Ингибиторы синтеза компонентов клеточной стенки. Лактамные антибиотики. Лактамы. В-лактамные антибиотики.

1 слайд БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ
2 слайд К β-лактамным антибиотикам (β-лактамам), которые объединяет наличие в структуре β-лактамного кольца, относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы, обладающие бактерицидным действием. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов (нарушение синтеза клеточной стенки бактерий), а также перекрестную аллергию к ним у некоторых пациентов.
3 слайд Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к гидролизующему действию особых ферментов — β-лактамаз, вырабатываемых рядом бактерий. Карбапенемы характеризуются значительно более высокой устойчивостью к β-лактамазам.
4 слайд ПЕНИЦИЛЛИНЫ Пенициллины являются первыми антимикробными препаратами, разработанными на основе биологически активных субстанций, продуцируемых микроорганизмами. Родоначальник всех пенициллинов, бензилпенициллин, был получен в начале 40-х годов XX столетия. В настоящее время группа пенициллинов включает более десяти антибиотиков, которые в зависимости от источников получения, особенностей строения и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп
5 слайд Природные Бензилпенициллин (пенициллин) Бензилпенициллин прокаин Бензатин бензилпенициллин Феноксиметилпенициллин Бензатин феноксиметилпенициллин
6 слайд Полусинтетические Антистафилококковые Оксациллин Расширенного спектра Аминопенициллины Ампициллин АмоксициллинАнтисинегнойные Карбоксипенициллины Уреидопенициллины Карбенициллин Тикарциллин Азлоциллин Пиперациллин
7 слайд Ингибиторозащищенные Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам Тикарциллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактамКомбинированные Ампициллин/оксациллин
8 слайд Общие свойства: Бактерицидное действие. Низкая токсичность. Выведение в основном через почки. Широкий диапазон дозировок. Перекрестная аллергия между всеми пенициллинами и частично цефалоспоринами и карбапенемами.
9 слайд ПРИРОДНЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ К природным пенициллинам относится, по существу, только бензилпенициллин. Однако, исходя из спектра активности, пролонгированные (бензилпенициллин прокаин, бензатин бензилпенициллин) и пероральные (феноксиметилпенициллин, бензатин феноксиметилпенициллин) производные также можно отнести к этой группе. Все они разрушаются β-лактамазами, поэтому их нельзя использовать для терапии стафилококковых инфекций, так как в большинстве случаев стафилококки вырабатывают β-лактамазы.
10 слайд БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН (ПЕНИЦИЛЛИН) Является первым природным антибиотиком. Несмотря на то, что почти за 60 лет, прошедших с начала его применения, внедрены многие другие антибиотики, пенициллин продолжает оставаться одним из важных препаратов.
11 слайд Достоинства Мощное бактерицидное действие в отношении ряда клинически значимых возбудителей (стрептококки, менингококки и др.). Низкая токсичность. Низкая стоимость. Недостатки Приобретенная резистентность стафилококков, пневмококков, гонококков, бактероидов. Высокая аллергенность, перекрестная со всеми пенициллинами.
12 слайд Спектр активности Грам(+) кокки:стрептококки (особенно БГСА), включая пневмококки; энтерококки (устойчивы к низким концентрациям); стафилококки, однако большинство штаммов (S.aureus, S.epidermidis) устойчивы, так как вырабатывают β-лактамазы.Грам(-) кокки:менингококки; гонококки (в большинстве случаев устойчивы).Грам(+) палочки:листерии, возбудители дифтерии, сибирской язвы.Спирохеты:бледная трепонема, лептоспиры, боррелии.Анаэробы:спорообразующие — клостридии; неспорообразующие — пептококк, пептострептококки, фузобактерии (основной представитель неспорообразующих анаэробов кишечника В.fragilis устойчив); актиномицеты.
13 слайд Фармакокинетика Разрушается в ЖКТ, поэтому неэффективен при приеме внутрь. Хорошо всасывается при введении внутримышечно, пик концентрации в крови достигается через 30-60 мин. Создает высокие концентрации во многих тканях и жидкостях организма. Плохо проникает через ГЭБ и ГОБ, в предстательную железу. Выводится почками. Т1/2 — 0,5 ч.
14 слайд Нежелательные реакции Аллергические реакции: сыпь, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия. Наиболее опасен анафилактический шок, дающий до 10% летальности. Меры профилактики Тщательный сбор анамнеза, использование свежеприготовленных растворов пенициллина, наблюдение за пациентом в течение 30 мин после первого введения пенициллина, выявление гиперчувствительности методом кожных проб (см. раздел VI). Местнораздражающее действие, особенно при внутримышечном введении калиевой соли.
15 слайд Нейротоксичность: судороги (чаще у детей), при применении высоких доз пенициллина, особенно при почечной недостаточности, при эндолюмбальном введении более 10 тыс ЕД натриевой соли пенициллина или калиевой соли. Нарушения электролитного баланса — гиперкалиемия при использовании высоких доз калиевой соли у пациентов с почечной недостаточностью (1 млн ЕД содержит 1,7 ммоль калия). У пациентов с сердечной недостаточностью при введении больших доз натриевой соли возможно усиление отеков (1 млн ЕД содержит 2,0 ммоль натрия).
16 слайд Лекарственные взаимодействия Синергизм при сочетании с аминогликозидами, но их нельзя смешивать в одном шприце, так как при этом отмечается инактивация аминогликозидов. Используются комбинации с другими антибиотиками, например, с макролидами при пневмонии, с хлорамфениколом при менингите. Следует избегать комбинации с сульфаниламидами.
17 слайд Показания Инфекции, вызванные БГСА: тонзиллофарингит, рожа, скарлатина, острая ревматическая лихорадка. Внебольничная пневмококковая пневмония. Менингит у детей старше 2 лет и у взрослых. Бактериальный эндокардит — обязательно в сочетании с гентамицином или стрептомицином. Сифилис. Лептоспироз. Боррелиоз (болезнь Лайма). Сибирская язва Анаэробные инфекции: клостридиальные — газовая гангрена, столбняк; неклостридиальные (вызванные неспорообразующими анаэробами) при локализации процесса выше диафрагмы. Актиномикоз.
18 слайд Формы выпуска Флаконы по 125, 250, 500 тыс и 1 млн ЕД порошка для приготовления раствора для инъекций в виде натриевой или калиевой соли.
19 слайд ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПЕНИЦИЛЛИНА К пролонгированным препаратам пенициллина (депо-пенициллинам) относятся бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль бензилпенициллина), который имеет среднюю продолжительность действия (около 24 ч), бензатин бензилпенициллин, обладающий длительным действием (до 3-4 недель), а также их комбинированные препараты
20 слайд Эти препараты медленно всасываются при внутримышечном введении и не создают высоких концентраций в крови.
21 слайд Нежелательные реакции Аллергические реакции (см. Бензилпенициллин) Болезненность, инфильтраты на месте внутримышечного введения. Синдром Онэ (Hoigne) — ишемия и гангрена конечностей при случайном введении в артерию. Синдром Николау (Nicholau) — эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену.
22 слайд Цефалоспорины Цефалоспорины — это природные и полусинтетические антибиотики, полученные на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты. Они обладают широким спектром, антибактериального действия, устойчивостью к действию стафилококковой пенициллиназы, неполной перекрестной аллергией с пенициллинами
23 слайд Устойчивость бактерий к цефалоспоринам в процессе лечения развивается медленно. На микробную клетку цефалоспорины действуют бактерицидно, по механизму действия, как и пенициллины, относятся к ингибиторам синтеза клеточной стенки бактерий.
24 слайд Цефалотин и цефалексин, выпускаемые отечественной промышленностью, активны в отношении кокков и большинства штаммов кишечной палочки, протея, сальмонелл и других грамотрицательных бактерий:
25 слайд Цефалоридин -кристаллический порошок белого цвета, хорошо растворим в воде. Водные растворы препарата темнеют на свету.
26 слайд Препарат оказывает бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные (в том числе пенициллиназообразующие) кокковые микроорганизмы, клостридии, возбудителен сибирской язвы, эшерихий, сальмонелл, шигелл; менее активен в отношении энтерококков; не эффективен против синегнойной палочки, микобактерий, риккетсий, вирусов, простейших, а также большинства штаммов протея и b-лактамазообразующих штаммов грамотрицательных бактерий.
27 слайд Его применяют только парентерально. При внутримышечном и внутривенном введении хорошо проникает в органы и ткани и удерживается в терапевтических концентрациях до 8 ч. Из организма выводится в основном почками. Препарат можно использовать при наличии аллергии к пенициллинам. При введении цефалоридина в ряде случаев отмечают нефротоксическое действие.
28 слайд Цефалотин Белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде. Спектр антимикробного действия сходен со спектром цефалоридина. Цефалотин не разрушается стафилококковой пенициллиназой, но разлагается под действием пенициллиназы, вырабатываемой грамотрицательными бактериями.
29 слайд Как и цефалоридин, препарат применяют только парентерально вследствие плохой всасываемости в желудочно-кишечном тракте. Быстрее, чем цефалоридин, выводится из организма, находясь в терапевтической концентрации в крови в течение 3— 4 ч.
30 слайд МОНОБАКТАМЫ Моноциклические лактамные антибиотики. Монобактамы были выделены из бактерий Chromobacterium violaceum. В настоящее время единственным представителем этой группы является синтетический препарат азтреонам.
31 слайд Молекулярное строение обеспечивает ингбирование фермента транспептидазы с последующим нарушением строения клеточной стенки микрорганизмов и их гибель, высокую активность по отношению к грамотрицательным микроорганизмам (эшерихии, клебсиеллы, протей, морганеллы, синенгнойная палочка, серации,нейсерии, гемофильная палочка, цитробактер), и устойчивость к бета – лактамазам. К нему резистентны стафилококки, стрептококки, пневмококки, бактероиды. В толичие от цефалоспоринов и карбапенемов не стимулирует выработку бета – лактамаз грамотрицательными бактериями.
32 слайд Азтреонам плохо всаысвается при приеме внутрь.При парантеральном применении хорошо проникает во все ткани (кроме гематоэнцефалического барьера). Длительтность действия 6-8 часов, кратность введения 3-4 раза в сутки,
33 слайд Выводится почками в неизменном виде. Период полувыведения составляет 1,5 – 2 часа. Препарат не обладает ото- ,нефротоксичностью. Проявляет синергизм с ампициллином в отношении грамотрицательной флоры. Может применяться при непереносимости пенициллинов, цефалоспоринов или ограничении к применению аминокликозидов (нарушение функции почек, пожилой возраст). Применяется парантерально в дозе 1- 2 г с интервалом 6 – 12 часов.
34 слайд Карбапенемы. Впервые были выделены из Streptomuces cattleya.Различают 1 поколение: имипенем,тиенам, примаксин: 2 поколение: меропенем.
35 слайд Молекулы карбопенемов сравнительно небольшие, проникают в микробную клетку, используя для этого различные трансмембраннные белки. Они могут связываться с трудно доступными белками (ПСП- 2), которые имеются у энтерококков и пневмококов, резистентных к другим антибиотикам. Это высоко активные антибиотики. Их СТК приближается к МПК. Они занимают первое место по активности в отношении грамположительных микроорганизмов, а в отношении грамотрицательных микроорганизмов уступают только фторхинолонам.
36 слайд 1 поколение более эффективны в отношении грамположительных микроорганизмов. Наиболее изученный препарат из этой группы имипенем. В лекарственной форме имипенем сочетается с циластатином (тиенам). Циластатин не обладает противомикробным действием. Но ингибирует почечный фермент дегидропептидазу –1, которая инактивирует имипенем. Имипенем выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 1 час. Назначается по 0,5 – 1 г внутривенно с интервалом 6 ч.
37 слайд 2 поколение более эффективно в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Представитель 2 поколения – меропенем отличается стабильностью к инактивирующему действию дегидропептидазы – 1. При воспадительных заболеваниях органов малого таза рекомендуется применять по 500 мг с интервалом 8 часов.
38 слайд Из побочных явлений возможны диспепсические расстройства, тромбофлебиты, эозинофилия, псевдомембранозный колит, артериальная гипотензия, повышение активности печеночных трансаминаз.

ß-Лактамы

СТАЙЛАБ предлагает тест-системы для определения бета-лактамных антибиотиков в различных пробах, а также стандарты бета-лактамных антибиотиков.

К бета-лактамным антибиотикам относятся пенициллины, монобактамы, карбапенемы и цефалоспорины. Некоторые из этих антибиотиков имеют природное происхождение, другие же были синтезированы в искусственных условиях.

И природные, и синтетические бета-лактамы обладают схожей структурой: в молекулах этих веществ есть бета-лактамное кольцо.

Это свойство позволяет определять содержание суммы этих антибиотиков в пробе, что удобно при скрининге.

Организмы, синтезирующие бета-лактамные антибиотики, с древних времен использовались человеком для обработки ран. В записях, найденных в Китае и относящимся приблизительно к 3000-м годам до нашей эры рассказывается, как использовать в этих целях плесневелые соевые бобы.

В качестве лекарств применяли и другие продукты, зараженные плесневыми грибами. Но понять, какие именно вещества обладают антибиотическим эффектом, удалось только в XX веке, когда химик Александр Флеминг выделил пенициллин из культуры плесневых грибов Penicillium notatum.

Пенициллин был первым антибиотиком, полученным человеком и первым из бета-лактамных антибиотиков.

Бета-лактамы имеют очень широкий спектр действия: они эффективны против множества микроорганизмов, в том числе стрептококков, стафилококков, кишечной палочки, а также цианобактерий (сине-зеленых водорослей, живущих в водоемах).

Эти антибиотики позволили снизить смертность от таких заболеваний, как дифтерия, менингиты, боррелиоз, ангина, сибирская язва, скарлатина и других болезней. Однако бактерии могут вырабатывать резистентность к ним, в том числе, и перекрестную.

Это связано со сходством механизмов действия у антибиотиков этой группы: все они нарушают синтез клеточной стенки бактерий и препятствуют их делению. Такую устойчивость выработал метициллин-резистентный стафилококк (MRSA).

Вначале эти бактерии вызывали сепсисы и пневмонии в больницах, а затем стали причиной сложноизлечимых кожных инфекций, распространявшихся вне медицинских учреждений. В настоящее время к этим антибиотикам устойчивы многие бактерии.

Чтобы увеличить эффективность бета-лактамов их иногда используют в сочетании с ингибиторами бактериального фермента бета-лактамазы, который позволяет микроорганизмам обезвреживать эти антибиотики.

Бета-лактамные антибиотики неэффективны против хламидий, риккетсий и других внутриклеточных паразитов, а микобактерии (возбудители туберкулеза и других заболеваний) устойчивы к воздействию этих веществ из-за особенностей состава клеточной стенки.

Бета-лактамные антибиотики используются не только для лечения заболеваний у человека, но и в животноводстве. Их применяют для профилактики и лечения сальмонеллеза, рожи, дизентерии, копытной гнили. Некоторые бета-лактамы, например, амоксициллин, подходят для лечения бронхитов и пневмоний. Пенициллин и другие антибиотики применяют для лечения маститов у коров.

Некоторые бета-лактамы, например, ампициллин и амоксициллин, не разрушаются в желудке и хорошо всасываются в кишечнике. Другие, такие, как пенициллин, напротив, всасываются плохо и частично разрушаются. В основном эти вещества способны проникать в ткани. Многие из них преодолевают плацентарный барьер, а также выделяются с молоком.

Аллергические реакции являются достаточно частым осложнением при использовании бета-лактамных антибиотиков. Особенно чувствительны к этим веществам дети, у которых они способны вызвать аллергию даже при первом применении.

К другим побочным эффектам бета-лактамов относят возникновение кандидозов (грибковых инфекций), поскольку эти антибиотики уничтожают нормальную микрофлору, тем самым освобождая место для патогенных грибков и бактерий.

Технические Регламенты Таможенного Союза ТР ТС 021/2011 («О безопасности пищевой продукции») и ТР ТС 033/2013 («О безопасности молока и молочной продукции») устанавливают максимально допустимую концентрацию пенициллина в молоке на уровне 4 мкг/л.

Для амоксициллина, ампициллина и других пенициллиновых антибиотиков «Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащих санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)» определяют максимальное содержание как 30 мкг/л.

С актуальными законодательными нормативами можно ознакомиться на сайте compact24.com.

Для анализа бета-лактамов в пробах используют микробиологические методы анализа. Однако в качестве скринингового метода удобно использовать иммунохроматографические методы. Они позволяют быстро оценить содержание антибиотиков в пробе и очень просты.

Литература

Джессика Сакс. Микробы хорошие и плохие. Пер. с англ. Петра Петрова – Москва: АСТ: CORPUS, 2013 – 496 с.
Antibiotic Discovery and Development. Vol. 1. Editors: Thomas J. Dougherty, Michael J. Pucci. Springer Science+Business Media, LLC 2012.
Dibner, J. J., and J. D. Richards. 2005. Antibiotic growth promoters in agriculture: History and mode of action. Poult. Sci. 84:634–643.

Фармакология, под. ред. Ю. Ф. Крылова и В. М. Бобырева. — Москва, 1999. — 2.5.2.1.1. Бета-лактамы

Внимание!Материалы сайта предназначены исключительно для медицинских и фармацевтических работников и носят справочно-информационный характер.

ОК

Page 2

◄ Листать назад Оглавление Листать вперед ►

Биосинтетические пенициллины продуцируются плесневыми грибами Penicillium. По химической структуре они являются одноосновными кислотами, содержащими b-лактамное и тиазолидиновое кольца.

Биосинтетические пенициллины весьма активны и являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных пенициллиночувствительными микроорганизмами, но спектр их действия ограничен.

К ним чувствительны грамположительные кокки, палочки дифтерии и сибирской язвы, возбудители некоторых анаэробных инфекций (газовая гангрена и столбняк), грамотрицательные кокки (гоно- и менингококки), спирохеты и актиномицеты.

Они действуют как на внеклеточно, так и на внутриклеточно расположенные микроорганизмы.

Большинство биосинтетических пенициллинов разрушается в кислой среде желудка и вводится инъекционно: внутримышечно, внутривенно, внутриартериально и в полости. При тяжелых воспалительных процессах (остеомиелит, перитонит и т.д.

) можно вводить бензилпенициллин через катетеризованный лимфатический сосуд, при менингите — в спинномозговой канал.

Местно их применять не рекомендуется из-за высоких аллергизирующих свойств и возможности развития устойчивых форм микроорганизмов.

Натриевая и калиевая соль бензилпенициллина при внутримышечном введении быстро всасывается, создавая максимальную концентрацию в крови через 10-15 мин. В крови 40- 60% препарата связывается с альбуминами. Пенициллины хорошо проникают в ткани (кроме костной), но не проходят гематоэнцефалический барьер.

Длительность действия 3-4 ч, в связи с чем их следует вводить 6-8 раз в сутки. На уровень препарата в крови влияет функциональное состояние печени, где они на 30-40% инактивируются, и почек, поскольку они в основном выводятся с мочой (и желчью).

Небольшое количество пенициллинов экскретируется слюнными, молочными и потовыми железами.

Для лечения инфекций, требующих длительной антибиотикотерапии (ревматизм, сифилис и др.), используют плохо растворимую соль бензилпенициллина, медленно всасывающуюся с места введения и позволяющую поддерживать терапевтическую концентрацию в крови в течение нескольких дней — бензатин бензилпенициллин (бициллин).

Так, бициллин-1 вводится 1 раз в неделю, а бициллин-5 — 1 раз в месяц.

Феноксиметилпенициллин кислоустойчив. может применяться внутрь, сохраняет в крови терапевтическую концентрацию в течение 4-6 ч, на 80% связывается с белками плазмы крови, выводится с мочой и фекалиями.

Назначают пенициллины при заболеваниях, вызванных чувствительными к ним возбудителями: при гнойных инспекциях, пневмонии, ревматизме, менингите, гонорее, спирохетозах, актиномикозе, сибирской язве. дифтерии, газовой гангрене и т.д.

Развитие устойчивости микроорганизмов к биосинтетическим пенициллинам обусловлено в первую очередь тем, что микробы начинают вырабатывать b-лактамазу (пенициллиназу), которая разрушает b-лактамное кольцо.
За последние годы получены 3 новых генерации полусинтетических пенициллинов на основе g-аминопенициллановой кислоты (структурное ядро природных пенициллинов), отличающиеся по спектру противомикробного действия, устойчивости к b-лактамазам и особенностям фармакокинетики.
Оксациллин, клоксациллин,диклоксациллин (2-я генерация), имеющие спектр действия, аналогичный бензилпенициллину, резистентны к пенициллиназе, и их применяют для воздействия на грамположительную флору, устойчивую к природным пенициллинам.

Ампициллин, амоксициллин и карбенициллин (3-я генерация) разрушаются пенициллиназой и неактивны в отношении пенициллинорезистентных форм микроорганизмов, но имеют более широкий спектр действия, чем природные пенициллины: к ним чувствительна не только грамположительная, но и грамотрицательная флора (энтерококки, кишечная и гемофильная палочки, некоторые штаммы шигелл, сальмонелл, бактероидов). Используются они при смешанных инфекциях. К карбенициллину чувствительны также многие штаммы протея и синегнойной палочки.

Оксациллин, диклоксациллин, ампициллин и амоксициллин кислотоустойчивы, всасываются из желудочно-кишечного тракта, в крови связываются с белками плазмы, выводятся с мочой и желчью. Эти препараты можно использовать не только инъекционно, но и внутрь. Карбенициллин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, вводится инъекционно.

При сочетании натриевых солей ампициллина и оксациллина получили препарат ампиокс, имеющий широкий спектр действия за счет ампициллина и влияющий на пенициллинорезистентные формы грамположительных микроорганизмов за счет оксациллина. Устойчивость микроорганизмов развивается к нему медленно.

4-я генерация пенициллинов — уреидопенициллины (мезлоциллин, азлоциллин) слабее действуют на грамположительную, но очень мощно на грамотрицательную флору, неустойчивы к b-лактамазам.

Эти препараты не всасываются из желудочно-кишечного тракта, вводятся парентерально, выделяются в основном почками и желчью. Уреидопенициллины используют при заболеваниях дыхательных и мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, мягких тканей и костей, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, псевдомонадами.

Пенициллины относятся к малотоксичным препаратам. Наиболее частыми осложнениями являются аллергические реакции: сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок. Для уменьшения аллергизации населения не рекомендуется местное применение пенициллинов в составе зубных порошков, жевательных резинок, эликсиров, паст и т.д.

Местнораздражающее действие препаратов может стать причиной появления инфильтратов при внутримышечном и судорог при спинномозговом введении.

Назначение внутрь может вызвать явления стоматита, глоссита, хейлита, «черного» или «волосатого» языка. При использовании пенициллинов в больших дозах возможно возникновение реакции обострения (из-за массовой гибели микроорганизмов и освобождения эндотоксина). При длительном применении больших доз пенициллинов необходимо следить за картиной крови и функцией почек.

Для воздействия на антибиотикорезистентные формы микробов создаются комплексные препараты пенициллинов с ингибиторами b- лактамаз (клавулановой кислотой и сульбактамом), имеющими в своем составе b-лактамное кольцо. Связывая b- лактамазу, они восстанавливают чувствительность микроорганизмов к пенициллинам.

На этой основе были получены амоксиклав и аугментин (сочетание амоксициллина и клавулановой кислоты) и (сультамициллин (уназин — сочетание ампициллина и сульбактама).

◄ Листать назад Оглавление Листать вперед ►

Препараты с бета-лактамными кольцами

В группу препаратов с бета-лактамными кольцами входят пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и другие антибиотики, молекулы которых содержат в своей структуре общий фрагмент — бета-лактамное кольцо. Это препараты с довольно высокой противомикробной активностью, однако к ним быстро развивается устойчивость.

Пенициллин — продукт жизнедеятельности различных грибов рода Penicillium. Он нарушает синтез клеточной стенки бактерий и вызывает растворение микроорганизмов. Эффективен в отношении грамположительных бактерий, спирохет и некоторых актиномицетов. Количество антибиотиков данной группы достаточно велико.

Одним из наиболее часто назначаемых пенициллинов является ампициллин. Это антибиотик широкого спектра действия, так как действует и на грамположительные, и на грамотрицательные микроорганизмы. Выделяется в основном почками, частично выводится с желчью, у кормящих матерей — с молоком.

Ампициллин — лекарственное средство, показанное при пневмонии, бронхопневмонии (воспалении бронхов и легких), ангине, перитоните (воспалении брюшины при попадании в нее содержимого желудка или кишечника, например при прободении язвы или разрыве аппендикса), холецистите (воспалении желчного пузыря), сепсисе (заражении крови микробами из очага гнойного воспаления), кишечных инфекциях, абсцессах (гнойных воспалениях) легких, послеоперационных инфекциях мягких тканей и других инфекциях, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами.

Ампициллин очень эффективен при инфекциях мочевых путей, вызванных кишечной палочкой, протеем, энтерококками или смешанной инфекцией, так как он в неизменном виде и в высоких концентрациях выделяется с мочой, то есть проходит вдоль мочеполовой системы, оказывая свое лечебное действие. Кроме того, препарат весьма эффективен при гонорее.

Средняя дозировка для взрослых больных составляет 0,25 г ампициллина 4 раза в сутки за час до принятия пищи. Для лечения инфекционных заболеваний органов пищеварения следует принимать по 1/2 г 4 раза в день. При не слишком тяжелых инфекционных заболеваниях взрослым больным следует вводить внутримышечно от 250 до 500 мг ампициллина 1 раз в 6 часов.

Ампициллин противопоказан при индивидуальной непереносимости препаратов группы пенициллинов, карбапенемов, цефалоспоринов, тяжелы заболеваниях печени, лимфолейкозе, мононуклеозе, тяжелых болезней органов пищеварения, в период лактации, для детей первого месяца жизни.

При приеме ампициллина возможны побочные действия: высыпания на коже, воспаление слизистой глаз, отек гортани, нарушение микрофлоры кишечника, появление язвочек на слизистой рта, неприятные ощущения в полости рта, в области эпигастрии, понос, мигренеподобная боль, дрожание конечностей, самопроизвольные сокращения мускулатуры конечностей (только во время лечения большими количествами препарата).

При лечении ампициллином не следует допускать превышения дозы. При передозировке могут наблюдаться понос, рвота. При длительном лечении ампициллином в ослабленном организме возможно развитие суперинфекции (тяжелая, стремительно развивающаяся форма инфекционного заболевания, вызванная устойчивыми к препарату микроорганизмами, ранее находившимися в организме, но не проявлявшими себя).

К другим бета-лактамным антибактериальным препаратам относятся цефалоспорины.

По химической структуре они во многом схожи с пенициллинами, но имеют более широкий спектр действия по отношению к грамотрицательным бактериям. В настоящее время существует четыре поколения дефалоспоринов.

Препараты первого поколения (цефазолин, цефалексин) хорошо проявляют себя в борьбе со стафилококками.
Второе поколение (цефуроксим) имеет в списке заслуг борьбу с эшерихиями (например, кишечной палочкой, которая может вызывать циститы, молниеносную диарею и другие заболевания), клебсиеллами и протеями (вызывают пневмонию, конъюнктивиты, менингиты, сепсис, острые кишечные и урогенитальные инфекции, в том числе у новорожденных, ослабленных и пожилых лиц).
Препараты третьего поколения (цефотаксим, цефтриаксон) характеризуются более широким спектром действия, особенно в отношении грамотрицательных бактерий.
Изюминкой препаратов четвертого поколения (цефепим) является высокая эффективность в отношении анаэробных бактерий.

Цефалоспорины, принимаемые внутрь, хорошо всасываются в ЖКТ. При внутримышечных инъекциях они также очень эффективны.

Препараты, особенно третьего поколения, а также цефепим, относящийся к четвертому поколению, способны проникать в мозг и создавать терапевтические концентрации в спинно-мозговой жидкости, что важно в борьбе с бактериальными воспалениями мозга.

Большинство цефалоспоринов практически не разрушается в организме. Выделяются они преимущественно почками, при этом в моче создаются очень высокие концентрации препаратов, что дает возможность применять их для лечения урогенитальных инфекций.

Почти все препараты быстро выводятся из организма, поэтому принимать такие таблетки придется часто, но некоторые (цефтрибутен, цефтриаксон), наоборот, выводятся медленно (3 и 8 часов соответственно), поэтому их нужно принимать всего 1 раз в день, что, конечно, значительно удобнее.

Аллергические реакции на цефалоспорины проявляются реже, чем на пенициллины.

Беременным эти препараты обычно не назначают, так как вопрос о том, влияют ли данные средства на развитие плода, изучен недостаточно.

Побочные реакции при приеме цефалоспоринов: крапивница, сыпь, мультиформная эритема, лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, отек Квинке, анафилактический шок, судороги (при использовании высоких доз у пациентов с нарушениями функции почек), повышение активности трансаминаз (чаще при применении цефоперазона), в редких случаях эозинофилия, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия. Цефо-перазон может вызывать гипопротромбинемию со склонностью к кровотечениям. Цефтриаксон в высоких дозах — холестаз и псевдохолелитиаз, боль в животе, тошноту, рвоту, диарею, псевдомембранозный колит. При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование. Местные реакции: болезненность и инфильтрат при внутримышечном введении, флебит — при внутривенном введении.

Карбапенемы — немногочисленная группа лекарственных средств, применяемых для лечения у детей и взрослых следующих серьезных инфекций, вызванных одним или несколькими чувствительными к препарату возбудителями: пневмоний, инфекций брюшной полости, септицемий, менингита, гинекологических инфекций (эндометрит и воспалительные заболевания тазовых органов), инфекций моче-выделительной системы, кожи и мягких тканей. Лекарства могут назначаться отдельно либо в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами, аминогликозидами, цефалоспоринами пли полусинтетическими пенициллинами.

Как правило, врачи сразу не назначают карбапенемы, а держат их «про запас», если другие антибиотики не помогут, но в некоторых особо опасных, угрожающих жизни инфекциях именно их назначают в первую очередь. Препараты данной группы вводятся исключительно инъекционно.

Рассмотрим комбинированный препарат имипенем + циластатин. Его вводят внутривенно: взрослым 0,5–1,0 г каждые 6–8 часов (но не более 4,0 г в сутки), старше 3 месяцев при массе тела менее 40 кг — 15–25 мг/кг каждые 6 часов, более 40 кг — как у взрослых (но не более 2,0 г в сутки); внутримышечно взрослым 0,5–0,75 г каждые 12 часов.

Карбапенемы хорошо распределяются в организме, а при воспалении оболочек мозга способны проникать в головной мозг. Они выводятся почками в неизмененном виде. Поэтому при почечной недостаточности препараты назначают осторожно и тщательно контролируют дозировки.

Из побочных эффектов необходимо отметить аллергические реакции, которые являются перекрестными внутри группы и в 50 % случаев — с пенициллинами. Это значит, что при наличии аллергии на пенициллины велика вероятность возникновения аллергии на карбапенемы.

Презентация на тему "В-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ"

Слайд 1 Учение об антибиотиках. Стратегия антибактериальной терапии и пути преодоления резистентности микроорганизмов к антибиотикам профессорКафарская Людмила Ивановна
Слайд 2 В группу антибиотиков объединяют в настоящее время химиотерапевтические вещества, образуемые при биосинтезе микроорганизмов, их производные и аналоги, вещества, полученные путем химического синтеза или выделенные из природных источников (ткани животных и растений), обладающие способностью избирательно подавлять в организме возбудителей заболеваний (бактерии, грибы, простейшие) или задерживать развитие злокачественных новообразований).
Антибиотики могут оказывать иммуномодулирующее действие
Слайд 3 Антибиотики относятся к наиболее часто назначае-мым группам лекарственных средств:
100% хирургических больных
70-100% соматических.
В России используется 30 различных групп антибиотиков и около 200 препаратов.
Слайд 4 Александр Флеминг в 1928 году открыл пенициллин.
Слайд 5 Эрнест Чейн и Говард Вальтер Флори получили стабильную форму пенициллина в Оксфорде.
1940 год, Э.Чейн – пенициллин имеет форму В-лактама.
Г.Флори и фирма«Мерк» в США запустили произ-водство пенициллина 1943г
Слайд 7 В нашей стране в 1943 году в промышленное производство пенициллин запущен при активном участии
Ермольевой З.В.
Слайд 8 Уникальные свойства антибиотиков:
Мишень-рецептор находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма.
Активность антибиотиков не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием устойчивости (резистентности).
Резистентность – неизбежное биологическое явление, предотвратить ее практически невозможно.
Антибиотикорезистентность – это опасность не только для пациента, но для многих других людей.
Слайд 9 Распространение и эволюция генов резистентности – результат взаимодействия различных генетических структур: хромосом, плазмид, фагов, транслоцирующих элементов.
Механизмы передачи генов резистентности общие для всех процессов передачи генетической информации.
При трансформации переносятся гены, локализованные как в хромосоме, так и в плазмидах.
Этот процесс имеет значение прежде всего для пневмококков и нейссерий.
Слайд 10 Роль трансдукции трансдукции ( с помощью фагов), в природе также ограничена.
Основным способом переноса генов, локализованных в плазмидах, в пределах одного вида или между родственными видами является конъюгация.
Передача плазмид происходит с высокой частотой, что приводит к распространению штаммов с внехромосомной устойчивостью.
Приобретает характер эпидемии.
Слайд 11

Конъюгация у бактерий
Слайд 12 Высокая биологическая активность по отношению к чувствительным микроорганизмам.
Избирательность действия — активность в отношении отдельных групп микроорганизмов.
Требования :
Максимальная терапевтическая эффективность при минимальной концентрации в организме человека.
Максимальное действие при минимальной токсичности.
Стабильность при широких диапазонах рН(per os).
Не вызывать аллергических реакций у хозяина
Не воздействовать на нормальную микрофлору
Слайд 13 По происхождению:
Природные:
Из собственно бактерий (грамицидин с)
Из актиномицетов (стрептомицин)
Из грибов и лишайников (пенициллин, цефалоспорины).
Полусинтетические – продукты модификации молекул:
Оксациллин, ампициллин и др.
Синтетические :
Сульфаниламиды
Хлорамфеникол – природный, но получают синетичесим путем
Слайд 14 По спектру антимикробной активности:
Антибактериальные
Противогрибковые
Антипротозойные
По типу взаимодействия:
Бактериостатические– ингибируют рост, но не вызывают гибели бактерий, клетки сохраняют способность к росту (макролиды).
Бактерицидные – убивают бактериальную клетку (аминогликозиды, пенициллины,цефалоспорины).
Слайд 15 Ингибиторы синтеза клеточной стенки.
Ингибиторы синтеза белка на рибосомах.
Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот
Нарушающие функцию мембран клетки
Слайд 16

Ингибиторы синтеза клеточной стенки- В-лактамные антибиотики
Слайд 17 Ингибируют фермент транспептидазу(осущест-вляет образование попереч-ных «межпептидных» связей между линейными цепями муреина). Транспептидаза один из пенициллин связывающих протеинов (ПСП).
В присутствии пенициллина в бактериальной клетке активируют аутолизины, разрушающие пептидо-гликан.
Слайд 18 Пенициллин (природный). Высокая активность по отношению Г+ коккам. Г+ палочковидным бактериям (бациллы и клостридии), Г- кокки (менингококки).
Бактерицидный эффект.
Неактивны по отношению Г- палочковидным (энтеробактерии:клебсиел-лы, эшерихии, протеи).
Разрушаются В-лактамаза-ми (пенициллиназа).
Слайд 19 Продукция ферментов:
разрушающих антибиотик, таких как B-лактамазы (разрушают В-лактамное кольцо).
Модифицирующих антибиотик
(добавляются новые хими-ческие группы, которые инактивируют антибиотик).
Слайд 20 Изменение структуры мишени транспептидазы (ПСП)– антибиотик не может связаться с мишенью и возникает резистентность ко всем В-лактамным анти-биотикам (MRSA).
Слайд 21 Изменение проницаемости
клеточных мембран.
Слайд 22 Изменение структуры транспортных систем.
Слайд 23 Полусинтетические пенициллины.
Антистафилококковые пенициллины (оксациллин,
клоксациллин).
Спектр активности как у пенициллина.
Устойчивы к действию пенициллиназы,(фермент, разрушающий антибиотик), эффективны в отношении PRSA, в этом основное клиническое значение препаратов.
Слайд 24 Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин).
Широкий спектр активности, действует на грамотрица-тельные (эшерихии,протеи,
сальмонеллы).
Неэффективен в отношении синегнойной палочки и
клебсиелл.
Слабее чем пенициллин в отношении стрептококков
Слайд 25 Карбоксипенициллины
(карбенициллин, тикарциллин).
Действуют на синегнойную палочку, протеи, некоторые неспорообразующие анаэробы ( B. fragilis).
Неактивны в отношении клебсиелл и PRSA.
Слайд 26 Уреидопенициллин (азлоциллин, мезлоциллин).
Действуют в 4-8 раз актив-
нее на синегнойную палочку, протеи
Высокая активность к
неспорообразующим анаэробам ( B. fragilis).
Неактивны в отношении клебсиелл и PRSA.
Слайд 27 Карбапенемы (имипенем, мерапенем)
Широкий спектр активности в отношении всех клинически значимых микроорганизмов, включая проблемные (синегнойная палочка, энтерококк, неспорообразующие анаэробы).
Неактивны в отношении MRSA.
Антибиотики резерва, назначаются при тяжелых инфекциях, вызванных множественно устойчивыми микроорганизмами
Ингибируют в-лактамазы.
Слайд 28 Монобактамы (азтреонам, тазобактам).
Выраженный бактерицидный эффект в отношении грамотрицательных, микроорга-низмов, устойчивы к действию В-лактамаз.
Создание этих препаратов –
пример преодоления резистентности, вызванной ферментами.
Слайд 29 Состоят из 2-х компонентов: В-лактамный антибиотик и ингибитор в-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам).
Аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота).
Широкий спектр активности.
Неактивны в отношении MRSA.
Антибиотики резерва.
Слайд 30 Общие свойства цефа-лоспоринов:
Выраженный бактерицидный эффект.
Низкая токсичность.
Широкий терапевтический диапазон.
Синергизм с аминоглико-зидами.
Не действуют на энтеро-кокки,MRSA.
Слайд 31 I поколение цефалоспоринов:
Цефазолин, цефалотин,цефамезин.
Спектр активности :
Активны в отношении грамположительных микроорганизмов.
Умеренная активность в отношении грамотрицательных.
Не действует на синегнойную палочку, серрации.
энтерококки,MRSA.
Устойчивы к стафилококковым В-лактамазам.
Слайд 32 II поколение цефалоспоринов6
Цефамандол, цефуроксим, цефаклор, цефметазол.
По спектру активности в отношении грамположительных бактерий аналогичны цефалоспоринам I поколения.
Более активны по отношению к грамотрицательным бактериям (клебсиеллы, эшерихии,сальмонеллы).
Не действует на синегнойную палочку, серрации. энтерококки,MRSA.
Слайд 33 III поколение цефалоспоринов: цефотаксим (клафоран), цефтазидим (фортум).
Высокая активностьв отношении грамотрицательных бактерий (включая госпитальные штаммы).
Активность в отношении синегнойной палочки.
Избирательная(цефтазидим) антианаэробная ( B. fragilis).активность.
В отношении грамположительных кокков активность ниже, чем у цефалоспоринов I – II поколений
Не действуют на энтерококки,MRSA.
Применяются для лечения тяжелых форм инфекций.
Слайд 34 IV поколение цефалоспоринов:
Цефпирон, цефитим.
Широкий спектр активности в отношении всех клинически значимых микроорганизмов, включая проблемные (синегнойная палочка, энтерококк, неспорообразующие анаэробы).
Не действуют на энтерококки,MRSA.
Устойчивы к действию В-лактамаз.
Слайд 35 Ампициллин, пенициллин –аллергические реакции.
Ампициллин,в меньшейстепеницефалоспорины – дисбактериоз.
Очень высокие дозы пенициллина нейротоксический
эффект.
Слайд 36 Ванкомицин, ристомицин.
Нарушают синтез клеточной стенки, путем комплексообразования с различными пептидными структурами и блокирует оба процесса: образование гликозидных и межпептид-ных связей.
В результате нарушается целостность клеточной стенки и наступает осмотический лизис бактериальной клетки.
Слайд 37 Ванкомицин, ристомицин.
Нарушают синтез клеточной стенки, путем комплексообразования с различными пептидными структурами и блокирует оба процесса: образование гликозидных и межпептид-ных связей.
В результате нарушается целостность клеточной стенки и наступает осмотический лизис бактериальной клетки.
Слайд 38 Аминогликозиды
Содержат аминосахара, соединенныегликозидной связью с агликановымфрагментом.
Связываются с 30S-субъединицей рибосом.
Бактерицидный эффект связан с нарушением механизма связывания рибосом с Т-РНК и образованием дефектных инициационных комплексов
Слайд 39 Аминогликозиды
I поколение – стрептомицин, канамицин, мономицин.
Активны в отношении грамотрицательных бактерий и микобактерий, возбудителей туберкулеза, бруцеллеза.
II поколение – гентамицин, тобрамицин.
Активны в отношенииграмотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку, энтеробактеры, серрации.Грамположительные кокки.
III поколение –амикацин, нетилмицин
Активны в отношенииграмотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку, энтеробактеры, серрации.
Устойчивы к ферментам, инактивирующими другие аминогликозиды. Грамположительные кокки.
Слайд 40 Аминогликозиды-побочные действия.
Нефротоксический эффект – нарушения функции почек ( выражен у гентамицина).
Ототоксичность – повреждения слухового нерва ( стрептомицин).
Нарушается передача импульса в нервно-мышечном аппарате (курареподобный эффект).
Слайд 41 Важнейший механизм – ферментативный.
Добавляются новые химические группы, которые инактивируют антибиотик.
Метилирование
Ацетилирование
Фосфорилирование
Слайд 42 Макролидыв структуре содержат макроциклическое лактонное кольцо, связанное с углеводными остатками.
Природные :
эритромицин,
олеанодомицин, рокситромицин
Полусинтетические
Азитромицин
Кларитромицин
Слайд 43 Связываются с 50S субъединицей рибосом.
Слайд 44 Общие свойства макролидов:
Бактеристатическое действие.
Преимущественная активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки).
Активность противхламидий, микоплазм. риккетсий.
Неактивны в отношенииграмотрицательных бактерий.
Очень низкаятоксичность.
Усиливают перистальтику кишечника
Слайд 45 Производное эритромицина азитромицин (азалиды).
Обладает уникальной способностью накапливаться внутри эукариотической клетки и во внесосудистом русле.Концентрация в тканях в 100 раз выше, чем в сыворотке.
Более активны в отношении грамотрицательных бактерий, включаяH.influensa, N. gonorrhoeae.
Препарат выбора для лечения инфекций, передающихся половым путем и инфекций верхних дыхательных путей.
Слайд 46 Механизм резистентности к макролидам ферментатив-ный, метилирование 2х адениловых остатков в 23S рибосомальной РНК, анти-биотик не соединяется с рибосомой.
Слайд 47 Линкомицин и клин-дамицин.
Связываются с 50S субъединицей
По антимикробному действию близки к макролидам.
Активны а отношении грамположительных кокков
Некоторых грамположительных палочек, микоплазм.
Выражена антианаэробная активность
Не действуют на грамотрицательные.
Слайд 48 Линкомицин и клиндамицин.
Накапливается в костной ткани.
Иммуномодуляторы.
Побочные эффекты – псевдомембранозный
колит, что связано с избыточным размножением Closridiumdifficile.
Слайд 49 Побочные эффектыпсевдомембранозный
колит.
Связано с избыточным размножением Closridiumdifficile.
2 токсина
Энтеротоксин
Цитотоксин
Возникает диарея, воспаление.
Лечение ванкомицином
Слайд 50 Тетрациклины (доксациклин) связываются с 30S субъединицей, воздействует и на 70S млекопитающих.
Широкий спектр активности: Г+, Г-, хламидии, риккетсии, бруцеллы, йерсинии.
Новое поколение-глилцилциклин.
Слайд 51 Изменение структуры транспортных систем.
Механизм резистентности- эффект «помпы».
Слайд 52 Побочные эффекты тетрациклинов.
«Черные зубы у детей».Откладываются в костной ткани.
Фотосенсибилизация.
ЖКТ – рвота натощак.
Слайд 53 Побочные эффекты тетрациклинов.
«Черные зубы у детей».Откладываются в костной ткани.
Фотосенсибилизация.
ЖКТ – рвота натощак.
Слайд 54 Линезолид новая группа антибиотиков.
Связывается с 23S рибосомальной РНК в 50 Sсубъединице рибосом.
Активен в отношении ванкомицин-резистентных энтерококков метициллин-резистентных стафилококков, пенициллин-резистентных пневмококков.
Бактерицидный эффект в отношении пневмококков.
Бактериостатический по отношению энтерококков и метициллин-резистентных стафилококков.
Слайд 55 Первые хинолоны — нали-
диксовая кислота.
Фторхинолоны
Ципрофлоксацин
Офлоксацин
Норфлоксацин.
«Респираторные фторхинолоны»
Левофлоксацин, мoкси-флоксацин.
Слайд 56 Ингибируют фермент –
ДНК-гиразу, бактериальную) нарушается суперспирализация ДНК.
Бактериальная клетка не может осуществлять репликацию ДНК
Слайд 57 Изменение структуры-мишени ДНК-гиразы и топоизомеразы IV.
Слайд 58 Изменение структуры-мишени ДНК-гиразы и топоизомеразы IV.
Слайд 59 Полимиксины семейство полипептидных
Антибиотиков.
Полимиксин Е – циклический полипептид, в его составе 10 аминокислот.
Положительно заряженные аминогруппы действуют как детергент, разрывает фосфолипидные структу-ры в мембране клетки.
Активен в отношении Г- бактерий, особенно синегнойной палочки.
Нефротоксичен, нейротоксичен.
Слайд 60 Липопептидные антибиотики-новый класс мембраноактивных антибиотиков.
Даптомицин – бактерицидная активность в отношении резистентных Г+ кокков (энтерококков, метициллин-резистентных стафилококков. Вызывает деполяризацию Цитоплазматическойю
Резистентность редкою
Токсичны
Слайд 61 Полиеновые антибиотики ( содержат много ненасыщенных двойных связей в макролидной структуре), связываются с эргостеролами мембран грибов.
Амфотерицин В