Буньявирусы. Свойства буньявирусов. Возбудители арбовирусных инфекций.

Буньявирусы. Свойства буньявирусов. Возбудители арбовирусных инфекций.

  • Арбовирусы — объединенное название для группы вирусов разных семейств (в общем насчитывают более 100 видов, патогенных для человека), переносчиками которых являются членистоногие (отсюда название — ARthropod-BOrne viruses).
  • В сравнении с энцефалитами, вызванными иными возбудителями, арбовирусным энцефалитам свойственна эпидемичность и сезонность.
  • В России и Восточной Европе встречаются клещевой энцефалит, японский энцефалит наблюдают на Дальнем Востоке, а в южных районах России и Европы — энцефалит, вызванный вирусом лихорадки западного Нила.
  • Клещевой энцефалит

Вирус клещевого энцефалита нейротропный, РНК-содержащий. Относится к роду Flavivirus, входит в семейство Flaviviridae и обнаруживается во многих областях Европы и Азии (от Востока Франции до Севера Японии и от севера России до Албании); бóльшая часть случаев заболевания приходится на Россию.

Резервуаром и переносчиком заболевания являются клещи (в основном семейства иксодовых и некоторые гамазовые).

Вирус способен хронически инфицировать клещей и передаваться трансовариально и трансстадиально. Источник вируса — теплокровные дикие и домашние животные, птицы и дикие копытные.

Пути передачи: трансмиссивный и, редко, алиментарный (при употреблении сырого козьего или коровьего молока).

Характерна сезонность — весенне-летний период (время активности клещей), отсюда второе название: «весенне-летний энцефалит». По особенностям антигенной структуры вируса различают дальневосточный, сибирский и западный подтипы вирусов.

Рисунок 1. Области наибольшей распространенности арбовирусов разных семейств.

Клиническая картина

Инкубационный период составляет от 7 до 14 дней, (при алиментарном заражении короче — до 4–7 дней).

Заболевание протекает двухфазно: виремическая фаза длится 2–4 дня и проявляется неспецифическими симптомами: лихорадка с подъемом температуры до 40–41 °С, потрясающий озноб, недомогание, потеря аппетита, боли в мышцах, головная боль, тошнота и повторная рвота. До 2/3 больных переносят только первую фазу.

У оставшейся невезучей трети после недельной ремиссии следует вторая фаза с поражением ЦНС, включая менингит и энцефалит. Дальневосточный субтип вируса вызывает заболевание с в общем более тяжелой клинической картиной и более высокой (5–20 %) смертностью.

Вызванный европейским субтипом вируса энцефалит имеет менее выраженную клиническую симптоматику и смертность в пределах от 1 до 2 %; также отмечается более тяжелое течение у взрослых, чем у детей.

Сибирский субтип вируса может вызывать хронический энцефалит у детей.

В первую фазу заболевания лабораторно обычно выявляют лейкопению и тромбоцитопению. Могут быть слегка повышены АЛТ и АСТ.

После появления неврологической симптоматики отмечается повышение уровня лейкоцитов в крови и спинномозговой жидкости. Вирус может быть выделен из крови больного в первую фазу заболевания.

Специфическая лабораторная диагностика обычно базируется на обнаружении IgM и IgG в крови или спинномозговой жидкости.

Входные ворота — кожа (при укусе клеща) или слизистая кишечника. Первичная репродукция вируса происходит в макрофагах.

После периода вирусемии вторичная репродукция происходит в лимфоузлах, клетках печени селезенки и эндотелия сосудов; в ЦНС вирус обычно попадает через двигательные нейроны передних рогов шейного отдела спинного мозга; вирус «предпочитает» серое вещество головного и спинного мозга, особенно двигательные нейроны ствола головного и шейного отдела спинного мозга, средний мозг, таламусы и гипоталамус, мозжечок. Нередко поражаются оболочки мозга и корешки периферических нервов.

Патологоанатомически во вторую фазу заболевания отмечаются отечность оболочек и вещества мозга, расширение и гиперемия сосудов разного калибра, кровоизлияния. Иногда отмечают пролиферацию глиальных клеток, очаги некроза в передних рогах шейного отдела спинного мозга, ретикулярной формации и ядрах черепно-мозговых нервов.

Развернутая клиническая картина поражения ЦНС во многом соответствует этим находкам: кроме очаговых неврологических признаков, отмечается:

  • поражение черепно-мозговых нервов;
  • угнетение сознания вплоть до комы, на фоне которого могут появляться галлюцинации и психомоторное возбуждение
  • нередко отмечается судорожные подергивания мускулатуры, а при тяжелом течении — генерализованные судорожные приступы
  • параличи и парезы конечностей
  • поражение серого вещества спинного мозга может привести к вялым параличам мышц шеи, туловища, верхних конечностей, плечевого пояса.
  • очень опасно поражение дыхательного центра с развитием острой дыхательной недостаточности
  • менингит проявляется сильной головной болью и рвотой, менингеальными знаками.
  • лицо, шея и грудь больного могут быть гиперемированными, иногда возникает конъюнктивит.
  • при тяжелом течении могут наблюдаться снижение артериального давления, брадикардия, острая сердечная недостаточность (в результате миокардиострофии)
  • при алиментарном заражении отмечаются запоры, метеоризм, гепатоспленомегалия

Поскольку клещевой энцефалит делит эндемичные регионы с болезнью Лайма, важно проводить дифференциальную диагностику этих заболеваний. Патогномоничным признаком болезни Лайма является эритема в месте присасывания клеща (одиночная или множественная, рецидивирующая или мигрирующая в виде розово-красного кольца с бледным центром).

Более характерны для болезни Лайма следующие клинические признаки:

  • радикулоневрит, который проявляет себя болезненностью в области шеи, плеч и поясницы с частым возникновением корешковых болей и невралгии (которые бывают связаны с эритемой)
  • одно или двусторонний парез лицевого нерва

Окончательно разрешают этот вопрос результаты серологической диагностики.

Лучевые проявления

КТ малоинформативна.МРТ является наиболее информативным методом исследования, однако и она выявляет лишь около 20 % очагов.

Буньявирусы (семейство Bunyaviridae)

Буньявирусы (от Буньямвера — пункта открытия вирусов в Уганде) — семейство РНК-содержащих оболочечных вирусов, объединяющее более 200 вирусов; относятся к арбовирусам и частично к робовирусам. Заболевания сопровождаются лихорадкой, миалгией, сыпью, увеличением лимфоузлов, явлениями энцефалита.

Структура. Вирион буньявирусов — сферический (диаметр 80-120 нм), окружен оболочкой с двумя гликопротеинами (G1, G2); включает три уникальные минус однонитевые РНК, связанные с N-белком (нуклеокапсиды). Симметрия капсида спиральная.

Нуклеокапсиды включают большую (L), среднюю (М) и малую (S) нити РНК, связанные с РНК-зависимой РНК-полимеразой (L-белок), и два неструктурных белка (NSs, NSm). В отличие от других однонитевых минус-РНК-вых вирусов, буньявирусы не имеют матриксного белка.

Репродукция буньявирусов проходит как и у других оболочечных однонитевых минус-РНК-вых вирусов.

После взаимодействия гликопротеина G1 (прикрепительный белок) с клеточными рецепторами вирус поглощается эндоцитозом и сливается с эндосомальными мембранами при подкислении везикул. Выход нуклеокапсида в цитоплазму способствует действию иРНК и началу белкового синтеза.

М-нить РНК кодирует NSm-неструктурный белок, G1- и С2-белки; L-нить кодирует L- белок (полимеразу). S-нить РНК кодирует два неструктурных белка, N и NSs. Репликация генома L-белком обеспечивает новые матрицы.

Гликопротеины оболочки вируса синтезируются и гликозилируются в эндоплазматическом ретикулуме и затем передаются аппарату Гольджи, не перемещаясь к плазматической мембране. Сборка — почкованием через гладкую мембрану аппарата Гольджи. Выход вирионов — путем лизиса клетки или экзоцитозом.

Микробиологическая диагностика. Вирусы культивируют путем внутримозгового заражения новорожденных белых мышей, крыс и хомячков. Для определения антигенов вирусов или антител в крови применяют РСК, РТГА, PH, ИФА, РИА. Маркерные гены определяют в ПЦР.

Таблица 4.17. Характеристика семейства Bunyaviridae

Род Представители Свойства вирусов
Bunyavirus Вирусы Буньямвера, энцефалита Ла-Кросс, калифорнийского энцефалита и др. Вирусы сферические (80-120 нм) с
Phlebovirus Вирусы сицилийской, неаполитанской москитных лихорадок, лихорадки долины Рифт и др. Укуниеми вирус и б других, одной серогруппы оболочкой и однонитевой фрагментированной (3 сегмента) минус-
Naiго virus Вирус Крым-Конго геморрагической лихорадки, вирусы 5 других серогрупп, включая вирус болезни овец Найроби РНК. Капсид — спиральный. Имеют транскриптазу. Репродукция — в цитоплазме. Сборка — почкование через мембрану аппарата Гольджи
Hantavirus Вирус геморрагической лихорадки с почечным синдромом, вирус Каньона Муэрто и другие хантавирусы

Буньявирусы. Свойства буньявирусов. Возбудители арбовирусных инфекций. Рис. 4.59. Схема строения буньявируса

Краткая характеристика основных представителей

Вирус энцефалита Ла-Кросс — РНК-содержащий вирус рода Bunyavirus семейства Bunyaviridae. Вызывает арбови- русную инфекцию (переносится комарами) в виде лихорадки, интоксикации, гепатита, менингоэнцефалита. Вирус калифорнийского энцефалита — РНК-содержащий вирус рода Bunyavirus, семейства Bunyaviridae.

Вызывает арбовирусную инфекцию (переносится комарами) в виде лихорадки, интоксикации, менингоэнцефалита. Вирус геморрагической лихорадки с почечным синдромом — РНК-содержащий вирус рода Hantavirus семейства Bunyaviridae. Вызывает робовирусную инфекцию (т. е.

передается через выделения грызунов) — геморрагическую лихорадку с почечным синдромом (ГЛПС), сопровождающуюся геморрагическим синдромом и поражением почек. Вирус Каньона Муэрто (сходен со штаммом хантавируса Проспект-Хилл, выделенного от грызунов) является РНК-содержащим вирусом рода Hantavirus семейства Bunyaviridae. Вызывает робовирусную инфекцию (т. е.

передается через выделения грызунов) — хантавирусную пневмонию в виде острого респираторного заболевания, сопровождающегося геморрагическим синдромом и поражением почек. Вирус Крым-Конго геморрагической лихорадки — РНК- содержащий вирус рода Nairovirus семейства Bunyaviridae.

Вызывает арбовирусную инфекцию (переносится иксодовыми клещами рода Hyalomma, мокрецами) — Крым-Конго геморрагическую лихорадку в виде двухфазной лихорадки, интоксикации, геморрагического диатеза; сопровождается кровоизлияниями в полость желудка, кишечника, в легкие.

Вирус болезни овец Найроби — РНК-содержащий вирус рода Nairovirus семейства Bunyaviridae. Вызывает арбовирусную инфекцию (переносится иксодовыми клещами) — в виде двухволновой лихорадки, интоксикации; возможно развитие экзантемы, миокардита и менингоэнцефалита.

Вирус сицилийской и вирус неаполитанской москитных лихорадок— РНК-содержащие вирусы рода Phlebovirus семейства Bunyaviridae. Вызывают арбовирусную инфекцию (переносятся москитами) в виде лихорадки, интоксикации.

Вирус лихорадки долины Рифт — РНК-содержащий вирус рода Phlebovirus семейства Bunyaviridae. Вызывает арбовирусную инфекцию (переносится комарами, мокрецами) — лихорадку долины Рифт, характеризующуюся миалгией, носовым кровотечением, головной болью. Вирус Рифт-Валли назван по названию долины Рифт в Кении, где он был выделен.

Bunyavirales — Википедия

Информация в этой статье или некоторых её разделах устарела.Вы можете помочь проекту, обновив её и убрав после этого данный шаблон.
Эту страницу предлагается переименовать в «Буньявирусы».Пояснение причин и обсуждение — на странице Википедия:К переименованию/31 мая 2020. Пожалуйста, основывайте свои аргументы на правилах именования статей. Не удаляйте шаблон до подведения итога обсуждения.

Переименовать в предложенное название, снять этот шаблон.

Bunyavirales Участок ткани, инфицированныйRift Valley fever phlebovirus

Научная классификация

Группа:Вирусы[1]Реалм:RiboviriaЦарство:OrthornaviraeТип:NegarnaviricotaПодтип:PolyploviricotinaКласс:EllioviricetesПорядок:Bunyavirales

Международное научное название

Bunyavirales

Семейства

  • Feraviridae
  • Fimoviridae
  • Hantaviridae
  • Jonviridae
  • Nairoviridae
  • Peribunyaviridae
  • Phasmaviridae
  • Phenuiviridae
  • Tospoviridae

Группа по Балтимору

V: (-)оцРНК-вирусы

Систематикав Викивидах Изображенияна Викискладе NCBI  

1980410

Bunyavirales (лат., от названия местности Буньямвера в Уганде[2]) — порядок вирусов, выделенный в 2016 году. Геном представлен одноцепочечными (-)РНК (большинство родов) или (+/-)РНК. Обнаружены у членистоногих, грызунов и других млекопитающих, некоторые вирусы данного порядка могут заражать людей, некоторые — растения.

Представители Bunyavirales являются трансмиссивными вирусами. За исключением хантавирусов, передача вируса происходит при помощи членистоногого (из числа клещей, москиты, комары). Вероятность инфекции зависит от времени года, например, вирусы, передающиеся комарами, чаще вызывают заражение в летние месяцы.

Вирион

Вирионы Bunyavirales по форме сходны с вирионами вирусов семейства Paramyxoviridae, покрыты липидсодержащей оболочкой с шипами, имеют диаметр около 80—120 нм.

Геном

Геном состоит из трех молекул РНК: большой (L), средней (M) и малой (S). Геномные РНК одноцепочечные, отрицательной или переменной (+/-) полярности.

Длинная РНК кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, необходимую для репликации и синтеза мРНК, массой 247 кДа, около 25 молекул в вирионе. Средняя РНК кодирует гликопротеины вируса.

Короткая кодирует белок N нуклеокапсида, который представлен в вирионе в количестве около 2000 штук.

Геном имеет длину от 10,5 до 22,7 тыс. нуклеотидов.

Репликация

Геномная (-)РНК вирусов реплицируется сначала в антигеномную (+)РНК и далее в (-)мРНК. Репликация происходит в цитоплазме клетки хозяина. Вирусные белки попадают далее в эндоплазматический ретикулум и в аппарат Гольджи. Зрелые вирионы отпочковываются от мембран аппарата Гольджи и транспортируются к плазматической мембране.

Диагностика и лечение

В период острой фазы возможна диагностика IgG и IgM при помощи ИФА, а также ПЦР. Разработаны цельновирионные и инактивированные вакцины, которые пользуются относительно низким спросом. Препарат рибавирин снижает смертность.

История таксономии

Первый вид, Bunyamwera virus (с 2015 года — Bunyamwera orthobunyavirus), зарегистрирован в 1975 году в составе монотипных рода Bunyavirus и семейства буньявирусов[2] или буниавирусов[3] (Bunyaviridae)[4]. Уже в следующем году в род включили ещё 86 видов[5] и в дальнейшем число таксонов в семействе только росло.

В 2015 году (утверждено в 2016 году) во избежания путаницы в похожих названиях видов из одного региона произвели массовое переименование, для чего слово virus в названии вида заменили на название рода[6].

В 2016 году (утверждено в 2017 году) с подачи группы Bunyaviridae Международного комитета по таксономии вирусов выделен новый порядок Bunyavirales[7] и произведены следующие изменения:

  • В порядок включены 8 новых семейств и семейство Bunyaviridae, переименованное в Peribunyaviridae[8];
  • В порядок включены 2 рода, таксономическое положением которых было ранее неясным (incertae sedis): Emaravirus, Tenuivirus[9];
  • Перенесены 4 рода из семейства Bunyaviridae в другие семейства с изменением или без изменения названия: Phlebovirus, Hantavirus, Nairovirus, Tospovirus[10];
  • Переименованы виды согласно новым названиям родов[11][12];
  • В порядок включены новые роды и виды[13][14][15];
  • Удалены (объявлены младшими синонимами) некоторые виды[16].

Классификация

На май 2020 года в порядок включают 12 семейств[17]:

  • Семейство Arenaviridae — Аренавирусы
    • Род Antennavirus (2 вида)
    • Род Hartmanivirus (4 вида)
    • Род Mammarenavirus (39 видов)
    • Род Reptarenavirus (5 видов)
  • Семейство Cruliviridae
    • Род Lincruvirus (1 вид)
  • Семейство Fimoviridae
    • Род Emaravirus (11 видов)
  • Семейство Hantaviridae
    • Подсемейство Actantavirinae
      • Род Actinovirus (3 вида)
    • Подсемейство Agantavirinae
      • Род Agnathovirus (1 вид)
    • Подсемейство Mammantavirinae
      • Род Loanvirus (2 вида)
      • Род Mobatvirus (3 вида)
      • Род Orthohantavirus (36 видов)
      • Род Thottimvirus (2 вида)
    • Подсемейство Repantavirinae
      • Род Reptillovirus (1 вид)
  • Семейство Leishbuviridae
    • Род Shilevirus (1 вид)
  • Семейство Mypoviridae
    • Род Hubavirus (1 вид)
  • Семейство Nairoviridae
    • Род Orthonairovirus (15 видов)
    • Род Shaspivirus (1 вид)
    • Род Striwavirus (1 вид)
  • Семейство Peribunyaviridae
    • Род Herbevirus (3 вида)
    • Род Orthobunyavirus — Ортобуньявирусы[18] (88 видов)
    • Род Pacuvirus (5 видов)
    • Род Shangavirus (1 вид)
  • Семейство Phasmaviridae
    • Род Feravirus (1 вид)
    • Род Jonvirus (1 вид)
    • Род Orthophasmavirus (9 видов)
    • Род Sawastrivirus (1 вид)
    • Род Wuhivirus (1 вид)
  • Семейство Phenuiviridae
    • Род Bandavirus (7 видов)
    • Род Beidivirus (1 вид)
    • Род Coguvirus (2 вида)
    • Род Entovirus (1 вид)
    • Род Goukovirus (3 вида)
    • Род Horwuvirus (1 вид)
    • Род Hudivirus (1 вид)
    • Род Hudovirus (1 вид)
    • Род Ixovirus (3 вида)
    • Род Laulavirus (1 вид)
    • Род Lentinuvirus (1 вид)
    • Род Mobuvirus (1 вид)
    • Род Phasivirus (5 видов)
    • Род Phlebovirus (60 видов)
    • Род Pidchovirus (1 вид)
    • Род Rubodvirus (2 вида)
    • Род Tenuivirus (8 видов)
    • Род Uukuvirus (17 видов)
    • Род Wenrivirus (1 вид)
  • Семейство Tospoviridae
    • Род Orthotospovirus (26 видов)
  • Семейство Wupedeviridae
    • Род Wumivirus (1 вид)

См. также

  • Вирус геморрагической лихорадки Крым-Конго

Примечания

  1. ↑ Таксономия вирусов (англ.) на сайте Международного комитета по таксономии вирусов (ICTV).
  2. 1 2 Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии : Учебное пособие для студентов медицинских вузов / Под ред. А. А. Воробьева, А. С. Быкова. — М. : Медицинское информационное агентство, 2003. — С.

     130. — 236 с. — ISBN 5-89481-136-8.

  3. ↑ Биологический энциклопедический словарь / Гл. ред. М. С. Гиляров; Редкол.: А. А. Баев, Г. Г. Винберг, Г. А. Заварзин и др. — М. : Сов. энциклопедия, 1986. — С. 84. — 831 с. — 100 000 экз.
  4. ↑ Minutes of the third meeting of ICTV held in Madrid, 12 and 16 September 1975 : [англ.] // ICTV.

     — Madrid, 1975. — P. 4.

  5. ↑ Virus Taxonomy: 1976 Release на сайте Международного комитета по таксономии вирусов (ICTV) (англ.) (Дата обращения: 1 июня 2020).
  6. ↑ Implementation of non-Latinized binomial species names in the family Bunyaviridae : [англ.] // ICTV. — Code assigned: 2015.003aM. — 2015. — 15 p.
  7. ↑ 2016.030a-vM, 2016, p.

     5.

  8. ↑ 2016.030a-vM, 2016, p. 3, 5, 16—17.
  9. ↑ 2016.030a-vM, 2016, p. 8—9, 11—12.
  10. ↑ 2016.030a-vM, 2016, p. 10, 13—15.
  11. ↑ 2016.030a-vM, 2016, p. 18.
  12. ↑ 2016.023a-cM, 2016, p. 8.
  13. ↑ 2016.023a-cM, 2016, p. 3—5.

  14. ↑ Four (4) new species in one new genus (Herbevirus) in the Bunyaviridae, order Bunyavirales : [англ.] // ICTV. — Code assigned: 2016.024a-dM. — 2016. — 8 p.
  15. ↑ Four (4) new species in one (1) new genus (Phasivirus) in the proposed family Phenuiviridae in the proposed order Bunyavirales : [англ.

    ] // ICTV. — Code assigned: 2016.027a-dM. — 2016. — 7 p.

  16. ↑ 2016.023a-cM, 2016, p. 6—7.
  17. ↑ Таксономия вирусов (англ.) на сайте Международного комитета по таксономии вирусов (ICTV). (Дата обращения: 1 июня 2020).
  18. Макаров В. В., Гулюкин М. И., Львов Д. К.

    Зоопотагенные ортобуньявирусы (Orthobunyavirus, Bunyaviridae) // Вопросы вирусологии. — 2016. — Т. 61, № 2. — С. 53—58. — doi:10.18821/0507-4088-2016-61-2-53-58.

Литература

  • Create a new order, Bunyavirales, to accommodate nine families (eight new, one renamed) comprising thirteen genera : [англ.] // ICTV. — Code assigned: 2016.030a-vM. — 2016. — 45 p.
  • In the genus Hantavirus (proposed family Hantaviridae, proposed order Bunyavirales), create 24 new species, abolish 7 species, change the demarcation criteria, and change the name of the genus to Orthohantavirus

Буньявирусы

Буньявирусы

Семейство Bunyaviridae (от названия местности Буньямвера в Африке) является крупнейшим по числу входящих в него вирусов (свыше 250). Это типичная экологическая группа арбовирусов.

Подразделяется на пять родов: 1) Bunyavirus (свыше 140 вирусов, объединенных в 16 антигенных групп, и несколько несгруппированных) – передаются в основном комарами, реже мокрецами и клещами; 2) Phlebovirus (около 60 представителей) – передаются в основном москитами; 3) Nairobivirus (около 35 вирусов) – передаются иксодовыми клещами; 4) Uukuvirus (22 антигенно родственных вируса) – также передаются иксодовыми клещами; 5) Hantavirus (более 25 серовариантов). Кроме того, насчитывается несколько десятков буньявирусов, не отнесенных к какому-либо из родов.

Вирусы содержат однонитевую негативную фрагментированную (3 фрагмента) РНК с молекулярной массой 6,8 МД. Нуклеокапсид спиральной симметрии. Зрелые вирионы имеют сферическую форму (см. рис. 78, 11, с. 301) и диаметр 90 – 100 нм. Оболочка состоит из мембраны толщиной 5 нм, покрытой поверхностными выступами длиной

8 – 10 нм. Поверхностные выступы состоят из двух гликопептидов, которые, объединяясь, образуют цилиндрические морфологические единицы диаметром 10 – 12 нм с центральной полостью диаметром 5 нм. Они располагаются таким образом, что образуют поверхностную решетку. Мембрана, на которой фиксированы поверхностные субъединицы, состоит из бислоя липидов.

Тяжеподобный нуклеопротеид располагается непосредственно под мембраной. Буньявирусы имеют три основных белка: один белок, связанный с нуклеокапсидом (N), и два гликопротеина (G1 и G2), связанных с оболочкой. Размножаются в цитоплазме клетки, аналогично флавивирусам; созревание происходит путем почкования во внутриклеточные пузырьки, далее вирусы транспортируются на клеточную поверхность.

Обладают гемагглютинирующими свойствами.

Буньявирусы чувствительны к действию повышенной температуры, жирорастворителей и колебаниям температуры. Очень хорошо сохраняются при низких температурах.

Буньявирусы культивируют в куриных эмбрионах и в культурах клеток. Они образуют бляшки в клеточных монослоях под агаром. Могут быть выделены при заражении 1 – 2-дневных белых мышей-сосунков.

Из заболеваний, вызываемых буньявирусами, чаще встречаются москитная лихорадка (лихорадка паппатачи), калифорнийский энцефалит, крымская (Конго) геморрагическая лихорадка (КГЛ – Конго).

Патогенез и клиника. Патогенез многих буньявирусных инфекций человека изучен сравнительно мало, а клиническая картина не имеет характерных симптомов. Даже при заболеваниях, протекающих с симптомами поражения ЦНС и геморрагическим синдромом, клиника варьирует от крайне редких тяжелейших случаев с летальным исходом до скрытых форм, которые преобладают.

Переносчиком москитной лихорадки является москит Phlebotomus papatasi.

Инкубационный период 3 – 6 дней, начало заболевания острое (лихорадка, головная боль, тошнота, конъюнктивит, светобоязнь, боли в животе, лейкопения). За 24 ч до и через 24 ч после начала болезни вирус циркулирует в крови.

Все больные выздоравливают. Специфического лечения нет. Профилактика неспецифическая (москитные сетки, применение репеллентов и инсектицидов).

Калифорнийский энцефалит (переносчик – комар рода Aedes) начинается внезапно сильной головной болью в лобной области, повышением температуры до 38 – 40 °C, иногда рвотой, заторможенным состоянием и судорогами. Реже наблюдаются признаки асептического менингита. Летальные случаи и остаточные неврологические явления редки.

Крымская (Конго) геморрагическая лихорадка встречается на юге нашей страны и во многих других странах. Заражение наступает при укусах клещей родов Hyalomma, Rhipicephalus, Dermacentor, а также контактным путем. Вирус выделен М. П. Чумаковым в 1944 г. в Крыму.

Инкубационный период 3 – 5 дней. Начало острое (озноб, лихорадка). В основе заболевания лежит повышение проницаемости сосудистой стенки. Нарастающая вирусемия обусловливает развитие кровоизлияний, тяжелого токсикоза, вплоть до инфекционно-токсического шока с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови.

Летальность – 8 – 12 %.

Иммунитет. В результате перенесенной буньявирусной инфекции формируется длительный иммунитет за счет накопления вируснейтрализующих антител.

Лабораторная диагностика. Буньявирусы могут быть выделены из патологического материала (кровь, секционный материал) при внутримозговом заражении мышей-сосунков, у которых наступают параличи и смерть.

Типируют вирусы в реакции нейтрализации, РСК, РПГА и РТГА.

При серологическом методе исследуют парные сыворотки в РН, РСК или РТГА (следует учитывать, что у вируса крымской геморрагической лихорадки гемагглютинин отсутствует).

Буньявирусные инфекции

Общая характеристика представителей семейства Bunyaviridae

Семейство BUNYAVIRIDAE — это большая группа вирусов, поражающая позвоночных, членистоногих и растения. Их название «бунъявирусы» связано с местностью Буньямвера в Уганде, где впервые был изолирован вирус из москитов.

В состав семейства входит более 300 вирусов, которые передаются кровососущими членистоногими. Буньявирусы вызывают заболевания у животных и человека.

Так, вирусы лихорадки долины Рифт (флебовирус) и болезни Найроби (найровирус) являются этиологическими агентами остропротекающих трансмиссивных болезней овец, коз и КРС в Восточной и Южной Африке.

Вирионы буньявирусов представляют собой округлые или плеоморфные частицы диаметром 80—100 нм. Они состоят из нуклеокапсида спиральной симметрии и липо-протеидной оболочки, на поверхности которой имеются выступы длиной 5—10 нм.

Нуклеокапсид представлен тремя спиральными циркулярными нитями диаметром 2,0—2,5 нм и длиной 0,2—3,0 мкм. Мол. м. вирионов 300—400 МД, плавучая плотность в CsCl 1,2 г/см3, коэффициент седиментации 350—500S.

Вирусы чувствительны к жи-рорастворителям и детергентам.

Геном состоит из трех различных по размеру молекул односпиральной кольцевой РНК, обозначаемых как L (2,2-4,9 мД), М (1,0-2,3 мД) и S (0,28-0,8 мД). Кольцевые формы образуются за счет комплементарных последовательностей нуклеотидов на 5Ч-и З'-концах РНК. Вирионная РНК буньявирусов не обладает инфекционностью.

Установлена кодирующая функция каждой РНК. Так, L-PHK. кодирует белок L, М-РНК — 2 гликопротеина (Gl, G2) и неструктурный белок, S-PHK — белок N и неструктурный белок.

В вирионах обнаружено четыре белка, два из которых (N и L) связаны с нуклеокапсидом, а два других (G1 и G2) входят в состав липопротеидной оболочки и являются гликопротеинами. Гликопротеины индуцируют синтез ВНА. Транскриптазная активность обусловлена, вероятно, белком L.

У буньявирусов нет мембранного (матриксного) белка и нуклеокапсид непосредственно прилегает к внутренней поверхности липидной оболочки. В вирионах содержится 58—70 белка, 20-30 липидов, 2-7 углеводов и 1-2 % РНК. Углеводы и липиды имеют клеточное происхождение.

Буньявирусы размножаются в цитоплазме клеток. Каждая вирионная РНК транскрибируется и реплицируется независимо друг от друга. Созревание вирионов происходит почкованием нуклеокапсидов в пузырьки аппарата Гольджи и цистерны эндоплазматического ретикулума.

Буньявирусы принадлежат к экологической группе арбовирусов, поэтому они связаны как с позвоночными хозяевами, так и с кровососущими членистоногими. Большинство буньявирусов передаются комарами из подсемейства Culicinae.

Адаптация к иксодовым клещам Ixodes putus, являющимся облигатными паразитами колониальных птиц в высоких широтах Северного и Южного полушарий, привела к образованию чрезвычайно активных природных очагов этих вирусов на птичьих базарах около полярных областей. С иксодовыми и аргасо-выми клещами связано свыше 20 буньявирусов.

Круг позвоночных хозяев буньявиру-сов широк. Более 1/2 их связано с грызунами и зайцеобразными, около 1/4 — с птицами, около 1/4 — с жвачными и другими домашними животными, ряд вирусов — с сумчатыми, летучими мышами, приматами и др.

Буньявирусы распространены практически повсеместно на всех материках. На территории бывшего СССР их изолировано 18. Клиническая картина болезней, вызываемых возбудителями буньявирусных инфекций, не проявляется патогномоничными признакаами, что обусловливает использование лабораторных методов диагностики.

Только на основании выделения вируса от больного или ретроспективного нарастания (2 lg) титров AT в парных сыворотках, взятых в ранней стадии (1—7-й день болезни) и в период реконвалесценции (через 2—4 недели), может быть поставлен диагноз любой буньявирусной инфекции.

В случае летального исхода для вирусологического исследования должны быть использованы взятые при вскрытии пробы мозга, печени, легких, селезенки, почек. Поскольку буньявирусы чувствительны к теплу и колебаниям температуры, для сохранения вируссодержащего материала важно быстрое охлаждение его до -80—120 °С.

В крайнем случае для кратковременного хранения или транспортировки проб можно использовать 50 %-ный глицерин в щелочном буфере при 4 °С. Лучшему хранению способствует добавление в субстрат 20 %-го сывороточного белка, 25 %-ный кроличьей сыворотки крови.

Для выделения буньявирусов используют 1—2-дневных белых мышей-сосунков, которые являются высокочувствительной системой в отношении всех буньявирусов. Мышей-сосунов заражают в мозг 0,01 мл 10 %-ной суспензией исследуемого материала. Наблюдение за животными ведут до 3 недель.

Заболевших мышат вскрывают, используя их мозг для дальнейшего закрепления штаммов. Слепые пассажи проводить не следует, так как при этом повышается возможность выделения спонтанных мышиных вирусов.

Выделенные штаммы после первого пассажа лиофилизируют, готовят к ним антисыворотки (иммунные асцитические мышиные жидкости) и идентифицируют с набором референс-сывороток в РСК, РПГА, РДП, РН.

Последняя ставится на мышах или в культуре клеток по феномену интерференции и является более чувствительной, чем РСК и РДП, но используется редко в силу дороговизны и громоздкости.

Семейство Bunyaviridae состоит из пяти родов: Bunyavirus, Phlebovirus, Nairovirus, Hantavirus, Tospovirus.

1.  Род Bunyavirus включает 166 вирусов, из которых 162 сгруппированы в 18 АГ-групп, а четыре не входят ни в одну из этих групп. Типичным представителем рода является вирус Буньямвера. Вирус Акабане вызывает у КРС, овец и коз гибель плода и аборты.

2.  Род Phlebovirus включает (от названия москитов рода Phlebotomus, передающих вирусы) 23 вируса, сгруппированных в восемь АГ-комплексов, 16 вирусов, не входящих в эти комплексы, и группу из 12 вирусов Укуниеми. Типичным представителем рода является вирус сицилийской москитной лихорадки.

3.  Род Nairovirus (от названия болезни Найроби) включает 33 вируса, сгруппиованные в семь АГ групп. Типичным представителем рода является вирус болезни Найроби.

4.  Род Hantavirus (от названия реки Хантаан в Южной Корее, где был выделен вирус) включает шесть вирусов. Типичным представителем рода является вирус Хантаан. Вирусы этого рода не передаются членистоногими, их основные хозяевами — грызуны. 5. Род Tospovirus (от англ.

Tomato spotted wilt — пятнистое увядание томатов) имеет только одного представителя — вирус пятнистого увядания томатов, который поражает более 360 видов растений, относящихся к 50 семействам; переносится 9 видами трипсов.

Возможные представители семейства Bunyaviridae ~ вирусы (более 30 представителей), которые недостаточно изучены и пока не включены ни в один из перечисленных родов.

Семейство буньявирусов (Bunyaviridae)

Семейство Bunyaviridae (местность Буньямвера в Уганде) насчитывает более 260 арбовирусов, объединенных по характеру строения вириона и особенностям репродукции. В составе семейства Рода.

Структура и химический состав. Вирионы имеют диаметр 90-100 им, снаружи окружены липидсодержащей внешней оболочкой, от которой отходят шиловидные отростки, состоящие из вирусных гли-копротеинов.

Капсид построен по спиральному типу симметрии. Геном состоит из трех фрагментов, циркулярно замкнутых однонитевых минус-РНК, не обладающих инфекционными свойствами.

Фрагменты РНК соединены с внутренним белком и с РНК-полимеразой (транскриптазой).

Антигены. Нуклеопротеин является группоспецифическим антигеном, два наружных гликопротеина — типоспецифическими антигенами, с которыми связаны гемагглютинирующие свойства.

Культивирование и репродукция. Буньявирусы культивируют в культурах клеток различного происхождения.

Проникновение буньявирусов в клетки хозяина происходит так же, как и тогавирусов, путем рецепторного эндоцитоза.

Буньявирусы репродуцируются в цитоплазме клетки. С каждого фрагмента РНК транскрибируются мРНК при участии вирусспецифи-ческой РНК-транскриптазы.

Образование вирусных белков происходит на фоне интенсивного макромолекулярного синтеза клетки-хозяина. Вирусные частицы выходят путем почкования через стенки везикул в области аппарата Гольджи.

Выход частиц из пораженных клеток происходит путем экзоцитоза и клеточного лизиса.

Патогенез, эпидемиология, профилактика. У человека вызывают различные по клинической картине и тяжести заболевания — от бессимптомных инфекций до тяжелых геморрагических лихорадок.

Основными возбудителями в Европе являются буньявирусы Крымской геморрагической лихорадки, москитной лихорадки, геморрагической лихорадки с почечным синдромом и др. Их хозяевами являются грызуны, птицы, домашние животные.

Буньявирусы быстро разрушаются при нагревании и действии детергентов, УФ-облучения и солнечного света. Инактивация в воздухе происходит быстрее при повышенной влажности.

Для специфической профилактики некоторых буньявирусных инфекций предложены инактивированные вакцины.

Лабораторная диагностика буньявирусных инфекций проводится путем выделения вируса из крови больных в первые дни заболевания. Для выделения возбудителя заражают новорожденных мышей и культуры клеток. Серодиагностику проводят в реакции нейтрализации, РТГА, РСК, иммунопреципитации, РНГА с парными сыворотками.

Буньявиралес — Bunyavirales

Буньявиралес это приказ вирусы с отрицательной цепью РНК. Это единственный заказ в классе Ellioviricetes.

[2] Название Буньявиралес происходит от Буньямвера,[3] где оригинал типовой вид Ортобуньявирус Буньямвера был впервые обнаружен.

[4] Ellioviricetes назван в честь покойного вирусолога Ричард М. Эллиотт за ранние работы над буньявирусами.[5]

Буньявирусы относятся к пятой группе Балтиморская система классификации, который включает вирусы с отрицательный смысл, геном одноцепочечной РНК. У них есть окутанный, сферический вирион.

Хотя обычно встречается в членистоногие или грызунов, некоторые вирусы в этом порядке иногда заражают людей. Некоторые из них также поражают растения.

[6] Кроме того, существует группа буньявирусов, репликация которых ограничена членистоногими и известна как специфичные для насекомых буньявирусы.[7]

Большинство буньявирусов передаются переносчиками. За исключением Хантавирусы и Аренавирусы, все вирусы в Буньявиралес порядок передается членистоногими (комары, клещи или москиты). Хантавирусы передаются при контакте с грызун кал. Частота инфицирования тесно связана с активностью переносчиков, например, вирусы, переносимые комарами, чаще встречаются летом.[6]

Человеческие инфекции некоторыми членами Буньявиралес, Такие как Ортонаировирус крымско-конголезской геморрагической лихорадки, связаны с высоким уровнем заболеваемости и смертности, поэтому обработка этих вирусов осуществляется в уровень биобезопасности 4 лаборатории. Они также являются причиной сильная лихорадка с синдромом тромбоцитопении.[8]

Хантавирусы являются еще одним важным с медицинской точки зрения членом ордена Bunyvirales. Они встречаются по всему миру и относительно часто встречаются в Корея, Скандинавия (включая Финляндия), Россия, западная часть Северной Америки и некоторые части Южной Америки.

Хантавирусные инфекции связаны с высокой температурой, отеком легких и легочной недостаточностью. Уровень смертности значительно варьируется в зависимости от формы: до 50% у хантавирусов Нового Света (Америка), до 15% у хантавирусов Старого Света (Азия и Европа) и всего 0,1% в Вирус Пуумала (в основном Скандинавия).

[9] Реакция антител играет важную роль в снижении уровней виремия.

Вирусология

Структура

Структура вириона перибуниавируса

Буньявирус морфология чем-то похож на Paramyxoviridae семья; Буньявиралес образуют обволакивающие сферические вирионы диаметром 80–120 нм. Эти вирусы не содержат матричных белков.[10]

Геном

Буньявирусы бывают двух- или трехчастными. геномы состоящий из большого (L) и малого (s) или большого (L), среднего (M) и малого (S) сегментов РНК. Эти сегменты РНК являются одноцепочечными и существуют в спиральном образовании внутри вириона.

Кроме того, они имеют псевдокруглую структуру из-за дополнительных концов каждого сегмента. Сегмент L кодирует РНК-зависимая РНК-полимераза, необходимые для репликации вирусной РНК и синтеза мРНК.

Сегмент M кодирует вирусный гликопротеины, которые выступают с поверхности вируса и помогают вирусу прикрепляться к клетке-хозяину и проникать в нее. Сегмент S кодирует нуклеокапсид белок (N).[11]

Большинство буньявирусов имеют сегменты L и M с отрицательным смыслом. S-сегмент рода Флебовирус,[12] и оба сегмента M и S рода Тосповирус находятся амбисенс.

[13] Ambisense означает, что некоторые гены на цепи РНК имеют отрицательный смысл, а другие — положительный смысл. Коды сегментов ambisense S для вирусного нуклеопротеин (N) в отрицательном смысле и a неструктурный белок (NSs) в положительном смысле.

Коды сегментов Ambisense M для гликопротеин (GP) в отрицательном смысле и неструктурный белок (NSm) в положительном смысле.[13]

Общий размер генома колеблется от 10,5 до 22,7 kbp.[14]

Репликация

Жизненный цикл наировируса.

Геном амбисенса требует проведения двух раундов транскрипции. Во-первых, РНК с отрицательным смыслом транскрибируется с образованием мРНК и полноразмерного репликативного интермедиата. Из этого промежуточного продукта продуцируется субгеномная мРНК, кодирующая неструктурный белок малого сегмента, в то время как полимераза, полученная после первого раунда транскрипции, теперь может реплицировать полноразмерную РНК для получения вирусных геномов.

Буньявирусы реплицируются в цитоплазма, а вирусные белки проходят через ER и аппарат Гольджи. Зрелые вирионы прорастают из аппарата Гольджи в пузырьки, которые транспортируются на поверхность клетки.

Классификация

В настоящее время в этом порядке распознаются 383 вида вирусов, разделенных на следующие 12 семейств:

Растения могут содержать буньявирусы из семей Tospoviridae и Fimoviridae (например, помидор, горох, дыня, пшеница, малина, красный бутон и роза).

Представляется, что члены некоторых семейств являются специфическими для насекомых, например, фазмавириды, впервые выделенные из фантомные мошки,[15] и так как идентифицированы у различных насекомых, включая моль, осы и пчелы, и другие настоящие мухи.

Заболевания человека

Буньявирусы, вызывающие заболевания у людей, включают:

Буньявирусы имеют сегментированные геномы, что делает их способными к быстрой рекомбинации и увеличивая риск вспышки.[16] Буньявирус, вызывающий сильная лихорадка с синдромом тромбоцитопении может подвергаться рекомбинации как путем перегруппировки геном сегментами и внутригенными гомологичная рекомбинация.

[17][18] Bunyaviridae передаются гематофагами членистоногими, включая комаров, мошек, мух и клещей. Инкубационный период вируса составляет около 48 часов. Симптоматическая инфекция обычно вызывает неспецифические гриппоподобный симптомы с лихорадкой, продолжающейся около трех дней. Из-за их неспецифические симптомы, Буньявирусные инфекции часто принимают за другие болезни.

Например, лихорадку Бвамба часто принимают за малярию.[19]

Профилактика

Профилактика зависит от резервуара, размножающихся хозяев и того, как передаются вирусы, т. Е. От переносчика, от клещей или комаров, и от того, какие животные поражены. Профилактические меры включают общую гигиену, ограничение контакта с переносчиками слюны, мочи, фекалий или постельных принадлежностей.

Лицензированной вакцины против буньявирусов нет.

В качестве мер предосторожности исследования вируса Cache Valley и хантавируса проводятся в BSL-2 (или выше), исследования вируса лихорадки Рифт-Валли проводятся в BSL-3 (или выше), исследования вируса конго-крымской геморрагической лихорадки проводятся в лабораториях BSL-4.

График

  • 1940-е годы: Крымско-Конго геморрагическая лихорадка обнаружен в Россия
  • 1951: 3000 случаев Хантавирус были зарегистрированы в Южной Корее в 1951 году, когда силы ООН сражались на 38-й параллели во время Корейской войны.
  • 1956: Вирус Cache Valley изолированные в Culiseta inornata комары в Юте
  • 1960: Вирус Ла Кросса был впервые обнаружен в смертельном случае энцефалита в Ла-Кросс, Висконсин
  • 1977: Лихорадка Рифт-Валли вирус вызвал около 200000 случаев и 598 смертей в Египет
  • 2017: Заказ Bunyavirales создан

Рекомендации

  1. ^ «Таксономия вирусов: выпуск 2018 г.». Международный комитет по таксономии вирусов (ICTV). Октябрь 2018 г.. Получено 30 января 2019.
  2. ^ Таксономия вирусов: выпуск 2018 г., Международный комитет по таксономии вирусов, получено 2018-12-02
  3. ^ «Девятый отчет ICTV (2011 г.) Bunyaviridae«.

    Международный комитет по таксономии вирусов (ICTV). Получено 31 января 2019. Бунья: из Буньямвера, места в Уганде, где был выделен типовой вирус.

  4. ^ Smithburn, K. C .; Haddow, A.J .; Махаффи, А. Ф. (март 1946 г.). «Нейротропный вирус, выделенный из комаров Aedes, пойманных в лесу Семлики». Американский журнал тропической медицины и гигиены. s1-26 (2): 189–208.

    Дои:10.4269 / ajtmh.1946.s1-26.189. ISSN 1476-1645. OCLC 677158400. PMID 21020339.

  5. ^ Волк, Юрий; Крупович, Март; Чжан, Юн Чжэнь; Маес, Пит; Доля, Валериан; Кунин, Евгений В .; Кун, Йенс Х. «Мегатаксономия вирусов с отрицательной РНК» (docx). Международный комитет по таксономии вирусов (ICTV). Получено 12 января 2019.

  6. ^ а б Плюснин, А; Эллиотт, Р.М., ред. (2011). Bunyaviridae: молекулярная и клеточная биология. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-90-5.
  7. ^ Эльрефей, Ахмед МЭ; Абдельнаби, Рана; Росалес Росас, Ана Люсия; Ван, Ланьцзяо; Басу, Санджай; Деланг, Лин (сентябрь 2020 г.).

    «Понимание механизмов, лежащих в основе ограничения вирусов, специфичных для насекомых». Вирусы. 12 (9): 964. Дои:10.3390 / v12090964. ЧВК 7552076. PMID 32878245.

  8. ^ Ю XJ, Лян М.Ф., Чжан С.Ю. и др. (Апрель 2011 г.). «Лихорадка с тромбоцитопенией, связанная с новым буньявирусом в Китае». N. Engl. J. Med. 364 (16): 1523–32. Дои:10.

    1056 / NEJMoa1010095. ЧВК 3113718. PMID 21410387.

  9. ^ Вальтер Мураньи; Удо Бахр; Мартин Зайер; Фокко Й. ван дер Вуде (2005). «Хантавирусная инфекция». Журнал Американского общества нефрологов. 16 (12): 3669–3679. Дои:10.1681 / ASN.2005050561. PMID 16267154.
  10. ^ «Bunyaviridae — Вирусы с отрицательной РНК — вирусы с отрицательной РНК (2011)».

    Международный комитет по таксономии вирусов (ICTV). Получено 2020-09-08.

  11. ^ Ариза, А .; Таннер, С. Дж .; Walter, C.T .; Dent, K. C .; Шеперд, Д. А .; Wu, W .; Matthews, S. V .; Hiscox, J. A .; Грин, Т. Дж. (1 июня 2013 г.). «Структуры нуклеокапсидных белков из ортобуньявирусов раскрывают понимание архитектуры рибонуклеопротеидов и полимеризации РНК».

    Исследования нуклеиновых кислот. 41 (11): 5912–5926. Дои:10.1093 / nar / gkt268. ISSN 0305-1048. ЧВК 3675483. PMID 23595147.

  12. ^ Эллиотт, Ричард М; Бреннан, Бенджамин (апрель 2014 г.). «Новые флебовирусы». Текущее мнение в области вирусологии. 5 (100): 50–57. Дои:10.1016 / j.coviro.2014.01.011. ЧВК 4031632. PMID 24607799.

  13. ^ а б Lima, R. N .; Де Оливейра, А. С .; Leastro, M.O .; Blawid, R .; Nagata, T .; Resende, R. O .; Мело, Ф. Л. (7 июля 2016 г.). «Полный геном тосповируса вируса летального хлороза кабачков». Журнал вирусологии. 13 (1): 123. Дои:10.1186 / s12985-016-0577-4. ЧВК 4936248. PMID 27388209.
  14. ^ «00.011. Bunyaviridae«.

    ICTVdB — Универсальная база данных вирусов, версия 4. 2006 г.. Получено 2009-01-01.

  15. ^ Баллинджер, MJ; Bruenn, JA; Хэй, Дж; Чеховский, Д; Тейлор, ди-джей (2014). «Открытие и эволюция буньявиридов в арктических фантомных мошках и древних буньявиридоподобных последовательностей в геномах насекомых». J Virol. 88 (16): 8783–94. Дои:10.1128 / JVI.00531-14.

    ЧВК 4136290. PMID 24850747.

  16. ^ Хорн, Кейт МакЭлрой; Ванландингем, Дана Л. (13 ноября 2014 г.). «Взаимодействие буньявируса и вектора». Вирусы. 6 (11): 4373–4397. Дои:10.3390 / v6114373. ISSN 1999-4915. ЧВК 4246228. PMID 25402172.
  17. ^ Lv Q, Zhang H, Tian L, Zhang R, Zhang Z, Li J, Tong Y, Fan H, Carr MJ, Shi W.

    Новые суб-линии, рекомбинанты и реассортанты тяжелой лихорадки с вирусом синдрома тромбоцитопении. Клещи Tick Borne Dis. 2017 Март; 8 (3): 385-390. DOI: 10.1016 / j.ttbdis.2016.12.015. Epub 2017 3 января. PMID 28117273

  18. ^ Он CQ, Ding NZ. Обнаружение тяжелой лихорадки с синдромом тромбоцитопении штаммами буньявируса, происходящими в результате внутригенной рекомбинации.

    J Virol. 2012 ноя; 86 (22): 12426-30. DOI: 10.1128 / JVI.01317-12. Epub 2012 29 августа. PMID 22933273

  19. ^ Патрик Р. Мюррей, Кен С. Розенталь и Майкл А. Пфаллер (24 декабря 2008 г.). Медицинская микробиология, 6д (6 изд.). Филадельфия: Мосби. ISBN 9780323054706.

внешняя ссылка

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector