Роль вирусов в развитии злокачествнных лимфом кожи.

Все заболевания, вызываемые онковирусами, отличает характерная черта: с момента заражения до появления первых симптомов может пройти 10-40 лет, то есть эти болезни имеют продолжительный латентный период.

Какие же вирусы могут стать причиной развития онкологических болезней у человека?

Вирус Т-клеточного лейкоза взрослых

Вирус Т-клеточного лейкоза взрослых (ATLV), или Т-лимфотропный вирус человека  (HTLV), вызывает заболевание, которое встречается  на паре островов Японского моря и у представителей негритянской расы в некоторых странах Карибского бассейна. Наблюдения показали, что даже если пациенты с этой разновидностью лейкоза встречаются в других странах мира, выявляется их связь с указанными регионами.

Следует отметить, что раком заболевает только 5% инфицированных людей, остальные являются носителями вируса. В геноме этого ретровируса имеется 2 копии одноцепочечных РНК. В организме жертвы на их основе синтезируется ДНК, которая интегрируется в геном клетки. Основу опухоли составляют CD4-лимфоциты.

Эта болезнь проявляется после 50 лет — отсюда и уточнение в названии. Для нее характерны увеличение печени и селезенки, лимфатических узлов, поражения кожи, разрушение костной ткани.

Вирусы герпеса

Рак могут вызывать два представителя семейства ДНК-содержащих вирусов герпеса:

• Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ, вирус герпеса 4 типа).

Этот онковирус может стать причиной лимфомы Беркитта и рака носоглотки. Он способен размножаться, в частности, в В-лимфоцитах. При этом клетки не гибнут — в них запускается процесс неконтролируемого роста, что и приводит к образованию злокачественной опухоли.

ВЭБ, по оценкам экспертов, имеется в крови у 90-95% взрослого населения и у половины детей младше 5 лет. Как видно, раком обладатели ВЭБ болеют редко, впрочем вирус вызывает целый ряд разнообразных заболеваний: от инфекционного мононуклеоза до лейкоплакии.

Этот вирус может стать причиной эпидемической разновидности саркомы Капоши. Вирус активизируется на фоне значительного иммунодефицита, поэтому чаще всего опухоль развивается у людей, больных СПИДом.

При саркоме Капоши эндотелий (внутренние стенки сосудов) разрастается, его структура меняется — стенки становятся «дырявыми». Эти изменения касаются и кровеносных, и лимфатических сосудов. У пациента развиваются поражения кожи, слизистых оболочек и внутренних органов, отеки, увеличение лимфатических узлов.

Вирусы гепатита

Вирусы гепатита В и С — ДНК-содержащие вирусы, способные спровоцировать формирование карциномы печени. Они не имеют онкогенов, поэтому являются вирусами непрямого действия. Это значит, что они «включают» гены клетки, которые запускают процесс неконтролируемого размножения и роста. Печень — активно регенерирующий орган. При поражении вирусами сначала развивается цирроз, начинается разрастание соединительной ткани, орган пытается регенерировать и восстановить свои функции, но под действием вируса происходит активизация процессов озлокачествления клеток и образования опухоли.

Следует отметить, что лишь у менее чем 5% взрослых зараженных людей развивается хронический гепатит В. И только у 20-30% из их числа будет диагностирован цирроз или рак печени. Сходная ситуация наблюдается и в отношении вируса гепатита С. Лишь 5% зараженных им людей получают рак.

Для защиты от вируса гепатита В еще в 1982 году ученые разработали вакцину. Она на 95% защищает от рака печени, ассоциированного с вирусом.

Вирус папилломы человека

Как и вирус Эпштейна-Барр, ВПЧ имеется у большинства взрослых людей. Считается, что к 30 годам не менее 70% людей хотя бы раз получали вирус от своего полового партнера, а среди молодых женщин половина является обладательницами ВПЧ. Неудивительно, если учитывать, что в ходе первого полового акта треть девушек получает вирус.

Однако и в этом случае повальной гибели людей от рака шейки матки не наблюдается. Из 130 штаммов вируса папилломы человека лишь 14 входят в группу высокого онкогенного риска. Чаще всего в тканях злокачественных опухолей шейки матки находят 16 и 18 типы: в 55% случаев — ВПЧ 16 типа и в 15% случаев — ВПЧ 18 типа. При этом 25% случаев рака шейки матки вообще не связаны с вирусной инфекцией.

ВПЧ имеет собственные онкогены, которые запускают процесс трансформации клеток. Утешает то, что дисплазия шейки матки, которая считается предраковым состоянием при поражении вирусами из группы высокого онкогенного риска, легко диагностируется при регулярных посещениях гинеколога и успешно лечится.

Онкогенные вирусы

Инфекция, вызванная онкогенными вирусами, является причиной 15,4% заболеваний раком по всей земле. Первый онкогенный вирус, который был идентифицирован — это куриный вирус саркомы Рауса в 1911 году. Десятилетиями позже были обнаружены серии других онкогенных вирусов, в том числе вирус папилломы Шопа (вирус папилломы кроличьего хвоста), вирус опухоли молочной железы мыши, аденовирус, вирус SV40 (обезьяний вирус sv40). Теория опосредованного вирусом онкогенеза в итоге была экспериментально продемонстрирована в 1976 году Гарольдом Вармусом и Майклом Бишопом путем превращения инфицированных клеток в опухолевые вирусом саркомы (ген v-src вызывает образование опухоли после захвата протоонкогена человеческой клетки в результате трансдукции).

