Нейропептиды (эндогенные опиоиды, энкефалины) представляют собой так называемую третью группу высокоактивных медиаторов. Они широко представлены в ЦНС, особенно в задних рогах спинного мозга, базальных ганглиях и вегетативной нервной системе. Синтез и высвобождение нейропептидов происходит в разных участках нейрона.
Пептиды синтезируются в рибосомах, расположенных в теле нейрона, а не в аксонах-нервных терминалях. После синтеза они упаковываются в крупные плотные пузырьки в аппарате Гольджи, затем медленно переносятся в терминаль с помощью аксонного транспорта, также медленно они оставляют синапс.
Гонгломераты пептидов в виде крупных белков предшественников, часто содержат последовательности нескольких биологически активных пептидов (Mains R., Eipper B., 1999). Низкомолекулярные медиаторы (ацетилхолин, дофамин и др.), образующиеся внутри аксонных окончаний, напротив, синтезируются быстро, а их количество в синапсе оперативно контролируется структурами нервного терминаля.
Количество пептида, доступное для выделения, ограничено его количеством в терминале. Однако связывание пептидов с рецепторами происходит при более низких концентрациях, чем связывание низкомолекулярных медиаторов, таких, например, как ацетилхолин.
Рецепторы нейропептидов, как и другие метаботропные рецепторы, действуют через внутриклеточные пути, обеспечивающие значительное усиление сигналов, поэтому для достижения эффекта на постсинаптические рецепторы требуется небольшое количество молекул пептида.
Потребность в необходимом для высвобождения количестве нейропептида может быть обеспечена транспортом молекул из тела клетки.
Нейропептиды могут модулировать действие классических медиаторов. Так, в частности, действие катехоламинов часто модулируется нейропептидами — эндогенными опиоидами эндорфинов, которые способны изменять дофаминергическую трансмиссию.
Нейропептиды
Эндогенные опиоиды
- Снижают интенсивность болевых ощущений
- Модулируют настроение
- Влияют на уровень стресса
- Принимают участие в механизме формирования зависимости от психоактивных веществ
- Играют значимую роль в процессах оперантного научения (позитивное подкрепление)
- Облегчают выделение гормонов гипофиза, участвуют в регуляции его активности
- Вовлечены в патогенетические механизмы развития патологии базальных ганглиев
Мелатонин
- Регулирует цикл сон — бодрствование
- Влияет на большинство биологических ритмов
Субстанция Р
- Изменяет болевые ощущения (трансмиссия передачи болевых импульсов)
- Влияет на двигательную активность
- Модулирует настроение
Холицистокинин
- Усиливает выделение интестинальных гормонов
- Влияет на чувство голода
- Принимает участие в патогенезе тревоги и панических атак
Поскольку изменение пептидергических систем отмечено при шизофрении, была высказана гипотеза, согласно которой первичным при шизофрении следует считать нарушение функционирования эндорфинов (синтезараспада), которые в дальнейшем опосредованно влияют на дофаминергические синапсы, приводя к торможению дофаминергической передачи.
Дофаминергические окончания включают в себя и другие нейропептиды, обладающие модулирующим эффектом.
Это пептиды, тормозящие дофаминергическую передачу, — холицистокинин-8 и (в меньшей степени) соматостатин.
Возможностью активировать трансмиссию обладает вазоинтенстинальный пептид, в то время как нейропептид Y может активировать норадренергическую передачу.
В гиппокампе мозга больных шизофренией обнаружено снижение концентрации холицистокинина-8 и соматостатина, а в миндалине уменьшено содержание холисцистокинина-8, мет — энкефалина и вещества Р, повышен уровень нейропептида Y.
Исследования показали, что эндорфины и дезтирозил — эндорфины, холицистокинин-8, близкий к последнему пептид церулин обладают нейролептическим эффектом. Эти соединения могут быть использованы в комплексном лечении больных шизофренией.
Перспективны попытки использования для терапии шизофрении синтетических антагонистов производного холицистокинина-8-С-концевого тетрапептида (холицистокинин-4), влияющих на те дофаминергические нейроны, от активности которых зависит состояние тревоги.
Не вызывает сомнения, что в генезе шизофрении принимают участие различные нейротрансмиттеры.
В настоящее время большинство ученых, хотя и медленно, отходят от исключительной концентрации внимания лишь на нарушении активности дофаминергических нейронов при этом заболевании.
Изучаются искаженные взаимодействия между системами нейромедиаторов, при этом в центре внимания по-прежнему остаются дофамин, серотонин и глутамат.
Вернуться к Содержанию
Агонисты опиатных рецепторов в гастроэнтерологической практике
В середине 70-х годов прошлого столетия были сформулированы основные положения диффузной нейроэндокринной системы организма, обнаружены и охарактеризованы новые семейства нейропептидов.
Из этих семейств наиболее интересным и перспективным в свете дальнейшего изучения оказалось семейство опиоидных пептидов (ОП). ОП принято называть нейропептиды, взаимодействующие со специфическими опиатными (опиоидными) рецепторами (ОР) [1, 2].
ОР представляет собой комплекс с молекулярной массой 1,5·105 Да, состоящий из белка и кислых липидов, в интактной мембране он соединен с аденилциклазой [3].
Система ОР гетерогенна и состоит из ряда популяций рецепторов с различной специфичностью. К наиболее охарактеризованным типам относятся рецепторы мю (µ), дельта (δ), каппа (κ), в меньшей степени ― рецепторы орфано, эпсилон, лямбда. У некоторых рецепторов обнаружены подтипы, например, κ1 и κ2.
Наиболее изученными ОП являются энкефалины (лейцин- и метионин-энкефалины), эндорфины, динорфины, дерморфины и ряд других. Число фиксируемых в организме ОП постоянно расширяется. Обнаруженные О.П.
, их рецепторы и лиганды объединены в единую опиоидную систему, назначение которой ― поддержание оптимального статуса гомеостаза [4].
Накоплено огромное количество информации о биологических и фармакологических эффектах, присущих ОП [1, 5]. Эти пептиды обладают как центральными эффектами (психоневрологические и поведенческие реакции), так и возможностью оказывать влияние на периферические центры и органы, включая органы пищеварения.
Высокое содержание опиоидов установлено в эндокринных клетках слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, в надпочечниках, в ганглиях вегетативной нервной системы, ОР всех типов определены в многочисленных нервных структурах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также в мембранах гладкомышечных клеток пищеварительной системы. Гастроинтестинальные эффекты опиоидов, как правило, опосредованы δ-рецепторами и в меньшей степени ― μ-рецепторами [1]. Связь О.П. с соответствующими рецепторами оказывает выраженное и разнонаправленное действие на моторику пищеварительного канала. Активация κ-рецепторов приводит к угнетению моторной активности в результате блокады возбуждающих нейронов энтеральной нервной системы и к значительному аналгезирующему эффекту при висцеральных болевых реакциях. Μ- и δ-рецепторы оказывают стимулирующее влияние на моторику в результате блокады тормозных нейронов нервной системы ЖКТ [6].
В отношении результатов экспериментов по изучению влияния ОП на органы ЖКТ и их функциональных ответов необходимо подчеркнуть, что они, с одной стороны, многочисленны, но с другой ― во многом противоречивы. Расхождения результатов экспериментов и их трактовки, как правило, объясняются высокой гетерогенностью О.Р.
Так, до настоящего времени нет четкой цельной картины о направленности секреторной реакции желез желудка на введение О.П. Известный польский физиолог S.
Konturek демонстрировал в своих опытах на собаках стимулирующие свойства различных пептидов на желудочную секрецию [7], однако в наших экспериментах на собаках с изолированным желудком по Павлову и с фистулами желудка по Басову, а также на животных с денервированными желудочками по Генденгайну фиксировали достоверное угнетение желудочной секреции в ответ на введение лейцин-энкефалина [1]. Ингибирующее действие на желудочную секрецию нами наблюдалось и при введении собакам других пептидов [8]. Полученные эффекты блокировались специфическим антагонистом ОР — налоксоном, что указывало на опосредованность этих реакций О.Р. Подтверждение ингибирующих свойств ОП на желудочную секрецию можно найти в работах зарубежных авторов. Имеются данные, свидетельствующие о снижении уровня гастрина при введении животным лейцин-энкефалина [1]. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы в условиях введения опиоидов изучалась достаточно подробно. Можно говорить, что при центральном введении морфин и эндогенные опиоиды угнетают базальную секрецию, а при внутривенном введении фиксируется угнетение экзокринной секреции, стимулированной как гормональными стимулами, так и пищей [9]. При стимуляции ОР пропульсивная активность желудка снижается, а тонус других отделов желудка и двенадцатиперстной кишки повышается, что сказывается на снижении скорости эвакуации и пассажа содержимого желудка. Предполагается, что опиаты замедляют прохождение кишечного содержимого, усиливая тонус мускулатуры кишечника и снижая его пропульсивную активность. За счет стимуляции центральных и периферических рецепторов опиоиды снижают секрецию воды и электролитов в кишечнике. Доказано участие эндогенных ОП в формировании ощущения голода и пищевого поведения.
В 70-е и 80-е годы прошлого века прогресс в области синтеза биологически активных пептидов был настолько стремителен, что создал основу для получения химическим путем не только самих эндогенных пептидов, но и их многочисленных аналогов.
Эти аналоги часто обладают более избирательной биологической активностью, большей стабильностью и продолжительностью действия, чем природные соединения. Был разработан оригинальный аналог лейцин-энкефалина, получивший название даларгин [10, 11].
Он был синтезирован в лаборатории синтеза пептидов ВКНЦ АМН СССР (под руководством проф. М.И. Титова).
В даларгине, в отличие от эндогенного лейцин-энкефалина, глицин заменен на Д-аланин, что ведет к замедлению расщепления пептида энкефалиназами, а к С-терминальной части молекулы энкефалина был добавлен аргинин. Положительно заряженный аргинин вводился для устранения проникновения даларгина в высшие отделы центральной нервной системы (ЦНС).
Произведенные замены послужили основанием для названия препарата ― Д-АЛа-нин-АРГИНин.
В крови гексапептид даларгин расщепляется на несколько фрагментов, два из которых — N-терминальные пентапептид и тетрапептид — обладают опиоидноподобной структурой, а два других — D-Ala-Gly-Phe-Leu, а также Tyr-D-Ala-Gly — не имеют опиоидной активности. Время полураспада даларгина составляет около 2 мин.
Даларгин является ОП периферического действия со своеобразным спектром действия на ОР висцеральных органов. Он преимущественно связывается с δ-рецепторами и в меньшей степени ― с μ-рецепторами.
Даларгин практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, не вызывает привыкания, физической зависимости и толерантности [10, 11]. Практически все фармакологические эффекты даларгина реализуются через опиоидные рецепторы, что подтверждается способностью антагониста ОР всех типов налоксона предупреждать или устранять эффекты гексапептида.
В ходе доклинических исследований даларгина были получены данные, указывающие на его высокие противоязвенные возможности. Этот гексапептид был тестирован на модели развития дуоденальных язв у крыс, вызванных цистеамином.
Среди множества других протестированных соединений даларгин оказывал максимальное противоязвенное действие, блокируемое налоксоном, что свидетельствовало о взаимодействии пептида с периферическими рецепторами.
При иммобилизационном стрессе у крыс даларгин уменьшал число эрозий и проявления воспаления в слизистой оболочке желудка. Несколько позднее были получены данные о целом ряде позитивных эффектов, которыми обладает гексапептид.
Он умеренно ингибирует желудочную и панкреатическую секрецию, улучшает микроциркуляцию в зоне поражения, обладает иммуномодулирующими и антистрессорными свойствами.
Положительные качества пептида легли в основу создания лекарственного препарата. Первоначально даларгин предназначался для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Его эффективность была подтверждена в расширенных клинических испытаниях на базе шести медицинских центров, он демонстрировал высокий процент рубцевания гастродуоденальных язв в сравнительных испытаниях с блокаторами Н2-рецепторов гистамина и с плацебо [11, 12].
Побочные эффекты при внутримышечном введении пептида практически отсутствовали. В 90-е годы даларгин активно использовался клиницистами, однако отсутствие у препарата антиинфекционных свойств в отношении бактерии Helicobacter рylori (как и у других ОП) сдерживало его широкое применение.
В последнее десятилетие он находит свое применение в лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентных к терапии и с недостаточным эффектом от лечения другими средствами.
Еще одной патологией, при которой даларгин демонстрирует высокую терапевтическую активность, является панкреатит и наиболее его грозная форма ― панкреонекроз. В 90-е годы клиницисты стали широко применять препарат в лечении острых и хронических панкреатитов. Клиническое использование даларгина в панкреатологии основывается на большом объеме экспериментальных изысканий.
В работах, выполненных на собаках с интактной поджелудочной железой, была показана способность даларгина угнетать базальную секрецию и ингибировать синтез ферментов железы.
Одновременно на модели острого геморрагического панкреатита, вызванного введением в вирсунгов проток аутожелчи, было продемонстрировано улучшение в панкреас микроциркуляции, пептид ограничивал очаги некроза, ускорял резорбцию некротического материала, уменьшал протеолитическую, кининогеназную и антитрипсиновую активность [13].
При сравнительном изучении эффективности даларгина, контрикала, 5-фторурацила продемонстрировано, что только гексапептид вызывал положительные изменения в сыворотке крови собак (биохимические показатели) и приостанавливал деструкцию экзокринной паренхимы железы.
В ряде клинических исследований была подтверждена возможность использования пептидного лекарства в терапии различных форм хронического панкреатита, что позволило определить место даларгина в алгоритме лечения этого заболевания [14].
Наши собственные результаты указывают на возможность использовать даларгин в лечении обострения (отечная форма) хронического алкогольного панкреатита [15]. Еще более широкое применение получил гексапептид в абдоминальной хирургии для лечения острого панкреатита и панкреонекроза.
Некоторые авторы считают, что опиоидный пептидный препарат по своей терапевтической активности не уступает аналогу соматостатина ― октреотиду, а в ряде работ продемонстрирована эффективность комбинированного применения даларгина и аналогов соматостатина (октреотид и сандостатин) при лечении острого панкреатита [16].
При лечении патологии кишечника при помощи даларгина известны следующие данные: пептид оказывает позитивное репаративное и иммуномодулирующее действие у больных с дистальными формами язвенного колита, а также может применяться при лечении аллергической колопатии.
В последние годы лекарства, взаимодействующие с ОР, стали достаточно широко использоваться в лечении патологии кишечника. Действие опия на моторику кишечника и его антидиарейное влияние известно с древних времен, и на протяжении веков средство находило применение в медицине.
Известно, что опиаты замедляют прохождение кишечного содержимого, усиливая тонус мускулатуры кишечника, при этом эффекты морфина предотвращаются антагонистами ОР. В кишечнике различных животных имеется большое число ОР различных популяций, причем соотношение между μ- и δ-рецепторами существенно варьирует даже у отдельных видов животных.
Была показана возможность образования лейцин- и метионин-энкефалинов в кишечнике. Известно, что ОП обладают отчетливым влиянием как на моторику кишечника, так и на процессы транспорта воды и электролитов.
Сочетанием этих эффектов у агонистов ОР можно объяснить их антидиарейную активность; последняя складывается из увеличения тонуса гладкой мускулатуры (непропульсивной активности) и уменьшения объема внутрикишечной жидкости.
Давно известны синтетические препараты на основе опиатов: лоперамид (имодиум) и дифеноксилат. Лоперамид является агонистом периферических μ-рецепторов, он представляет собой производное фенилпиперидина. Для него характерно слабое проникновение через гематоэнцефалический барьер, отсутствие центральных побочных эффектов, включая наркотическое действие.
Лоперамид в системах in vitro хорошо связывается с ОР тканей желудочно-кишечного тракта и мозга; этот эффект устраняется налоксоном [17]. Механизмом действия лоперамида представляется замедление моторики кишечника вследствие ингибирования пресинаптического освобождения ацетилхолина и угнетения II фазы мигрирующего моторного комплекса.
Помимо этого, это опиоидное вещество повышает тонус анального сфинктера, уменьшает секрецию слизи в кишечнике [17].
Основными показаниями к применению лоперамида являются острая диарея (инфекционная, диарея путешественников, ятрогенная), хроническая диарея (при функциональных кишечных расстройствах, болезни Крона, язвенном колите), постоперационная (при илеостоме, после ваготомии). Средняя терапевтическая доза составляет 4—6 мг/сут.
Антидиарейная эффективность и безопасность лоперамида неоднократно доказывалась в клинических испытаниях. Отсутствие у препарата выраженных центральных побочных эффектов, хорошая переносимость, достаточная длительность действия обеспечивают лоперамиду предпочтение при лечении диареи по отношению к другим агонистам ОР [18].
Другим известным агонистом ОР является дифеноксилат. Он также обладает отчетливым антидиарейным действием и в этом плане мало уступает лоперамиду, однако обладает достаточно большим количеством побочных реакций. В современных условиях наличие более безопасных антидиарейных средств отодвинуло в схемах терапии дифеноксилат на второй план.
В настоящее время внимание исследователей привлекает полный агонист ОР ― препарат тримебутин. Соединение имеет следующую структуру: 2-(диметиламино)-2-фенил-бутилэфир 3,4,5-триметоксибензойной кислоты. Тримебутин был впервые синтезирован во Франции в 1969 г.
Его особенностью является то, что он обладает неспецифическим сродством одновременно к трем периферическим рецепторам (µ, κ, δ). Механизм его действия состоит в непосредственном влиянии на гладкомышечные клетки желудка при помощи рецепторов на миоцитах и в ганглиях метасимпатической нервной системы ЖКТ, регуляции нарушений моторной активности без влияния на ЦНС [6].
Отсутствие у тримебутина определенной селективности к какому-либо типу рецепторов определяет его возможность как угнетать, так и усиливать перистальтику кишечника. Препарат предотвращает повышение двигательной активности в ответ на прием пищи, что соответствует антидиарейному эффекту, однако при запорах оказывает стимулирующее действие на перистальтику.
Тримебутин стимулирует эвакуаторную функцию желудка, он стимулирует секрецию ряда гормонов ЖКТ с прокинетическим действием, что также является одним из механизмов его действия на моторику пищеварительного канала. Обсуждаются обезболивающие эффекты тримебутина на висцеральные органы.
Предполагается, что в основе его обезболивающего эффекта лежит влияние на антиноцицептивную систему организма, что может приводить к повышению порога болевой чувствительности, снижению восприимчивости рецепторов слизистой желудка к медиаторам воспаления [6].
Тримебутин используется преимущественно в лечении функциональной диспепсии, синдрома раздраженной кишки, диареи, кишечной непроходимости после операций [19]. В статье Э.П. Яковенко и соавт.
[20] сообщается о купировании при помощи тримебутина симптомов функциональных и диспепсических расстройств у больных с функциональными нарушениями деятельности билиарной системы, побочные эффекты у пациентов в ходе исследования не возникали.
В ряду препаратов-агонистов ОР имеется еще ряд интересных и перспективных средств для использования в гастроэнтерологической практике. Агонистом κ-рецепторов является лекарственное средство федотозин.
Показано, что ОП, стимулирующие κ-рецепторы, обладают противовоспалительным действием преимущественно за счет высвобождения цитокинов [21].
Этот опиоидный препарат способен оказывать обезболивающее действие во многом благодаря связи с нервными окончаниями волокон, входящих в состав блуждающего нерва и висцеральных нервных центров. Федотозин можно использовать в лечении синдрома раздраженного кишечника.
Продолжается поиск новых субстанций, взаимодействующих с О.Р. На основе эндогенного энкефалина разработано антидиарейное средство, получившее название нифалатид. Этот петапептид взаимодействует преимущественно с δ-рецепторами. Он демонстрирует клиническую эффективность в экспериментах на животных с хронической диареей.
Синтезированы два препарата ― алвимопан и метилналтрексон, ― которые показали высокую эффективность при атонических запорах после операций на кишечнике [22]. Заметим, что в России эти средства не зарегистрированы.
Высокоселективный κ-агонист U50488Н подавлял кишечную моторику у крыс, при этом селективный антагонист не оказывал влияния на моторику [23].
Ведутся клинические испытания препарата рацекадотрил (ацеторфан). Он представляет собой ингибитор энкефалиназы ― фермента, разрушающего энкефалиназы. При его использовании повышается уровень эндогенных энкефалинов.
Это может положительно сказываться на водно-электролитных взаимоотношениях в тонкой кишке. Рацекадотрил способен оказывать только антисекреторное действие, не влияя на моторику кишечника, что определяет отсутствие запоров по окончании терапии [18].
Проведенные клинические испытания подтвердили эффективность и безопасность нового средства [24].
Применение лекарств, взаимодействующих с ОР, насчитывает уже не одно десятилетие, накоплен огромный научный материал, объясняющий эффекты опиоидных соединений и механизм их действия, получены убедительные клинические данные. Все это стимулирует на поиск новых агонистов ОР, потенциально безопасных и активных в лечении заболеваний пищеварительной системы, что приведет к расширению арсенала гастроэнтерологических средств.
Опиоидные пептиды
Некоторые нейротрансмиттеры вызывают у людей особый интерес , в первую очередь, речь идет об эндорфинах и опиоидных пептидах. Иногда последние связывают с эндогенным или «внутренним героином» ( «heroin within»).
Опиоидные пептиды обладают быстрым эффектом , снижают интенсивность чувства боли и связаны с чувством удовольствия , например, испытываемом от вкуса шоколада.
В настоящее время механизм действия опииодных пептидов сравнительно малоизучен, однако, известно, что они модулируют большое количество сенсорных, мотивационных, эмоциональных и когнитивных функций.
Как ингибиторы нейропептидной трансмиссии , они достаточно целенаправленно влияют через хорошо разветвленные нейронный сети на трансмиссию других медиаторов , причем делают это в весьма широком диапазоне. Вообще опиоидные пептиды могут выступать в качестве прототипа для изучения и понимания многих структурно — функциональных пептидергических систем. Первые исследования, посвященные связыванию рецепторов проводились на опиоидных рецепторах нейронов.
Первые пептиды — эндогенные опиоиды, были открыты и идентифицированы в процессе изучения гипоталамических нейрогормонов: окситоцина и вазопрессина. Первая ДНК была клонирована из предшественника опиоидов — проопиомеланокортина.
, который также послужил прототипом , пригодным для декодирования разнообразных активных субстанции генов, что было в дальнейшем использовано при исследования процессов тканевой специфичности и возможных вариантов ее регуляции в разных ситуациях.
Научные исследования опиоидных пептидов активно проводятся на протяжении последних 30 лет.
Сегодня известно, что известно, что они представяют собой комплекс субтильных систем , которые можно диверсифицировать в терминах эндогенных лигандов, обладающих способностью к поразительной конвергенции на уровне разных рецепторов. В настоящее время известны три больших типа этих рецепторов.
Основываясь на результатах многочисленных исследований можно сказать, что эндогенные опиоиды вовлечены в циклические процессы , происходящие в нейронных сетях и обеспечивают контроль за ощущениями , эмоциями и играют важную роль в механизме развития зависимостей ( аддикций) не только от веществ ( препаратов), содержащих опиаты, таких как морфий или героин , но также связаны с другими несколько менее опасными, в плане формирования зависимости, и очень широко потребляемыми продуктами , как алкоголь.
Предшественники опиоидных пептидов зашифрованы в трех генах: пре- опиомеланокортине, пре- преэнкефалине и пре-продинорфине. Каждый предшественник возникает в результате комплекса пост — транслокационных модификаций, в конечном результате синтеза которых , возникает множество активных пептидов.
Эти пептиды представляют собой фрагменты последовательного формирования ( Tyr — Gly — Gly — Phe — ) общего N — терминального вещества ( «опиоидный лейтмотив»). Все эти терминали пептидов ранжируются от 5 до 31. Наибольшее количество опиоидных пептидов зашифровано в пре- проопиомеланокортине и бета — эндорфине.
Кроме того , эти предшественники зашифровывают и некоторые другие не — опиоидные пептиды: адренокортикотропный гормон , альфа меланоцит — стимулирующий гормон (альфа — MSH ) и бета — липотропного гипофизарного гормона.
Пре — проэнкефалин кодирует множественные копии Мет — энкефалина, включая две его изоформы ( гептапептид и октапептид) и простую копию Лей — энкефалина. Пре — продинорфин кодирует три опиоидных пептида начиная последовательно с Лей — энкефалина : динорфин А , динорфин В и неоэндорфин.
Мю — опиоидные рецепторы , дельта — опиоидные рецепторы и кю — опиоидные рецепторы были выделены и клонированы. (дельта — опиоидные рецепторы были клонированы первыми на мышах, что и облегчило , в дальнейшем, клонирование мю и кю — рецепторов у обезьян ).
Исследования также показали, что все три системы рецепторов входят в семейство семи трансмембранно- измеряемых G — протеин парных рецепторов. Обнаружена большая степень структурного сходства между тремя опиоидными рецепторами ( трансмембранные домены 2, 3, 7 первой и второй внутриклеточных петель). Внеклеточные петли распространяются в трех классов рецепторов, что и объясняет различное избирательное связывание (чувствительность лигандов) среди опиатных рецепторов.
Представление о роли опиоидов в модуляции чувства боли не только играет важную роль в клинической практике врача, но и и является предметом исторического интереса. Микроинъекции морфина в различные области ствола мозга вызывают анальгетический эффект, а инъекции налоксона частично снимают это обезболивающее действие , продуцируя фокальную стимуляцию в этих областях.
Эндорфины — это… Что такое Эндорфины?
Эндорфины (эндогенные (греч. ενδο (внутри) + греч. γένη (колено, род)) + морфины (от имени древнегреческого бога Морфей (греч.
Μορφεύς или Μορφέας — «тот, кто формирует сны»)) — группа полипептидных химических соединений, по структуре сходных с опиатами (морфиноподобными соединениями), которые естественным путем вырабатываются в нейронах головного мозга и обладают способностью уменьшать боль, аналогично опиатам, и влиять на эмоциональное состояние. Эндорфины образуются из вырабатываемого гипофизом вещества — беталипотрофина (beta-lipotrophin); считается, что они контролируют деятельность эндокринных желез в организме человека[1][2]. Эндорфин приводит человека в состояние эйфории, его иногда называют «природным наркотиком» или «гормоном радости». Любовь, творчество, слава, власть — любое переживание, связанное с этими и многими другими категориями человеческого существования, повышает уровень эндорфина в крови.
Содержание
|
Основные понятия
Природные опиоидные пептиды (эндогенные лиганды опиатных рецепторов) выделены впервые в 1975 г. из мозга млекопитающих.
Это были так называемые энкефалины — лейцин-энкефалин H2N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-COOH (молекулярная масса 556) и метионин-энкефалин H2N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-COOH (молекулярная масса 574), представляющие собой пептиды, различающиеся лишь концевым С-остатком.
Из экстрактов тканей гипофиза и гипоталамуса млекопитающих выделены и другие опиоидные пептиды, получившие групповое название эндорфины. Все они в N-концевой области молекулы содержат обычно остаток энкефалина.
Все эндогенные опиоидные пептиды синтезируются в организме в виде крупных белков-предшественников, из которых они освобождаются в результате протеолиза. Известны три различных белка-предшественника опиоидных пептидов: проэнкефалин, проопиомеланокор-тин и продинорфин.
Пространственное строение энкефалинов сходно с морфином. Энкефалины и эндорфины обладают обезболивающим действием (при их введении непосредственно в мозг), снижают двигательную активность желудочно-кишечного тракта, влияют на эмоциональное состояние. Действие опиоидных пептидов исчезает через несколько секунд после введения налоксона — антагониста морфина.
Одновременно с осуществлением полного химического синтеза природных опиоидных пептидов интенсивно изучаются их разнообразные синтетические аналоги.
Особое внимание уделяется синтезу аналогов опиоидных пептидов, обладающих повышенной устойчивостью к действию протеолитических ферментов.
Некоторые синтетические аналоги опиоидных пептидов проявляют морфиноподобную активность при периферическом введении.
Механизмы опиатной наркомании включают конкурентное связывание наркотических веществ с рецепторами эндорфинов.
Структурная формула эндорфина NH2-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-His-Lys-Lys-Gly-Gln-COOH
Эндорфины часто возникают «в связке» с выделением адреналина. При долгих тренировках в организме выделяется адреналин, усиливается боль в мышцах и, вследствие этого, начинают вырабатываться эндорфины, которые уменьшают боль, повышают реакцию и скорость адаптации организма к нагрузкам.
Функции
Выработка эндорфинов увеличивается в ответ на стресс с целью уменьшения болевых ощущений. Было установлено, что эндорфины выделяются у лабораторных животных, подвергающихся периодическим электрическим ударам в металлической клетке. Кроме того, считается, что эндорфины производятся в организме человека во время сражения, что позволяет до определённой степени игнорировать боль.
Подобно широко известным искусственным агонистам опиоидных рецепторов (морфин, героин), природные опиоидные пептиды влияют на настроение, из-за чего эндорфины называют «гормонами счастья»[3][4].
См. также
Примечания
- ↑ Эндорфины, под ред. Э. Коста, М. Трабукки, пер. с англ., М., 1981.
- ↑ Якубке Х.-Д., Ешкайт X., Аминокислоты, пептиды, белки, пер. с нем., М., 1985, с. 289-95.
- ↑
Эндогенные опиатные пептиды
Эндогенные опиатные пептиды — энкефалины и эндорфины — присутствуют в гипоталамусе и в головном мозге, в эндокринных железах (гипофизе, надпочечниках, яичниках и семенниках) и в пищеварительном тракте (включая поджелудочную железу).
Эти пептиды составляют класс, состоящий приблизительно из 10-15 веществ, молекула каждого из которых включает в себя от 5 до 31 аминокислоты.
Некоторые из них делят общие пути биосинтеза и секреции с такими гормонами, как адренокортикотропный (АКТГ), а-меланоцитостимулирующий (a-МСГ), ß-меланоцитостимулирующий (ß-МСГ) и ß-липотропный (ß-ЛПГ).
Они обладают:
- морфиноподобным анальгезирующим действием;
- влиянием на поведенческие реакции;
- способностью функционировать в качестве нейромедиаторов и нейромодуляторов.
Действительно, эти пептиды могут играть определенную роль в осуществлении многих функций, таких как память, способность к облучению, реакция на стресс, размножение, передача болевых импульсов и регуляция аппетита, температуры тела и дыхания.
Кроме того, с действием энкефалинов и эндорфинов могут быть связаны реакция на плацебо, обезболивание посредством акупунктуры, индуцированная стрессом аменорея и патогенез шока. Во взаимосвязи с эндорфинами могут находиться и такие феномены, как седативное действие, раздражительность, возбуждение, буйное поведение, каталепсия, нарколепсия и кататония.
Другие поведенческие феномены, такие как привычка к курению, алкоголизм, наркомания, могут отражать биохимические нарушения в этой системе.
Биологические эффекты и возможная роль эндогенных опиатов в различных физиологических феноменах
- Обезболивание.
- Состояние, подобное кататонии.
- Судорожные припадки.
- Регуляция температуры тела.
- Контроль за аппетитом функция размножения (эндокринная).
- Сексуальное поведение.
- Снижение артериального давления.
- Реакция на стресс.
- Высвобождение гормонов гипоталамуса/гипофиза.
- Изменение памяти.
- Регуляция дыхания.
- Модулирование иммунного ответа.
Изучение энкефалинов и эндорфинов началось с обнаружения опиатных рецепторов, которые были выявлены и охарактеризованы до того, как были выделены первые эндогенные опиатные пептиды.
Существование рецепторов, связывающих алкалоиды опиума, такие как морфин, в центральной нервной системе и других тканях вызвало к жизни телеологический вопрос о причине их существования.
Кажется невероятным, чтобы эти рецепторы существовали для обеспечения взаимодействия с экзогенно вводимыми лекарственными средствами; было постулировано существование эндогенных веществ с морфиноподобными свойствами и были предприняты усилия для их выявления.
В 1975 г. Hughes и Kosteriitz с соавт. опубликовали сообщение об открытии ими двух небольших (молекулы состоят из 5 аминокислот) пептидов головного мозга, которые связываются с опиатными рецепторами и являются более сильнодействующими веществами, чем морфин. Они назвали эти вещества энкефалинами (что означает «в голове»).
Через несколько месяцев из гипоталамо-гипофизарных экстрактов было выделено еще три опиатных пептида, размер молекулы которых был больше, чем у молекул энкефалинов, и их назвали эндорфинами (сокращение от слов «эндогенный морфин»). Позднее к этому списку были добавлены динорфин, a-неоэндорфин и другие вещества.
Термин «эндорфин» используется некоторыми авторами в качестве общего названия всех опиатных пептидов.
Нейрофизиология эндогенных опиатных пептидов. Анатомическая локализация. ß-эндорфин присутствует в гипофизе и в головном мозге.
В гипофизе человека АКТГ и эндорфинсодержащие клетки обнаруживаются в переднемедиальной области передней доли, у задней границы передней доли и в нервных волокнах задней доли.
По данным гистохимических исследований в гипофизе выявляют самое высокое содержание эндорфинов в организме.
Нейроны, в которых происходит биосинтез эндорфина, располагаются в гипоталамусе и имеют длинные отростки, проникающие в другие отделы головного мозга. Например, отделы головного мозга, связанные с лимбической системой, содержат значительные количества иммунореактивного ß-эндорфина, что позволяет предположить наличие его влияния на память, способность к обучению и эмоции.
Нейроны, содержащие энкефалины, еще шире распространены в центральной нервной системе. Концентрации энкефалинов особенно высоки в заднем столбе спинного мозга, т. е. в той области, которая содержит опиатные рецепторы и проводящие пути, участвующие в передаче болевых импульсов. Энкефалины присутствуют также в пищеварительном тракте.
Их концентрации в нервном сплетении мышечной оболочки кишечника выше, чем в головном мозге. Энкефалины синтезируются в хромаффинных клетках надпочечников и хранятся вместе с катехоламинами в тех же самых секреторных гранулах. Высвобождение энкефалина происходит как часть симпатической реакции на стресс вместе с высвобождением адреналина и норадреналина.
Аналогично этому концентрации энкефалинов в крови высоки при феохромоцитоме.
Передача болевых импульсов и уменьшение боли. Эндогенные опиатные пептиды играют определенную роль в регуляции передачи болевых импульсов.
В заднем роге спинного мозга энкефалины высвобождаются интерцептивными нейронами, которые взаимодействуют с афферентными волокнами болевой чувствительности, идущими с периферии.
Эти передающие болевые импульсы волокна образуют синапсы в сером веществе заднего рога с вторым комплектом нейронов; эти волокна поднимаются вверх через ствол спинного мозга и пересекают его, образуя латеральный спиноталамический путь.
Высвобождение энкефалинов (на которое могут влиять нисходящие нейроны из вышерасположенных центров) подавляет выделение вещества Р (медиатора, опосредующего передачу болевых импульсов) из афферентных волокон, входящих в состав заднего рога.
Микроинъекции ß-эндорфина в центральную нервную систему у животных вызывают обезболивание.
Электрическая стимуляция областей головного мозга, участвующих в передаче болевых импульсов, таких как перивентрикулярная серая область, вызывает обезболивание, сопровождаемое увеличением концентрации эндорфинов и энкефалинов в цереброспинальной жидкости.
У лишенной коры головного мозга кошки локальное введение энкефалина селективно блокирует самопроизвольное включение нейронов, участвующих в передаче болевых импульсов.
Что касается людей, то повышенные уровни содержания ß-эндорфина были обнаружены в цереброспинальной жидкости больных, страдающих хроническими болями, вызванными злокачественными опухолями или каузалгией.
Как и у животных, электрическая стимуляция соответствующих мест в перивентрикулярной области у людей вызывает обезболивание, сопровождаемое увеличением концентрации иммунореактивного ß-эндорфина, а введение ß-эндорфина в цереброспинальную жидкость больных, страдающих злокачественными опухолями в четвертой стадии, приводит к долговременному обезболиванию без развития морфиноподобных системных побочных эффектов.
Акупунктура и эффекты плацебо. Эндогенные опиатные пептиды могут опосредовать обезболивание, вызванное с помощью акупунктуры.
В ряде исследований было установлено, что обезболивание в результате акупунктуры сопровождалось увеличением уровня содержания эндорфинов в цереброспинальной жидкости, в то время как одновременное с акупунктурой введение налоксона (антагониста опиатов) блокировало это обезболивание.
Таким же образом действие плацебо может являться отражением способности организма призывать на помощь систему эндогенных опиатных пептидов.
При проведении исследований, источником болевых импульсов в которых служила экстракция зуба, обезболивание, достигнутое с помощью плацебо, устранялось введением налоксона. Аналогично этому феномены толерантности к плацебо и зависимости от него согласуются с известными свойствами системы эндогенных опиатов.
Влияние эндогенных опиатов на поведение. Введение опиатных пептидов животным в дозах, меньших, чем необходимые для достижения обезболивания, приводит к развитию специфических и поразительных поведенческих реакций.
У крыс, которым внутрицеребрально вводили ß-эндорфин, развилось состояние, подобное кататонии вследствие тяжелых гипокампальных судорожных припадков. Наблюдаются также некоторые стереотипные формы поведения, такие как «встряхивания вымокшей собаки».
У кошек развивается реакция ярости.
Загрузка...
