В течение длительного периода времени лечение язв роговицы, вызываемых вирусом простого герпеса, оставалось сложнейшей проблемой и арсенал офтальмолога практически ограничивался проведением каутеризации или криовоздействия, аппликации йодина или других весьма неспецифических средств. Поистине пионерским решением было предложение Kaufman и соавт. [1] использовать антагонист тимидина — йоддезоксиуридин. В дальнейшем клинические испытания прошли другие важнейшие противовирусные средства — аденина арабинозид и трифлюоротимидин.
Особое внимание исследователей привлекал интерферон — гликопротеин, образуемый клетками млекопитающих в ответ на воздействие вирусных и опухолевых антигенов. Было показано, что при раннем назначении препарат клинически эффективен. Новым селективным антивирусным препаратом для лечения герпетических поражений глаз является ацикловир, хотя появились работы, в которых выявлена резистентность инфекции вируса герпеса к данному препарату [2 — 4].
- Идоксуридин
- Трифлюридин
- Видарабин
Рис. 4. Аденовирусный коньюнктивит.
Идоксуридин
(Idoxuridinе)
По химической структуре идоксуридин почти полностью совпадает с тимидином. Данная нуклеиновая кислота является одной из четырех, составляющих ДНК вируса герпеса. Сходство структур настолько велико, что идоксуридин способен заменить тимидин в ходе построения вирусной ДНК.
Последующее образование измененной таким образом ДНК приводит к тому, что новая псевдоструктура не причиняет вреда клеткам и не вызывает деструкцию тканей организма. Показанием к применению идоксуридина является кератит, вызванный вирусом простого герпеса (herpes simplex).
Следует иметь в виду, что существуют штаммы вируса простого герпеса, устойчивые к идоксуридину, поэтому при отсутствии эффекта от лечения данным препаратом следует использовать другие средства. Препарат является цитотоксическим, следовательно, должен рассматриваться и как потенциально канцерогенное соединение.
Идоксуридин способен встраиваться в ДНК не только вирусных частиц, но и клеток организма человека.
Для получения оптимальных результатов идоксуридин следует назначать таким образом, чтобы инфицированные ткани постоянно были в контакте с препаратом. Возможно назначение закапываний идоксуридина каждый час в пораженный глаз в течение дня и каждые 2 ч в течение ночи. Для инстилляций используется 0,1% раствор идоксуридина.
Трифлюридин (Trifluridine)
Трифлюридин является фторированным пиримидиновым нуклеозидом, способным проявлять активность в отношении вируса простого герпеса in vivo и in vitro. Описано также подавление активности in vitro некоторых штаммов аденовируса.
Несмотря на то что точный механизм противовирусного действия данного соединения окончательно не выяснен, показано, что трифлюридин воздействует на синтез ДНК в культуре клеток млекопитающих.
Способность трифлюридина проникать даже через неповрежденную роговицу обнаружена в экспериментах с проведением перфузии in vitro роговиц кроликов. Так, сам препарат и его важнейший метаболит 5-карбокси-2-дезоксиуридин выделены из клеток эндотелия роговиц.
Однако в отличие от исследований in vitro в водянистой влаге глаза человека трифлюридин и его метаболит обнаружены не были. Следует иметь в виду, что при повреждении эпителиального покрова роговицы проницаемость для трифлюридина возрастает почти в 2 раза.
Системная абсорбция препарата при назначении его в виде инстилляций в терапевтических дозах незначительна. Показано, что при инстилляции препарата здоровым добровольцам 7 раз в день в течение 2 нед в сыворотке крови трифлюридин и его метаболит определить не удалось.
Показания. Инстилляции 1% раствора трифлюридина показаны при лечении первичного кератоконъюнктивита и рецидивов эпителиального кератита, вызванного вирусом простого герпеса типов 1 и 2.
Клинические исследования показали, что у 92 (95%) из 97 больных (у 78 из 81 с древовидным кератитом и у 14 из 16 с географическим кератитом) на фоне лечения трифлюридином отмечен клинический эффект, который выражался в полной эпителизации поверхности пораженной роговицы в течение 2 нед.
В контрольной группе больных, получавших идоксуридин, клинический эффект отмечен у 56 (75%) из 75 больных (у 49 из 58 больных с древовидным кератитом и у 7 из 17 больных с географическими язвами роговицы).
Среднее время эпителизации роговицы при древовидном поражении составило 6 дней и в случаях географического кератита — 7 дней и было одинаковым при лечении как трифлюридином, так и идоксуридином. Трифлюридин противопоказан при наличии гиперчувствительности к препарату.
Эффективность препарата при стромальных герпетических кератитах или увеитах, вызванных вирусом простого герпеса, не установлена. Из побочных реакций следует отметить слабое местное раздражающее действие при инстилляции раствора, которое носит транзиторный характер. Несмотря на отсутствие экспериментальных данных о резистентности вируса простого герпеса к трифлюридину, нельзя исключить ее развитие в ряде случаев.
Инстилляции трифлюридина назначают по одной капле каждые 2 ч с момента утреннего пробуждения и до максимальной дневной дозы 9 капель в течение всего периода эпителизации поверхности роговицы.
После завершения эпителизации инстилляции продолжают еще 7 дней по одной капле каждые 4 ч (всего 5 раз в день).
В том случае если не наблюдается эффекта через 7 дней с момента начала лечения или через 14 дней с момента начала лечения не наступила полная эпителизация, рекомендуется использование других средств.
- Видарабин (Vidarabine)
Препарат представляет собой пуриновый нуклеозид, полученный путем ферментации культуры Streptomyces antibioticus. Видарабин обнаруживает антивирусную активность в отношении вируса herpes simplex типов 1 и 2 varicella zoster и vaccinia в исследованиях как in vitro, так и in vivo.
Точный механизм противовирусной активности не установлен, хотя показано, что препарат влияет на образование вирусной ДНК на самых ранних этапах синтеза. Основной метаболит видарабина — арабинозил гипоксантин — образуется после реакции дезаминирования. Оказалось, что этот метаболит также обладает противовирусными свойствами, хотя и менее выраженными, чем видарабин.
Препарат обнаруживается во влаге передней камеры после назначения в инстилляциях только в том случае, если поврежден эпителиальный покров роговицы. Если эпителий роговицы цел, то во влаге передней камеры удается обнаружить лишь следы указанного метаболита. Явления системной абсорбции видарабина после его местного применения практически отсутствуют.
В лабораторных условиях при системном назначении препарата кроликам показано, что видарабин очень быстро дезаминируется в желудочно-кишечном тракте до арабинозил гипоксантина. В экспериментах показано менее выраженное токсическое воздействие видарабина на регенерирующий роговичный эпителий кроликов по сравнению с таковым идоксуридина.
Видарабин в виде 3% глазной мази показан при лечении острого кератоконъюнктивита и рецидивов эпителиального кератита, вызванного инфекцией вируса простого герпеса типов 1 и 2. Возможно применение препарата в тех случаях поверхностного кератита, когда идоксуридин оказался неэффективным.
Эффективность 3% глазной мази видарабина при стромальном кератите или увеите, вызванном вирусом простого герпеса, не установлена. Клинические исследования показали, что более чем у 70% больных герпетическим кератитом наступила эпителизация роговичного повреждения в течение 3 нед лечения 3% мазью видарабина.
При этом у 75% больных этой группы идоксуридин либо оказался неэффективным, либо вызывал реакцию гиперчувствительности. Видарабин противопоказан при развитии гиперчувствительности к препарату. Несмотря на отсутствие данных о развитии резистентности вируса герпеса к видарабину, такая возможность не исключается.
Из побочных реакций отмечаются появление инъекции конъюнктивы, ощущение присутствия инородного тела, жжение, раздражение, слезотечение, боль и светобоязнь, хотя возможно объяснение этих жалоб и самим заболеванием. Глазную мазь видарабина назначают 5 раз в день с интервалом 3 ч. Если на фоне лечения мазью видарабина через 7 дней не отмечено улучшения или через 3 нед с момента начала терапии не произошло полной эпителизации, то следует использовать другие препараты.
- Для предотвращения рецидива рекомендуется продолжить закладывания мази 2 раза в день в течение 7 дней после полной эпителизации дефекта роговицы.
- Литература:
1. Kaufman H, Martola E, Dohlman C. Herpes simplex treatment with IDU and corticosteroids. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaringol 1963;67:695-701. 2. Sonkin P, Baratz K, Frothingham R, et al.
Acyclovir-resistant herpes simplex virus keratouveitis after penetrating keratoplasty. Ophthalmology 1992;99:1805-8. 3. Liesegang T. Diagnosis and therapy of herpes zoster ophthalmicus. Ophthalmology 1991;98:1261-29. 4. Hoang-Xuan T, Buchi E, Herbort C.
Oral acyclovir for herpes zoster ophthalmicus. Ophthalmology 1992; 99:1062-71.
( Продолжение )
Поделитесь статьей в социальных сетях
Ацикловир — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула
Acyclovirum (род. Acycloviri)
2-Амино-1,9-дигидро-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6H-пурин-6-он (в виде натриевой соли)
Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства Офтальмологические средства
Ацикловир — белый кристаллический порошок, максимальная растворимость в воде (при 37 °C) 2,5 мг/мл, молекулярная масса 225,21. Ацикловира натриевая соль — максимальная растворимость в воде (при 25 °C) превышает 100 мг/мл, молекулярная масса 247,19; приготовленный раствор (50 мг/мл) имеет pH примерно 11.
Фармакологическое действие — противовирусное, противогерпетическое.
Является синтетическим аналогом пуриновых нуклеозидов.
После поступления в инфицированные клетки, содержащие вирусную тимидинкиназу, ацикловир фосфорилируется и превращается в ацикловира монофосфат, который под влиянием клеточной гуанилаткиназы преобразуется в дифосфат, и затем под действием нескольких клеточных ферментов — в трифосфат. Ацикловира трифосфат взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой, включается в цепочку вирусной ДНК, вызывает обрыв цепи и блокирует дальнейшую репликацию вирусной ДНК без повреждения клеток хозяина.
Ацикловир ингибирует in vitro и in vivo репликацию герпесвирусов человека, включая следующие (перечислены в порядке снижения противовирусной активности ацикловира в культуре клеток): вирус Herpes simplex 1 и 2 типов, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр и ЦМВ.
При длительном лечении или повторном применении ацикловира у больных с выраженным иммунодефицитом развивается устойчивость вирусов Herpes simplex и Varicella zoster к ацикловиру.
В большинстве клинических изолятов, полученных от ацикловир-резистентных больных, обнаруживается относительный дефицит вирусной тимидинкиназы, либо нарушение структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы.
При герпесе предупреждает образование новых элементов сыпи, снижает вероятность кожной диссеминации и висцеральных осложнений, ускоряет образование корок, снижает боль в острой фазе опоясывающего герпеса. Оказывает иммуностимулирующее действие.
Фармакокинетика
При приеме внутрь частично абсорбируется из ЖКТ, биодоступность — 20% (15–30%), не зависит от лекарственной формы, снижается с увеличением дозы; пища не оказывает значимого влияния на всасывание ацикловира. После приема внутрь по 200 мг ацикловира каждые 4 ч у взрослых средние равновесные значения Cmax — 0,7 мкг/мл и Cmin — 0,4 мкг/мл; Tmax — 1,5–2 ч.
После в/в капельного введения взрослым средние значения Сmax через 1 ч после инфузии в дозе 2,5; 5 и 10 мг/кг составляли 5,1; 9,8 и 20,7 мкг/мл соответственно. Сmin через 7 ч после инфузии соответственно равнялись 0,5; 0,7 и 2,3 мкг/мл.
У детей старше 1 года значения Сmax и Сmin при введении в дозе 250 и 500 мг/м2 были аналогичны таковым у взрослых при дозах 5 и 10 мг/кг соответственно.
У новорожденных и младенцев в возрасте до 3 мес, которым ацикловир вводился в дозе 10 мг/кг в/в капельно в течение 1 ч каждые 8 ч Сmax составляла 13,8 мкг/мл), Cmin — 2,3 мкг/мл.
Связывание с белками низкое (9–33%). Проходит через ГЭБ, плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке (при дозе 1 г/сут внутрь с молоком матери в организм ребенка поступает 0,3 мг/кг).
Хорошо проникает в органы, ткани и жидкости организма, включая головной мозг, почки, печень, легкие, водянистую влагу, слезную жидкость, кишечник, мышцы, селезенку, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, спинно-мозговую жидкость, содержимое герпетических пузырьков. Наиболее высокие концентрации обнаруживаются в почках, печени и кишечнике. Концентрация в спинно-мозговой жидкости составляет 50% таковой в плазме крови. Метаболизируется в печени, под действием алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и, в меньшей степени, альдегидоксидазы в неактивные метаболиты. Метаболизм ацикловира не связан с ферментами цитохрома P450.
Основной путь элиминации — через почки путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. При приеме внутрь в неизмененном виде выводится примерно 14%, при в/в введении — 45–79%.
Основной метаболит, обнаруживаемый в моче — 9-карбоксиметоксиметилгуанин. На долю основного метаболита приходится до 14% (при нормальной функции почек).
Менее 2% выводится с фекалиями, следовые количества определяются в выдыхаемом воздухе.
T1/2 при приеме внутрь у взрослых — 2,5–3,3 ч. T1/2 при в/в введении: у взрослых — 2,9 ч, у детей и подростков от 1 года до 18 лет — 2,6 ч, у детей в возрасте до 3 мес — 3,8 ч (при введении в/в капельно 10 мг/кг в течение 1 ч 3 раза в сутки).
У пациентов с хронической почечной недостаточностью T1/2 — 19,5 ч, во время проведения гемодиализа — 5,7 ч, при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе — 14–18 ч.
При однократном сеансе гемодиализа в течение 6 ч концентрация ацикловира в плазме снижается на 60%, при перитонеальном диализе клиренс ацикловира значительно не изменяется.
При нанесении на пораженную кожу (например при опоясывающем герпесе) всасывание умеренное; у больных с нормальной функцией почек концентрации в сыворотке крови составляют до 0,28 мкг/мл, при нарушении функции почек — до 0,78 мкг/мл. Выводится почками (примерно 9% суточной дозы).
- Глазная мазь легко проникает через эпителий роговицы и создает терапевтическую концентрацию в глазной жидкости.
- Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность, тератогенность
- У крыс и мышей, получавших в течение жизни ацикловир в дозах до 450 мг/кг/сут через желудочный зонд (при этом значения Cmax были выше наблюдаемых у человека в 3–6 раз у мышей и в 1–2 раза у крыс), канцерогенного действия не обнаружено.
- Ацикловир проявлял мутагенное действие в некоторых тестах: из 16 in vivo и in vitro тестов на генную токсичность ацикловира результаты 5 тестов были позитивными.
Ацикловир не оказывал влияния на фертильность и репродукцию у мышей при введении внутрь в дозах 450 мг/кг/сут и у крыс при п/к введении в дозе 50 мг/кг/сут, при этом плазменные уровни были в 9–18 раз выше (у мышей) или в 8–15 раз выше (у крыс), чем у человека. При высшей дозе (50 мг/кг/сут п/к) у крыс и кроликов (плазменные уровни составляли 11–22 или 16–31 таковых у человека) установлено снижение эффективности имплантации.
Тератогенность. Ацикловир не оказывал тератогенного действия при введении в период органогенеза мышам (450 мг/кг/сут, внутрь), кроликам (50 мг/кг/сут, п/к и в/в), а также в стандартном тесте у крыс (50 мг/кг/сут, п/к).
Исследований канцерогенности ацикловира при наружном применении не проводили.
У человека нарушений сперматогенеза, подвижности или морфологии сперматозоидов не зарегистрировано.
Однако высокие дозы ацикловира — 80 или 320 мг/кг/сут интраперитонеально у крыс, а также 100 или 200 мг/кг/сут в/в у собак — вызывали атрофию семенников и асперматогенез.
Тестикулярных нарушений не наблюдалось при в/в введении ацикловира собакам в дозах 50 мг/кг/сут в течение 1 мес или 60 мг/кг/сут внутрь в течение 1 года.
- Для системного применения: первичные и рецидивирующие инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса (типа 1 и 2), включая генитальный герпес, герпетические поражения у больных иммунодефицитом (лечение и профилактика); опоясывающий лишай, ветряная оспа.
- Для наружного применения: простой герпес кожи и слизистых оболочек, генитальный герпес (первичный и рецидивирующий); локализованный опоясывающий лишай (вспомогательное лечение).
- Для местного применения в офтальмологии: герпетический кератит.
Гиперчувствительность к ацикловиру или валацикловиру.
При в/в введении: дегидратация, почечная недостаточность (риск нефротоксического действия), неврологические нарушения или неврологические реакции на прием цитотоксичных ЛС, в т.ч. в анамнезе.
При приеме внутрь: дегидратация, почечная недостаточность.
Беременность. Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено). Ацикловир проходит через плаценту.
Данные об исходе беременности у женщин, принимавших ацикловир системного действия в I триместре беременности, не показали увеличения числа врожденных пороков у детей по сравнению с общей популяцией.
Поскольку в наблюдение было включено небольшое количество женщин, достоверных и определенных выводов о безопасности ацикловира при беременности сделать нельзя.
Кормление грудью. Ацикловир проникает в грудное молоко. После приема ацикловира внутрь, он определялся в грудном молоке в концентрациях, соотношение которых с концентрациями в плазме крови составляло 0,6–1,4.
При таких концентрациях в грудном молоке дети, находящиеся на грудном вскармливании, могут получать ацикловир в дозе 0,3 мг/кг/сут.
Учитывая это, следует назначать ацикловир кормящим женщинам с осторожностью, только в случае необходимости.
- При системном применении:
- Со стороны органов ЖКТ: при в/в введении — анорексия, тошнота и/или рвота; при приеме внутрь — тошнота и/или рвота, диарея, боль в животе.
- Со стороны нервной системы: при в/в введении — головокружение, признаки энцефалопатии (спутанность сознания, галлюцинации, судороги, тремор, кома), делирий, угнетенное состояние или психоз (неврологические нарушения обычно наблюдаются у пациентов с предрасполагающими состояниями); при приеме внутрь — недомогание, головная боль, головокружение, ажитация, сонливость.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: при в/в введении — анемия, нейтропения/нейтрофилия, тромбоцитопения/тромбоцитоз, лейкоцитоз, гематурия, ДВС-синдром, гемолиз, снижение АД.
- Со стороны мочеполовой системы: при в/в введении — транзиторное повышение уровня азота мочевины в крови и уровня креатинина в сыворотке крови (связано с величиной Cmax в плазме и состоянием водного баланса пациента), острая почечная недостаточность (чаще при быстрой в/в инъекции).
Прочие: анафилактические реакции, кожные аллергические реакции (зуд, сыпь, синдром Лайелла, крапивница, многоформная эритема и др.
), нарушение зрения, лихорадка, лейкопения, лимфаденопатия, периферические отеки, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина; при в/в введении — реакции в месте в/в введения: флебит или локальное воспаление (боль, отечность или покраснение), некроз (при попадании препарата под кожу); при приеме внутрь — миалгия, парестезия, алопеция.
При наружном применении: болезненность, жжение, зуд, кожная сыпь, вульвит.
При применении глазной мази: жжение в месте нанесения, блефарит, конъюнктивит, точечная поверхностная кератопатия.