Несмотря на то, что онкогенные вирусы нашли в исследованиях онкогенной активности животных клеток, они были не в состоянии преобразовать человеческие клетки.

Теория вирусного онкогенеза в человеческой клетке оставалась спорной до 1965 года, когда вирус Эпштейн-Барр (EBV) был обнаружен в клетках лимфомы Беркитта.

В ходе последующих исследований, в том числе выделении Т-лимфотропного вируса человека (HTLV) из клеток Т-клеточной лимфомы и выявлении роли папилломовирусов человека с высокой онкогенной активностью в развитии рака шейки матки, был определен путь для понятия человеческих онкогенных вирусов.

Обнаружение связи между герпес-вирусом и саркомой Капоши (KSHV) и лимфомой и между полиомавирусом клеток Меркеля (MCV) и карциномой клеток Меркеля (MCC) подчеркнуло возможность открытия еще большего количества онкогенных вирусов с помощью современных технологий. Далее каждый вирус будет рассмотрен отдельно.

Вирус Эпштейн-Барр

Вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ, EBV) — ДНК-содержащий вирус, который преимущественно поражает B-лимфоциты, также является митогеном для них; вызывает лимфопролиферативные болезни (лимфома Беркитта, носоглоточная карцинома, NK-клеточная лейкемия, лимфома Ходжкина и т.д.), а также инфекционный мононуклеоз. Вирионы вируса были обнаружены при электронной микроскопии биоптата лимфомы Беркитта в начале 1964 года Энтони Эпштейном и Ивонной Барр.

Строение. ВЭБ имеет вирусный капсидный антиген (VCA), ядерные антигены-EBNAs 1, 2, 3, 3a, 3b, 3c; латентные мембранные протеины (LMPs) 1, 2 и две маленькие Эпштейна-Барр-кодируемые РНК (EBER) молекулы — EBER1 и EBER2. EBNAs и LMPs являются ДНК-связывающими белками, считающимися необходимыми для развития инфекции и фиксации.

Роль вирусов в канцерогенезе

ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», Минск, Беларусь

 В.А. Матусевич, И.В. Стукалова 

Рак – бич человечества. По смертности он занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, по страху, который внушает людям – первое.

Тысячи исследователей стремятся понять его причины, найти пути к его профилактике и лечению.

Десятки институтов и сотни лабораторий во всем мире работают над этой проблемой, пытаясь достичь успеха в ее понимании и прогресса в профилактике и лечении этого заболевания.

Современной науке известны некоторые факторы, вызывающие развитие злокачественных опухолей и, вместе с тем, ученые вынуждены констатировать, что основная часть злокачественных опухолей возникает спонтанно, то есть без видимой связи с индуцирующими агентами. К факторам, способным вызывать развитие опухоли, относятся: различные канцерогенные вещества, наследственная предрасположенность, ионизирующее излучение и опухолеродные вирусы.

Вирусно-генетическая теория возникновения опухолей, предложенная еще в 40-х годах ХХ века Л.И. Зильбером, получила за прошедшие годы многочисленные подтверждения.

В настоящее время, очевидно, что хотя вирусы и не являются единственной причиной рака, но они играют большую роль в возникновении злокачественных заболеваний как у человека, так и у животных.

Характерной особенностью опухолевых заболеваний, ассоциированных с вирусами, является длительный латентный период, от момента инфекции до проявления заболевания могут пройти годы и даже десятилетия.

Согласно современным данным, этиологическими агентами около 15% опухолевых новообразований человека являются вирусы.

К таким вирусам относятся: вирус Т-клеточного лейкоза/лимфомы (human T-leukemia/lymphoma virus), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус папилломы человека (ВПЧ), вирусы гепатита В и С, вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) и другие.

Важно отметить, что некоторые вирусы ассоциированы с опухолями только одной локализации, тогда как другие — с разными злокачественными новообразованиями, что, вероятно, обусловлено тропизмом вирусов к клеточным системам определенного типа.

 Вирус Т-клеточного лейкоза/лимфомы (HTLV-1). HTLV-1 – это онкогенный вирус, способный вызывать Т-клеточный лейкоз/лимфому у взрослых, а также тропический спастический парапарез и ряд других неонкологических заболеваний.

Существуют 3 основных пути передачи инфекции от инфицированных лиц:

• с молоком матери;
• при половом контакте;
• с переливаемой кровью при гемотрансфузиях.

Вирусы гепатита В и С (Hepatitis B virus и Hepatitis C virus, HBV/HCV).

В настоящее время доказано, что из общего числа зарегистрированных случаев рака печени, возникновение более половины связано с инфицированием гепатитом В, четверть – с инфицированием гепатитом С и в 22% случаев причина другая.

Смертность от рака печени на планете среди всех смертностей от онкологических заболеваний занимает 3-е место после смертности от рака легкого и желудка. При этом каждая пятая диагностируемая в мире опухоль – это рак печени.

Основными методами диагностики вирусов гепатита В и С являются методы иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции.

Вирус папилломы человека (ВПЧ, human papilloma virus). В середине 70-х гг. прошлого века было высказано предположение, что вирус папилломы человека является этиологическим агентом рака шейки матки, и эта область онкологии и вирусологии получила стремительное развитие. Действительно, к настоящему моменту роль ВПЧ в развитии рака шейки матки не вызывает сомнений.

Многочисленные исследования доказали, что не менее 95% злокачественных опухолей шейки матки содержат разновидности ВПЧ, принадлежащие к так называемым типам «высокого онкогенного риска» (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типов). Среди них максимальной онкогенной активностью обладают ВПЧ 16 и 18 типов.

Действительно, ВПЧ достаточно часто (примерно в 30% случаев) выявляется у абсолютно здоровых женщин. Однако не у всех женщин, зараженных вирусом папилломы человека, возникает дисплазия шейки матки и рак шейки матки. Примерно у 80% женщин иммунная система организма в течение 2 лет после инфицирования сама избавляется от вируса.

Таким образом, носительство этих вирусов свидетельствует не о злокачественном процессе как таковом, а о многократно повышенном риске его возникновения.

Диагностика ВПЧ-инфекции обладает очень высокой клинической значимостью.

Она позволяет выявить тех пациенток, для которых жизненно необходимы активные, комплексные меры, направленные на профилактику и раннюю диагностику рака шейки матки.

Самым надежным диагностическим тестом по выявлению всех 12 онкогенных типов вируса папилломы человека в настоящее время является метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). Известен широкий спектр патологических состояний, представленный опухолями лимфоидного и эпителиального происхождения, в возникновении которых ВЭБ принимает непосредственное участие.

Доказано, что этот вирус причастен к возникновению не только лимфомы Беркитта, но и ряда других злокачественных и доброкачественных новообразований, таких, как рак носоглотки, лимфома Ходжкина, инфекционный мононуклеоз и многие другие.

Согласно некоторым исследованиям, ВЭБ широко циркулирует среди населения, о чем свидетельствует высокий процент людей, имеющих в крови антитела к ВЭБ — 50% детей и 85% взрослых. Но поскольку инфекция, как правило, протекает бессимптомно, сложилось ошибочное мнение о невысокой заболеваемости ВЭБ-инфекцией.

Вирус герпеса человека 8 типа (HHV-8). В настоящее время считается доказанной его роль в возникновении саркомы Капоши, выпотной лимфомы полостей тела и болезни Кастельмана. В геноме HHV-8 содержится ряд генов, продукты которых играют важную роль в регуляции размножения и жизнеспособности клеток; повышение их активности приводит к возникновению опухоли.

Следует понимать, что HHV-8 является всего лишь фактором риска развития вышеуказанных заболеваний. Если человек инфицирован HHV-8, то это не означает, что у него обязательно разовьётся саркома Капоши или лимфома.

Сам по себе вирус герпеса 8 типа опасности для здорового человека практически не представляет. Большинство людей с нормальным иммунитетом, инфицированных этим вирусом, не отмечают каких-либо проявлений, и он не оказывает на них никакого вредного влияния.

Свое негативное действие HHV-8 может проявить только в случае стойкого снижения иммунитета (иммунодепрессии), и то лишь у больных СПИДом (зараженных вирусом ВИЧ) или при длительном лечении, снижающем иммунитет (после пересадки органов и тканей, лучевой терапии). По данным статистики у 45% людей, имеющих HHV-8 и ВИЧ в течение 10 лет развилась саркома Капоши. У людей с нормальным иммунитетом вирус герпеса человека никак себя не проявляет. Он не влияет на состояние здоровья.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ может создавать необходимые условия (иммунодефицит) для возникновения рака. Этот вирус был открыт в 1983 г. и его ассоциация с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) доказана в 1984 г.

Инфицированные им клетки не подвергаются усиленному делению, а разрушаются, вызывая у инфицированного лица нарастающую степень иммунодефицита, и создавая тем самым состояние, при котором организм не в силах противостоять развитию опухоли.

Доказано, что у больных СПИДом примерно 50% новообразований, ассоциировано с вирусом Эпштейна-Барр или герпесвирусом человека 8-го типа. Чаще всего у таких больных диагностируют саркому Капоши либо одну из разновидностей неходжкинских лимфом.

Таким образом, несмотря на различную организацию онкогенных вирусов человека они обладают рядом общих биологических свойств, а именно:

1. вирусы лишь инициируют патологический процесс, усиливая процессы деления клеток и генетическую нестабильность инфицированных ими клеток;
2. у инфицированных онкогенными вирусами лиц возникновение опухоли, как правило, событие нечастое: один случай новообразования возникает среди сотен, иногда тысяч инфицированных;
3. от момента инфицирования до возникновения опухоли имеет место продолжительный латентный период, длящийся годами, иногда десятилетиями;
4. у большинства инфицированных лиц возникновение опухоли не является обязательным, но они могут составить группу риска, с более высокой вероятностью ее возникновения;
5. для злокачественной трансформации инфицированных клеток необходимы дополнительные факторы и условия, приводящие к прогрессированию наиболее агрессивного опухолевого клона.

Такими дополнительными факторами, играющими роль сопутствующих канцерогенов, могут быть: злоупотребление алкоголем, табакокурение, коинфекция генитальным герпесом, малярия, нитрозамины в продуктах питания, пестициды.

На сегодняшний день основными методами лабораторной диагностики являются метод иммуноферментного анализа (ИФА) и метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Первый позволяет выявить белок вируса либо антитела к нему, которые выделяет организм в ответ на инфицирование. При помощи метода ПЦР мы можем выявить генетический материал самого вируса.

Метод иммуноферментного анализа является стандартным методом лабораторной диагностики.

Следует также отметить, что не всегда возможно определение вирусных белков в плазме крови. В таких случаях методом ИФА можно диагностировать только наличие антител в плазме крови пациента. Однако, важно помнить, что антитела могут вырабатываться в довольно длительный срок.

Так, например, при инфицировании ВИЧ антитела вырабатываются в течение 6 месяцев, в случае гепатита С этот период может длиться до года, а антитела к вирусу Эпштейна-Барр (иммуноглобулины класса G) присутствуют у большого количества практически здоровых людей и их диагностика обладает низкой прогностической значимостью.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — метод молекулярной биологии, позволяющий обнаружить возбудителя заболевания на основе его генетической информации.

ПЦР диагностика дает возможность существенно ускорить и облегчить диагностику различных заболеваний, в частности, вирусов гепатита В, С, D, цитомегаловирусной инфекции, вируса Эпштейна-Барр, вируса простого герпеса, а также хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза и т.п.

При помощи данного метода вирусные инфекции можно обнаружить уже через 5–7 дней после заражения, за недели или месяцы до того, как появятся антитела или первые симптомы.

Метод ПЦР позволяет выявить даже единичные клетки возбудителя, благодаря многократному увеличению последовательностей ДНК.

Полимеразная цепная реакция — это один из самых точных методов лабораторной диагностики. Его чувствительность составляет 95–99%, а специфичность достигает 100%.

Таким образом, достижения науки в области онкологии внесли определенную ясность в понимание механизмов возникновения некоторых злокачественных новообразований и все же большую часть из них не удается увязать с инфицированностью тем или иным вирусом, что создает большое поле деятельности современным онкологам в направлении дальнейшего изучения механизмов развития онкологических заболеваний.

Все вышеуказанные методы диагностики существуют у нас в РНПЦ онкологии и медицинской онкологии им. Н.Н.Александрова.

В лаборатории клинической молекулярной генетики и иммунологических методов диагностики можно пройти обследование на вирусы герпеса,цитомегаловируса, Эпштена-Барра, вирусы гепатита В и С, а также пройти обследование на инфицирование вирусом папилломы человека, данные исследования может пройти любой человек обратившийся в центр.

Вирусно-генетическая теория происхождения опухолей

Вирус — фактор генетического воздействия, наделяющий клетку способностью к безграничному размножению.

Изучение этиологии онкологических заболеваний длится уже много десятилетий. В результате этих исследований были обнаружены онкогенные вирусы.

Их роль в возникновении онкологических заболеваний была продемонстрирована на многих моделях: саркоме Рауса  у кур, папилломе и раке кожи у кроликов, лимфоме у цыплят.

Однако еще в прежние времена у всех исследователей возникал вопрос: куда исчезает вирус после злокачественного перерождения клетки?. Ни один метод не мог его обнаружить в раковой клетке.

Противоречие удалось объяснить русскому ученому Л.А. Зильберу — создателю вирусно-генетической теории происхождения злокачественных опухолей.

Для трансформации нормальной клетки в опухолевую необходимо взаимодействие генома вируса и клетки, в результате которого образуется новый комплексный геном и вирус «исчезает» из клетки, оставаясь в ее ядре в виде провируса. Было выявлено, что процесс злокачественного перерождения зависит как от вируса, так и от клетки-хозяина.

Благодаря развитию молекулярной биологии установлено, что в нормальных клетках существует семейство генов- протоонкогенов. Эти гены необходимы для регуляции и размножения клеток.

Их продуктами являются различные протеокиназы и факторы транскрипции. Различные внешние факторы могут воздействовать на протоонкоген клетки и вызывать его превращение в онкоген.

Под их влиянием включается генетический механизм перерождения нормальной клетки в злокачественную.

Одним из факторов генетического воздействия на геном клетки могут быть вирусы, которые могут содержать (onc+) или не содержать онкоген (onc-). Вирус onc+, интегрируясь в хромосому клетки, одновременно вносит в нее онкоген со всеми вытекающими последствиями для клетки. Онкоген вируса, соединившись с хромосомой клетки, наделяет ее способностью к безграничному размножению.

Вирус onc-, проникнув в клетку на первом этапе взаимодействия генома с геном клетки-хозяина, не вызывает ее трансформации. Однако развитие событий зависит от локализации этого контакта. Если вирус onc- интегрируется в хромосому рядом с одним из протоонкогенов, он подчиняет его работу своему промотору.

