Побочные действия токолитиков. осложнения от токолитиков. оценка результатов токолиза. этанол как токолитик.

Около трети беременностей заканчиваются выкидышами на ранних сроках или преждевременными родами. Самым опасным считается первый триместр, когда риск самопроизвольного аборта очень высок. При появлении первых признаков угрозы прерывания, как правило, можно услышать совет врача «лечь на сохранение». Иными словами, будущей маме на ранних сроках беременности требуется сохраняющая терапия.

  Противопоказания к операции со стороны сердца

Второй и третий триместр менее опасны, но в ряде случаев возникает угроза преждевременных родов. Ребенок, родившийся на 28-35 неделе, имеет маленький вес, проблемы с регуляцией температуры тела, не умеет полноценно сосать грудь, а иногда и дышать. Для продления беременности на поздних сроках также используется токолитическая терапия.

Методы сохранения беременности на разных сроках

Выкидыш на ранних сроках

Иногда самопроизвольный аборт происходит очень рано (2-4 неделя), когда женщина еще не знает об изменениях в своем организме. В большинстве случаев такой выкидыш свидетельствует о наличии у плода хромосомных аномалий, не совместимых с жизнью.

Как правило, врачи ставят целью сохранение ранней беременности, в случае, если она является запланированной. Прежде, чем рассмотреть методы токолитической терапии, выделим причины, по которым может произойти самоаборт:

• воспалительные заболевания органов половой сферы, в том числе и перенесенные ранее венерические болезни;
• нарушения в работе органов эндокринной системы;
• гормональные сбои (недостаток прогестерона);
• инфекционные заболевания – гепатит, токсоплазмоз, грипп, ангина;
• прием некоторых лекарственных препаратов;
• тяжелые физические травмы;
• предыдущие аборты;
• сильные эмоциональные переживания, стрессы;
• резус-конфликт;
• неправильный образ жизни (вредные привычки, плохие условия работы и проживания, неблагоприятная экологическая обстановка).

Существует мнение, что беременность до 12 недели сохранять не нужно. Но врачи обычно прилагают усилия, чтобы создать благоприятную обстановку для успешного вынашивания ребенка уже с 5-6 недели. Это особенно актуально, если у женщины были предыдущие выкидыши, в возрасте старше 35 лет или беременность наступила после длительного лечения от бесплодия или в результате ЭКО.

Главный метод «лечения» в подобной ситуации – это соблюдать постельный режим большую часть суток, исключить физические и психические нагрузки, обеспечить половой покой, беременную могут поместить в гинекологическое отделение, где она будет находиться под наблюдением медицинского персонала. Однако, таких мер может оказаться недостаточно.

Об угрозе выкидыша свидетельствуют такие признаки, как болевые ощущения в нижней части живота, кровяные выделения, снижение базальной температуры тела, гипертонус матки. В первом триместре назначенная сохраняющая терапия предусматривает применение следующих групп лекарственных средств:

• седативные препараты (настойка пустырника или валерианы, Магне В6);
• спазмолитики (Но-шпа, Папаверин) – расслабляют мышечную мускулатуру и устраняют боли;
• гормональные (Дюфастон, Утрожестан) – их принимают в течение длительного времени по 1-2 таблетке ежедневно);
• кровоостанавливающие средства (Транексамовая или Аминокапроноая кислота);
• витаминные комплексы – фолиевая кислота, витамин Е.

При угрозе выкидыша длительность сохраняющей терапии определяется интенсивностью клинических проявлений угрозы и составляет от нескольких дней до 2-3 недель. Исключение составляют гормональные препараты, прием которых должен продолжаться до 20-22-й недели.

Хорошо зарекомендовали себя препараты магния, которые также рекомендованы для длительного приема. Магний снижает интенсивность тревожных состояний, устраняет повышенный тонус матки, улучшает работу кишечника, нормализует сон.

При угрозе нельзя путешествовать на большие расстояния, соблюдать диету для похудения, посещать баню или сауну, поднимать тяжести.

Угроза преждевременных родов

К сожалению, преждевременные роды, которые происходят до 38 недели гестации, случаются довольно часто.

Появляются жалобы на тянущие или схваткообразные боли в нижней части живота, ощущения давления во влагалище, учащенное мочеиспускание, выделения мажущего характера.

Иногда у преждевременных родов не наблюдаются какие-либо предвестники, а родовая деятельность начинается с отхождения околоплодных вод. Такие роды остановить невозможно.

В других случаях при угрозе преждевременных родов по показаниям применяют сохраняющую терапию. Женщине назначают полный покой с соблюдением постельного режима, седативные и спазмолитические препараты.

Также учитывают показания к токолитической терапии. Эти средства необходимы для уменьшения сократительной функции матки с целью остановки родов.

Токолитики эффективны в самом начале родовой деятельности и при сроке 24-33 недели.

Токолитические препараты снижают тонус матки и препятствуют ее сокращениям. Существует несколько групп таких лекарственных средств. Показания к их назначению следующие:

• высокая вероятность выкидыша во втором триместре;
• асфиксия плода;
• повышенная родовая активность при неподготовленных родовых путях (например, недостаточное раскрытие шейки матки);
• угроза преждевременного родоразрешения;
• риск разрыва тела матки.

Назначение токолитиков оправдано при живом плоде, целом околоплодном пузыре, раскрытии матки не более 4 см.

Какие бывают токолитики?

На протяжении многих лет гинекологи искали препараты, которые способны остановить преждевременные роды, не нанося при этом вреда для будущего ребенка.

От большинства из них пришлось отказаться из-за целого ряда побочных эффектов. К тому же, эти препараты продлевали беременность всего на несколько дней.

В современной медицинской практике используются сульфат магния (магнезия), Индометацин и Нифедипин.

Сульфат магния

Благодаря своей относительной безопасности, распространенности и доступной цене магнезия стала одним из самых популярных средств по остановке преждевременных родов. Однако, ее прием на ранних сроках недопустим, поскольку может оказаться токсичным для матери и вызвать такие побочные эффекты как тошноту, головокружение, нарушения зрения.

  Цефтриаксон противопоказания с алкоголем

Назначают только при начавшихся схватках, в третьем триместре, и не более, чем на протяжении 3-4 дней. Нецелесообразен прием магнезии только по причине гипертонуса матки в первом и втором триместрах. Возможные побочные эффекты будут более значительны, чем сомнительная польза от приема средства.

Нифедипин

Поначалу препарат применялся для лечения повышенного артериального давления и стенокардии. Со временем его стали использовать в акушерстве вместо других токолитических препаратов, которые были признаны опасными для матери и ребенка. Активные вещества средства устраняют патологические схватки и гипертонус матки. Его действие отмечают через 20-30 минут, а лечебный эффект сохраняется на протяжении 8-9 часов. Кроме приема с целью устранения угрозы преждевременных родов, его можно применять для лечения позднего токсикоза.

Токолитическая терапия Нефидипином нежелательно в первом триместре. Его прием до 16-20 недели может вызвать отставание плода в росте и развитии и замирание беременности. Относительно безопасен препарат во втором триместре, когда у плода уже сформировались жизненно важные органы.

Прием может вызывать следующие побочные эффекты:

• расстройства пищеварения;
• боли в мышцах, дрожание конечностей;
• зуд кожи, крапивница;
• учащенное мочеиспускание;
• приступы стенокардии, приливы жара;
• повышенная утомляемость, сонливость, головокружение и головная боль.

Негативные реакции обычно отмечают в первые дни приема, после корректировки дозировки их интенсивность уменьшается. Нифедипин не назначают женщинам с пороками сердца, почечной или печеночной недостаточностью, сахарным диабетом, нарушениями головного кровообращения.

Индометацин

Относится к группе противовоспалительных препаратов, которые оказывают болеутоляющее и жаропонижающее действие. Также применяется в акушерстве для сохранения беременности в ее второй половине. Выпускается в форме свечей и таблеток. Ректальное введение способствует его быстрому усвоению.

Индометацин также эффективен при многоводии. До 32-й недели возможен безопасный прием в течение не более 7-9 дней. В ряде случаев не исключены побочные эффекты: тошнота, боли в желудке, запоры, нарушения сердечного ритма, спазм бронхов, зуд кожи.

Другие средства для остановки родовой деятельности

Длительное время в протокол лечения угрозы преждевременных родов входил Гинипрал. Его действие заключается в расслаблении матки, а показания к применению – торможение родовых схваток.

В современной медицине преобладает тенденция к снижению использования препарата, поскольку он вызывает тяжелые побочные эффекты, такие как сердечную аритмию и отек легких, и способен отрицательно влиять на развитие плода.

Назначение Гиниприла эффективно в тех случаях, когда нужно задержать начало родовой деятельности на протяжении определенного времени (например, при подготовке к кесареву сечению или при условии неправильного сокращения матки во время родов).

Обычный нитроглицерин, известный как препарат для снятия боли при сердечных приступах, может использоваться для купирования преждевременных родов. Как и другие токолитики, нитроглицерин принимают не ранее 24-й и не позже 32-й недели.

Токолитическая терапия включает применение препаратов прогестерона, хотя он и не является токолитиком в прямом значении этого слова.

Концентрация этого гормона начинает активно увеличиваться сразу после произошедшего оплодотворения, достигая своей максимальной точки к 36-й неделе.

Таким образом, достаточное количество прогестерона необходимо для иммунной защиты плода, поддержки и сохранения беременности.

Токолитическая терапия после ЭКО

Беременность, наступившая в результате экстракорпорального оплодотворения, позволяет решить проблему бесплодия многим семейным парам, но имеет ряд особенностей. Поскольку к данному методу оплодотворения прибегают женщины, у которых имеются нарушения в репродуктивной сфере, как правило, во время вынашивания ребенка им требуется помощь для сохранения беременности.

Количество прерванных беременностей после ЭКО довольно высокое и составляет около 40 %. Причины угрозы прерывания и преждевременных родов могут быть различны, но все они требуют медикаментозной терапии, в том числе и приема токолитиков.

Беременным женщинам после ЭКО назначают препараты прогестерона для ежедневного приема до 12-14 недели с постепенным снижением дозировки при условии отсутствия явных признаков угрозы выкидыша.

С целью дальнейшей профилактики преждевременных родов назначают курс Индометацина в свечах, блокатора кальциевых каналов Нефедипина, раствор сульфата магния в 5 % растворе глюкозы.

После ЭКО токолитическая терапия назначается как и при обычной беременности с 28-й по 34-ю неделю. Для профилактики дыхательной недостаточности у новорожденного применяют Дексаметазон внутримышечно.

В ряде случаев родоразрешение раньше намеченного срока принесет меньше вреда, чем применение некоторых препаратов токолитической группы. Перед их назначением необходимо УЗИ для определения состояния будущего ребенка.

С осторожностью применяют препараты, вызывающие такие осложнения как одышка, боли в животе и мышцах, кровотечения, головокружение.

К противопоказаниям относятся:

• беременность двойней (тройней);
• преждевременное отслоение плаценты;
• кислородное голодание плода, в случае задержки родов может привести у гибели ребенка;
• заболевания, связанные с нарушениями свертываемости крови;
• выраженные отеки конечностей и всего тела;
• почечная недостаточность;
• патологии сердечно-сосудистой системы, нарушения сердечного ритма, перенесенные инфаркты;
• внутриутробная задержка развития плода;
• наличие инфекционных заболеваний у матери, сопровождающихся лихорадкой, гнойными выделениями;
• эклампсия и преэклампсия.

  Противопоказания экстракт родиола розовая лечебные свойства

После 34-й недели гестации подвергать риску состояние как беременной, так и ребенка не имеет смысла, так как большинство детей, рожденных на этом сроке, являются хоть и недоношенными, но вполне жизнеспособными.

Токолитики: препараты при беременности, применение в акушерстве, действие

Токолитики широко распространены в различных отраслях медицины. Такие препараты не были созданы специально для гинекологии.

Однако многолетний опыт их использования позволил назначать медикаменты при беременности с целью стабилизации состояния будущей мамы и во избежание неблагоприятных последствий патологических процессов.

Механизм действия медикаментов обусловлен активным действующим веществом, которое входит в его состав. После проникновения в организм женщины основной компонент быстро распределяется в системном кровотоке. Лекарственное вещество оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру всех органов и систем. Не является исключением матка и ее придатки.

При расслаблении матки снижается сократительная активность миометрия. Это позволяет снизить интенсивность схваток и затормозить раскрытие шейки. Одновременно лекарства действуют на дыхательную систему пациентки.

Применение способствует расширению бронхов, в результате чего усиливается поступление кислорода в организм женщины и нормализуется обмен газов.

Этот эффект отказывает положительное влияние на ребенка, поскольку становится профилактикой гипоксии.

Токолитики активно используются в гинекологии на больших сроках. После оценки пользы и рисков лекарства назначаются женщинам для предотвращения родов. Важно понимать, что медикаменты не подходят для самостоятельного применения.

Показания для назначения:

• начальная стадия родовой деятельности раньше положенного срока;
• цервикальная недостаточность;
• высокая вероятность преждевременных родов на сроке от 16 недель
• высокая вероятность расхождения шва на матке после кесарева, проведенного в прошлом;
• гипоксия у плода;
• выпавшие петли пуповины в результате разрыва околоплодных оболочек;
• низкий болевой порог женщины в родах.

Препараты не назначаются при угрозе прерывания на ранних сроках. Использование медикаментов до 16 недель может привести к неблагоприятным последствиям.

Лекарства с токолитическим действием используются у всех женщин, имеющих риск преждевременной родовой деятельности.

Противопоказано назначать токолитики в следующих ситуациях:

• реакции гиперчувствительности в анамнезе;
• беременность более чем одним ребенком;
• низкое расположение детского места или предлежание;
• внутриутробные инфекции;
• прекращение жизнедеятельности эмбриона;
• период лактации;
• повышенная частота сердечных сокращений;
• высокое артериальное давление или заболевания сердца;
• аутоиммунные заболевания;
• недостаточность почек или печени.

Отечность нижних конечностей является основанием для отказа от использования медикаментов. Однако при токсикозе поздних сроков беременности лекарства иногда назначаются. Предварительно гинеколог оценивает ожидаемую пользу и возможные риски.

Самым распространенным медикаментом для профилактики преждевременных родов является гексопреналин. Медикаменты с ним отпускаются по рецепту. Также во время беременности врач может назначить медикаменты, содержащие фенотерол. Ни в коем случае не следует применять эти лекарства самостоятельно, это может сильно повредить будущему ребенку и здоровью женщины!

Преждевременные роды считаются опасным осложнением, которое в некоторых случаях становится обратимым. Использование токолитиков позволяет продлить гестационный срок и подготовить будущего ребенка к рождению раньше положенного времени.

Также рекомендуем почитать: список препаратов для стимуляции овуляции

 ©Depositphotos

Опыт применения атозибана при угрозе преждевременных родов uMEDp

Проведена оценка эффективности атозибана – токолитика, разработанного специально для применения при самопроизвольной сократительной деятельности матки, у 19 пациенток с угрозой преждевременных родов. Отмечена высокая эффективность препарата (89,5%). Побочных эффектов ни в одном случае отмечено не было.

Введение

В настоящее время частота преждевременных родов в мире не снижается и составляет 5–10% от всех родов [1, 2]. На долю недоношенных детей приходится 60–70% случаев ранней неонатальной смертности, 50% неврологических заболеваний, в том числе детским церебральным параличом, у недоношенных детей высока распространенность нарушений зрения, слуха, тяжелых хронических заболеваний легких [3, 4].

Если на сроке 28–30 недель беременности можно ускорить созревание легких у плода путем применения кортикостероидов, а пролонгирование беременности на сроке 34–37 недель не оказывает существенного влияния на показатели перинатальной смертности, то наименее благоприятные показатели перинатальной заболеваемости и смертности имеют дети, рожденные на сроке до 28 недель беременности.

По данным литературы, при родах на сроке 24 недели гестации в 80% случаев следует летальный исход (при родах на сроке более 30 недель эта цифра сокращается до 10%). 65% детей, родившихся на 22–26-й неделе, умирают в родовом отделении или отделении интенсивной терапии новорожденных.

Все недоношенные дети, которые доживают до 30 месяцев, имеют какие-либо формы инвалидности, причем в 50% случаев – тяжелые [5].

Так, частота преждевременных родов в Москве в 2012 г. составила 5,8% от общего количества родов. Из них на сроке от 22 до 27 недель произошло 699 родов (0,54% от общего количества).

На сроке гестации 22–27 недель родилось 754 новорожденных: 362 (48,1%) мертворожденных и 392 (51,9%) живорожденных.

Из всех живорожденных только 239 (31,7%) пережили 168 часов, 153 (20,2% от всех родившихся) умерли в первые семь суток.

Около 70–80% преждевременных родов происходит спонтанно или самопроизвольно, при этом частота преждевременного разрыва плодных оболочек, по данным разных авторов, составляет от 5 до 40%.

Остальные причины связаны с осложнениями, возникшими во время беременности со стороны матери или плода (индуцированные роды): многоплодная беременность (10–30%), тяжелые формы гестоза (12%), кровотечение во время беременности из-за отслойки нормально расположенной плаценты или предлежания плаценты (6–9%), задержка роста плода (2–4%) [1, 5].

Согласно приказу Министерства здравоохранения от 1 ноября 2012 г.

№ 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю „акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)“» при угрозе преждевременных родов рекомендуется применение нифедипина, индометацина (до 32-й недели беременности), бета-агонистов (при непереносимости нифедипина), атозибана.

Нифедипин в нашей стране в качестве токолитической терапии не лицензирован. В проведенных ранее исследованиях, посвященных токолитикам, доказано, что ингибиторы циклооксигеназы являются эффективными препаратами для пролонгирования беременности.

Однако их применение вызывает ряд побочных эффектов не только со стороны матери, но и плода: снижение функции почек, преждевременное закрытие боталлова протока, повышенный риск внутрижелудочкового кровоизлияния и некротического энтероколита.

Зарубежные исследователи рекомендуют назначать бета-миметики на короткий промежуток времени только для того, чтобы достичь эффекта от кортикостероидных препаратов или для транспортировки ребенка in utero в акушерский стационар, имеющий отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

Атозибан представляет собой синтетический конкурентный ингибитор вазопрессина и окситоцина. Связываясь с рецепторами окситоцина, атозибан снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, что приводит к угнетению сократимости матки. Атозибан также связывается с рецепторами вазопрессина, таким образом угнетая эффект последнего.

Атозибан – единственный токолитик, разработанный специально для применения при самопроизвольной сократительной деятельности матки. Во многих европейских странах атозибан является препаратом выбора для терапии угрозы преждевременных родов.

В России атозибан – препарат Трактоцил был зарегистрирован в 2012 г., и в январе 2013 г. на базе стационаров группы компаний «Мать и Дитя» была проведена оценка его эффективности у пациенток с угрозой преждевременных родов.

Материал и методы

Всего в акушерских стационарах группы компаний «Мать и Дитя» (Перинатальный медицинский центр и клинический госпиталь «Лапино») препарат атозибан был применен у 19 пациенток.

Показаниями к назначению атозибана явилась угроза преждевременных родов на сроке беременности 25–34 недели: шесть пациенток (31,6%) на сроке 25–27 недель, пять пациенток (26,3%) – 28–31 неделя, восемь пациенток (42,1%) – 32–34 недели.

В группу наблюдения не включались пациентки с гестозом, предлежанием плаценты, отслойкой нормально расположенной плаценты, преждевременным излитием околоплодных вод, задержкой внутриутробного роста плода, хронической гипоксией плода.

Возраст обследованных варьировал от 24 до 39 лет и в среднем составил 32 ± 4,5 года. Сопутствующих хронических соматических заболеваний выявлено не было. Из гинекологических заболеваний неспецифический кольпит диагностирован у четырех (21,0%), а эрозия шейки матки – у трех (15,9%) беременных.

У 12 (63,2%) пациенток беременность была первая, у семи (36,8%) – повторная (из них вторая беременность у четырех (21%) женщин, третья – у трех (15,7%)).

Из группы повторнородящих у четырех (21%) женщин имелся рубец на матке после операции кесарева сечения. Беременность у двух (10,5%) пациенток наступила в результате экстракорпорального оплодотворения.

У двух (10,5%) женщин беременность была многоплодная (двойня). Никто из пациенток не имел преждевременных родов в анамнезе.

• Оценка эффективности препарата атозибан проводилась на основании клинической картины (жалобы, данные наружного осмотра), а также результатов ультразвукового и кардиотокографического исследования.
• Все беременные предъявляли жалобы на тянущие боли внизу живота различной степени интенсивности, из них 15 пациенток (78,9%) указывали на регулярные маточные сокращения по 15 секунд четыре – шесть раз в течение часа.
• При двуручном исследовании у шести (31,6%) пациенток диагностировано укорочение шейки матки до 0,5 см, цервикальный канал проходим свободно для двух пальцев, у одной из пациенток отмечались скудные кровяные выделения.
• По данным токографического исследования у десяти (52,6%) пациенток отмечался повышенный тонус матки.

При поступлении 17 пациенткам проводилось ультразвуковое исследование с цервикометрией трансвагинальным доступом.

У шести (31,6%) обследованных длина шейки матки составила от 28 до 35 мм, у девяти (47,4%) длина сомкнутой части была менее 28 мм, а внутренний зев был воронкообразным или расширен от 3 мм и более.

У двух (10,5%) беременных плодный пузырь пролабировал в просвет цервикального канала.

1. Препарат атозибан всем пациенткам вводился внутривенно в три последовательных этапа по следующей схеме:
2. 1) болюсное введение в начальной дозе 6,75 мг;
3. 2) сразу после болюсного введения инфузия концентрата в высокой дозе 300 мкг/мин в течение трех часов;
4. 3) длительная (до 45 часов) инфузия концентрата в низкой дозе 100 мкг/мин.

Общая доза атозибана на курс терапии не превышала 330 мг. В основном внутривенное введение атозибана проводилось в условиях родильного отделения с последующим продолжением курса в отделении патологии беременности. Четырем (21,0%) беременным курс препарата атозибан был проведен в условиях отделения патологии беременности.

Результаты исследования

В течение двух – шести часов введения атозибана 17 (89,5%) у беременных отмечали снижение интенсивности и частоты маточных сокращений. К концу курса лечения атозибаном (через 48 часов) у этих пациенток отсутствовали жалобы на тянущие боли внизу живота.

В начале терапии и после 48 часов при объективном наружном обследовании и по данным кардиотокографии матка была в нормальном тонусе. С целью профилактики респираторного дистресс-синдрома новорожденных всем пациенткам дважды вводился дексаметазон 12 мг внутримышечно с интервалом в 12 часов.

Динамическая оценка шейки матки проводилась при ультразвуковой цервикометрии каждые две недели: у 17 ответивших на лечение беременных отрицательной динамики не выявлено.

Из обследованных 19 женщин своевременные роды произошли у 17 (89,5%), из них у 12 (73,7%) были самопроизвольные роды без осложнений в интранатальном и послеродовом периодах. Кесарево сечение выполнено пяти (26,3%) пациенткам.

У четырех женщин показанием к проведению оперативного родоразрешения явилось наличие рубца на матке после кесарева сечения: трое были прооперированы в плановом порядке на сроке 39 недель беременности, у четвертой операция кесарева сечения была произведена в экстренном порядке в связи с преждевременным излитием околоплодных вод на сроке беременности 38–39 недель.

Еще одной роженице абдоминальное родоразрешение было выполнено в связи с начавшейся острой гипоксией плода, причиной которой явилось тугое обвитие пуповиной вокруг шеи.

Масса детей при рождении колебалась от 2900 до 4350 г с оценкой по шкале Апгар 8–9 баллов. Новорожденные наблюдались в детском отделении, были выписаны домой на третьи – пятые сутки. В послеродовом периоде у пациенток не было отмечено никаких осложнений.

У двух (10,5%) беременных терапия препаратом атозибан была неэффективной. Одна пациентка поступила на сроке 25–26 недель с жалобами на регулярные сокращения матки четыре-пять раз в течение часа. При влагалищном исследовании диагностировано пролабирование плодного пузыря.

Пациентке проводилось два курса атозибана: на сроке 25–26 недель и на сроке 26–27 недель.

Через десять дней после поступления, учитывая начало регулярной родовой деятельности, повышение температуры тела до 38°С, появление гноевидных выделений, а также лейкоцитарный сдвиг влево в клиническом анализе крови, пациентка была родоразрешена путем операции кесарева сечения в экстренном порядке.

Масса плода при рождении составила 890 г, ребенок наблюдался в отделении детской реанимации, ему проводилась искусственная вентиляция легких в течение 20 суток, после чего он был переведен на второй этап выхаживания. В результате применения препарата атозибан у данной пациентки удалось пролонгировать беременность на две недели. При поступлении предполагаемая масса плода была 670 г, при родоразрешении – 890 г.

Другая пациентка, повторнородящая, поступила на сроке гестации 33 недели с жалобами на схваткообразные боли внизу живота через 8–10 минут по 15–20 секунд. При влагалищном исследовании шейка матки сглажена, открытие 2–3 см, плодный пузырь цел.

Атозибан вводился в течение 16 часов. Несмотря на проведенную терапию, развилась регулярная родовая деятельность, через пять часов произошли самопроизвольные роды плодом массой 2250 г.

Ребенок наблюдался в отделении детской реанимации, ему проводилась искусственная вентиляция легких в течение 12 часов.

Побочных эффектов на фоне терапии атозибаном ни у одной пациентки выявлено не было.

Выводы

Преждевременные роды являются важной медицинской, социальной и экономической проблемой, в связи с чем актуальным вопросом является оптимизация терапии, направленной на пролонгирование беременности.

У 89,5% наблюдаемых пациенток атозибан оказался высокоэффективным лекарственным средством для лечения угрожающих преждевременных родов. Ни у одной из 19 пациенток не было выявлено побочных эффектов.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: преждевременные роды, атозибан, перинатальная смертность, preterm labor, atosiban, perinatal mortality

Острый токолиз при преждевременных родах. Доказательства и перспективы

ВОЗ определяет преждевременные роды как рождение ребенка, наступившее в результате родовой деятельности до 37 нед беременности. Мировое сообщество также использует английские термины «labour» и «delivery» [2, 18].

Labour — это начавшаяся родовая деятельность, роды «в процессе», «родовые муки». Delivery — это рождение (появление на свет) ребенка. В норме роды включают оба эти процесса, однако при преждевременных родах возможно их разобщение.

В МКБ-10 это четко отражено в кодах, определяющих данные состояния:

О60 Preterm labour and delivery (преждевременная родовая деятельность и рождение).

O60.0 Preterm labour without delivery (преждевременная родовая деятельность без рождения).

O60.1 Preterm spontaneous labour with preterm delivery (преждевременная спонтанная родовая деятельность с преждевременным рождением).

O60.2 Preterm spontaneous labour with term delivery (преждевременная спонтанная родовая деятельность с рождением в срок).

O60.3 Preterm delivery without spontaneous labour (преждевременное рождение без родовой деятельности).

Такое разграничение оказалось невероятно важным с точки зрения современного понимания этиологии, патогенеза и лечения преждевременных родов. Обосновывают это исследования последних нескольких лет о самостоятельной роли шейки матки и механизмах ее структурных изменений (укорочение, сглаживание, раскрытие маточного зева) вне связи с контрактильностью [6].

Суть этих изменений — отнюдь не развившаяся сократительная деятельность, а каскад патогистохимических влияний, извращающих ремоделирование шейки матки применительно к нуждам беременности.

Отсюда вытекает очень важный вопрос о влиянии различных видов токолитиков на механизмы структурных изменений шейки матки при преждевременных родах и их место в повседневной практической деятельности.

До последнего времени в большинстве стран мира диагностика преждевременных родов базировалась на жалобах беременной на болевые или просто неприятные ощущения внизу живота.

По современным воззрениям, преждевременно начавшаяся родовая деятельность (preterm labour) представляет собой 4 эпизода сокращений матки или более, произошедших в течение 30 мин, длящихся более 30 с каждое, при сглаженной на 50% или более шейке матки и открытии маточного зева на 0-3 см у первородящих и на 1-3 см у повторнородящих [2, 16], т.е. перечисленное характеризует первый период родов.

Стратегия ведения таких беременных, учитывающая факторы акушерского и перинатального риска, интенсивно развивающаяся в последние 5 лет в странах Европы, направлена, прежде всего, на выявление и предотвращение тех факторов, которые могли бы (с той или иной степенью достоверности) свидетельствовать об угрожающем досрочном завершении беременности (preterm delivery). Большинство факторов риска развития преждевременных родов (курение, инфекции, экстрагенитальные заболевания), несомненно, важны, но имеют низкую прогностическую ценность. Такие факторы риска, как преждевременные роды в анамнезе и укорочение шейки матки при настоящей беременности, в идеале подтвержденные положительным тестом на фетальный фибронектин или ряд других специфических протеинов, стали достаточно информативным обоснованием для разработки мер, направленных на профилактику преждевременных родов [5, 21].

В МКБ-10 нет диагноза «угрожающие преждевременные роды», а отсутствие четкого определения препятствует научному обоснованию тактики лечения и часто ведет к неправильной оценке этого состояния, которое, если рассматривать с материалистических позиций, несомненно, имеет место на том этапе, когда выраженных клинических проявлений еще нет.

Тем не менее в России это наиболее распространенный диагноз, с которым беременные направляются для стационарного лечения. Неприятным аспектом этой чрезмерной госпитализации следует считать нерациональную и зачастую бесполезную терапию пациенток препаратами, влияющими на сократительную деятельность матки [2, 18].

Представленные к настоящему времени убедительные данные свидетельствуют о следующем:

• 1) непосредственно ослабление сократительной деятельности матки не увеличивает число доношенных беременностей и благоприятных исходов при преждевременных родах [2, 18];
• 2) пероральный прием β-миметиков неэффективен для профилактики преждевременных родов у пациенток группы высокого риска [24, 25]. Для блокаторов кальциевых каналов (нифедипина) и блокаторов окситоциновых рецепторов (атозибана) подобных исследований проведено не было;
• 3) попытки предотвращения рецидивов преждевременных родов в течение одной беременности с помощью поддерживающей терапии препаратами, снижающими контрактильность матки, также оказались неэффективными [13, 14, 17].

Каковы же возможности препаратов, влияющих на сократительную деятельность матки, и каково их место в практической деятельности? Они жизненно необходимы для острого токолиза, который отсрочивает наступление преждевременного рождения при начавшейся преждевременно родовой деятельности на 2-7 дней у 60-80% женщин, что позволяет осуществить перевод пациентки в стационар, способный оказать адекватную помощь роженице, плоду и новорожденному (в РФ — стационар третьего уровня), провести профилактику респираторного дистресс-синдрома новорожденного и при необходимости — превентивную антибактериальную терапию [3, 7, 8, 15]. Если ни одна из перечисленных задач не стоит, острый токолиз начинать нецелесообразно [2, 18].

В России, как и в большинстве стран, в качестве препаратов, применяемых для острого токолиза, официально зарегистрированы β-миметики (гексопреналин) и блокаторы окситоциновых рецепторов (атозибан). Магния сульфат (MgSO4) больше не применяется для острого токолиза.

«Оценка 19 рандомизированных клинических исследований продемонстрировала, что токолиз сульфатом магния не сокращает частоту преждевременных родов в течение последующих 2-7 дней, а также не ассоциируется с улучшением показателей заболеваемости или смертности новорожденных» [12].

В соответствии с приказом Минздрава России №572н от 01.11.12 при преждевременных родах в качестве токолитиков могут применяться дигидропиридиновые производные (нифедипин). Неоднократное сравнение эффективности атозибана, β-мимети­ков и нифедипина убедительно показало их равноценность [1, 10, 11, 16, 20, 22].

Конечно, каждый из этих препаратов имеет собственные механизмы ослабления маточных сокращений и, казалось бы, вместо их сравнения более разумным шагом было бы определить, какой именно токолитик будет оптимальным выбором для каждой конкретной пациентки.

Но, к сожалению, на данном этапе это невозможно, имеющиеся данные очень немногочисленны, а проблема требует дальнейшего изучения.

Может показаться, что выходом из сложившейся ситуации было бы последовательное или сочетанное применение указанных препаратов, но в этом случае достоверно повышается частота и степень выраженности побочных эффектов лечения [4].

Их возникновение практически всегда приводит к увеличению длительности пребывания пациентки в лечебном учреждении, значительно увеличивая общую стоимость предоставленных медицинских услуг.

Исследования, проведенные в Германии и Италии, убедительно показали, что экономическая эффективность значительно более безопасного [4, 8, 9] атозибана выше в сравнении с β-миметиками [22, 23].

Подобных сравнений с нифедипином не проводилось, но количество и степень выраженности побочных эффектов при его применении не менее высоки, чем β-миметиков [1, 10, 19].

Необходимость выбора наиболее безопасных блокаторов окситоциновых рецепторов, возможно, стала бы очевидной, если бы не их стоимость, которая на порядок выше, чем у гексопреналина и нифедипина, а подходы оте­чественных руководителей лечебно-профилактических учреждений к оценке затрат на приобретение лекарственных средств чаще базируются на непосредственной стоимости препаратов. Определение суммарной экономической целесообразности применения различных токолитиков при преждевременных родах в России могло бы начать движение в нужную сторону в этом вопросе. В то же время побочные эффекты от приема нифедипина и гексопреналина в большинстве случаев не критичны для здоровья пациентки, а последовательное применение нифедипина и атозибана или гексопреналина и атозибана могло бы значительно снизить количество неблагоприятных исходов. Однако подобных исследований еще не проводилось, поэтому достоверно оценить как клиническую, так и экономическую эффективность такого подхода не представляется возможным.

В отношении лечения женщин с преждевременными родами и экстрагенитальными заболеваниями достоверной информации также практически нет, поскольку в большинстве проведенных исследований они попадали под критерии исключения.

Достаточно хорошо изученные механизмы действия разных токолитиков позволяют прогнозировать и учитывать возможные неблагоприятные исходы при некоторых хронических патологических процессах: очевидно, например, что тропные к мышечным клеткам сердца и сосудов нифедипин и гексопреналин не могут быть препаратами выбора у пациенток с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В отношении других экстрагенитальных заболеваний делать какие-либо выводы рано, необходимы дальнейшие исследования.

Начавшиеся преждевременные роды — это ситуация, которую сложно прогнозировать, трудно предотвратить и невозможно окончательно остановить. Как для матери и плода, так и для врача основная опасность заключается в быстроте, внезапности и непредсказуемости развития событий.

Острый токолиз — единственная мера, которая в большинстве случаев позволяет получить драгоценное время для профилактики осложнений и неблагоприятных исходов.

Однако современные токолитики не достигают этой цели у каждой четвертой пациентки, поэтому повышение клинической эффективности острого токолиза — одна из первостепенных задач в терапии пациенток с преждевременными родами.

Возможными путями ее решения могут быть качественная оценка факторов риска и особенностей клинической картины преждевременных родов у конкретной пациентки и обоснованный выбор предпочтительного токолитика, а главное — определение клинической эффективности и безопасности последовательного токолиза β-миметиками и блокаторами окситоциновых рецепторов или блокаторами кальциевых каналов и блокаторами окситоциновых рецепторов.

Осложнения при проведении токолиза в 22–27 недель беременности

Актуальность

Проведение токолитической терапии в условиях угрожающих ранних преждевременных родов требует от практического врача выполнения нескольких обязательных условий. Современная законодательная база, обязывающая врача проводить лечение согласно действующих на территории РФ инструкций, ставит действия профессионала в достаточно узкие рамки.

На территории РФ единственно приемлемым токолитиком, получившим лицензию, признан до настоящего времени лишь гинипрал, имеющий достаточно много побочных эффектов на мать и плод [1, 2, 3, 4, 17, 21, 22, 25, 26]. Применение других средств, признанных мировыми рекомендациями «золотыми стандартами» [6, 7, 8, 15, 16] в условиях ОМС носит подчас полулегальный характер.

Приведенные зарубежными  исследователями данные свидетельствуют о максимальном количестве осложнений для матери и плода именно при токолизе гексоприналином [9, 20, 23]. В тоже время средняя доказательная возможность пролонгирования беременности при использовании этого препарата составляет около 48 часов [11, 14].

При назначении нифедипина и индометацина отмечено пролонгирование беременности до 7 суток при значительном снижении побочных эффектов как для матери, так и для плода [10, 12, 13, 16 18, 19]. Вводимый на территории РФ протокол «Преждевременные роды» предусматривает возможность применения с целью токолиза использование всех трех вышеуказанных препаратов [2].

Магния сульфат не рекомендован исследователями для пролонгирования беременности ввиду отсутствия доказательной базы его эффекта по сравнению с плацебо [12, 24].

Следует отметить, что современные токолитические препараты должны не только надежно пролонгировать беременность, но и обладать способностью восстанавливать нарушенный фетоплацентарный кровоток, осуществлять протекцию состояния плода, а также иметь  минимизированный риск развития нежелательных побочных действий и существенно снижать риск преждевременных родов []. При выборе препарата необходим персонифицированный подход, особенно когда речь идет о «классовых» или индивидуальных преимуществах препаратов по влиянию на механизмы преждевременного прерывания беременности. В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе редко описывается фактическое негативное побочное  влияние различных групп препаратов. Важно также отметить, что фармакотерапия преждевременных родов  должна быть не только эффективной, но и фармакоэкономически выгодной, поскольку  рождение недоношенного ребенка является экономически затратным заболеванием.

Цель исследования: изучить частоту побочных влияний гинипрала, нифедипина и индометацина   (FDA группа С), а также также провести сравнительный анализ стоимости курсового применения изучаемых препаратов.

Материалы и методы

Изучались жалобы беременных при проведении лечения, показатели гемодинамики, ЭКГ, КТГ, УЗИ с допплерометрией. Клинико –лабораторное исследование пациенток проводили согласно существующего стандарта.

Критерии включения в исследование: начинающиеся преждевременные роды в 22 — 28 недели, одноплодная беременность, целые околоплодные воды, отсутствие признаков хорионамнионита, стабильное состояние матери и плода, окончание курса лечения.

Критерии исключения: многоплодие,  рубец на матке, хирургическая коррекция несостоятельности шейки матки, многоводие, маловодие, нарушение кровотока плода по данным допплерометрии II – III степени, маловесный к сроку гестации плод.

В качестве метода фармакоэкономического анализа использовался метод соотношения «затраты – эффективность». Соотношение «затраты-эффективность» рассчитывалось по формуле: ceR=c/ef, где ceR – коэффициент эффективности затрат; С – стоимость курсового применения препаратов;  ef – эффективность лечения.

для проведения фармакоэкономического анализа были использованы цены на лекарственные препараты, которые были взяты на 16.05.2012 в аптеках г. Саратова. Статистическая обработка производилась на компьютере Pentium IV по программе «MeD_Stat».

Исследование проведено у 160 беременных принимавших гинипрал (1 группа), 156 женщин – нифедипин (2 группа), 152 – индометацин. Средний возраст беременных 1 группы составил 29,2 ± 2, 6 лет, 2 группы 27,7±2,9 лет, 3 группы 30,1 ±2, 1 года.

Результаты исследования

1 группа беременных (160 женщин) до применения препарата не имела в анамнезе указаний на проявления тахикардии,  изменения цифр АД, нарушения толерантности к глюкозе.

При токолизе в первые сутки ни одной женщине не удалось достичь рекомендуемых протоколом «Преждевременные роды» доз (8 таблеток в сутки – 4000 мкг) ввиду появления выраженной тахикардии, тремора.

Средняя суточная дозировка гинипрала составила 1510 мкг, курсовая – 4520 мкг. Расчетная стоимость курса гинипрала составила 230 рублей.

Побочные эффекты на протяжении лечения гексоприналином распредились следующим образом (таблица 1). Чаще всего пациентки отмечали появление тремора рук (p

Новые антагонисты рецепторов окситоцина для токолиза: систематический обзор и метаанализ имеющихся данных об эффективности, безопасности и переносимости ретосибана

Цель исследования: Оценить эффективность, безопасность и переносимость ретосибана — нового токолитика (недоступного в США) при угрозе преждевременных родов.

Методы: Поиск соответствующих клинических исследований был выполнен в электронных базах данных ClinicalTrials.Gov, MEDLINE, PubMed, SCOPUS, Web of Science и Кокрановской библитеке. Поиск проводился до 20.09.20 с использованием терминов «ретосибан» и «преждевременные роды».

В обзор включили все опубликованные рандомизированные клинические исследования (три), в которых применение ретосибана при преждевременных родах сравнивали с использованием плацебо. В обзор не включали материалы конференций, книги, обзоры литературы, постеры, отчеты о клинических случаях и исследования на животных.

Анализ однородных данных был выполнен с использованием модели фиксированных эффектов, гетерогенных данных – с использованием модели случайных эффектов.

Результаты: В обзор включили все рандомизированные клинические исследования, посвященные этой теме (3 исследования; n=116 пациенток).

Не было достоверных различий между применением ретосибаном и использованием плацебо в частоте срочных родов (ОР=0,41; p=0,02), родов в течение ≤7 дней после первого эпизода лечения в исследовании (ОР=0,59; p=0,23), назначения токолитиков (ОР=0,36; p=0,07), неблагоприятных явлений со стороны матери (головная боль, анемия, запор или инфекция мочевыводящих путей; p > 0,05) и в неонатальных исходах: оценка по шкале Апгар через 1 минуту (р=0,88) или 5 минут (р=0,69), вес (р=0,23), окружность головы (р=0,55), нарушения питания (р=0,27), гипербилирубинемия (ОР=0,56; р=0,21), желтуха (Р=1,21; р=0,84), респираторный дистресс синдром (Р=0,53; р=0,49) или тахипноэ (Р=0,40; р=0,42).

Заключение: При ограниченном количестве доступных высококачественных доказательств применение ретосибана не демонстрирует явного преимущества перед использованием плацебо при угрозе преждевременных родов. Тем не менее, его благоприятный профиль безопасности, возможность применения per os и новый механизм действия, а также ограниченное число исследований, доступных для обзора, требуют дальнейшего анализа.

Ключевые слова: Новое лекарственное средство; преждевременные роды; преждевременные роды; ретоcибан; систематический обзор; токолитик

Novel oxytocin receptor antagonists for tocolysis: a systematic review and meta- analysis of the available data on the efficacy, safety, and tolerability of retosibanGreg Marchand 1, Richard Blumrick 2, Alexandra D Ruuska 1 3, Kelly Ware 1 4, Ahmed Taher Masoud 1 5, Alexa King 1, Stacy Ruther 1, Giovanna Brazil 1, Kaitlynne Cieminski 1, Nicolas Calteux 1, Hollie Ulibarri 1, Katelyn Sainz 1 Curr Med Res Opin. 2021 Jun 16;1.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34134590/