Другие нефротоксичные ЛС повышают риск нефротоксического действия. При одновременном применении с пробенецидом (блокирует канальцевую секрецию) увеличиваются T1/2 и AUC ацикловира, снижается почечный клиренс и замедляется выведение, возможно усиление токсического действия.
- Симптомы: головная боль, неврологические нарушения, одышка, тошнота, рвота, диарея, почечная недостаточность, летаргия, судороги, кома.
- Лечение: симптоматическая терапия, поддержание жизненно важных функций, достаточная гидратация, гемодиализ (особенно при острой почечной недостаточности и анурии).
- Нет данных о передозировке при местном применении.
В/в капельно, внутрь, местно. Режим дозирования устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний и степени тяжести процесса. Дозу для детей рассчитывают в зависимости от показаний, возраста, площади поверхности/массы тела. Лечение следует начинать как можно раньше, при появлении первых признаков и симптомов заболевания.
В/в капельно (вводят с постоянной скоростью по крайней мере в течение 1 ч): при герпетической инфекции, тяжелом герпетическом поражении половых органов и опоясывающем лишае взрослым — по 5 мг/кг 3 раза в день (каждые 8 ч) 5 дней; больным с нарушениями иммунной системы, при герпетическом энцефалите — по 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 10 дней. Максимальные дозы для взрослых при в/в введении — 30 мг/кг или 1,5 г/м2/сут.
Внутрь: взрослым — по 0,2 г 5 раз в сутки (исключая ночь) в течение 5–10 дней. При ветряной оспе и опоясывающем лишае — по 0,8 г 5 раз в сутки в течение 7 дней.
- При системном применении у людей пожилого возраста может потребоваться корректировка доз или интервала между дозами, у пациентов с нарушением выделительной функции почек дозу уменьшают с учетом клиренса креатинина.
- Наружно: крем или мазь наносят на пораженную поверхность 5 раз в сутки в течение 5–10 дней.
- Глазная мазь: взрослым и детям полоску мази длиной 10 мм закладывают в нижний конъюнктивальный мешок 5 раз в день (каждые 4 ч) в течение 7–10 дней (лечение необходимо продолжать не менее 3 дней после полного излечения).
При лечении ацикловиром рекомендуется прием большого количества жидкости (для предупреждения образования осадка ацикловира в почечных канальцах).
Следует соблюдать осторожность при в/в введении пациентам с неврологическими расстройствами, нарушениями функции печени, нарушениями электролитного баланса, выраженной гипоксией, а также с нарушением функции почек (и при назначении внутрь). Для снижения риска поражения почек при в/в введении препарат следует вводить медленно, в течение 1 ч. При появлении симптомов нефропатии препарат отменяют.
- Токсическое действие ацикловира на ЦНС более вероятно у больных с нарушенным иммунитетом, у пациентов пожилого возраста, при использовании высоких доз.
- При терапии ацикловиром в клинической практике регистрировали тромбоцитопеническую пурпуру и/или гемолитический уремический синдром, в редких случаях с летальным исходом, у пациентов с клинически выраженными формами ВИЧ-инфекции.
- Не рекомендуется для назначения детям при лечении ветряной оспы, если заболевание протекает в легкой форме.
При лечении генитального герпеса следует избегать половых контактов или использовать презервативы, т.к. применение ацикловира не предупреждает передачу вируса партнеру.
Крем и мазь для наружного применения (5%) не рекомендуется наносить на слизистые оболочки полости рта и глаз, т.к. возможно развитие выраженного местного воспаления.
При лечении глазной мазью не следует носить контактные линзы.
Клиническая фармакология: антиретровирусные препараты
Ингибиторы протеазы и ингибиторы интегразы — механизм действия и побочные эффекты
Первые антиретровирусные препараты — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы — были лишь частично эффективны в отношении вируса иммунодефицита человека.
Только с появлением следующего класса, ингибиторов протеазы, удалось достичь контроля над заболеванием и резко снизить смертность.
Им, а также ингибиторам ещё одного жизненно важного для лечения ВИЧ фермента — интегразы, и посвящена наша следующая статья из цикла об антиретровирусных препаратах.
Ингибиторы протеазы: механизм действия
Внедрение в клиническую практику ингибиторов протеазы стало краеугольным камнем лечения ВИЧ.
Их добавление в схему терапии к двум нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) позволило уменьшить количество пациентов с прогрессирующим течением заболевания (до развития СПИДа или смерти) в два раза.
У 90 % пациентов, получавших комбинацию из трёх препаратов, число частиц РНК ВИЧ в крови снизилось с более чем 20 000 на миллилитр до менее чем 500 на миллилитр за 24 недели терапии [1].
Механизм действия ингибиторов протеазы основан на их способности блокировать один из ферментов, служащих важным элементом созревания вируса в жизненном цикле ВИЧ. Геном ВИЧ кодирует длинный полипептид.
После удаления оболочки вируса и обратной транскрипции генома РНК образуется полипептид, содержащий все продукты вирусных генов, включая структурные белки и ферменты. Затем протеаза ВИЧ расщепляет его на составляющие вирусные белки.
При подавлении активности протеазы этот процесс блокируется, что приводит к нарушению созревания вирусной мРНК, в результате чего образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки [1].
Первыми ингибиторами протеазы стали пептидомиметические молекулы, схожие с пептидом-предшественником и конкурирующие с ним.
Однако, как и большинство пептидомиметических белков, ранние ингибиторы протеазы имели существенный фармакокинетический недостаток: они плохо всасывались и быстро выводились при пероральном приёме.
Проблема была решена заменой участка пиридина в структуре ингибиторов протеазы на тиазол, менее богатый электронами. Благодаря этому удалось повысить метаболическую стабильность молекулы и улучшить растворимость вещества в воде, а также увеличить его эффективность в отношении вируса [1, 2].
Первым ингибитором протеазы, одобренным американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) стал саквинавир — он получил «зелёный свет» всего через 97 дней после того, как была подана соответствующая заявка.
В течение следующих нескольких месяцев было получено разрешение на продажу двух других ингибиторов протеаз — ритонавира и индинавира.
Сегодня одобрение регулятора имеют десять препаратов этого класса: ампренавир, атазанавир, лопиновир, ритонавир, типранавир, нелфинавир, индинавир, саквинавир, фосампренавир и дарунавир.
Общие свойства ингибиторов протеазы
Препараты этой группы снижают концентрацию вирусной РНК, увеличивают количество белых кровяных клеток, отвечающих за реакцию иммунной системы на инфекцию (CD-4 клеток) и, в итоге, улучшают выживаемость при включении в терапию наряду с антиретровирусными препаратами других классов.
В целом ингибиторы протеазы имеют сходные терапевтические эффекты. Их активность в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 расценивается как высокая, а устойчивость к ним развивается медленно.
Фармакокинетика
Ингибиторы протеазы интенсивно метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450, в частности, CYP3A4, что открывает возможности для целого ряда межлекарственных взаимодействий.
Средства, индуцирующие активность ферментов Р450, например, рифампицин или экстракт зверобоя, ускоряют метаболизм ингибиторов протеазы, уменьшая их концентрацию в плазме и терапевтическую эффективность.
И наоборот: препараты-ингибиторы ферментов Р450, такие как кетоконазол или циметидин, повышают уровень ингибиторов протеазы в плазме, что связано с увеличением токсичности последних [2].
На сегодня наиболее мощным ингибитором CYP3A4 является ритонавир. Он специально комбинируется с другими ингибиторами протеазы, являющимися субстратами CYP3A4 для продления их периода полувыведения [4].
Ингибиторы протеазы лучше всасываются при приёме во время или после еды [2, 3].
Показания
Препараты этого класса применяются для лечения ВИЧ-инфекции, профилактики передачи инфекции от матери к ребёнку и постконтактной профилактики заболевания.
Противопоказания
Противопоказано одновременное применение ритонавира с препаратами, выведение которых зависит от активности CYP3A4, во избежание токсичности антиретровирусной терапии.
Побочные эффекты
Неблагоприятные реакции при применении ингибиторов протеазы включают [2, 3, 4]:
- желудочно-кишечные расстройства, в частности, диарею с неустановленным механизмом, которая осложняется тем, что она нередко становится одним из осложнений ВИЧ;
- гиперлипидемию — общий побочный эффект для всех ингибиторов протеазы, реже возникает при приёме атазанавира; по всей видимости, нарушение липидного обмена связано с перераспределением жировой ткани, характерным для ВИЧ, которое обостряется при приёме ингибиторов протеазы;
- гипергликемию, инсулинорезистентность, которые развиваются, вероятно, в результате подавления ингибиторами протеаз переносчика глюкозы, что приводит к подавлению активности поглощения глюкозы клетками; с меньшей вероятностью этот побочный эффект проявляет атазанавир по сравнению с другими ингибиторами протеазы;
- сыпь, чаще всего возникает при приёме ампренавира.
Известен и ряд уникальных побочных эффектов: так, при приёме атазанавира может фиксироваться гипербилирубинемия, которая не считается признаком гепатотоксичности препарата, а на фоне применения индинавира возникает кристаллурия и нефролитиаз, что связано с плохой растворимостью препарата в воде. Поэтому пациентам, получающим индинавир, рекомендуют увеличить потребление жидкости во время лечения.
Особые указания
Использование ритонавира в качестве единственного ингибитора протеазы ограничено из‑за его выраженных пищеварительных побочных эффектов в терапевтических дозировках. Сегодня препарат применяют в низких дозах для повышения активности других ингибиторов протеаз.
Одним из самых частых комбинированных препаратов, используемых для лечения ВИЧ, сегодня является лопинавир + ритонавир.
Следует обратить внимание на то, что капсулы и растворы ритонавира содержат этиловый спирт, поэтому пациентам, получающим препарат, необходимо избегать приёма препаратов, вызывающих дисульфирамовую реакцию, в частности, дисульфирама и метронидазола [4].
Ингибиторы интегразы: механизм действия
Интеграза наряду с обратной транскриптазой и протеазой — один из ключевых участников репликации ВИЧ-1. Она катализирует процессы, приводящие к перемещению ДНК или её фрагментов внутри генома или между геномами.
Будучи частью прединтеграционного комплекса, интеграза распознаёт длинные терминальные повторы на концах двойной цепи вновь синтезированной вирусной ДНК, отщепляет по два или по три основания с каждого конца, а также участвует в транспортировке вирусной ДНК в ядро клетки-мишени, где определяет предпочтительный сайт внедрения вирусной ДНК в хромосому и осуществляет её интеграцию в клеточный геном [5].
Ингибиторы интегразы, связываясь с её активным участком и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной ДНК, предотвращают образование ковалентных связей с ДНК хозяина и включение ВИЧ в геном хозяина [4].
В отличие от обратной транскриптазы и протеазы, интеграза не имеет близких аналогов в эукариотической клетке, поэтому у препаратов, избирательно действующих на неё, побочные эффекты должны быть минимальны [5].
Первым ингибитором протеазы стал ралтегравир, одобренный Администрацией по продуктам питания и лекарственным препаратам США в 2007 году [6].
Сегодня наряду с ралтегравиром используются ещё 4 препарата этого класса: элвитегравир, долутегравир, биктегравир и каботегравир.
В разработке находится ещё две молекулы, одна из которых, по всей вероятности, имеет длительность действия до 4 раз больше по сравнению с ралтегравиром и, возможно, будет отнесена к ингибиторам интегразы второго поколения.
Общие свойства ингибиторов протеаз
Механизмы устойчивости к ингибиторам интегразы отличаются от таковых к другим классам антиретровирусных препаратов.
Если в основе резистентности большинства ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы лежит изменение конфигурации активного центра фермента и следующее за ним блокирование присоединения молекулы лекарства, то в случае с ингибиторами интегразы, по всей вероятности, имеют место другие феномены, причём для разных мутаций они могут отличаться [7].
Считается, что ралтегравир имеет низкий генетический барьер для развития устойчивости, поскольку единичная точечная мутация ВИЧ может приводить к изменению способности интегразы к ингибированию. Возможно, имеет место перекрёстная резистентность между ингибиторами интегразы [4].
Фармакокинетика
Основной путь выведения ралтегравира — через печень, тем не менее коррекция дозы препарата у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести не требуется. Почечное выведение играет незначительную роль в метаболизме ингибиторов протеазы, поэтому при почечной недостаточности дозу не пересматривают.
Ралтегравир не является субстратом для ферментов цитохрома CYP450, не ингибирует и не индуцирует их, с чем связана низкая частота лекарственных взаимодействий.
Показания
Ингибиторы протеазы показаны при ВИЧ-1 инфекции у пациентов, у которых выработалась устойчивость к другим классам антиретровирусных препаратов.
Противопоказания
Не имеют терапевтического значения ввиду высокого профиля безопасности препаратов.
Побочные эффекты
Поскольку антиретровирусные препараты обычно назначаются в комбинированных схемах, возникают сложности с определением неблагоприятных реакций, связанных с конкретным классом или лекарственным средством. В целом ингибиторы протеазы хорошо переносятся.
В контролируемых исследованиях побочные эффекты при приёме ралтегравира были сопоставимы с таковыми при приёме плацебо.
Ралтегравир считается одним из самых безопасных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции благодаря минимальному риску развития нежелательных явлений, причём как у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, так и уже имевших опыт лечения препаратами других классов [4, 8].
Особые указания
- В настоящее время существуют ограниченные данные об активности ингибиторов протеазы в отношении ВИЧ-2.
- Во время клинических исследований наблюдалось небольшое, статистически незначимое увеличение заболеваемости раком у пациентов, получавших ралтегравир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
- Как и в случае с большинством других антиретровирусных препаратов, безопасность ингибиторов интегразы при применении во время беременности не установлена.
Источники
- Protease inhibitors give wings to combination therapy. URL: https://www.nature.com/articles/d42859-018-00015-7 (дата обращения 01.11.2021).
- Чернявская О. А. и др. Лечение ВИЧ-инфекции //Лекарственный вестник, 2010. Т. 5. № 6. С. 3-9.
- Morris Brown, Peter Bennett. Clinical Pharmacology 11th Edition, 2012.
- Bardal S. K., Waechter J. E., Martin D. S. Applied pharmacology. – Elsevier Health Sciences, 2011.
- Акимов Д. В., Филимонов Д. А., Поройков В. В. Ингибиторы интегразы-возможное будущее ВИЧ/СПИД терапии (обзор) //Химико-фармацевтический журнал, 2002. Т. 36. № 11. С. 3-7.
- Приказчикова Т. А. и др. Ингибиторы интегразы ВИЧ-1 как новый компонент противовирусной терапии //Успехи химии, 2008. Т. 77. № 5. С. 445-459.
- Бобкова М. Р. Лекарственная устойчивость к ингибиторам интегразы ВИЧ (часть 2) //ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии, 2011. Т. 3. № 3. С. 13-23.
- Шахгильдян В. И. Ингибиторы интегразы ВИЧ—основа эффективной и безопасной антиретровирусной терапии //Медицинский совет, 2017. № 4. С. 52–61.
Психоневрологические расстройства на фоне терапии противовирусными препаратами ( по материалам статьи Neuropsychiatric Effects of Antiviral Drugs Nicholas Zareifopoulos et.al. )
Нейропсихиатрические побочные эффекты противовирусных препаратов
Побочные эффекты противовирусных препаратов зависят от дозы и часто обратимы. Нервная система может поражаться под воздействием этих лекарств , и на сегодняшний день опубликовано множество исследований, касающихся токсичности противовирусных средств для центральной нервной системы.
Они могут вызывать серьезные нейропсихиатрические осложнения, которые варьируются от легких симптомов, таких как раздражительность и трудности со сном, до тяжелых осложнений, таких как депрессия, психоз и болезненная периферическая невропатия, причем эти побочные эффекты, которые могут потребовать прекращения лечения.
Другие противовирусные препараты с выраженным действием на нервную систему включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, которые связаны с развитием периферической нейропатии после длительного использования (эффект, сильно связанный со старыми препаратами, которые с тех пор попали в немилость, такими как ставудин) и интерфероны, которые могут вызывать депрессию.
Правда, трудно определить, можно ли объяснить нейропсихиатрические расстройства самим вирусным заболеванием, иммунным ответом на него или лекарствами, используемыми для его лечения.
Осельтамавир
Результаты исследований, проведенных в США, Испании, Японии, Китае и Южной Корее, связывают осельтамивир со многими нейропсихиатрическими нежелательными явлениями и аномальным поведением, такими как бред и расстройства восприятия, делирий и подобные делирию явления, чувство страха , резкий гнев, бред, депрессивные эпизоды, мания, суицидальные настроения. Кроме того, осельтамивир сиалилирует сывороточный гликолипид, который стимулирует дофаминергический рецептор D2. Этот механизм связан с аномальным поведением, о котором сообщалось у некоторых детей, принимающих осельтамивир. Предполагается, что неизмененный фосфат осельтамивира связан с реакциями центральной нервной системы, такими как резкое изменение поведения, происходящее на ранней стадии лечения. Что касается использования занамивира, серьезных нейропсихиатрических побочных эффектов зарегистрировано не было .
Ацикловир
Ацикловир, валацикловир, фамцикловир — лекарства, используемые для лечения герпетических инфекций. С момента появления ацикловира в начале 80-х годов прошлого века с его использованием были связаны нейропсихиатрические побочные эффекты.
Наиболее частыми психоневрологическими побочными эффектами, о которых сообщалось в литературе , являются тремор, зрительные и слуховые галлюцинации, спутанность сознания и кома.
Большинство случаев были связаны с острой и хронической почечной недостаточностью, тяжелым заболеванием и одновременным применением других нейротоксических препаратов. Однако есть случаи нейропсихиатрических побочных эффектов, связанных с ацикловиром с нормальной функцией почек.
Нейротоксичность ацикловира обычно описывается в течение первых 24-72 часов лечения, а полное выздоровление наступает в течение 2-7 дней после прекращения лечения.
Валацикловир
Валацикловир представляет собой L-валиловый эфир и пероральное пролекарство ацикловира, превращенное в ацикловир и L-валин путем первого прохождения кишечного и / или печеночного метаболизма. Самый высокий уровень (89%) ацикловира выводится с мочой.
Валацикловир абсорбируется более эффективно и быстрее увеличивает сывороточные концентрации, чем ацикловир, и эффективен при менее частом применении. Нейропсихиатрические побочные эффекты, связанные с валацикловиром, включают спутанность сознания, галлюцинации, нарушения сознания, атаксию, дизартрию, психоз и манию.
Токсичность валацикловира наступает в течение 72 часов после лечения, а выздоровление — через 4 дня после прекращения лечения.
Ганцикловир
Сообщалось об остром психозе у пациента со СПИДом с легким нарушением функции почек, которому внутривенно вводили ганцикловир. Психоз развился через 15 дней приема этого препарата .
Прекращение приема ганцикловира и назначение галоперидола привело к выздоровлению.
Большинство пациентов с психозом, вызванным структурными аналогами валацикловира, ацикловиром и ганцикловиром, встречаются у пожилых пациентов с ослабленным иммунитетом и плохой функцией почек, которые получают лекарство внутривенно.
Фамцикловир
Что касается использования фамцикловира, серьезных нейропсихиатрических побочных эффектов не описано. Иногда сообщается о головной боли (9-23%), мигрени (
Загрузка...