Выходя из хромосомы, вирусный геном захватывает с собой протоонкоген, который становится его составной частью и превращает вирус onc- в вирус onc+. Клеточный онкоген выходит из-под контроля материнской клетки.

Интегрируясь в хромосому другой клетки, вновь образованный вирус onc+ одновременно вносит в нее онкоген и активирует трансформацию клетки в злокачественную.

В дальнейшем оказалось, что онкогенез вирусов зависит от реакции клетки. Гены p53 и Rb кодируют опухоль-супрессирующие белки. Ген р53 является супрессором опухолевого роста. В результате его деятельности происходить ограничение размножения клеток. Rb-  ген кодирует белок, контролирующий клеточную пролиферацию. В результате его деятельности замедляется клеточная пролиферация.

Против вирусно-генетической теории может свидетельствовать наличие онкогенных свойств не только у ДНК-содержащих, но и у РНК-содержащих вирусов, что исключает включение РНК-генома вируса в ДНК-геном клетки хозяина.

Однако это противоречие было устранено после открытия РНК-зависимой ДНК-полимеразы, которая на базе вирионных РНК синтезирует ДНК-копию, способную к интеграции с ДНК-геномом клетки. Механизм онкогенеза реализуется в результате активации протоонкогена включением в геном клетки ДНК- провируса.

Роль вируса в злокачественном перерождении клеток сводится к пусковому механизму онкогенеза.  

Статья добавлена 25 мая 2016 г.

Лимфомы кожи. Болезнь Ходжкина

Традиционно различают болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы.

Злокачественные лимфопролиферативные заболевания включают в себя опухоли В-клеточного, Т-клеточного, а также моноцитарно-гистиоцитарного происхождения. Термин злокачественные лимфомы предложил Т.

Бильрот. Первым злокачественную лимфому кожи описал Жан Алибер как грибовидный микоз, ибо высыпания напоминали шляпки грибов.

Этиология и патогенез. В основе злокачественных лимфом кожи лежит неопластическая пролиферация клонов аномальных Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов или их предшественников. Важным механизмом активации онкогенов служат хромосомные транслокации. Хромосомные аберрации в Т-лимфоцитах чаще происходят у лиц с HLA — А29, А31, А32.

Установлена положительная связь между вариантами течения Т-клеточных злокачеств и HLA I класса, антигенами В5, BW35 с высокой степенью злокачественности, А10 с более злокачественным течением, В8 с эритродермией (Н.С.Потекаев, В.А.Самсонов, И.Б.Трофимова).

Многие исследователи ведущую роль в возникновении Т-клеточной лимфопролиферации отводят ретровирусам, прежде всего Т-лимфотропному вирусу человека I тип (HTLV-1).

Провоцирующую роль в возникновении Т-клеточных злокачественных лимфом кожи отводят различным производственным вредностям химической, строительной промышленности, сельского хозяйства. Канцерогенное действие ультрафиолетовых лучей на кожу связано с мутагенным воздействием УФ-радиации на ДНК-ядер клеток, с усилением фотохимических и свободнорадикальных процессов в коже.

Для диагностики злокачественных лимфом от реактивных воспалительных процессов применяются иммуноморфологические и др. исследования.

Иммунофенотипирование опухолевых клеток основано на том, что лимфоцитарная клетка несет антигенные рецепторы.

Комплексный анализ клеток инфильтрата проводится с помощью широкой панели мо-ноклональных антител к дифференцировочным антигенам поверхностных мембран Т- и В-лимфоцитов.

Т-клеточные злокачественные лимфомы.

Клиника. Для Т-клеточиых злокачественных лимфом кожи (ТЗЛК) характерен полиморфизм высыпаний в виде пятен, бляшек, опухолей, в том числе с изъязвлениями, с зудом.

Чаще других встречается класссическая форма грибовидного микоза. Грибовидным микозом болеют оба пола, мужчины несколько чаще. Заболевание встречается преимущественно в возрасте 40-60 лет.

В последние годы случаи регистрации грибовидного микоза участились, возможно, за счет улучшения диагностики, особенно в ранних стадиях заболевания.

Клиника. Наиболее часто встречается форма Алибёра-Базена, которую подразделяют на три стадии: эритематозную, бляшечную (инфильтративную) и опухолевую.

В эритематозной стадии появляются желтовато-розовые или синюшно-багровые пятна с легким сероватым шелушением, сопровождающиеся очень сильным зудом, который может предшествовать высыпаниям.

Вначале высыпания располагаются на туловище, разгибательных поверхностях конечностей, а затем, сливаясь, могут захватывать значительные участки кожного покрова. Эта стадия нередко имеет полиморфную картину и может напоминать многие дерматозы (парапсориаз, почесуху, красный плоский лишай, и др.).

Одни авторы считают, что ряд дерматозов может трансформироваться в грибовидный микоз. Другие полагают, что эритематозная стадия грибовидного микоза может клинически напоминать экзему, псориаз и другие дерматозы.

Незаметно, через различные сроки (от нескольких месяцев до нескольких десятков лет), возникает бляшечная (инфильтративная) стадия, в которой происходят инфильтрация и уплотнение пятен, их рост по периферии; зуд становится еще более мучительным.

Инфильтративные пятна приобретают более насыщенный кирпично-красный, багровый цвет, напоминая корки апельсина. В результате регресса бляшек образуются фигуры в виде гирлянд, дуг, колец. Ряд авторов первые две стадии называют премикозом, или премикотическим периодом. Реже встречается «обезглавленная форма» (Видаля-Брока), при которой отсутствуют иремикотические периоды и на видимо здоровой коже внезапно образуются опухоли. Это Т-клеточная лимфома с высокой степенью злокачественности и с летальных исходом. Для нечастой эритродермической формы Галлопо-Бенье характерно развитие универсальной эксфолиативной эритродермии.

Вариантом грибовидного микоза является синдром Сезари. Он характеризуется эритродермией, шелушением, увеличением лимфоузлов, отечностью кожи, сильным зудом и лейкемической картиной кожи с циркулирующими атипичными крупными клетками с измененной формой ядер, т.е. церебриформными клетками (клетки Сезари).

Во всех формах отмечают увеличение лимфатических узлов. Вначале в процесс вовлекаются паховые и бедренные лимфатические узлы.

Гистопатология. В эритематозной стадии обнаруживают обычный воспалительный инфильтрат; лишь иногда в нем имеется небольшое количество ретикулярных клеток. В бляшечной стадии инфильтрат располагается преимущественно в сосочковой части дермы. Характерны значительное содержание в нем эозинофилов и наличие своеобразных атипичных лимфоузлов («микозные» клетки), а также «микроабсцессов»

Потрие (небольшие скопления в мальпигиевом слое лимфоцитов и гистиоцитов). В опухолевой стадии увеличивается количество ретикулярных, «микозных» клеток, и сам инфильтрат глубоко проникает в подкожную жировую клетчатку.

При патологоанатомическом исследовании больных грибовидным микозом во внутренних органах (в легких, желудке, печени и др.) обнаруживаются узлы с гистологическими изменениями, идентичными изменениями в коже.

Прогноз. При современных методах лечения в большинстве случаев можно добиться длительной ремиссии. В этих случаях летальный исход может наступить в результате осложнений или интеркуррентных заболеваний. В опухолевой стадии прогноз хуже.

Большая частота диагностических ошибок при грибовидном микозе обусловлена значительным разнообразием его клинических проявлений. На определенных этапах развития грибовидный микоз может иметь сходство с экземой, атоническим дерматитом, псориазом, парапсориазом, лепрой, лимфогранулематозом.

В-клеточная злокачественная лимфома.

При В-клеточной злокачественной лимфоме кожа поражается в виде опухолей красно-синюшного цвета, как правило не сопровождающихся зудом. Быстро появляются новые очаги поражения кожи, у большинства в опухолевый процесс вовлекаются лимфатические узлы. Отмечается периодический подъем температуры, потеря массы тела.

Болезнь Ходжкина

Болезнь Ходжкина — злокачественная опухоль из дифференцирующихся макрофагальных элементов.

Наиболее частым симптомом является увеличение шейных, подкрыльцовых и подчелюстных лимфатических узлов. При злокачественном течении этому предшествует или сопутствует ухудшение общего состояния больных.

В процесс вовлекается селезенка, медиастинальные лимфатические узлы, на поздних стадиях — все органы.

В анализах крови — гипохромная анемия, в дальнейшем с появлением аутоантител — гемолитическая анемия, повышенная СОЭ, лимфопения.

Из неспецифических высыпаний при болезни Ходжкина — пигментация, пруриго, ихтиозиформные изменения, алопеция.

Гистопатология — в узелках и бляшках — пролиферат Т-типа, в узлах — Т- и В-типа. Среди лимфоидных элементов встречаются клетки Штернберга-Березовского с дольчатым ядром и крупными, напоминающими включения ядрышками.

Антитела (IgG) к Т-лимфотропному вирусу человека типа 1 и 2

Т-лимфотропный вирус человека (англ. Human T-lymphotropic virus, HTLV) — серотип вида Т-лимфотропного вируса из рода дельта-ретровирусов (Deltaretrovirus). Связан с такими злокачественными новообразованиями лимфоидной и кроветворной тканей, как Т-клеточный лейкоз и Т-клеточная лимфома.

Более короткое название – HTLV 1 и 2 типа. Обследование на антитела к HTLV позволяет выявить инфицированных людей.

 Инфицирование бывает бессимптомным и может протекать в таком виде долгое время, человек при этом является потенциальным распространителем инфекции (при переливании крови или донорстве органов).

• Синонимы русские
• Антитела при Т-клеточной лимфоме, антитела при HTLV I — ассоциированной миелопатии (тропическом спастическом парапарезе), вирус HTLV I и II типа (ретровирусы типа С).
• Синонимы английские
• HTLV.
• Метод исследования
• Иммуноферментный анализ (ИФА).
• Какой биоматериал можно использовать для исследования?
• Венозную кровь.
• Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Т-лимфотропный вирус человека (англ. Human T-lymphotropic virus, HTLV) — серотип вида Т-лимфотропного вируса из рода дельта-ретровирусов (Deltaretrovirus). Связан с такими злокачественными новообразованиями лимфоидной и кроветворной тканей, как Т-клеточный лейкоз и Т-клеточная лимфома.

Т-лимфотропный вирус представляет собой штамм вируса, поражающий в основном взрослых людей. Вероятно, что он принимает участие в патогенезе некоторых демиелинизирующих заболеваний, например тропического спастического парапареза.

Геном Т-лимфотропного вируса человека является диплоидным и состоит из двух копий одноцепочечных РНК, на которых в организме хозяина синтезируется одноцепочечная и далее двуцепочечная ДНК.

Двуцепочечная ДНК далее интегрируется в геном хозяина в виде провируса.

HTLV I — Т-лимфотропный вирус человека первого типа (HTLV-I), также известный как вирус Т-клеточной лимфомы взрослых (ТЛВЧ-1), ассоциирован с такими заболеваниями, как HTLV-I-связанная миелопатия, гиперинфекция, вызванная круглым червём Strongyloides stercoralis, а также вирусная лейкемия. По некоторым данным, у 4-5 % заражённых появляются злокачественные опухоли в результате активности этих вирусов.

HTLV-II — Т-лимфотропный вирус человека второго типа (ТЛВЧ-2, HTLV-II) близкородственен Т-лимфотропному вирусу человека первого типа, имеет гомологию генома около 70 % по сравнению с HTLV-I.

Было выяснено, что возбудителем острого Т-клеточного лейкоза у человека являлся вирус, который назвали вирусом Т-клеточной лейкемии человека — HTLV I. По существующей классификации он был отнесен к классу ретровирусов.

HTLV-1 стал первым обнаруженным ретровирусом человека и был отнесен к подклассу онковирусов, т.е. вирусов, вызывающих рак.

Несмотря на то что большинство попыток выделить ретровирусы из опухолевых клеток человека оказались безуспешными, установлено, что, по крайней мере, один вид ретровирусов вызывает злокачественное новообразование у человека.

Это Т-лимфотропный вирус человека типа 1 — возбудитель Т-клеточного лейкоза — лимфомы взрослых. В отличие от онкогенных ретровирусов животных, Т-лимфотропный вирус человека типа 1 не содержит онкогенов, а его трансформирующие свойства связывают с белком Tax.

Т-лимфотропный вирус человека типа 1 передается от матери к ребенку (особенно через молоко), при половых контактах (чаще от мужчины к женщине), а также при переливании инфицированной крови и использовании инфицированных игл.

Чаще всего заражение происходит в перинатальном периоде.

В отличие от ВИЧ, который может передаваться с бесклеточным материалом, Т-лимфотропный вирус человека типа 1 менее заразен и для его передачи обычно необходим контакт между клетками.

Т-лимфотропный вирус человека типа 1 широко распространен в юго-западной части Японии и на острове Окинава, где заражено более 1 млн человек. Несмотря на высокий риск заражения, здесь выявляют только 500 случаев Т-клеточного лейкоза-лимфомы взрослых ежегодно.

Хотя ранние эпидемиологические исследования выявили растущее число носителей антител к Т-лимфотропному вирусу человека типа 1 среди инъекционных наркоманов, применение более специфичных методов серодиагностики показало, что в подавляющем большинстве случаев инфекция у инъекционных наркоманов обусловлена Т-лимфотропным вирусом человека типа 2.

Т-клеточный лейкоз-лимфома взрослых редко возникает у лиц, инфицированных при переливании компонентов крови; в то же время около 20 % больных тропическим спастическим парапарезом заражается через кровь.

Развитие прогрессирующей спастической или атаксической миелопатии у носителей антител к Т-лимфотропному вирусу человека типа 1, вероятно, обусловлено прямым воздействием вируса на нервную систему; похожее заболевание может быть вызвано ВИЧ или Т-лимфотропным вирусом человека типа 2.

Изредка у больных с тропическим спастическим парапарезом антитела к вирусу отсутствуют в сыворотке, но обнаруживаются в спинномозговой жидкости.

У носителей Т-лимфотропного вируса человека типа 1 вероятность заболеть в течение жизни Т-клеточным лейкозом-лимфомой взрослых составляет 2-5%, такой же риск развития тропического спастического парапареза. Эти заболевания встречаются только там, где распространен Т-лимфотропный вирус человека типа 1, причем у 95 % больных в сыворотке присутствуют антитела к этому вирусу.

Т-клеточный лейкоз-лимфома взрослых развивается через много (20 и более) лет после заражения. В половине случаев тропического спастического парапареза продолжительность латентного периода чаще составляет около 3 лет.

T-лимфотропный вирус человека типа 2, возможно, вызывает небольшую часть случаев волосатоклеточного лейкоза и различных Т-клеточных лимфом и лейкозов.

Хотя Т-лимфотропный вирус человека типа 2 был выделен у одного больного с Т-клеточным вариантом волосатоклеточного лейкоза, его этиологическую связь с каким-либо заболеванием доказать не удалось.

Однако, по некоторым данным, Т-лимфотропный вирус человека типа 2 может играть роль в развитии ряда заболеваний нервной системы, крови и кожи. Эти факты требуют проверки, особенно с учетом нечеткого различения Т-лимфотропных вирусов человека типа 1 и 2 в ранних исследованиях.

Инфекция HTLV-II эндемична для коренного населения Южной Америки, кроме того, встречается повсеместно у лиц, употребляющих наркотики внутривенно.

Вирус HTLV-II впервые был выделен от больного с волосатоклеточной лейкемией, однако с тех пор способность вируса вызывать лимфопролиферативные заболевания не подтвердилась. Патогенез HTLV-II-инфекции связывают с развитием HAM/TSP и других неврологических синдромов, а также пневмонии, бронхита и артрита. В Европе и США HTLV-II часто выявляют у ВИЧ-инфицированных лиц.

Лабораторная диагностика HTLV-I/II-инфекции основана на выявлении антител к вирусам, серологические свойства которых имеют значительное сходство; для скрининга используются методы ИФА и агглютинации латексных частиц.

Подтверждающий иммуноблотинг с применением рекомбинантных антигенов позволяет различить эти две инфекции.

Для уточнения диагноза дополнительно используется метод ПЦР; количественный вариант ПЦР позволяет оценить вирусную нагрузку, которая коррелирует с вероятностью развития ATL и TSP у носителей HTLV-I.

Сходство в строении Т-лимфотропных вирусов человека типа 1 и 2 до недавнего времени препятствовало созданию высокоспецифичных серологических методов, поэтому при эпидемиологических исследованиях нередко эти вирусы не разделяли. В результате сложилось ошибочное мнение, что среди инъекционных наркоманов преобладают носители Т-лимфотропного вируса человека типа 1.

Однако обследование больших групп инъекционных наркоманов с применением высокоспецифичных серологических методов показало, что в подавляющем большинстве случаев они заражены Т-лимфотропным вирусом человека типа 2.

Поскольку среди инфицированных Т-лимфотропным вирусом человека типа 2 значительно преобладают женщины, сделан вывод, что этот вирус легче передается от мужчин к женщинам, чем от женщин к мужчинам.

Обнаружение заболевания основывается на серологической диагностике инфицирования вирусом HTLV I и II типа и состоит в скрининговом обследовании, за которым следуют подтверждающие и уточняющие тесты.

Обычно в качестве скрининговых тестов применяют иммуноанализ (ИФА), при получении повторно реактивных результатов в скрининговых тестах проводят подтверждение.

Подтверждающими тестами для результатов ИФА тестов могут быть вестерн-блот или радиоиммунопреципитация.

Когда назначается исследование?

• Наличие симптомов злокачественных новообразований лимфоидной и кроветворной тканей (Т-клеточный лейкоз и Т-клеточная лимфома).
• Наличие симптомов демиелинизирующих заболеваний, например тропического спастического парапареза.
• Наличие контакта с установленным носителем Т-лимфотропного вируса человека типа 1 и 2.
• Лицам из групп риска – наркоманам, жителям эндемичных областей, после возможного контакта с инфицированными, при незащищенных половых связях (особенно во время пребывания в странах Тихоокеанского региона и Карибского моря). Специфических симптомов у носителей инфекции может не быть, но слабость в ногах и руках, признаки мышечной дистрофии после поездки за рубеж или после незащищенного контакта — показания для проверки на инфицирование.

Для чего используется исследование?

• Наиболее точное определение причины злокачественных новообразований лимфоидной и кроветворной тканей, таких как Т-клеточный лейкоз и Т-клеточная лимфома, демиелинизирующих заболеваний, например тропического спастического парапареза.
• Ранняя диагностика Т-лимфотропного вируса человека типа 1 и 2.

1. Что означают результаты?
2. Референсные значения: отрицательно.
3. Отрицательный результат:

• отсутствие HTLV I / II- инфекции.

Положительный результат:

• потенциально возможная HTLV I / II- инфекция или бессимптомное вирусоносительство.

Что может влиять на результат?

• У пациентов с онкопатологией в ряде случаев (примерно в 3 %) возможен ложноположительный результат.

Важные замечания

• Вирус второго типа не имеет прямой связи с каким-либо заболеванием, но есть данные, что он может вызывать определенные неврологические расстройства и гематологические изменения.
• Исследование позволяет выявить инфицированных людей и включить их в группу риска. Наличие антител к вирусам не обязательно приводит к появлению клинической симптоматики, поэтому важно как можно раньше выявить инфекцию, чтобы не допустить ее дальнейшего распространения.

• Кто назначает исследование?
• Невропатолог, терапевт, врач общей практики, инфекционист, гематолог.
• Литература

• Franchini G: Molecular mechanisms of human T-cell leukemia/lymphotropic virus type I infection // Blood, 1995, Vol. 86, Р. 3619-3639.
• Mahieux R., Gessain A. (2005). «New human retroviruses: HTLV-3 and HTLV-4». Med Trop (Mars) 65(6): 525—528.
• Гурцевич В.Э. Онкогенные вирусы человека: от латентного вирусоносительства к канцерогенезу // Вопросы онкологии. 2005 г. №1. С. 8-12.
• Сусова О.Ю., Гурцевич В.Э. Область РХ HTLV-1 в жизненном цикле вируса и канцерогенезе // Молекулярная Биология, 2003, Т.37, №3, С. 1-12.