Иценко — Кушинга является редким заболеванием, частота встречаемости которого составляет 2-3 новых случая в год на один миллион населения.[2]

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Клинические признаки данной болезни обусловлены гиперсекрецией кортикостероидов.

В большинстве случаев первым клиническим признаком является ожирение, которое развивается на лице, шее, туловище и животе, при этом конечности становятся тонкими.

Позднее проявляются кожные изменения — истончение кожи, трудно заживающие раны, яркие стрии (растяжки), гиперпигментация кожи, гирсутизм (избыточное появление волос на лице и теле).

Также важным и частым симптомом является мышечная слабость, развитие остеопороза.

Артериальная гипертензия при БИК носит постоянный и умеренный характер, в редких случаях артериальное давление остаётся в норме. Это связано с тем, что глюкокортикоиды (гормоны, вырабатываемые корой надпочечников) повышают сосудистый тонус и чувствительность адренорецепторов к катехоламинам (природным веществам, контролирующим межклеточное взаимодействие в организме).

Более чем у половины больных возникают нарушения психики. Наиболее частые из них: эмоциональная неустойчивость, депрессия, раздражительность, панические атаки, расстройство сна.

Нарушения менструального цикла (редкие, скудные менструации или их отсутствие) встречается у 70-80% пациенток, также довольно часто встречается бесплодие. У мужчин при БИК снижается половое влечение и возникает эректильная дисфункция.

Болезнь Иценко — Кушинга сопровождается иммунодефицитом, который проявляется в виде рецидивирующей инфекции (чаще всего возникает хронический пиелонефрит).

Частота клинических проявлений БИК:[3]

лунообразное лицо — 90%;
нарушенная толерантность к глюкозе — 85%;
абдоминальный тип ожирения и гипертензия — 80%;
гипогонадизм (недостаток тестостерона) — 75%;
гирсутизм — 70%;
остеопороз и мышечная слабость — 65%;
стрии — 60%;
отёк суставов, акне и отложение жира в области VII шейного позвонка — 55%;
боли в спине — 50%;
нарушения психики — 45%;
ухудшение заживления ран — 35%;
полиурия (избыточное мочеобразование), полидипсия (чрезмерная жажда) — 30%;
кифоз (искривление позвоночника) — 25%;
мочекаменная болезнь и полицитемия (увеличение концентрации эритроцитов в крови) — 20%.

Патогенез данного заболевания носит многоступенчатый характер.
В кортикотрофах гипофиза возникают характерные рецепторно-пострецепторные дефекты, в дальнейшем приводящие к трансформации нормальных кортикотрофов в опухолевые с гиперпродукцией адрено-кортикотропного гормона и последующим развитием гиперкортицизма.[4]

На трансформацию нормальных кортикотрофов в опухолевые влияют гормоны гипоталамуса и местные ростовые факторы:

эпидермальный фактор роста (стимулирует рост клеток эпителия);
цитокины (отвечают за межклеточное взаимодействие);
грелин (нарушает углеводный обмен);[14]
сосудистый эндотелиальный фактор роста (способствует росту клеток эндотелия).

Хронически повышенная концентрация АКТГ приводит к повышенной секреции кортизола, который и обуславливает характерную клиническую картину БИК.

Классификация БИК по степени тяжести:[5]

лёгкая форма — симптомы выражены в умеренной степени;
средняя форма — симптомы явно выражены, осложнения отсутствуют;
тяжёлая форма — при наличии всех симптомов БИК возникают различные осложнения.

Классификация БИК по течению:

торпидное (патологические изменения формируются постепенно, на протяжении 3-10 лет);
прогрессирующее (нарастание симптомов и осложнений заболевания происходит в течение 6-12 месяцев от начала заболевания);
циклическое (клинические проявления возникают периодически, непостоянно).

Сосудистая и сердечная недостаточность. Данное осложнение развивается у половины пациентов после 40 лет. Данная патология может привести к смерти. В большинстве случаев это происходит по причине тромбоэмболии лёгочной артерии, острой сердечной недостаточности и отёка легких.
Патологические остеопоретические переломы. Наиболее часто встречаются переломы позвоночника, рёбер, трубчатых костей.
Хроническая почечная недостаточность. У 25-30% больных снижается клубочковая фильтрация и канальцевая реабсорбция (обратное поглощение жидкости).
Стероидный сахарный диабет. Данное осложнение наблюдается у 10-15% пациентов с данным заболеванием.
Атрофия мыщц, в результате которой появляется выраженная слабость. У больных возникают трудности не только при передвижении, но и в момент вставания.
Нарушения зрения (катаракта, экзофтальм, нарушение полей зрения).
Психические расстройства. Наиболее часто встречается бессонница, депрессия, панические атаки, параноидальные состояния, истерия.

Диагноз «Болезнь Иценко — Кушинга» можно установить на основании характерных жалоб, клинических проявлений, гормонально-биохимических изменений и данных инструментальных исследований.

Исключительно важными гормональными показателями для данной патологии будут АКТГ и кортизол. Уровень АКТГ повышается и колеблется в пределах от 80 до 150 пг/мл.

[7] Повышение уровня кортизола в крови не всегда является информативным, так как увеличение данного показателя может быть обусловлено рядом других причин (стрессы, алкоголизм, беременность, эндогенная депрессия, семейная резистентность (споротивляемость) к глюкокортикоидам и т. д.).

В связи с этим разработаны методы исследования уровня свободного кортизола в суточной моче или слюне. Наиболее информативным является исследование свободного кортизола в слюне в 23:00.[6]

Для доказательства гиперкортицизма используется малый дексаметазоновый тест. При БИК данная проба будет отрицательной, так как подавление кортизола при приёме 1 мг дексаметазона не происходит.[7]

Биохимический анализ крови способен выявить многочиселнные измения:

повышение в сыворотке крови уровня холестерина, хлора, натрия и глобулинов;
снижение в крови концентрации калия, фосфатов и альбуминов;
снижение активности щелочной фосфатазы.

После подтверждённого гиперкортицизма необходимо проведение инструментальных методов исследования (МРТ гипофиза, КТ надпочечников).

При БИК в 80-85% случаев выявляют микроаденому гипофиза (опухоль до 10 мм), у остальных 15-20% — макроаденому (доброкачественное новообразование от 10 мм).[7]

В настоящее время эффективных лекарственных препаратов для лечения данной патологии не существует. В связи этим они используются либо при наличии противопоказаний для оперативного лечения, либо как вспомогательная терапия. Применяются следующие медикаменты:

нейромодуляторы — блокируют образование АКТГ аденомой гипофиза (каберголин, бромкриптин, соматостатин);[8]
препараты, блокирующие синтез стероидов в надпочечниках (кетоконазол, аминоглютетимид, митотан, метирапон);
антагонисты глюкокортикоидов (мифепристон).[9]

Кроме препаратов данных групп пациентам назначается симптоматическая терапия для снижения симптомов гиперкортицизма и улучшения качества жизни пациента:

гипотензивная терапия (ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, диуретики, бета-адреноблокаторы);
антирезорбтивная терапия при развитии стероидного остеопороза;
препараты, корректирующие нарушения углеводного обмена (метформин, препараты сульфанилмочевины, инсулин);
терапия, направленная на коррекцию дислипидемии;
антиангинальная терапия.

Оперативная терапия

Транссфеноидальная аденомэктомия в настоящее время считается наиболее эффективным и безопасным способом лечения БИК.[7] Противопоказаниями для данного вида лечения служат супраселлярный рост аденомы с прорастанием в боковые желудочки, тяжёлые сопутствующие заболевания, определяющие общий плохой послеоперационный прогноз. К осложнениям транссфеноидальной аденомэктомии относятся: ликворея (потеря спиномозговой жидкости), пансинусит (воспаление всех пазух носовой полости), несахарный диабет, приходящий гипокортицизм.

Двусторонняя адреналэктомия используется при неэффективности аденомэктомии и радиохирургии.[10]

Радиохирургия

Операция с помощью гамма-ножа. Во время проведения хирургического вмешательства луч радиации, направленный непосредственно в аденому гипофиза, разрушает её клетки. Данный метод лечения предотвращает рост опухоли при помощи однократной дозы радиации. Процедура длится около двух-трёх часов. Она не затрагивает окружающие структуры мозга, производится с точностью до 0,5 мм. Осложнения данной терапии — гиперемия (увеличение притока крови) в зоне облучения, алопеция (выпадение волос).

Протонотерапия.[11] Данный вид лечения использует протонную энергию, которая генерируется в ядерных ускорителях. Протоны повреждают ДНК клеток, вследствие чего они погибают. Протоновый пучок фокусируют непосредственно на аденому, не повреждая окружающие ткани. Голова пациента фиксируется в специальной маске, которая изготавливается для каждого индивидуально. Во время процедуры облучения врач контролирует состояние больного, а операторы дистанционно наблюдают за пучком. Данный вид лечения обычно хорошо переносится пациентами. Улучшение самочувствия наблюдается уже через 1-1,5 месяца.
Мегавольтное тормозное излучение медицинских ускорителей позволяет проникать электронам на большие расстояния. Данный вид терапии часто даёт хорошие результаты, но, одновременно с этим, усложняет дозиметрию (расчёты ионизирующих излучений), что может привести к опасным радиационным авариям.

Прогноз БИК зависит от нескольких показателей: формы и длительности заболевания, наличия осложнений, состояния иммунитета и других факторов.

Полное выздоровление и восстановление трудоспособности возможно при лёгкой форме болезни и небольшом стаже заболевания.

При средней и тяжёлой формах БИК трудоспособность крайне снижена или отсутствует. После проведённой двусторонней адреналэктомии развивается хроническая надпочечниковая недостаточность, которая диктует пожизненный приём глюко- и минералкортикоидов.

В целом любое лечение, как правило, приводит к улучшению качества жизни больного, однако она остаётся ниже, чем у лиц без данной патологии.

Болезнь Иценко — Кушинга — тяжёлое хроническое заболевание, которое при отсутствии своевременного лечения может стать причиной летального исхода. Смертность при данной патологии составляет 0,7%.

Пятилетняя выживаемость при БИК без проведения лечения составляет 50%, но заметно улучшается даже если проводить только паллиативное лечение (при двухсторонней адреналэктомии выживаемость увеличивается до 86%).[13]

Первичной профилактики БИК не существует. Вторичная профилактика заболевания направлена на предотвращение рецидива болезни.

Дедов И.И. Клиническая нейроэндокринология. — М.: УП «Принт», 2011. — С. 52.
Марова Е.И., Арапова С.Д., Белая Ж.Е. и др. Болезнь Иценко — Кушинга: клиника, диагностика, лечение. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — С. 64.
Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. — М.: МИА, 2008. — 751 с.
Fagia Y., Spada A. The role of hypothalamus in pituitary neoplasia // J Clin. Endocrinol Metal. — 1995. — №92. — Р. 125-130.
Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. — 2-е изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 432 с.
Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Клинические рекомендации: Болезнь Иценко — Кушинга. — М., 2014. — С. 78.
Дедов И.И., Мельниченко Г.А.: Болезнь Иценко — Кушинга. — М.: УП Принт, 2011. — 342 с.
Pivonello R, De Martino MC, Cappabianca P et al. The medical treatment of Cushing’s disease: effectiveness of chronic treatment with the dopamine agonist cabergoline in patients unsuccessfully treated by surgery. — Clinical Endocrinology and Metabolism. 2009 — P. 533.
Fleseriu M, Biller BMK, Findling JW et al. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing’s Syndrome. — JCEM, 2012. — Р. 2039-2049.
Ritzel K, Beuschlein F, Mickish A et al. Outcome of bilateral adrenalectomy in Cushing’s syndrome: a systematic review. — JCEM, 2013. — Р. 1470.
Becker G, Kocher M, Kortmann RD et al. Radiation therapy in the multimodal treatment approach of pituitary adenomas. — Strahlenther Onkol, 2002. — Р. 178-186.
Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Болезнь Иценко — Кушинга. М.: УП Принт, 2012. — С. 64.
O’Riordain D.S., Farley D.R., Young W.F. Jr et al. Long-term outcome of bilateral adrenalectomy in patients with Cushing’s syndrome. Surgery. 1994. — 116:1088-1093.
Мачехина Л.В. Роль инкретиновой системы в развитии синдромальных гипергликемии, ассоциированных с нейроэндокринными заболеваниями: дис. к. м. н. «НМИЦ Эндокринологии» Минздрава России, М., 2017. — С. 74-77

Синдром Иценко – Кушинга (лекция)

Лекция посвящена внегипофизарным болезням, вызывающим гиперсекрецию глюкокортикоидов надпочечниками

Для цитирования. Древаль А.В. Синдром Иценко – Кушинга (лекция) // РМЖ. 2016. No 1. С. 2–5.

Клинический синдром, который развивается вследствие повышенного содержания глюкокортикоидов в крови, называют синдромом Иценко – Кушинга.
Эндогенный синдром Иценко – Кушинга развивается при аденоме или карциноме коры надпочечников, а также на фоне гиперпродукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза или АКТГ-секретирующей опухолью, локализованной вне гипофиза (эктопический АКТГ-синдром), и очень редко при эктопической секреции опухолью кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ).
Ятрогенный (экзогенный) синдром Иценко – Кушинга — частое осложнение терапии глюкокортикоидами, когда их используют как противовоспалительные или иммуносупрессивные средства.

Перечень патологических состояний, при которых продукция глюкокортикоидов повышена, представлен в таблице 1. Следует заметить, что кроме указанных в таблице болезней описан и ряд очень редких генетически детерминированных заболеваний, при которых развивается синдром Иценко – Кушинга.

В данной лекции рассмотрим внегипофизарные болезни, вызывающие гиперсекрецию глюкокортикоидов надпочечниками.

Доброкачественная адренокортикальная аденома

Доброкачественная адренокортикальная аденома обычно инкапсулирована, ее размер – менее 4 см в диаметре. Чаще всего она секретирует только глюкокортикоиды.

Лечение хирургическое — односторонняя адренал-эктомия, которую обычно выполняют лапароскопически. В послеоперационном периоде может развиваться надпочечниковая недостаточность. Это следствие атрофии неудаленного надпочечника из-за подавленной секреции АКТГ на фоне гиперпродукции кортизола аденомой. Длительность заместительной терапии глюкокортикоидами может составлять 2 года.

Прогноз после операции благоприятный, вероятность рецидива низкая.

Адренокортикальная карцинома

Адренокортикальная карцинома обычно более 6 см в диаметре, хотя бывают опухоли и меньшего размера. Нередко на момент выявления обнаруживают локальную инвазию опухоли, возможны метастазы. Чаще всего злокачественная опухоль продуцирует несколько гормонов. Наиболее типичная комбинация — кортизол и андрогены (предшественники), реже – минералокортикоиды или эстрогены.

Лечение карциномы надпочечников необходимо проводить в специализированных центрах, где есть хирурги, онкологи и эндокринологи, имеющие достаточный опыт лечения такого рода больных.

Главным методом лечения служит хирургическое удаление опухоли. После операции может понадобиться заместительная терапия. В случае неполного удаления опухоли и/или метастазов назначают препараты, подавляющие секрецию глюкокортикоидов (метирапон, кетоконазол и др.).

Прогноз неблагоприятный. Несмотря на оперативное лечение, 5-летняя выживаемость составляет 22%, а медиана выживаемости — 14 мес. Если больной получает лечение в специализированных центрах, показатели выживаемости оказываются лучше вследствие комплексного лечения, назначаемого онкологами и эндокринологами.

Синдром Иценко – Кушинга, вызванный эктопическим синтезом АКТГ (эктопический АКТГ-синдром)

Эктопический АКТГ-синдром вызывается в 50% случаев злокачественной мелкоклеточной опухолью легкого. Этот синдром может быть и проявлением нейроэндокринных опухолей, которые локализованы в тимусе (15%), поджелудочной железе (10%) или бронхе (10%). Эктопическая продукция КРГ встречается крайне редко.

Отличительные особенности эктопического АКТГ-синдрома:
•Очень высокий уровень кортизола.
•Доминируют клинические проявления артериальной гипертензии, гипокалиемии и метаболического алкалоза, что обусловлено стимуляцией минералокортикоидных рецепторов высоким уровнем кортизола.
•Нет абдоминального ожирения, если злокачественная опухоль быстро прогрессирует, вызывая кахексию.
•Наблюдаются другие симптомы гиперкортизолизма, в частности нарушение толерантности к глюкозе, склонность к инфекциям, тонкая кожа, плохое заживление ран, психические нарушения и др.
•Возможна выраженная гиперпигментация вследствие совместной с АКТГ гиперпродукции проопиомеланокортина, обладающего биологической активностью меланоцит-стимулирующего гормона.
•Уровень АКТГ может быть очень высоким (обычно более 100 пг/мл).

•В 90% случаев в большом дексаметазоновом тесте (2 мг 4 р./сут) содержание кортизола не снижается более чем на 50% от базального уровня, т. к. в опухоли нарушен механизм саморегуляции секреции АКТГ.

•В случае нейроэндокринной опухоли клиническая картина и результаты диагностических тестов могут быть неотличимы от таковых при болезни Иценко – Кушинга (гиперпродукции АКТГ гипофизом), что требует для дифференциальной диагностики проведения селективного забора крови на АКТГ, оттекающей от гипофиза.

•У некоторых больных, несмотря на выраженную клиническую картину гиперкортизолизма, опухоль может быть очень небольших размеров (несколько миллиметров в диаметре), что делает невозможной ее локализацию.

В этом случае назначают консервативное лечение гиперкортизолизма, а при очень выраженной клинической картине проводят двустороннюю адренал-эктомию.

После устранения симптомов гиперкортизолизма у больного регулярно исследуют потенциально наиболее вероятные зоны локализации опухоли до тех пор, пока она не станет очевидной — тогда ее удаляют.

Лечение заключается в удалении АКТГ-продуцирующей опухоли, где это возможно. В противном случае назначаются препараты, блокирующие продукцию глюкокортикоидов (кетоконазол, например). Если удалить опухоль по тем или иным причинам невозможно, а общее тяжелое состояние больного определяется только гиперкортизолизмом, который трудно контролируется, удаляют надпочечники.

АКТГ-независимая двусторонняя макронодулярная гиперплазия надпочечников

Это редкий эктопический синдром Иценко – Кушинга, который чаще бывает спорадическим, реже – семейным. Наиболее частая причина — эктопический синтез в надпочечниках рецепторов гастроинтестинального полипептида.

Секреция этого полипептида клетками желудочно-кишечного тракта повышается после приема пищи, что стимулирует секрецию глюкокортикоидов в надпочечниках, т. е. развивается связанный с приемом пищи гиперкортизолизм.

Могут эктопически синтезироваться в надпочечниках и другие рецепторы — к лютеинизирующему гормону или β-адренергические.

Комплекс Карнея
Диагноз «комплекс Карнея» (генетически детерминированная болезнь, аутосомно-доминантная) устанавливают в том случае, когда обнаруживают не менее 2 из нижеперечисленных клинических признаков:
– участки пигментации кожи;
– миксомы сердца, кожи или мукозные;
– эндокринные опухоли:
– чаще всего первичная пигментная узловая гиперплазия надпочечников (может быть как микро-, так и макроузловая), сопровождаемая гиперпродукцией глюкокортикоидов (синдром Иценко – Кушинга);
– СТГ/пролактин-секретирующая опухоль гипофиза, а также гиперплазия соматотрофов/пролактотрофов;
– аденома щитовидной железы;
– кисты яичника;
– псаммоматозная меланотическая шваннома.
Синдром Мак-Кьюна – Олбрайта

Редкая болезнь (частота от 1:100 000 до 1:1000000), генетически обусловленная, но не наследственная, т. к. возникает вследствие постзиготной соматической мутации, что проявляется мозаицизмом. Возможна генетическая диагностика мутации, выявляемой в пораженных тканях или клетках крови.

Диагноз устанавливают, если присутствуют 2 из 3нижеперечисленных признаков.
•Фиброзная остеодисплазия:
– появление кист в костях нижних и верхних конечностей, таза, грудной клетки, с чем связаны самопроизвольные переломы с вовлечением нервных стволов и появлением на месте перелома очагов гипертрофии костей;
– чаще всего страдают бедренная кость и кости таза, и эту особенность можно использовать для скрининговой диагностики болезни;
– кости искривляются;
– остеосаркома возникает редко;
– поражение костей проявляется обычно до 10-летнего возраста.
•Пигментация отдельных участков кожи:
– появляются бурые пятна на задней поверхности шеи, спине, в области поясницы и бедер величиной от маленькой родинки до больших пятен;
– контуры пигментации неровные, не пересекают средней линии тела;
– локализованы обычно на стороне поражения костей;
– степень пигментации часто соответствует величине поражения скелета.
•Эндокринопатии:
– синдром Иценко – Кушинга (гиперплазия надпочечников или аденома);
– преждевременное половое созревание;
– узлы в щитовидной железе;
– СТГ-секретирующая опухоль гипофиза и пролактинома;
– гипофосфатемические переломы.
Кроме указанных выше диагностически значимых поражений, также возможны:
– кардиомегалия, тахиаритмия, внезапная кардиальная смерть;
– гастроинтестинальные полипы;
– поражение гепатобилиарной системы;
– панкреатит;
– гиперплазия селезенки;
– микроцефалия, задержка психического развития.
Субклинический синдром Иценко – Кушинга

Дать определение субклинического синдрома Иценко – Кушинга несложно: патологическое состояние, при котором, несмотря на повышенную секрецию кортизола, нет характерного (специфического) симптомокомплекса (стрии, центрипетальное ожирение, лунообразное лицо, плетора и др.).

Однако это определение не годится для реальной практической работы клинициста-эндокринолога, т. к. оно неконструктивно, т. е. нет явных указаний, в каких клинических ситуациях следует использовать это понятие как диагноз. В связи с этим уточним определение.

Сначала ответим на вопрос, который возникает в первую очередь: какие диагностические тесты и алгоритмы следует использовать для диагностики субклинического гиперкортицизма? Ответ: те же, что и для диагностики манифестного гиперкортицизма! При этом эти тесты обычно разбиваются на 2группы: скрининговые (предварительные) и верифицирующие (позволяющие с более высокой надежностью установить диагноз гиперкортизолизма, чем скрининговые).

К скрининговым (стартовым) диагностическим тестам чаще всего относят следующие:
– исследование кортизола в суточной моче (проводится двукратно для верификации гиперкортизолизма, если не сочетается с другим тестом);
– малый ночной (1 мг) дексаметазоновый тест (проводится однократно);
– кортизол слюны в полночь (проводится двукратно, если не сочетается с другим тестом);
– малая расширенная 48-часовая проба с дексаметазоном (0,5 мг/6 ч в течение 2 сут, проводится однократно).

Ключевым моментом в диагностике субклинического гиперкортизолизма является существенное ограничение группы обследования только больными, у которых выявлена инциденталома надпочечников.

То есть поводом для обследования с целью выявления субклинического гиперкортизолизма может быть только выявленная у больного опухоль надпочечника, причем абсолютно случайно, а не в связи с симптомами гиперкортизолизма.

Следовательно, в клинической практике диагноз «субклинический гиперкортизолизм» может быть установлен только у больного с инциденталомой. В результате спектр больных с субклиническим синдромом Иценко – Кушинга сужается до АКТГ-независимых случаев, а фактически ограничивается только аденомой надпочеников.

Этот подход позволяет существенно повысить выявляемость субклинического гиперкортицизма, что сохраняет финансовые ресурсы здравоохранения или больного. Однако вместе с тем из поля зрения клиницистов выпадают пациенты с субклиническим течением болезни Иценко – Кушинга, например.

Если у больного с инциденталомой в скрининговых тестах есть признаки эндогенного гиперкортизолизма (например, в моче уровень кортизола повышен, и в ночном (1 мг) дексаметазоновом тесте нет подавления секреции кортизола), вероятность наличия гормонально активной опухоли надпочечника оказывается очень высокой. В связи с этим ряд исследователей считают достаточным сочетания инциденталомы со скрининговыми тестами, подтверждающими эндогенный гиперкортизолизм, чтобы поставить больному диагноз «субклинический синдром Иценко – Кушинга». Более того, такое обследование они могут считать достаточным, чтобы направить больного на хирургическое удаление опухоли надпочечника. В других случаях больного могут наблюдать до тех пор, пока не разовьется манифестный гиперкортизолизм, чтобы назначить хирургическое удаление опухоли надпочечника.

Другие исследователи указанный комплекс результатов обследования (инциденталома + скрининговые тесты) полагают недостаточным, чтобы быть абсолютно уверенным в диагнозе «субклинический синдром Иценко – Кушинга», и тогда больному назначают более надежные с точки зрения клинициста-исследователя верифицирующие тесты диагностики гиперкортизолизма.

В этом случае диагноз субклинического гиперкортизолизма сохраняется до тех пор, пока не будут получены результаты верифицирующих тестов. Если и с их помощью диагноз эндогенного гиперкортизолизма подтверждается, тогда диагноз субклинического синдрома Иценко – Кушинга считают доказанным.

В результате дополнительного обследования у части больных в этих тестах диагноз гиперкортизолизма может не подтвердиться, тогда диагноз субклинического гиперкортизолизма пересматривают, и скрининговые (стартовые) тесты интерпретируют с точки зрения неэндокринной патологии.

К примеру, лабораторная ошибка, связанная с недостаточной надежностью скрининговых тестов, или наличие у больного депрессии, при которой секреция кортизола в дексаметазоновом тесте часто не подавляется, и т. п.

Очевидно, что в этих случаях ранее поставленный предположительный диагноз субклинического гиперкортизолизма снимают.

Выше был представлен алгоритм обследования больного на субклинический гиперкортизолизм в клинической практике, где ключевым или стартовым поводом для обследования была выявленная инциденталома надпочечника.

Вместе с тем в научных исследованиях может быть поставлена задача выявления субклинического гиперкортицизма в других, кроме пациентов с инциденталомой, группах риска, например среди больных сахарным диабетом, который с высокой частотой сопровождает гиперкортизолизм.

В этом случае именно сахарный диабет становится поводом для начала обследования на гиперкортизолизм, и точно так же, как в случае инциденталом, стартовый набор тестов, в котором дифференцируется истинный гиперкортизолизм от функционального, остается тем же.

Следует заметить, что при таком подходе появляется возможность выявления не только АКТГ-независимого варианта субклинического синдрома Иценко – Кушинга, но и АКТГ-зависимого, т. е. спектр субклинических синдромов Иценко – Кушинга расширяется.

Следовательно, в отличие от случая инциденталом, после подтверждения истинного гиперкортизолизма далее следует уточнять локализацию процесса путем визуализации надпочечников (синдром Иценко – Кушинга) и исследования АКТГ в крови (дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого синдрома Иценко – Кушинга).

Дифференциальная диагностика синдрома Иценко – Кушинга

Первый этап диагностического поиска

Заключается в диагностировании эндогенного гиперкортизолизма. Однако следует заметить, что до сих пор общепринятого набора тестов для диагностики гипекортизолизма нет, и в разных клинических центрах он может существенно различаться. В таблице 2 приведены перечень тестов, которые используют для скрининга при подозрении на синдром Иценко – Кушинга, и их диагностическая значимость.

Второй этап диагностического поиска

К нему приступают после того, как диагностирован эндогенный гиперкортизолизм (синдром Иценко – Кушинга).

Этот этап заключается в поиске причины гиперпродукции кортизола надпочечниками, а фактически в определении локализации патологического процесса, с которым связана гиперсекреция кортизола. С одной стороны, очевидно, что только надпочечник может продуцировать кортизол.

С другой стороны, синтез кортизола надпочечниками управляется АКТГ, который может вырабатываться как в гипофизе, так и вне его (эктопически).

В итоге получаем три точки возможной локализации: надпочечник (опухоль и/или гиперплазия), гипофиз (аденома) или эктопическая секреция опухолью (обычно легкие), что и составляет предмет дифференциальной диагностики второго этапа. Тесты для определения АКТГ-зависимого гиперкортизолизма представлены в таблице 3.

•У больных с подтвержденным на первом этапе диагностики синдромом Иценко – Кушинга определяют базальный уровень АКТГ в сыворотке крови, чтобы с помощью этого исследования дифференцировать АКТГ-зависимый синдром Иценко – Кушинга (уровень АКТГ повышен) от АКТГ-независимого (содержание АКТГ снижено). Уровень АКТГ >4 пмоль/л — показатель АКТГ-зависимого синдрома Иценко – Кушинга.

•По уровню АКТГ дифференцировать гипофизарную гиперсекрецию АКТГ от эктопической практически невозможно, хотя при эктопической секреции содержание АКТГ несколько выше.
•Концентрация калия