Регуляция эритропоэза. Эритропоэтин. Половые гормоны и эритропоэз.

Регуляция эритропоэза. Эритропоэтин. Половые гормоны и эритропоэз. Эритропоэтин. Лицензия: Envato Elements Item

Анализ на эритропоэтин (ЭПО) проводится при диагностике заболеваний крови и почек, а также у спортсменов. Зная уровень эритропоэтина, можно контролировать реакцию на лечение анемии, гиперемии и малокровия. Тест на эритропоэтин обычно проводится в комплексе с общим анализом крови и определением гематокрита.

Что такое эритропоэтин?

Эритропоэтин – гормон, секретируемый в основном почками и в небольших количествах печенью (в жизни плода). Это молекула из группы α2-глобулинов, нечувствительная к изменениям температуры и рН. ЭПО производится в ответ на гипоксию, играющую ключевую роль в стимулировании костного мозга к выработке эритроцитов. Также синтез ЭПО может стимулироваться гормонами щитовидной железы. 

Физиологическая роль эритропоэтина заключается в стимулировании роста предшественников эритроцитов в костном мозге.

В результате воздействия на рецепторы незрелых форм эритроцитов в костном мозге ЭПО ускоряет их размножение, дифференцировку до зрелых стадий и высвобождение в кровь, благодаря чему они могут выполнять там свою функцию и обеспечивать повышенное количество кислорода тканям в условиях повышенной потребности организма.

Эритроциты – это клетки, участвующие в транспорте кислорода, отсюда и увеличение их количества в ответ на действие эритропоэтина. Повышение концентрации кислорода в крови тормозит выработку эритропоэтина почками.

Более высокие уровни эритропоэтина наблюдаются:

  • у людей, живущих в высокогорных районах, где низкая концентрация кислорода в атмосферном воздухе;
  • у заядлых курильщиков;
  • у людей с заболеваниями легких;
  • у больных со злокачественными опухолями почек. 

Высокий уровень эритропоэтина приводит к гиперемии, осложняется тромбоэмболией или инфарктом.

В свою очередь, при заболеваниях почек секреция эритропоэтина снижается, приводя к анемии, связанной с недостаточной выработкой эритроцитов костным мозгом. Также протекают с анемией, связанной с отсутствием нормальной реакции костного мозга на ЭПО, нарушения функции костного мозга.

Применение эритропоэтина в медицине

Рекомбинантный эритропоэтин человека (rh-EPO), синтезированный для фармацевтической промышленности, успешно применяется в качестве препарата, стимулирующего выработку эритроцитов костным мозгом у больных при некоторых анемиях. ЭПО позволяет улучшить показатели эритроцитов без необходимости переливания крови у больных с хроническими заболеваниями почек.

Также ЭПО используется спортсменами в качестве допинга в дисциплинах на выносливость — езде на велосипеде, беге, лыжах.

В этом случае эритропоэтин повышает работоспособность организма, улучшая способность крови связывать и транспортировать кислород к мышцам, но также повышает риски развития тромбоэмболии и гипертонии.

Использование допинга запрещено и выявление эритропоэтина в крови заканчивается дисквалификацией спортсмена.

Когда назначается анализ на эритропоэтин?

Исследование уровня эритропоэтина назначается:

  • при диагностике и дифференциации причин анемии – состояния, когда понижен уровень эритроцитов и гемоглобина;
  • при дифференциации причин полицитемии – ситуация, когда организм вырабатывает слишком много эритроцитов;
  • при мониторинге течения и лечения некоторых видов рака (эритропоэтинпродуцирующих опухолей), заболеваний почек и костного мозга;
  • при лечении анемии для прогнозирования ответа на лечение;
  • как контроль использования допинга в спортивной медицине.

Симптомы при которых нужно сдать анализ на ЭПО:

  • Симптомы анемии: одышка, головокружение, снижение толерантности к физической нагрузке, ускоренное сердцебиение, бледная кожа, сухие ломкие волосы и ногти.
  • Симптомы полицитемии: гипертония, головная боль и головокружение, нарушения зрения, шум в ушах, зуд и шелушение покрасневшей кожи, особенно после купания.
  • Симптомы патологий костного мозга: петехии и кровоизлияния в коже, нарушения свертываемости крови, рецидивирующие инфекции, свидетельствующие о недостаточном иммунитете.
  • Другие симптомы: увеличение печени, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, синева губ и пальцев.

Также назначают анализ при тромбозе вен нижних конечностей, инсульте, инфаркте.

Эритропоэтин – как делают анализ

Для анализа на EPO нужен образец венозной крови из локтевой вены. Специальной подготовки к исследованию уровня эритропоэтина не требуется, но важно соблюсти ряд ограничений:

  • анализ сдается натощак – нельзя есть и пить сладкие напитки 8 часов до обследования; 
  • за 8-12 часов до забора крови нужно воздерживаться от серьезных физических нагрузок;
  • в связи с суточной вариабельностью высвобождения ЭПО целесообразно сдавать анализ утром.

Из-за сложной методики анализа образца крови на содержание ЭПО результаты приходится ожидать до 7 рабочих дней. Результат обследования передается лечащему врачу, учитывающему при постановке диагноза уровень эритропоэтина, клинический анамнез возможных заболеваний крови и текущее состояние здоровья пациента.

Эритропоэтин – нормы. Интерпретация результатов анализа

Концентрация ЭПО в сыворотке крови в физиологических условиях очень низкая. Норма эритропоэтина в плазме здорового взрослого человека – около 4,3-29 МЕ/л (референсные значения).  Существенных различий у женщин и мужчин нет. Максимальная концентрация у здоровых людей наблюдается ночью, а самая низкая в утренние часы.

Референсные значения, принятые отдельными лабораториями, могут отличаться. Это связано с различными аналитическими методами, с возрастом и полом пациентов и их клиническим состоянием (например, беременностью).

Повышенный эритропоэтин – причины

Патологическое повышение концентрации ЭПО может быть:

  • Первичным. Активная выработка эритропоэтина происходит при раке почки, опухоли Вильмса, раке печени. Слишком высокое количество эритроцитов в сосудах (полицитемия) приводит к повышению вязкости крови, что становится причиной гипертонии, образования тромбов, приводящих к инфарктам и инсультам.
  • Вторичным. В ответ на повреждение костного мозга, при правильно функционирующих почках, повышается выработка ЭПО, чтобы стимулировать его к работе. Такое состояние называется вторичной полицитемией. Нарушения в костном мозге могут быть первичными или появляться после химио-, лучевой терапии.

Повышенный уровень эритропоэтина возникает у больных со следующими патологиями:

  • полицитемия;
  • болезни сердца;
  • гемолитическая анемия;
  • апластическая анемия, связанная с нарушением функции костного мозга, когда костный мозг под воздействием токсических факторов, лекарств, облучения или инфекции перестает вырабатывать клетки крови;
  • железодефицитная анемия – из-за пониженного содержания кислорода в крови;
  • заболевания легких;
  • апноэ во сне;
  • наличие других факторов, стимулирующих его секрецию – применение анаболических стероидов, кисты почек, синдром Кушинга.

Физиологически повышение концентрации ЭПО в плазме может происходить в состояниях повышенной потребности в кислороде в качестве компенсации, при сохранении нормальной функции почек. Высокий уровень ЭПО характерен для спортсменов, тренирующихся в горных районах, беременных женщин и курящих.

Пониженный эритропоэтин – причины

Если почки больного повреждены и не производят достаточного количества эритропоэтина, то вырабатывается мало красных кровяных телец, развивается анемия. Это же происходит, когда костный мозг человека не реагирует на стимуляцию ЭПО при врожденных или приобретенных заболеваниях или в ходе хронических воспалений.

Низкий эритропоэтин бывает у пациентов:

  • С анемией, вызванной заболеванием почек. Низкая концентрация эритропоэтина, сопровождающая анемию, указывает на нефрогенную причину анемии, как это имеет место при хроническом заболевании почек.;
  • Страдающих хронической уремией. 
  • С аутоиммунными и ревматическими воспалительными заболеваниями (системная красная волчанка, ревматоидный артрит). В этом случае воспалительные процессы приводят к нарушению действия ЭПО на клетки костного мозга.
  • С остеопластическими заболеваниями костного мозга. При полицитемии вера в костном мозге появляется клон клеток, рост и количество которых выходит из-под контроля. Затем почки угнетают выработку ЭПО, чтобы дополнительно не стимулировать костный мозг к работе.

Эритропоэтин у спортсменов

У спортсменов уровень эритропоэтина в сочетании с изучением других параметров анализа крови, включая количество эритроцитов и гематокрит, регулярно проверяется перед спортивными соревнованиями. Нормы эритропоэтина для спортсменов не отличаются от общих норм.

ЭРИТРОПОЭТИН: ОТКРЫТИЯ И ДОСТИЖЕНИЯ

Эритропоэтин, гормон эритропоэза, в противоположность многим «классическим» гормонам, прошел длинный путь через череду открытий и заблуждений  к потрясающим научным и клиническим достижениям.

Несмотря на все былые неудачи, разочарования и трудности,  этот «мифический» или «неуловимый» объект неустанных поисков ученых стал реальностью, обрел молекулярно-генетические очертания и, что особенно важно, нашел широкое клиническое применение.

Сквозь сомнения и неудачи

Постоянный уровень эритроцитов в организме поддерживается строгой координацией между образованием и разрушением клеток красной крови (эритроидных клеток).

В нормальных условиях эти противоположные процессы находятся в состоянии устойчивого динамического равновесия, которое поддерживается регуляторными механизмами.

Долгое время считали,  что фактором, регулирующим эритропоэз, является величина кислородного напряжения в костном мозгу.

Предполагалось, что костный мозг даже в норме испытывает некоторое кислородное голодание, которое оказывает прямое стимулирующее действие на эритропоэз. Эта «гипоксическая» теория находила подтверждение в опытах и наблюдениях, показавших резкое увеличение образования эритроцитов при понижении парциального давления в воздухе, и, следовательно, в крови.

Однако прямое стимулирующее влияние гипоксии на эритропоэз доказать не удалось.

Напротив, выяснилось, что для усиления деятельности эритроидного костного мозга необходимо нормальное или даже повышенное содержание кислорода.

После тщательных и многолетних исследований удалось установить, что гипоксия стимулирует эритропоэз в костном мозгу не прямо, а путем образования гуморального медиатора — эритропоэтина.

Читайте также:  Антирейтинг производителей лекарств с наибольшим числом брака за 2013 год

Столетие со дня рождения гипотезы о гуморальной регуляции эритропоэза можно условно разделить на три периода: 1) гуморально-клеточный, 2) молекулярно-генетический и 3) клинический.

В 1906 г. Carnot и Deflandre впервые обнаружили, что сыворотка крови кроликов, полученная через 20 часов после кровопускания, стимулирует эритропоэз у  нормальных кроликов-реципиентов. После парентерального введения такой «анемической» сыворотки у животных развивался эритроцитоз с нормобластической гиперплазией и увеличением числа митозов в костном мозгу.

Стимулирующее действие сыворотки авторы этого открытия объясняли появлением в ней эритропоэтически активного вещества,  названного ими «гемопоэтином».

Эритропоэтическая активность была обнаружена также и в сыворотке крови животных, помещенных на несколько часов в барокамеру с низким парциальным давлением кислорода, а также после введения гемолитического яда — фенилгидразина.

В 30-х годах появились сообщения нескольких авторов, которые отрицали или ставили под сомнение присутствие «гемопоэтина» в сыворотке крови анемизированных или «гипоксических» животных. Эти работы на два десятилетия значительно ослабили интерес ученых к концепции о гуморальной регуляции эритропоэза.

Однако в начале 50-х годов появились новые и оригинальные данные, убедительно доказавшие существование «гемопоэтина». В 1950 г.

Reissman на парабиотических крысах доказал, что влияние гипоксии на костный мозг осуществляется не прямым путем, а посредством образования гуморального фактора, названного «эритропоэтином», объяснял неудачу некоторых прежних опытов слишком малым количеством вводимой сыворотки. И действительно, Erslev в 1953 г.

после введения нормальным кроликам «анемической» плазмы по 50 мл ежедневно в течение 4 дней наблюдал на 5-6-й день от начала инъекций повышение числа ретикулоцитов в 3-4 раза, а после 13  инъекций — значительное увеличение числа эритроцитов, величины гематокрита и процента эритроидных клеток в костном мозгу.

Дальнейшим толчком к изучению эритропоэтина послужили клинические наблюдения над случаями вторичного эритроцитоза у пациентов с незаращенным боталловым протоком (Stohlman, 1954).

У этих пациентов насыщение и давление О2 в крови подключичной артерии и в костном мозгу грудины было нормальным, тогда как эти величины в бедренной артерии и в костном мозгу подвздошной кости — значительно уменьшены.

Однако и в нормально оксигенированном костном мозгу грудины и в гипоксическом костном мозгу подвздошной кости была обнаружена эритроидная гиперплазия. Эти наблюдения исключали прямое стимулирующее влияние гипоксии на костный мозг и доказывали ее действие посредством образования эритропоэтина.

Итак,  эритропоэтин (ЭПО) образуется в условиях гипоксии. Но в каком органе или в какой ткани? Вопрос о месте образования ЭПО в организме был спорным и противоречивым, пока в 1957 г.

в лаборатории    Jacobson не было обнаружено, что после двухсторонней нефрэктомии крысы и кролики утрачивают способность реагировать на кровопускание или на введение солей Co++ (вызывают тканевую гипоксию) повышением титра ЭПО в плазме.

Проведенные в дальнейшем многочисленные и разнообразные экспериментальные и клинические наблюдения установили непреложный факт, что главным местом образования ЭПО являются почки.

В 60-е годы появились первые работы по изучению механизмов на клеточном и молекулярном уровнях, были разработаны высокочувствительные методы определения ЭПО в сыворотке крови (с-ЭПО) и методы клонирования коммитированных эритроидных предшественников — бурстобразующих и колониеобразующих эритроидных единиц (БОЕ-Э и КОЕ-Э). В 1976 г. Международной комиссией по биохимической номенклатуре (JUPAC-JUB) ЭПО был признан гормоном и включен в Международную классификацию пептидных гормонов.

Гипоксия — главный стимул для образования ЭПО.

Под ее влиянием кислородный сенсор в почках индуцирует синтез гормона, который поступает в циркуляцию крови и действует на клетки-мишени в костном мозгу (БОЕ-Э и КОЕ-Э) В результате взаимодействия между ЭПО, ЭПО-чувствительными клетками (ЭЧК) и их микроокружением возникает ответная реакция, а именно — дифференциация, пролиферация и созревание эритроидных предшественников. Кроме того, ЭПО предотвращает апоптоз эритроидных предшественников, то есть способствует их выживаемости, уменьшая таким образом неэффективный эритропоэз.

Выделение гена

Молекулярно-генетический период истории ЭПО начинается с успешного выделения и очистки нескольких миллиграммов гормона из огромного количества мочи (1500 л) пациентов с апластической анемией в 1977 г. По биохимической природе ЭПО относится к группе кислых гликопротеинов.

Эти соединения представляют собой белки, содержащие в качестве простетических групп гетеросахариды с небольшим числом моносахаридных остатков, присоединенных ковалентно к полипептидной цепи. Такие конзюгированные с углеводами белки обладают характерной повышенной растворимостью и термостабильностью.

Первичная структура ЭПО стала известной в 1980 г. в связи с успехами в области молекулярной биологии. Клонирование и экспрессия гена ЭПО, расположенного на хромосоме 7 в области 11-22, позволили охарактеризовать молекулярные процессы синтеза ЭПО. На модели «эндокринной» почки по Г.

Селье было показано, что биогенез ЭПО происходит по обычной схеме образования белка и включает в себя депрессию синтеза РНК, специфичных для гормона (Е.Морщакова, 1978).

После успешного выделения и клонирования ЭПО-гена в разных лабораториях были разработаны модели O2-ceнcopныx механизмов экспрессии ЭПО-гена (Fandrey, 1990; Fisher, 1993). На основании предложенных моделей можно сделать заключение, что существуют, вероятно, множественные пути восприятия кислорода в ЭПО-продуцирующих клетках.

Клеточные сенсоры О2 дают возможность клеткам «зондировать» наличие кислорода в их окружении и регулировать функции клетки-продуцента ЭПО. Эти функции направлены на ликвидацию любого несоответствия между потребностями в кислороде и снабжением им.

Наиболее привлекательной гипотезой,  на наш взгляд, является идея о вовлечении гемового белка в молекулярные механизмы кислородного сенсора в ЭПО-продуцирующих клетках. Механизмы могут быть связаны с окси-деоксиконформационными изменениями гемового белка или с продукцией реактивных   видов кислорода из молекулярного.

  Областью почки, где располагаются О2-сенсорные и ЭПО-вырабатывающие клетки  является корковый слой.

Функции ЭПО передаются посредством специфического ЭПО-рецептора (ЭПО-Р). Недавнее клонирование ЭПО-Р-гена значительно облегчило молекулярный анализ структуры и функции этого рецептора. Ген для ЭПО-рецептора обнаружен на хромосоме 19 у человека; он кодирует белок, состоящий из 507 аминокислот и содержащий одну связанную с мембраной область. ЭПО связывается с двумя молекулами ЭПО-Р.

Это приводит к гомодимеризации рецептора с последующей активацией нескольких путей сигнальной трансдукции (передачи сигнала). ЭПО генерирует сигналы как для дифференциации, так и для пролиферации эритроидных коммитированных предшественников.

Эритроидная дифференциация в молекулярном аспекте означает экспрессию генов, определяющих синтез специфических белков эритрона, главным образом гемоглобина.

Нормальная функция системы эритрона обусловлена тремя основными компонентами: нормальной почечной продукцией ЭПО, функционирующим эритроидным костным мозгом и адекватным снабжением субстратами (железом). Дефект какого-либо из этих компонентов может привести к развитию анемии. Показателем почечной продукции ЭПО является содержание ЭПО в сыворотке крови.

Продукция ЭПО регулируется в узких пределах, и уровень с-ЭПО не повышается за пределы нормы (6-25 мМЕ/мл) до тех пор, пока концентрация Hb не падает ниже 100-120 г/л. При наличии нормального ЭПО-образующего аппарата в почках уровни гормона в сыворотке повышаются экспоненциально уменьшению концентрации Hb или гематокрита.

В этих случаях почечная продукция ЭПО в ответ на вызванную анемией гипоксию является адекватной. Примерами адекватной продукции ЭПО могут быть: железодефицитная анемия, гемолиз,  кровопотеря, апластическая анемия, неэффективный эритропоэз.

При неадекватной продукции ЭПО в ответ на анемию наблюдается ослабление или даже утрата регулируемой зависимости с-ЭПО от уровня Hb относительно такой зависимости у «эталонных» пациентов с адекватной реакцией ЭПО на данную степень анемии. Как правило,  в качестве эталона используют корреляцию уровней с-ЭПО и Hb у пациентов с железодефицитной анемией.

Неадекватная продукция ЭПО наиболее часто наблюдается у пациентов с хронической почечной недостаточностью, хроническими болезнями,  злокачественными новообразованиями.

«Клиническая эра»

Революционным событием в истории ЭПО стало получение реком-бинантного человеческого ЭПО (рч-ЭПО) методами генной инженерии. Разработка методов получения рч-ЭПО была кооперативной, многонациональной и включала усилия ученых и специалистов   фармацевтических компаний.

Испытания полученного препарата (эпоэтин-альфа) на животных, донорах-добровольцах и в клинике были проведены в Европе, США, Канаде и в Японии и дали блестящие результаты. Препарат оказался высокоэффективным и почти без побочных эффектов.

Первые публикации результатов клинических испытаний рч-ЭПО для лечения анемии пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) появились уже в 1986-87 гг.

Результаты превзошли все ожидания, и началась «клиническая эра» ЭПО, который стал использоваться для лечения целого ряда анемий с низкой и неадекватной продукцией эндогенного гормона.

В настоящее время рекомбинантный человеческими ЭПО является альтернативой гемотрансфузиям.

Главными целями применения рч-ЭПО являются: профилактика и лечение анемии, уменьшение или исключение объема и количества гемотрансфузий и улучшение качества жизни пациентов.

Все препараты рч-ЭПО хорошо переносятся, дают высокий процент ответной реакции (от 70 до 95% пациентов) и могут применяться в амбулаторных условиях и даже на дому.

Читайте также:  Питание. Классификация организмов в соответствии с источниками энергии и углерода.

Клиническое применение рч-ЭПО

Заместительная    терапия (низкий уровень эндогенного ЭПО):

1. Хроническая почечная недостаточность.

2. Злокачественные новообразования.

3. Хронические болезни.

4. Недоношенность.

5. ВИЧ-инфекция.

6. Беременность.

Поддерживающая терапия:

1. После химио- и лучевой терапии.

2. После трансплантации костного мозга/стволовых клеток.

Стимулирующая терапия (повышение Hb выше нормы):

1. Хирургия (до и после операции).

2. Ситуации, когда запрещены гемотрансфузии (например, у секты иеговистов).

Другие   случаи:

1. Острая почечная недостаточность.

2. Критические состояния.

3. Нейропротекция.

4. Ишемическая болезнь сердца.

В нашем научно-клиническом центре (Рязанский филиал) рч-ЭПО с успехом используется для лечения и профилактики анемии при злокачественных новообразованиях, для лечения анемии недоношенных детей и анемии хронических болезней, при критических состояниях. Наш 12-летний опыт применения рч-ЭПО в педиатрической практике показал важность использования ряда критериев,  определяющих тактику ведения пациентов при ЭПО-терапии. Такими критериями являются:

1. Уровень эндогенного (сывороточного) ЭПО — с-ЭПО.

2. Уровень гемоглобина, гематокрита и число ретикулоцитов.

3. Целевой уровень гемоглобина или гематокрита, который планируется достичь в результате лечения.

Анализ этих критериев при различных видах анемии позволяет спланировать дозировку и режим ЭПО-терапии. Рациональный протокол применения рч-ЭПО особое значение имеет в детской клинике,  где замена гемотрансфузий на рч-ЭПО является одной из главных задач для врача.

В силу исторических и физиологических причин активация и сигнализация системы ЭПО/ЭПО-Р хорошо изучены в эритроидных клетках. Поэтому была принята догма, что ЭПО действует только на эти клетки.

Однако совсем недавно стало ясно, что ЭПО-Р экспрессируется во многих органах и тканях (головной мозг, сердце, эндотелий, матка, женские и мужские репродуктивные органы, глаз). Наиболее активно при этом изучалась биология ЭПО в ЦНС.

Оказалось, что ЭПО продуцируется нейронами и астроцитами и является биологически активным. В паракринной системе мозга ЭПО связывается с рецептором на смежной клетке и поэтому не поступает в циркуляцию крови.

Система ЭПО/ЭПО-Р в ЦНС оказывает антиапоптозное, антиоксидантное и прямое нейротрофическое действие, а также стимулирует ангиогенез (капиллярные эндотелиальные клетки вырабатывают нейротрофины).

Таким образом, существует, вероятно, три отличных друг от друга системы действия ЭПО: 1) эндокринная, гормональная система, в которой ЭПО действует как гормон (он вырабатывается в одной ткани и транспортируется в плазме к ткани-мишени, 2) паракринная система, где клетки вырабатывают ЭПО, который связывается с рецепторами на смежных клетках, 3) аутокринная система, в которой сама клетка вырабатывает и использует ЭПО.

Экспрессия ЭПО-Р и ЭПО играет особенно важную роль (кроме доминирующего значения в регуляции эритропоэза) в ЦНС.

Различные исследования свидетельствуют о том, что ЭПО оказывает трофический и защитный эффекты в поврежденной ЦНС целым рядом механизмов, включая антиапоптозный и антивоспалительный механизмы, а также иммунную и электрофизиологическую модуляцию.

Изменения в экспрессии ЭПО-Р играют ключевую роль в активации этих механизмов.

В исследованиях человеческого головного мозга после ишемии и/или гипоксии ЭПО был определим в сосудистой ткани и в воспалительных клетках, а ЭПО-Р обнаруживался в кровеносных сосудах и в отростках нейронов и астроцитов в пределах инфарктов и в периинфарктной зоне. На моделях животных было показано, что внутривенное введение рч-ЭПО оказывает нейропротекторное действие после ишемии мозга, механической травмы, интоксикации, воспаления и дегенерации мозговой ткани.

Система ЭПО/ЭПО-Р выполняет защитную роль не только при повреждении ЦНС, но и при повреждениях других органов (например, при ишемической болезни сердца). Таким образом, полное изучение системы ЭПО/ЭПО-Р может значительно расширить терапевтическое использование рч-ЭПО не только для лечения анемии, но и в направлении регенерации и восстановления поврежденных тканей и органов.

  • Анатолий ПАВЛОВ, 
  • профессор.
  • Елена МОРЩАКОВА,
  • профессор.
  •  Рязанский филиал ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии.

Эритропоэтин: что это и как он помогает получать достаточно кислорода?

Эритропоэтин помогает нашим клеткам получать достаточно кислорода, а еще позволяет добиться успехов в спорте. Разбираемся, как работает это вещество, чем опасен его дефицит, и при чем здесь генетика.

Содержание

Что такое эритропоэтин?

Эритропоэтин — это гормон, который помогает организму поддерживать оптимальный уровень кислорода. Для этого он стимулирует производство красных кровяных телец или эритроцитов.

https://www.youtube.com/watch?v=FHhx1cJdlHs\u0026t=626s

Эритроциты обеспечивают наши ткани кислородом и выводят углекислый газ. Когда уровень кислорода падает, эритропоэтин помогает восполнить потери за счет усиленного производства эритроцитов и гемоглобина. Вот как это происходит:

В почках есть специализированные клетки, которые могут определить, что уровень кислорода в крови низкий. Если это так, почки вырабатывают больше эритропоэтина. Гормон запускает созревание гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге. Это предшественники эритроцитов, которые с помощью эритропоэтина превращаются в полноценные клетки.

Чем опасен недостаток эритропоэтина?

Если выработка эритропоэтина снижена или нарушена, уровень кислорода в крови остается низким или будет падать дальше. Это опасно, потому что приводит к нескольким патологиям, включая анемию и гипоксию. При них ткани организма получают недостаточное количество кислорода и не могут нормально функционировать.

Симптомы анемии:

  • усталость
  • головокружение
  • одышка
  • слабость
  • головные боли
  • бледная кожа
  • учащенное сердцебиение

Недостаток эритропоэтина также снижает способность организма адаптироваться к перепадам высот и интенсивной физической нагрузке.

К пониженному уровню эритропоэтина могут приводить такие заболевания, как СПИД, воспалительные заболевания и некоторые виды рака. Недостаток кислорода может усугублять течение этих и других хронических заболеваний.

Легкие случаи анемии могут не требовать никакого лечения, особенно при отсутствии симптомов. Однако в более тяжелых случаях могут потребоваться добавки железа или стимулирующие выработку эритропоэтина препараты.

Терапия эритропоэтином показала себя как эффективное лечение анемии у пациентов с хронической болезнью почек, а также у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, ВИЧ и перенесших трансплантацию органов.

Что значит избыток эритропоэтина?

Повышение уровня эритропоэтина заставляет костный мозг производить больше красных кровяных телец. Постоянно повышенный уровень этого гормона сигнализирует о хронической нехватке кислорода в крови, например, из-за железодефицитной анемии. Также повышение уровня эритропоэтина может вызывать опухоль, выделяющая гормон. Например, почечно-клеточная карцинома.

В редких случаях слишком большое количество эритроцитов может вызвать состояние, известное как вторичная полицитемия. Она связана с рядом серьезных рисков для здоровья:

  • повышенная вязкость крови
  • менее эффективное кровоснабжение и насыщение кислородом
  • высокое кровяное давление в легких
  • опасные для жизни тромбы
  • инсульт

Стоит ли применять эритропоэтин в спорте?

В последние десятилетия профессиональные спортсмены обнаружили значительную пользу эритропоэтина. Этот гормон значительно повышает поглощение кислорода тканями, что может увеличить выносливость и работоспособность.

Эритропоэтин входит в группу допинговых препаратов крови, которые запрещены Медицинской комиссией Международного олимпийского комитета (МОК) и Всемирным допинговым агентством. Одной из причин запрета стал высокий риск для здоровья.

Использование эритропоэтина в качестве допинга приводит к аномально высокому количеству эритроцитов. Происходит сгущение крови и повышается риск серьезных побочных эффектов:

  • аллергических реакций
  • образования тромбов
  • гриппоподобных симптомов
  • сердечнго приступа
  • высокого кровяного давления
  • легочной эмболии
  • судорог
  • инсульта

Что влияет на выработку эритропоэтина?

Вот что способствует снижению уровня кислорода в крови и усиленной выработке эритропоэтина:

  • большая высота
  • гипоксия
  • заболевания легких
  • заболевания сердца

Большая высота

На больших высотах давление воздуха ниже, что означает, что в каждом вдохе содержится меньше кислорода. Организм компенсирует это, увеличивая выработку эритропоэтина и эритроцитов для поддержания стабильного уровня кислорода в крови. Эта реакция помогает бороться с симптомами высотной болезни, вызванной снижением уровня кислорода.

☝️При адаптации к большим высотам у разных людей наблюдаются большие различия: одни быстро вырабатывают больше эритропоэтина, другие гораздо медленнее.

Реакция организма на большую высоту частично определяется генетикой. Население, традиционно проживавшее на большой высоте в течение тысяч лет, например, гималайские шерпы, вырабатывает больше эритропоэтина и имеет в среднем больше эритроцитов, чем люди, живущие на уровне моря.

Гены

Уровень эритропоэтина зависит от генетического склада человека. Ген EPO кодирует белок эритропоэтина. Когда уровень кислорода низкий, активность этого гена повышается, и выработка эритропоэтина увеличивается.

Исследование 2015 года показало, что вариант (rs7776054), расположенный возле гена MYB, связан с уровнем эритропоэтина. Ген MYB регулирует образование клеток крови, в том числе участвует в процессе созревания эритроцитов.

Генетический тест Атлас поможет выяснить, какой уровень эритропоэтина для вас нормален на основе генетики.

Эритропоэтин

Эритропоэтин – гормон, синтезирующийся в почках. Он стимулирует образование эритроцитов в костном мозге.

  • Синонимы русские
  • Эпостим, эпоэтин, рекормон, регулятор эритропоэза.
  • Синонимы английские
  • EPO, Erythropoetin.
  • Метод исследования
  • Иммунохемилюминесцентный анализ.
  • Единицы измерения
  • мМЕ/мл (международная миллиединица на миллилитр).
  • Какой биоматериал можно использовать для исследования?
  • Венозную кровь.
  • Как правильно подготовиться к исследованию?
  • Не принимать пищу в течение 8 часов перед исследованием (можно пить чистую негазированную воду).
  • Прекратить прием лекарственных препаратов за сутки до исследования (по согласованию с врачом).
  • Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
  • Не курить в течение 30 минут до исследования.
Читайте также:  Кровеносные сосуды латерального клетчаточного пространства. Топография сосудов латерального пространства.

Общая информация об исследовании

Эритропоэтин – гормон, в основном производящийся в почках. Он высвобождается в кровоток в ответ на кислородное голодание (гипоксию).

Эритропоэтин попадает в костный мозг, где начинает стимулировать превращение стволовых клеток в эритроциты. Эритроциты содержат гемоглобин – белок, который способен переносить кислород от легких к органам и тканям.

В норме срок жизни эритроцитов составляет около 120 дней, они имеют одинаковые размеры и форму.

Организм старается поддерживать примерно одинаковое число циркулирующих эритроцитов. При нарушении баланса между образованием и разрушением эритроцитов развивается анемия.

Если в костном мозге образуется слишком мало эритроцитов либо слишком много теряется из-за кровопотери или разрушения (гемолиза), вызванного ненормальными размерами, формой, функцией эритроцитов или другими причинами, то количество переносимого к органам кислорода уменьшается.

В ответ на это почкой вырабатывается эритропоэтин, который затем кровью доставляется в костный мозг, где стимулирует образование эритроцитов.

На производство эритроцитов влияет работа костного мозга, употребление достаточного количества железа, витамина B12 и фолиевой кислоты с пищей, а также образование эритропоэтина и способность костного мозга отвечать на соответствующие количества этого гормона.

Выработка эритропоэтина зависит от степени тяжести кислородного голодания и от способности почек производить гормон. Он активен в крови непродолжительное время, а затем выводится с мочой.

Как только количество эритроцитов после дефицита повышается, почки начинают вырабатывать меньше эритропоэтина.

Однако если они повреждены и/или не могут создавать достаточное количество эритропоэтина или если костный мозг не реагирует адекватно на достаточное количество эритропоэтина, то может развиться анемия.

При образовании доброкачественных или злокачественных опухолей почек (или других органов) производится чрезмерное количество эритропоэтина, из-за чего возникает слишком много эритроцитов – развивается полицитемия. Это приводит к увеличению циркулирующего объема крови, повышению ее вязкости и артериального давления.

Для чего используется исследование?

  • Чтобы отличить друг от друга различные виды анемий и узнать, насколько уровень эритропоэтина соответствует степени выраженности анемии. Необходимость в данном исследовании, как правило, обусловлена какими-то отклонениями в общем анализе крови, который включает определение количества эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, ретикулоцитов. Результаты такого анализа позволяют подтвердить диагноз «анемия», определить степень ее тяжести и вызвавшую ее причину.
  • Чтобы узнать, не вызвана ли анемия нехваткой эритропоэтина или не усугубляет ли эта нехватка имеющуюся анемию другого происхождения.
  • Чтобы оценить способность почек вырабатывать достаточные количества эритропоэтина у пациентов с хронической почечной недостаточностью.
  • Для выяснения, не вызвана ли полицитемия избыточной продукцией эритропоэтина.

Когда назначается исследование?

  • Когда анемия пациента не объясняется дефицитом железа, витамина B12 или фолиевой кислоты, гемолизом либо кровопотерей.
  • Когда эритроциты, гемоглобин и гематокрит снижены, а ретикулоциты в норме или ниже ее.
  • При необходимости разграничить причины анемии – угнетение функции костного мозга и недостаток эритропоэтина.
  • Когда нужно определить, насколько хроническая почечная недостаточность влияет на уровень эритропоэтина.
  • При необходимости убедиться, что полицитемия не вызвана избыточным производством эритропоэтина.

Что означают результаты?

Референсные значения: 4,3 — 29 мМЕ/мл.

Если уровень эритропоэтина у пациента повышен и в то же время количество эритроцитов снижено – он страдает анемией, вызванной, скорее всего, угнетением функции костного мозга. Если же при анемии уровень данного гормона снижен или в норме, то, очевидно, почки производят недостаточное количество этого гормона.

Повышенное количество эритроцитов и эритропоэтина с большой вероятностью указывает на производство избыточного количества эритропоэтина (почками или другим органом). Если количество эритроцитов увеличено, а эритропоэтин в норме или снижен, вероятно, что полицитемия не связана с выработкой эритропоэтина.

Причины повышения уровня эритропоэтина

Допустимое повышение эритропоэтина отмечается в следующих ситуациях:

  • железодефицитные анемии,
  • анемии с очень низким уровнем гемоглобина (в том числе апластические и гемолитические),
  • миелодиспластический синдром и другие онкологические заболевания костного мозга, приводящие к угнетению его функции,
  • последствия химиотерапии,
  • повышение эритроцитов, вызванное кислородным голоданием (например, при заболеваниях легких или нахождении на большой высоте),
  • беременность.

Неадекватно высокий уровень эритропоэтина может быть вызван:

  • кистой почек,
  • реакцией отторжения почечного трансплантата,
  • аденокарциномой почки – злокачественной опухолью,
  • феохромоцитомой – доброкачественной опухолью, проявляющейся периодическими пиковыми подъемами артериального давления,
  • опухолью мозжечка,
  • поликистозной болезнью почек,
  • опухолями  других органов (яичников, яичек, груди и др.).

Причины понижения уровня эритропоэтина

Приемлемое снижение эритропоэтина происходит при:

  • ревматоидном артрите,
  • множественной миеломе.

Причины чрезмерно низкого уровня эритропоэтина:

  • первичная полицитемия – избыточная продукция эритроцитов, вызванная разрастанием  ткани костного мозга,
  • трансплантация костного мозга 3-4-недельной давности,
  • хроническая почечная недостаточность.

Что может влиять на результат?

  • Прежде всего, необходимо помнить, что уровень эритропоэтина максимален утром. Повышают же данный показатель беременность, прием анаболических стероидов (они стимулируют функцию щитовидной железы) и введение препаратов эритропоэтина.
  • Переливания крови, прием эналаприла и повышенная вязкость плазмы крови снижают уровень этого гормона.

Эритропоэтин

В организме здорового человека находится примерно 2,3х1013 в тринадцатой степени эритроцитов . Время жизни эритроцита составляет, в среднем, 120 дней.

Следовательно, в организме постоянно должно происходить обновление пула эритроцитов со скоростью примерно 2,3 миллиона клеток за 1 секунду ( Goldwasser E., 1975 ).

Система дифференцировки эритроидных клеток должна строго регулироваться для поддержания постоянного уровня циркулирующих эритроцитов при нормальных условиях. Кроме того, эта система должна быть высоко чувствительна к изменению количества кислорода в организме.

В настоящее время получено множество данных, свидетельствующих о том, что ключевым фактором, который обеспечивает контроль дифференцировки клеток эритроидного ряда , является циркулирующий в крови гликопротеидный гормон эритропоэтин ( Goldwasser E., 1975 , Jelkmann W., 1986 ).

Эритропоэтин — основной регулятор эритропоэза — стимулирует образование эритроцитов из поздних клеток-предшественников и повышает выход ретикулоцитов из костного мозга.

Гликопротеидный гормон эритропоэтин у взрослых вырабатывается главным образом почками . Небольшое количество эритропоэтина синтезируется в печени . Продукция эритропоэтина зависит от соотношения между потребностями тканей в кислороде и его доставкой: почки и печень секретируют эритропоэтин в ответ на гипоксию .

Эритропоэтин способствует пролиферации и дифференцировке клеток эритроидного ростка, а также препятствует их апоптозу .

Для выполнения последней функции концентрация эритропоэтина должна поддерживаться на определенном, постоянном для каждого человека уровне.

До тех пор пока не нарушена оксигенация тканей, концентрация эритропоэтина, так же как и объем циркулирующих эритроцитов, остается постоянной.

Выработка эритропоэтина регулируется на уровне транскрипции его гена. Единственным физиологическим стимулом, увеличивающим количество синтезирующих эритропоэтин клеток, является гипоксия . Следовательно, ни выработка, ни метаболизм эритропоэтина от его концентрации в плазме не зависят.

Таким образом, при здоровых почках и печени содержание эритропоэтина в плазме позволяет косвенно судить о выраженности тканевой гипоксии.

Эритропоэтин — чрезвычайно активный гормон (он оказывает свое действие в пикомолярных концентрациях), небольшие колебания его концентрации в крови приводят к существенным изменениям скорости эритропоэза , а нормальный диапазон его концентраций довольно широк (4-26 МЕ/л). Поэтому до тех пор, пока концентрация гемоглобина не станет ниже 105 г/л, концентрация эритропоэтина не выходит за указанный диапазон и выявить ее повышение невозможно (если только не знать ее исходные значения).

По мере дальнейшего снижения уровня гемоглобина продукция эритропоэтина экспоненциально возрастает.

Эритроцитоз приводит к подавлению выработки эритропоэтина по механизму отрицательной обратной связи. Это обусловлено не только повышением доставки кислорода к тканям из-за увеличения числа циркулирующих эритроцитов, но и повышением вязкости крови.

Совокупный эффект увеличения вязкости крови и повышения доставки кислорода к тканям приводит к тому, что при обусловленных гипоксией эритроцитозах ( ХОЗЛ , врожденные цианотические пороки сердца ) уровень эритропоэтина в плазме, как ни странно, оказывается нормальным (по крайней мере, не выходит за пределы нормального диапазона, который, как уже говорилось, довольно широк).

Тем не менее измерение уровня эритропоэтина в плазме — ценный диагностический метод: повышенный уровень этого гормона исключает эритремию как причину эритроцитоза.  

Строго натощак – необходимо воздержаться от приема пищи в течение 8-12 часов. Подвержен суточным колебаниям. Желательно сдавать с 7.30 до 12.00

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector