Уничтожение клетки-мишени цитотоксическими Т лимфоцитами. Альтернативный механизм уничтожения клетки-мишени. Реакции ГЗТ. Реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Аллергические реакции II типа (цитотоксические аллергические реакции) опосредованы взаимодействием антител с антигенами, первично расположенными на поверхности клеток или вторично появившимися на мембране в процессе жизнедеятельности клетки.

Аллергенами в данном типе становятся клетки своих тканей. Чтобы включился иммунный механизм, клетки должны приобрести аутоаллергенные свойства. Большую роль играет действие на клетки различных химических веществ, чаще лекарств.

  • Изменение антигенной структуры клеточных мембран может происходить за счет:
  • • конформационных изменений, присущих клетке антигенов;
  • • повреждения мембраны и появления новых антигенов;
  • • образования комплексных аллергенов с мембраной, в которой хи­мическое вещество играет роль гаптена.

Например, при лечении α-метилдофа по одному из указанных меха­низмов может развиваться аутоиммунная гемолитическая анемия, при введении прокаинамида возможно образование антинуклеарных антител и т.д.

При паразитарных, бактериальных и вирусных инфекционных заболеваниях лизосомальные ферменты фагоцитирующих клеток, бактериальные энзимы, вирусы также могут влиять на антигенную структуру клеточных мембран. В результате образуются аутоантитела к различным клеткам тканей и развиваются гемолитическая анемия, тромбоцитопении и др.

  1. Для клиники особое значение имеют 4 вида АГ:
  2. -клетки крови-мембраны эритроцитов (гемолиз), тромбоцитов, лейкоцитов (лейкопения);
  3. -клетки тканей почек, печени и других органов;
  4. -лекарственные АГ, вторично фиксированные на мембранах;
  5. — неклеточные структурные белки, например – коллаген

В ответ на появление измененных клеток образуются антитела (классы IgG и IgM). Антитела соеди­няются с соответствующими аутоаллергенами клеток. В результате возможно включение одного из двух цитотоксических механизмов:

1. Комплементарного механизма. При активации этого механизма образуются активные фрагменты комплемента, вызывающие повреждение клеток и даже их разрушение.

2. Меха­низма антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. К антителам, фиксированным на поверхности клеток-мишеней, присоединяются так называемые К-клетки (вид лимфоцитов, активирующих в клет­ках-мишенях апоптоз).

К-лимфоциты при контакте с клеткой-мишенью вызывают активацию гена (гена смер­ти), ответственного за продукцию эндонуклеаз. Эндонуклеазы вызывают фрагментацию ДНК. Кроме того, К-лимфоциты, как и макрофаги, эозинофилы и нейтрофилы, продуцируют супероксид, который повреждает клетку-мишень.

Поврежденные клетки фагоцитируются макрофагами.

Уничтожение клетки-мишени цитотоксическими Т лимфоцитами. Альтернативный механизм уничтожения клетки-мишени. Реакции ГЗТ. Реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Вид механизма зависит от характера антител (класс, подкласс) и их коли­чества, фиксированного на поверхности клетки.

К реакциям цитотоксического типа относятся такие проявления аутоаллергии, как лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, иммунный тиреоидит и др. Такие же реакции наблюдаются при попадании в организм аллогенных антигенов, например при переливании крови (в виде аллергических реакций на гемотрансфузию), и гемолитической болезни новорожденных.

Защитная роль реакций цитотоксического типа — когда реакция идет против микроорганизмов, простейших, опухолевых клеток, отработавших свой срок клеток организма. Такая цитотоксическая реакция встречается и в норме, т. е идет без повреждения здоровых клеток.

Патогенная роль реакций цитотоксического типа — реакция из иммунной переходит в аллергическую, повреждает и разрушает ткани, если направлена против клеток, которые стали аутоантигенными.

Болезни иммунных комплексов (сывороточная болезнь). Виды. Причины, механизмы развития, профилактика.

Связывание антигенов антителами и доставка иммунных комплексов к мембранам собственных клеток, имеющих рецепторы к иммуноглобулинам — это один из главных механизмов удаления патогенов из внутренней среды организма.

В норме иммунные комплексы при участии системы комплемента фиксируются на эритроцитах .

В синусоидах селезенки и печени, где кровоток становится турбулентным, нагруженные иммунными комплексами эритроциты захватываются макрофагами и уничтожаются.

  • Образование иммунных комплексов (ИК) является физиологической реакцией иммунитета, но при определенных условиях длительно циркулирующие ИК могут вызвать патологические реакции:
  • -при превышении скорости образования ИК над их удалением, гиперактивное действие комплемента и фагоцитоза;
  • -образованные ИК не могут быть элиминированы комплемент — опосредованными ме­ханизмами. Например, при диффузном гломерулонефрите комплемент активируется по альтернативному пути за счет влияния IgА;
  • — при дефиците одного или нескольких компонентов комплемента;

— при функциональных дефектах фагоцитарной системы (при коллагенозах, билиарном циррозе и др.).

Патогенез.

Образовавшиеся ИК при небольшом избытке АГ являются раство­римыми соединениями, что облегчает их проникновение в сосудистую стенку с последующей неспецифической фиксацией на клетках.

Предварительное осаждение ИК на тромбоцитах, их разрушение ведет к актива­ции внутрисосудистого свертывания крови, как важного звена патогенеза болезней ИК.

За счет комплемента происходит лизис эндотелия, а поскольку С3и С5обладает хемотаксическими свойствами, то происходит инфильтрация места отложения ИК микрофагами — поглощение ИК с одновременным экзоцитозом неспецифических ме­диаторов воспаления — контактной системы крови.

Результатом действия БАВ на форменные элементы крови и эндотелий капил­ляров является развитие гемморагического васкулита: тромбоз, геморрагии, дезорга­низация основного вещества соединительной ткани, очаги некроза.

Болезни ИК имеют решающее значение в патогенезе ревматизма, гломерулонефрита, сис­темной красной волчанки, геморрагических васкулитов, сывороточной болезни.

Лока­лизация патологического процесса зависит от агрегатного состояния ИК и не определяет­ся специфичностью антител.

Имеет значение наследственная предрасположенность, на­личие хронического воспаления, нарушенных механизмов местной регуляции.

Для проявления болезней ИК имеет значение факт предшествующей введению АГ сенсибилизации организма.

Если AT к данному АГ в крови отсутствуют, то это не мешает распространению АГ по всему организму, что ведет к генерализованной ре­акции образования ИК в области избытка АГ — развиваетсясывороточная болезнь:лихорадка, увеличение лимфоузлов, гиперемия, зуд, отечность суставов, крапивница.

Если образованию AT предшествует введению АГ, то происходит преципитация АГ в месте его введения с развитием местного гиперэргического воспаления -фено­мен Артюса (протекает при избытке AT). Механизмы одинаковые, но решающее значение имеет локальное образование ИК (в основном в тканях) и более выражен­ное участие системы гранулоцитов.

Системная красная волчанка — аутоиммунное заболевание кожи и соединительной ткани внутренних органов. Проявляется патологическими изменениями кожи, суставов, почек, крови и мозга. Иммунологические критерий заболевания — высокие титры антиядерных IgG. Эти иммуноглобулины, взаимодействуя с внутриклеточными аутоантигенами (ДНК, гистоны, рибосомы), образуют растворимые комплексы.

Распространенным ИК-заболеванием является ревматоидный артрит. Иммунные комплексы, активирующие комплемент, обнаруживаются в стенке сосудов и синовиальной оболочке суставов. Типичный иммунодиагностический признак заболевания — обнаружение в сыворотке ревматоидных факторов (антител изотопа М, связывающих IgG собственного организма в области Fc-фрагментов).

Профилактика

Необходимо тщательно изучать анамнез у каждого больного (наличие аллергических реакций и их характер), соблюдать принципы десенсибилизации при введении лечебных сывороток и крови, осторожно назначать лекарства людям, склонным к аллергическим реакциям, избегать одновременного назначения множества лекарственных препаратов, что увеличивает риск развития аллергических реакций.

74. Клеточно-опосредованная аллергия (IV тип). Виды, причины, механизмы развития. Перспективы трансплантации органов и тканей. Аутоаллергия. Причины, механизмы развития аутоаллергических заболеваний.

Реакция ГЗТ развивается через 6-8 часов после повторного введения АГ и максимально выраже­на через 24-72 часа — ГЗТ и связана с накоплением вместе нахождения АГ сенсибилизи­рованных Т-лимфоцитов (киллеров). Она включается иммунной системой, если макрофаги и антитела оказываются неспособными самостоятельно, без прямого участия лимфоцитов, уничтожить инфекционные и неинфекционные антигены.

В качестве лимфоцитов-эффекторов ГЗТ выступают Т-хелперы 1-го типа, активированные СD8-позитивные Т-лимфоциты или NK-клетки, продуцирующие провоспалительный цитокин — ИНФ-y (интерферон — y). ГЗТ называется замедленной потому, что между попаданием антигена в ткань и иммунной реакцией проходит не менее 24–48 ч.

Читайте также:  Зидена - инструкция по применению, аналоги, отзывы и формы выпуска (таблетки 100 мг) лекарственного препарата для лечения импотенции и нарушений эрекции у мужчин и алкоголь

Гиперчувствительность замедленного типа становится звеном патогенеза в том случае, если концентрация АГ очень большая или нарушается баланс субпопуляций Т-лимфоцитов 1-го и 2-го типов, а также ослаблен супрессивный контроль организма за интенсивностью течения иммунных реакций.

Такую гиперчувствительность вызывают инфекционные агенты, способные длительно размножаться в антигенпрезентирующих клетках (паразиты, грибы, возбудители туберкулеза, дифтерии, вирусы коровьей оспы, герпеса, кори).. Реакции этого типа также инициируют сложные соединения, обладающие высокой устойчивостью к резорбции в биологических средах (тканевые белки, полимеры аминокислот, низкомолекулярные вещества).

ГЗТ — главный механизм бактериальной, грибковой и паразитарной аллергии, аутоаллергии, а также поздней реакции отторжения трансплантата. Форма иммунного ответа определяется видом антигена, способом его введения и дозой. Среди патологических реакций ГЗТ различают контактную гиперчувствительность, гиперчувствительность туберкулинового и гранулематозного типа.

Общий механизм развития ГЗТ.

В процессе формирования иммунного ответа (сенсибилизация) образуются Т-гзТ и Тд — продуценты медиаторов — лимфокинов. Одновременно формируется иммуно­логическая память — Т-памяти. При повторном контакте с АГ и образовании ком­плекса АГ+Тгзт (иммунологическая фаза) происходит активация Тл и выделение лимфокинов — патохимическая фаза.

В патофизиологическую фазу формируется пролиферативное воспаление с пре­обладанием мононуклеарной инфильтрации места контакта с АГ и развитием некроза вследствие действия лимфотоксинов и контактного действия Т-эффекторов..

Контактная гиперчувствительность. При первом контакте частицы гаптена (никель, хроматы, соединения ртути, некоторые консерванты и лекарства, компоненты резины) или антигена (ядовитый плющ) проникают в кожу. Гаптен образует с белком эпидермиса специфический конъюгат, распознаваемый иммунной системой.

Эпидермальные дендритные клетки (Лангерганса) фагоцитируют аллерген, после чего они мигрируют в ближайшие регионарные лимфатические узлы, где запускается процесс наработки специфических иммунных клеток. При повторной аппликации специфического аллергена происходит локальная активация Т-лимфоцитов и макрофагов.

Происходящее при этом высвобождение лимфокинов запускает патологический процесс, который клинически проявляется дерматитом или контактной экземой.

Туберкулиновая гиперчувствительность. Пример-реакция Коха. Сенсибилизация организма происходит в результате контакта организма человека с возбудителем туберкулеза.

Внутрикожное введение туберкулина сенсибилизированному индивидууму вызывает через 12 ч миграцию и накопление в коже на месте инъекции СD4- Т-хелперов 1-го типа и СD8-позитивных Т-лимфоцитов, продуцирующих ИФН-.

Спустя 24–48 ч в дерму мигрируют дендритные клетки и макрофаги, вызывающие развитие воспаления, в месте инъекции аллергена наблюдается максимальное покраснение и отек кожи. Клиническая картина характеризуется как папула.

Гранулематозная гиперчувствительность. Гранулема — это инициированное цитокинами скопление различных клеточных элементов вокруг фагоцитов, содержащих ГНТ-антигены. В гранулемах присутствуют Т-лимфоциты и эпителиоидные клетки.

В конечной стадии развития гранулем в них формируются гигантские многоядерные клетки Пирогова–Лангханса. На периферии гранулемы может происходить трансформация фибробластов, а в центре — возникать очаг некроза.

Гранулематоз (образование многочисленных узелков) наблюдается при многих инфекционных и паразитарных болезнях (туберкулез, бруцеллез, проказа, токсоплазмоз)

Ведущая роль в развитии гранулематозного воспаления принадлежит цитокинам (ИЛ-3,ИЛ-6,ИФН-y),опосредующим активацию макрофаговТ-лимфоцитами,а также фактору некроза опухолей (ФНО), обеспечивающему самоподдерживающийся механизм гранулем. ФНО способствует превращению макрофагов в эпителиоидные клетки, а последние усиленно синтезируют ФНО.

Альтерация тканей при ГЗТ связана с действием Т-киллеров на клетки-мишени. Т-киллер выделяет молекулы перфорина, которые встраиваются в плазматическую мембрану клетки-мишени. Далее происходит полимеризация перфорина и образуются трубчатые поры.

Крупные молекулы не могут выйти из клетки, а вода и соли из окружающего раствора проникают через поры мембраны в клетку, которая в результате набухает и разрушается.

Реакции отторжения трансплантата. Антигенный набор каждого человека уникален своими белками главного комплекса гистосовместимости (ГКГС). Трансплантат приживляется, если все его антигены ГКГС идентичны таковым у реципиента, в противном случае возникает реакция отторжения. При отторжении трансплантата задействованы и гуморальный, и клеточный иммунные ответы (ГЗТ — и ГНТ-реакции).

Реакция организма на пересадку гомологичной ткани обусловлена цитотоксическим действием Т-киллеров на клетки трансплантата, несущие АГ детерминанты, продукты генов комплекса гистосовместимости, распо­ложенные у человека в составе 6 хромосомы.

На первом этапе после пересадки происходит распознавание антигенного соот­ветствия пересаженной ткани и накопление клона сенсибилизированных Т-киллеров и т.д. В этот период клинически реакция не проявляется и кажется, что ткань прижи­лась» — до 5 дней.

На втором этапе происходит взаимодействие сенсибилизирован­ных Т киллеров с клетками-мишенями и начинается лизис.

Сами Т киллеры в разрушении леток трансплантата не участвуют, а лишь запускают процесс — происходит выделение большого количества лимфотоксинов и привлечение к цитолизу макрофагов — лимфоидно-моноцитарная инфильтрация вокруг пересаженной ткани. На 7-10 день про­исходит отторжение трансплантата — тромбозы сосудов, деструкция, некроз.

Реакция «трансплантат против хозяина». При пересадке органов и тканей в организме реципиента иммуноактивный трансплантат, содержащий Т-клетки, в силу разных причин (медикаментозная иммуносупрессия и др.) может не отторгаться, но его лимфоциты предпринимают агрессию против клеток хозяина. Пример-поражение кишечника, печени, кожи и почек у лиц с пересадками костного мозга.

  1. Успехи трансплантологии связаны с достижениями иммунологии:
  2. -Отработка схем медикаментозной иммунодепрессии, позволяющих подавлять функционирование иммунной системы реципиента.
  3. -Расшифровка главной генетической системы гистосовместимости человека, отработка методов типирования антигенов гистосовместимости и подбор доноров.
  4. Аутоаллергия — состояние, при котором в организме появляются АТ или сен­сибилизированные лимфоциты против измененных антигенов собственного организма.
  5. Появление реакции против собственных клеток возможно двумя путями:
  6. 1. Появление аутоантигенов, против которых начинается обычная защитная им­мунная реакция:
  7. -нарушение барьеров, изолирующих первичные, истинные эндо АГ от иммунокомпетентной системы — хрусталик глаза, мозг, семенники, коллоид щитовид­ной железы;
  8. -модификация антигенной структуры белков организма под воздействием физи­ческих или химических факторов — вторичные эндо АГ;
  9. -формирование комплексных АГ — гаптен + аутологичный белок;
  10. -наличие общих, перекрестных антигенных детерминант у микробных бел­ков и структур тканей организма (почки);
  11. -обнажение (демаскирование) скрытых АГ мембран собственных клеток.

2.Нарушение (отмена) иммунологической толерантности из-за дефицита супрессорной активности регуляторных лимфоцитов или гиперактивация Т-хелперов I класса.

По патогенезу аутоаллергия гетерогенна. В основном реализуется по IV типу, но принимают участие цитотоксические реакции (II тип) и болезни иммунных ком­плексов (III тип).

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности — это местные иммунные (аллергические) реакции, совершающиеся в сенсибилизированном организме.

Механизм развития. Выделяют 5 механизмов, с которыми связаны реакции гиперчувствительнйсти.

Первый механизм связан с аллергическими антителами, или реагинами (IgE), которые фиксируются на поверхности клеток (лаброциты, базофилы). Выброс медиаторов при соединении антител с клеткой (антигеном) ведет к развитию острого воспаления — анафилактической реакции немедленного типа.

Второй механизм представлен цитотоксическим и цитолитическим действием на соответствующие клетки циркулирующих антител и (или) комплемента — цитотоксические реакции.

Цитолиз может быть обусловлен либо комплементом (цитотоксичность, опосредованная комплементом), который активируется при соединении антител с антигеном, либо антителами (цитотоксичность, опосредованная антителами), которые могут быть связаны с клетками- К-клетками и NK-клетками.

Близки к цитотоксическим реакциям реакции инактивации и нейтрализации, в основе которых лежит воздействие антител на биологически активные молекулы ферментов, гормонов, факторов свертывания и рецепторы клеток, что ведет к их инактивации без повреждения клеток и тканей. Заболевания, при которых рецепторы становятся мишенью для антител (аутоантител), выделены в особую группу «антительные болезни рецепторов». К ним относят: инсулин-резистентный (I типа) сахарный диабет, миастению, тиреотоксикоз, варианты гиперпаратиреоза.

Читайте также:  Коагулированные и резецированные ткани при геммороидэктомии.

Третий механизм связан с токсическим действием на клетки и ткани циркулирующих иммунных комплексов, что ведет к активации компонентов комплемента и развитию реакции иммунных комплексов (иммунокомплексная реакция).

Четвертый механизм обусловлен действием на ткани эффекторных клеток — лимфоцитов-киллеров и макрофагов. Развивается цитолиз, обусловленный лимфоцитами.

Пятый механизм — гранулематоз.

Следовательно, одни иммунологические механизмы являются проявлением гуморального иммунитета (антитела, компоненты комплемента, циркулирующие комплексы антиген — антитело), другие — клеточного иммунитета (лимфоциты, макрофаги). Это определяет характер реакций гиперчувствительности и принципы их классификации.

Реакции, связанные с иммунопатологическими механизмами, являющимися проявлением гуморального иммунитета, называют реакциями гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ), а связанные с иммунопатологическими механизмами, служащими проявлением клеточного иммунитета,- реакциями гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Кроме того, выделяют реакции трансплантационного иммунитета (реакции отторжения).

Морфологическая характеристика. Реакции гиперчувствительности морфологически представлены иммунным воспалением. Оно названо иммунным в связи с тем, что пусковым механизмом развития этого воспаления является иммунная реакция. Иммунное воспаление может быть острым и хроническим.

Реакция гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) имеет морфологию острого иммунного воспаления. Ему свойственны быстрота развития, преобладание альтеративных и сосудисто-экссудативных изменений, медленное течение репаративных процессов.

Альтеративные изменения касаются преимущественно стенок сосудов, основного вещества и волокнистых структур соединительной ткани. Они представлены плазматическим пропитыванием, мукоидным и фибриноидным набуханием, фибриноидным некрозом.

С ярко выраженными плазморрагическими и сосудисто-экссудативными реакциями связано появление в очаге иммунного воспаления грубодисперсных белков, фибрина, нейтрофилов, «переваривающих» иммунные комплексы, и эритроцитов.

В связи с этим наиболее характерным для ГНТ становится фибринозный или фибринозно-геморрагический экссудат. Пролиферативно-репаративные реакции при ГНТ развиваются позже и выражены слабее.

Они проявляются пролиферацией клеток эндотелия и перителия (адвентиции) сосудов и во времени совпадают с появлением мононуклеарно-гистиоцитарных элементов, что отражает элиминацию иммунных комплексов и начало репаративных процессов. Оценка морфологических изменений при ГНТ, их принадлежность к иммунной реакции требуют доказательств с помощью иммуногистохимического метода.

Наиболее типично динамика морфологических изменений при ГНТ представлена при феномене Артюса, который возникает у сенсибилизированных животных при локальном введении разрешающей дозы антигена.

В патологии человека ГНТ составляет сущность многих бактериальных инфекций, аллергических заболеваний и процессов.

Проявления ГНТ с преобладанием альтерации постоянны при туберкулезе, сифилисе, они лежат в основе сосудистых изменений при ревматизме, системной красной волчанке, гломерулонефрите, узелковом периартериите и др. Сосудисто-экссудативные проявления ГНТ ярко выражены при крупозной пневмонии.

Реакциям ГНТ подобны так называемые реагиновые реакции, т. е. реакции, в которых участвуют аллергические антитела, или реагины (IgE), фиксированные на клетках.

Они отличаются поверхностной альтерацией клеток и тканей, что объясняют отсутствием участия комплемента в реакции и преобладанием сосудисто-экссудативных изменений, связанных с массивной дегрануляцией тканевых базофилов (лаброцитов) и выбросом гистамина; в инфильтрате преобладают эозинофилы — ингибиторы базофилов. Примером реагиновой реакции могут служить изменения при атопической бронхиальной астме.

Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). В этой реакции участвуют два вида клеток — сенсибилизированные лимфоциты и макрофаги. Лимфоцитарная и макрофагальная инфильтрация в очаге иммунного конфликта являются выражением хронического иммунного воспаления, лежащего в основе ГЗТ.

Разрушение клетки-мишени, т. е. иммунологически обусловленный клеточный цитолиз, обычно связан с действием белков-перфоринов лимфоцитов-киллеров.

Макрофаги вступают в специфическую реакцию с антигеном при помощи медиаторов клеточного иммунитета — лимфокинов и цитофильных антител, адсорбированных на поверхности этих клеток.

При этом между лимфоцитами и макрофагами появляются контакты в виде цито-плазматических мостиков, которые, по-видимому, служат для обмена информацией между клетками об антигене. Иммунологически обусловленный клеточный цитолиз может быть связан и с клеточными антителами, т. е. с NK-и К-клетками.

Доказательством участия Т-лимфоцитов в ГЗТ является тот факт, что с помощью сенсибилизированных лимфоцитов возможна передача ГЗТ.

Воспаление в виде лимфогистиоцитарной и макрофагальной инфильтрации ткани в сочетании с сосудисто-плазморрагическими и паренхиматозно-дистрофическими процессами может считаться иммунным, т. е.

отражающим ГЗТ, лишь при наличии доказательств связи клеток инфильтрата с сенсибилизированными лимфоцитами.

Эти доказательства могут быть найдены при гистохимическом и электронно-микроскопическом исследовании.

К клинико-морфологическим проявлениям ГЗТ относят: реакцию туберкулинового типа в коже в ответ на введение антигена, контактный дерматит (контактную аллергию), аутоиммунные болезни, реакции при многих вирусных и некоторых бактериальных (вирусный гепатит, туберкулез, бруцеллез) инфекциях.

Морфологическим проявлением ГЗТ служит гранулематоз. Для определения ГЗТ в клинике и эксперименте разработан ряд критериев и тестов. In vivo ГЗТ определяют при помощи внутрикожной пробы с антигеном, путем пассивного переноса ГЗТ от одного животного другому клетками лимфоидных органов.

Для определения ГЗТ in vitro используют: реакцию бласттрансформации лимфоцитов под действием антигена или неспецифического антигенного раздражителя, феномен цитопатического действия лимфоцитов на нормальные фибробласты в культуре ткани в присутствии антигена, реакцию угнетения макрофагов под действием антигена и реакцию адсорбции на лимфоцитах аутоэритроцитов, нагруженных антигеном.

Реакции ГНТ и ГЗТ нередко сочетаются или сменяют друг друга, отражая динамику иммунопатологического процесса.

Проявления трансплантационного иммунитета представлены реакцией организма реципиента на генетически чужеродный трансплантат донора, т. е. реакцией отторжения трансплантата.

Антигены трансплантата индуцируют выработку специфических антител, которые циркулируют в крови, и продукцию сенсибилизированных лимфоцитов, осуществляющих клеточную инвазию трансплантата.

Основную роль в реакции отторжения играют сенсибилизированные лимфоциты, поэтому проявления трансплантационного иммунитета подобны ГЗТ.

Морфологические проявления реакции отторжения сводятся к нарастающей инфильтрации трансплантата в основном лимфоцитами, а также гистиоцитами в результате инвазии этих клеток и размножения их на месте. Клеточная инфильтрация сопровождается расстройством кровообращения и отеком трансплантата. В финале среди клеток инфильтрата появляется много нейтрофилов и макрофагов.

Считают, что иммунные лимфоциты, разрушая клетки трансплантата, способны насыщаться его антигенами, поэтому гуморальные антитела, направленные против трансплантационных антигенов, не только связываются клетками трансплантата, но и лизируют лимфоциты.

Высвобождающиеся из активированных лимфоцитов ферменты разрушают клетки трансплантата, что ведет к высвобождению новых трансплантационных антигенов. Так осуществляется все нарастающая ферментативная деструкция трансплантата. Реакция отторжения может быть подавлена с помощью ряда иммуно-депрессивных средств.

Это позволяет при пересадке органов и тканей пользоваться не только изотрансплантатом (реципиент и донор-близнецы), но и аллотрансплантатом (реципиент и донор чужеродны) как от живого человека, так и от трупа.

Гиперчувствительность замедленного типа (IV тип)

ГЗТ использует один из механизмов Т-лимфоцитозависимого иммунного очищения организма от антигенов. Он включается иммунной системой, если макрофаги и антитела оказываются неспособными самостоятельно, без прямого участия лимфоцитов, уничтожить инфекционные и неинфекционные антигены.

В качестве лимфоцитов-эффекторов ГЗТ выступают Т-хелперы 1 типа, активированные СD8-позитивные Т-лимфоциты или NK-клетки, продуцирующие провоспалительный цитокин – ИФН-g. ГЗТ назвывается замедленной потому, что между попаданием антигена в ткань и иммунной реакцией проходит не менее 24-48 ч.

Читайте также:  Первая помощь при термических ожогах. Термические ожоги. Патогенез термических ожогов. Классификация ожогов.

ГЗТ становиться звеном патогенеза в том случае, если концентрация антигена очень большая., или в организме нарушается баланс субпопуляций Т-лимфоцитов 1 и 2 типов, а также ослаблен супрессивный контроль организма за интенсивностью течения иммунных реакций.

Гиперчувствительность замедленного типа вызывают инфекционные агенты, способные длительно размножаться в антиген-представляющих клетках (паразиты, грибы, возбудители туберкулеза, дифтерии; вирусы коровьей оспы, герпеса, кори). В результате этого аллергены ГЗТ презентуются клеткам иммунной системы как внутриклеточные структуры.

Реакции этого типа также инициируют сложные соединения, обладающие высокой устойчивостью к резорбции в биологических средах (тканевые белки, полимеры аминокислот, низкомолекулярные вещества).

Реакции ГЗТ могут возникать в любых органах и тканях организма в зависимости от места нахождения причинного фактора (возбудителя инфекции или неинфекционных антигенов), действующего на лимфоциты. При ГЗТ развивается иммунное воспаление, вызванное действием провоспалительных цитокинов.

ГЗТ – главный механизм бактериальной, грибковой и паразитарной аллергии, аутоаллергии, а также поздней реакции отторжения трансплантата. Форма иммунного ответа определяется видом антигена, способом его введения и дозой.

Небольшие дозы антигена, введенные внутрикожно, вызывают, как правило, клеточный иммунитет.

Среди патологических реакций ГЗТразличают контактную гиперчувствительность, гиперчувствительность туберкулинового и гранулёматозного типа.

Контактная гиперчувствительность.При первом контакте частицы гаптена (никель, хроматы, динитрохлорбензол, соединения ртути, некоторые консерванты и лекарства, компоненты резины) или антигена (ядовитый плющ, американский ядовитый дуб)проникают в кожу.

Гаптен образует с белком эпидермиса специфический конъюгат, распознаваемый иммунной системой.

Эпидермальные дендритные клетки (Лангерганса) фагоцитируют аллерген,после чего они мигрируют в ближайшие региональные лимфоузлы, где запускается процесс наработки специфических иммунных клеток.

При повторной аппликации специфического аллергена происходит локальная активация Т-лимфоцитов и макрофагов. Происходящее при этом высвобождение лимфокинов запускает патологический процесс, который клинически проявляется дерматитом или контактной экземой.

Туберкулиновая гиперчувствительность. Примером туберкулиновой гиперчувствительности является реакция Коха. Сенсибилизация организма происходит в результате контакта организма человека с возбудителем туберкулеза.

Внутрикожное введение туберкулина сенсибилизированному индивидуму вызывает через 12 ч миграцию и накопление в коже на месте инъекции СD4- Т-хелперов 1 типа и СD8-позитивныхТ-лимфоцитов, продуцирующих– ИФН-g.Спустя 24-48 ч в дерму мигрируют дендритные клетки и макрофаги, вызывающие развитие воспаления.

В это же время в месте инъекции аллергена наблюдается максимальное покраснение и отек кожи. Дерматологами такая клиническая картина характеризуется как папула.

Аналогичной по механизмам и по логике своего применения являются аллергопроба Манту, реакция Фернандеса с антигенами бацилл проказы (лепромин) и кожные аллерготесты на бруцеллез, гистоплазмоз, коккцидиоз и лейшманиоз.

Гранулёматозная гиперчувствительность. Гранулёма представляет собой инициированное цитокинами скопление различных клеточных элементов вокруг фагоцитов, содержащих ГНТ антигены. В гранулёмах обязательно присутствуют Т-лимфоциты и эпителиоидные клетки.

В конечной стадии развития гранулём в них формируются гигантские многоядерные клетки Пирогова-Лангханса.На периферии гранулемы может происходить трансфармация фибробластов, а в центре –возникать очаг некроза.

Гранулёматоз (образование многочисленных узелков) наблюдаются при многих инфекционных и паразитарных болезнях (туберкулез, бруцеллез, проказа, листериоз, токсоплазмоз, шистоматоз, висцеральные бластомикозы).

Ведущая роль в развитии гранулёматозного воспаленияпринадлежит цитокинам (ИЛ-3, ИЛ-6,g-ИФН), которые опосредуют активацию макрофагов Т-лимфоцитами, а также фактору некроза опухолей (ФНО), обеспечивающему самоподдерживающийся механизм гранулём. ФНО способствует превращению макрофагов в эпителиоидные клетки, а последние усиленно синтезируют фактор некроз опухолей.

Альтерация тканей при ГЗТсвязано с действием Т-киллеров на клетки-мишени. Т-киллер выделяет молекулы перфорина, которые встраиваются в плазматическую мембрану клетки-мишени, далее происходит полимеризация перфорина и образуются трубчатые поры диаметром 5-20 нм.

Крупные молекулы не могут выйти из клетки, а вода и соли из окружающего раствора проникают через поры мембраны в клетку, в результате набухает и разрушается.

Реакции отторжения трансплантата.Антигенный набор каждого человека уникален своими белками главного комплекса гистосовместимости (ГКГС).

Трансплантат приживляется, только если все его антигены ГКГС идентичны таковым у реципиента, в противном случае возникает реакция отторжения, пропорциональная степени антигенных различий.

При отторжении трансплантата задействованы и гуморальный, и клеточный иммунные ответы (ГЗТи ГНТ-реакции).

Если ведущая роль в отторжении принадлежит реакциям немедленной гиперчувствительности, то трансплантаты могут отторгаться уже в течение первых суток.

Предсуществующие антитела к антигенам трансплантата запускают цитотоксическую и иммунокомплексную реакцию против антигенов сосудов трансплантата, что ведёт к ишемическому некрозу трансплантата.

Начало острого отторжения может быть отложено на несколько недель или даже на месяцы, но, если этот процесс начался, то он обязательно завершается в течение несколько дней.

При отторжении трансплантата в более поздние сроки, от нескольких недель до нескольких месяцев, задействованы в основном реакции клеточного иммунитета.

Помимо клеточного иммунитета определенную роль в хроническом отторжении трансплантата также играют и специфические иммуноглобулины.

Эти антитела обладают цитотоксической активностью и вызывают антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ).

Реакция “трансплантат против хозяина” (РТПХ).При пересадке органов и тканей в организме реципиента иммуноактивный трансплантат, содержащий Т-клетки, в силу разных причин (лечебная иммуносупрессия и др.) может не отторгаться, но его лимфоциты предпринимают агрессию против клеток хозяина.

Типичным примером РТПХ служит поражение кишечника, печени, кожи и почек у лиц с пересадками костного мозга. Реакция “трансплантат против хозяина” по клиническим проявлениям напоминает мультиорганный аутоиммунный процесс, сопровождающийся очагами некроза во многих органах и исходом в интерстициальный фиброз.

Для диагностики ГЗТ используются внутрикожные аллергопробы и кожно-бляшечный тест, а также различиные методы, основанные на открытии присутствия и оценке количества лимфокинов (реакция торможения миграции лейкоцитов, реакция бласт-трансформации).

Недеструктивные последствия взаимодействия клеток со специфическими антителами (реакции V типа).Действие противоклеточных антител не обязательно ведет к повреждению клеток-мишеней и окружающих тканей.

Антитела, направленные против клеточных рецепторов часто вызывают различные изменениям клеточной пролиферации и генетически детерминированных функций клетки-мишени без ее деструкции, а антитело выступает как гормоноподобный регулятор (в нормальных условиях) или дисрегулятор (при избыточном действии данных механизмов).

Антитела к рецепторам могут ингибировать связывание природного лиганда с рецептором, нарушать ионный транспорт через рецептор, ускорять деградацию рецепторов и блокировать, таким образом, рост или функцию клеток.

Классическим примером заболеваний, в патогенезе которых ведущую роль выполняют блокирующие антитела, является сахарный диабет типа 2. Весьма частым последствием действия антирецепторных антител на клетку является замещение иммуноглобулином функций лиганда.

Антитела могут, например, вызвать гиперпродукцию гормона или секрета, ускорение деления клеток или индукцию гипертрофических изменений в клетках.

Широкоизвестна болезнь фон Базедова (болезнь Грейвса), при которой антитела к рецептору для тиротропного гормона на тироцитах имитируют эффекты ТТГ и приводят к тиротоксикозу и гиперплазии щитовидной железы.

Известны антирецепторные или антиядерные иммуноглобулины, имитирующие полностью или частично эффекты пролактина,инсулина и вазопрессина, АКТГ, ТТГ и либеринов гипоталамуса, инсулиноподобного фактора роста.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector