Ингибиторы функций цитоплазматической мембраны. Полимиксины. Полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В). Грамицидины.

1

Самедова А.А.

Касумов Х.М.

Султанова Г.Г.

Полиеновые антибиотики (ПА) занимают особое место среди лекарственных препаратов, поскольку имеют широкое применение в различных областях медицины.

В эту группу входят хорошо известные противогрибковые агенты, такие как нистатин, микогептин, амфотерицин В, леворин и др. В настоящее время известно более 200 представителей этого класса.

Все они обладают мембраноактивными свойствами и в их присуствии меняется проницаемость клеточных мембран.

Таким образом, изучая биофизические и биохимические свойства полиеновых антибиотиков в клеточных мембранах, стало возможным с помощью изменения структуры молекул данных антибиотиков, при необходимости менять свойства данных веществ, что является весьма важным фактором в медицине.

Важнейшим свойством ПА является их способность к образованию ионных каналов в клеточных мембранах. Взаимодействие со стеринами клеточных мембран приводит к образованию ионных каналов, увеличивая проводимость мембран для ионов и неэлектролитов (1,2).

Как показали исследования последних лет, пентаеновый макролидный антибиотик филипин также является мембраноактивным каналообразующим антибиотиком.

Нами было изучено влияние ПА-филипина на проводимость и проницаемость плоских фосфолипидных бислойных мембран в условиях режима фиксации потенциала (voltage-clamp). Мембранная проводимость липидных бислоев, не содержащих холестерин, не меняется под воздействием филипина.

В присутствии же холестерина в составе липидного бислоя, под действием филипина, трансмембранная проводимость увеличивается в 104-105 раз (3). Увеличение проводимости зависит от типа ионов в растворе и не зависит от мембранного потенциала.

Возрастание тока мембраны сопровождается мгновенными последовательными изменениями мембранного потенциала и не зависит от предыдущего значения потенциала, держащегося на мембране. Мы полагаем, что филипин в комплексе со стерином образует ионные каналы в липидных мембранах.

Нами были проведены исследования по интегральной проводимости, селективности и одиночным ионным каналам филипина. В концентрации 2х10-6М он эффективно увеличивает проводимость мембран (в 105-106 раз).

В его присутствии на бислойных липидных мембранах, содержащих холестерин, наблюдается резкое нарастание проводимости, и мембраны остаются достаточно стабильными примерно в течение 1 часа даже при значении мембранного потенциала +200 mV. Избирательность филипина составляет +18 mV (концентрация антибиотика 2х 10-5М; соотношение фосфолипид/холестерин = 2:1).

При малых концентрациях филипина (10-7М) были обнаружены одиночные ионные каналы с проводимостью 15-20 пС, а также комбинированные ионные каналы филипин-нистатин А1 и филипин-амфотерицин В. Обнаруженные каналы находятся в открытом состоянии и служат для транспорта, в-основном, моновалентных катионов и анионов.

Филипиновые каналы имеют два основных состояния- проводящее и непроводящее. За время жизни канала в мембране наблюдаются редкие переходы в непроводящее состояние(4).

Согласно модели, предложенной De Kruyff (5) , можно предположить, что филипиновый канал так же, как и амфотерициновый, собирается из двух полупор, находящихся по разные стороны мембраны. Наблюдалось также нарастание проводимости при добавлении филипина по одну сторону мембраны, а по другую сторону-нистатина А1 или амфотерицина В.

Сам филипин при введении его только с одной стороны мембраны, не приводит к увеличению проводимости в концентрации 10-5М, однако при добавлении его с противоположной ее стороны в той же концентрации, наблюдается резкое увеличение проводимости мембран.

Кроме того, в ответ на создание 10-кратного градиента, мембрана становится избирательно проницаемой для ионов калия. В присутствии филипина не наблюдается реверсия мембранного потенциала(4). Результаты экспериментов анализируются, исходя из действия ПА на мембранную проводимость плоских фосфолипидных мембран.

  • Необходимо отметить что в самом начале своего изучения филипин представлялся рядом авторов как «разрушитель клеточных мембран», но впоследствии были найдены условия, при которых он проявляет мембранную активность и аналогично нистатину и амфотерицину В взаимодействует с мембранными стеринами (3,4).
  • Суммируя полученные результаты, мы с полным основанием можем констатировать, что ПА-филипин является макролидным антибиотиком, влияющим на проводимость клеточных мембран и, соответственно, обладающим противогрибковой активностью, что, естественно, найдет свое применение в практической медицине.
  • СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
  1. Касумов Х.М. «Современные представления о механизме действия полиеновых антибиотиков — взаимосвязь между структурой и функцией», Ж. «Антибиотики», 1981, т. XXVI, #2, стр.143-155.
  2. Samedova A.A., Kasumov Kh.M. The relationship between the structure and function of polyene antibiotics as physiologically active substances. Eastern Medical Journal, v.3, N1-2,1998.
  3. Самедова А.А. «Действие филипина и индивидуальных компонентов нистатина на проводимость бислойных липидных мембран», Ж. «Известия АН Азербайджана», серия «Биологические науки», 1984, #6, стp. 118-121.
  4. Самедова А.А. «Физико-химические свойства мембраноактивного каналообразующего полиенового антибиотика филипина», «Сборник трудов Института Ботаники», Нац. Академия Наук Азербайджана, 2006.
  5. Norman, A.W.; Demel, R.A; Kruyff, B. de; Geurts van Kessel, W.S.M.Deenen, L. L. M. van «Studies on the biological properties of polyene antibiotics: comparison of other polyenes with filipin in their ability to interact specifically with sterol», B.B.A.,1973,v.200,#1, pp.1-14

Библиографическая ссылка

Самедова А.А., Касумов Х.М., Султанова Г.Г. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПОЛИЕНОВОГО МЕМБРАНОАКТИВНОГО АНТИБИОТИКА ФИЛИПИНА, БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЕГО ИЗУЧЕНИЯ НА КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАНАХ // Успехи современного естествознания. – 2008. – № 9. – С. 99-100;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=10618 (дата обращения: 14.04.2022). Ингибиторы функций цитоплазматической мембраны. Полимиксины. Полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В). Грамицидины.

Грибковые инфекции как осложнение химиотерапии у больных гемобластозами

Н.Б. Булиева, к.м.н., доцент, Ханты-Мансийская государственная медицинская академия, Ханты-Мансийск В статье представлена клиническая характеристика грибковых инфекций как частого осложнения у гематологических больных, получающих химиотерапию, глюкокортикоиды, иммуносупрессивную терапию. Рассмотрены рекомендации по назначению противогрибковой терапии у больных гемобластозами с использованием всего арсенала противогрибковых препаратов системного действия различной эффективности. Обоснована необходимость раннего назначения противогрибковых препаратов с профилактической целью.

Агрессивная терапия гемобластозов позволила значительно увеличить количество полных ремиссий и процент излеченных больных. Однако она возможна лишь при обязательном проведении мероприятий, позволяющих пациенту справиться с массой осложнений, обусловленных не только болезнью, но и лечением.

Одной из важных проблем агрессивной терапии гемобластозов является беззащитность пациента от инфекции на фоне депрессии иммунитета и агранулоцитоза.

Одной из проблем является беззащитность пациента от инфекции на фоне депрессии иммунитета и агранулоцитоза. В последние годы возросла роль грибковых инфекций, приводящих к тяжелым осложнениям и смерти у пациентов с иммунодефицитными состояниями [8, 17]. Частота развития грибковых инфекций также высока и среди пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. По данным американской Системы надзора за нозокомиальными инфекциями (NNIS), в течение последних 10 лет было отмечено увеличение числа грибковых инфекций с 2,0 до 3,8 на 1 000 поступлений [32]. Частота нозокомиальных грибковых инфекций мочевыводящих путей возросла с 9,0 до 20,5 на 10 000 госпитализированных больных, частота хирургической раневой инфекции, вызываемой грибковыми микроорганизмами – с 1,0 до 3,1, а частота фунгемии – с 1,0 до 4,9 [24]. В последние годы был отмечен дальнейший рост числа грибковых инфекций, особенно у иммунокомпрометированных больных, в т.ч. онкогематологических. Среди последних группой риска являются в первую очередь больные с фебрильной нейтропенией после проведения цитостатической терапии (особенно с острыми лейкозами), а также с осложнениями после хирургических вмешательств на брюшной полости и находящиеся в отделениях интенсивной терапии [16], получающие длительную и массивную антибактериальную терапию. Развитию грибковой суперинфекции, т.е. грибковой инфекции на фоне уже имеющейся бактериальной инфекции, наряду с антибиотикотерапией и угнетением иммунитета в результате агрессивной цитостатической терапии, способствуют лечение кортикостероидами, наличие хронических заболеваний, пожилой возраст больных [11]. Несмотря на то что потенциально патогенными для человека являются более 100 видов грибов, причиной нозокомиальных инфекций являются не более 20 из них, среди которых превалируют дрожжеподобные грибы рода Candida. Значительно реже встречаются другие дрожжеподобные грибы (геотрихии, сахаромицеты), а также аспергиллы, Mucor, Fusarium spp., другие плесневые грибы [14]. Большинство грибов рода Candida существуют как сапрофиты на коже, в желудочно-кишечном тракте и в области гениталий. Они обычно слабовирулентны и не способны вызывать микозы у пациентов без нарушения защитных барьерных функций организма. Немаловажную роль в развитии кандидозов играет предшествующая колонизация слизистых оболочек. В условиях значительного количества факторов риска слизистые оболочки полости рта, желудочно-кишечного и мочевыводящего трактов онкологических больных, колонизированные грибами, могут стать источником диссеминации.

Кандиды вызывают до 86% всех грибковых инфекций [26]. Грибы рода Candida входят в число 10 наиболее часто выявляемых патогенов в клинике.

Кандиды у человека занимают 6-е место в ряду лидирующих нозокомиальных патогенов в США, вызывая до 86% всех грибковых инфекций [26]. Инвазивные кандидозы составляют до 10–15% всех нозокомиальных инфекций, а Candida входит в число 10 наиболее часто выявляемых патогенов в клинике. Заболеваемость кандидозом у больных гемобластозами может достигать 10–30%, в связи с чем эти пациенты составляют главную группу риска. Инвазивный кандидоз характеризуется тяжестью клинических проявлений и летальностью от 30 до 70%. Важными факторами риска при развитии кандидоза являются: — колонизация кандиды; — центральные венозные катетеры; — антибиотики широкого спектра действия; — кортикостероиды и другие иммуносупрессоры; — цитостатические препараты; — нейтропения; — мукозит; — индуцированный химиолучевой терапией.

Кандидозы

Кандидозы – это в основном эндогенная инфекция, но в определенных условиях кандиды могут передаваться от больного к больному. Различают поверхностные и глубокие кандидозы.

К поверхностным относятся кандидозы видимых слизистых оболочек, кожи и ее придатков: кандидоз кожи, ротоглотки, кандидозный вульвовагинит, эзофагит. При поверхностном кандидозе возбудитель, как правило, не проникает глубже базального слоя эпителия.

У онкологических больных поверхностный кандидоз может стать источником диссеминированного кандидоза [4, 6]. Термин «глубокий (висцеральный) кандидоз» объединяет инфекции, при которых происходит поражение внутренних органов различными путями.

К диссеминированному кандидозу относятся формы кандидоза внутренних органов, кожи и слизистых оболочек, развившиеся в результате проникновения возбудителя в кровь. Поражение органов и тканей в данном случае происходит гематогенным путем.

Одной из наиболее частых локализаций грибковой суперинфекции являются ротовая полость (орофарингеальный кандидоз, молочница ротовой полости) [10, 12, 15]. Кандидоз у онкогематологических больных может варьировать от бессимптомных или легких форм стоматитов до угрожающих жизни кандидемий и метастатических инфекций. В полость рта грибы попадают алиментарным путем, однако для того, чтобы возникла колонизация орофарингеальной зоны или инфекция, необходимо наличие факторов риска. Лечение антибактериальными препаратами приводит к быстрой замене количественного и качественного состава микрофлоры полости рта с преобладанием некоторых видов микробов, в т.ч. Сandida spp. Поражение полости рта и глотки может проявляться в различных формах, чаще всего в виде молочницы, иногда в виде толстого коричневого налета на языке. Эти формы поддаются терапии не абсорбируемыми формами имидазолов, например клотримазолом. При рефрактерности флоры альтернативным вариантом является кетоконазол (Низорал) либо флуконазол (Дифлюкан) [7, 22]. Поражение пищевода может протекать бессимптомно примерно у 25% больных, но они часто жалуются на дисфагию, боли при глотании и за грудиной, реже – на рвоту, тошноту, подъем температуры либо кровотечение из желудочно-кишечного тракта. Диагноз ставится после эзофагоскопии и обнаружении в пищеводе белых налетов, эритематозных участков и язв. Определенно диагноз может быть поставлен только после проведения микроскопии, т.к. аналогичная картина отмечается при бактериальном и вирусном поражении. Эзофагоскопию не назначают детям раннего возраста и больным с некорригированной тромбоцитопенией, а также клинически нестабильным пациентам [10, 13]. В данной ситуации желательно ограничиться эмпирическим назначением антимикотиков и противовирусных препаратов. Лечение кандидозного поражения пищевода зависит от гематологического и клинического статуса больного. В легких случаях достаточно назначение Дифлюкана. Лихорадящим пациентам с агранулоцитозом и высоким риском диссеминации назначают Амфотерицин В [27]. При аутопсии у больных с гранулоцитопенией всегда выявляется колонизация желудочно-кишеченого тракта Candida, но эта форма инфекции редко диагностируется при жизни. Наиболее частые находки при эндоскопии желудка – эрозии, язвы, псевдомембраны. После хирургических вмешательств может возникнуть кандидозный перитонит. При перфорации чаще возникает инфекция, вызванная С. albicans, в то время как катетер-ассоциируемый перитонит чаще вызван C. tropicalis. При подозрении необходимо удалить интраперитонеальный катетер, т.к. штаммы Candida активно адгезируют на силастических поверхностях [18]. Клинико-лабораторные проявления гепатолиенального кандидоза неспецифичны и включают: — стойкую резистентную к антибиотикам лихорадку, сохраняющуюся после выхода из нейтропении; — боли в животе; — гепатоспленомегалию; — поверхностный грибковый мукозит; — повышение в крови уровней щелочной фосфатазы (ЩФ) и γ-глутамилтрансферазы (γ-ГТФ), что является ранним маркером вовлечения печени в патологический процесс и часто появляется уже в период аплазии кроветворения; — реактивный лейкоцитоз; — более чем в 50% случаев негативную гемокультуру [3, 10, 14]. Диагностика гепатолиенального кандидоза основана на выявлении в печени и селезенке микроабсцессов в виде гипоэхогенных очагов при ультразвуковом исследовании (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ). Сонографическая картина, согласно данным многих авторов, следующая: на фоне гепато- или гепатоспленомегалии в паренхиме определяются множественные округлые гипоэхогенные очаги диаметром до 2–3 см, некоторые из них описываются как «мишеневидные», «колесо в колесе», «бычий глаз», с центральной областью повышенной эхогенности [22, 23]. Характерной особенностью является то, что в большинстве случаев глубоких нейтропений эти очаги не удается визуализировать даже с применением различных способов (УЗИ, КТ, МРТ), но после восстановления количества нейтрофилов они появляются в среднем через 1–4 недели [5, 20]. Существует два механизма развития ренального кандидоза: восходящяя инфекция из нижних мочевых путей с предшествующей колонизацией или инфицированием через мочевой катетер или нисходящая инфекция при гематогенном распространении возбудителя [2, 9]. В развитии ренального микоза, кроме факторов риска, характерных для диссеминированного кандидоза, важную роль играет наличие сопутствующей почечной патологии с нарушением уродинамики, нейрогенного мочевого пузыря, пузырно-мочеточникового рефлюкса, катетеризации мочевого пузыря [2]. При восходящей инфекции (очень редко при гематогенном распространении) образуются скопления грибов – грибные «шары» в собирательной системе почек, наиболее часто локализующиеся в почечных лоханках и нередко вызывающие обструкцию тока мочи с развитием гидронефроза [6]. При диссеминированном кандидозе в большинстве случаев (до 90%) поражаются почки, что обусловлено наибольшим объемом крови, проходящим через этот орган. При этом образуются микроабсцессы, преимущественно в корковом веществе, и может развиться некроз сосочков [9]. В клинической картине наблюдаются лихорадка с ознобом, боли в животе и боку, дизурия, кандидурия, возможна анурия, почечная колика. При УЗИ или КТ выявляются округлые, подвижные с четкими контурами эхогенные образования в лоханках почек без акустической тени – «шары», или «грибные тела», на фоне умеренного расширения чашечно-лоханочной системы и увеличения размеров почек, а также множественные гипоэхогенные очаги в корковом веществе (микроабсцессы) [24].

Читайте также:  Лечение сердечной недостаточности у детей.

Подходы к терапии такие же, как и при хроническом диссеминированном кандидозе. В случае развития обструктивных уропатий показано хирургическое лечение. При лечении опухолевых заболеваний диссеминированный кандидоз с вовлечением в процесс различных органов является угрожающим жизни осложнением. На ранних стадиях диагноз очень трудно поставить.

Кандидемия может быть поздней находкой уже при органном поражении. Candida albicans – наиболее частая причина кандидемии, а С. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis чаще выявляются у больных с тяжелой нейтропенией. Инвазивные формы кандидоза варьируют от острых молниеносных, потенциально летальных форм до хронических, локализованных либо диссеминированных.

Эти разграничения условны и определяются длительностью процесса. Для больных с нейтропенией и инвазивным кандидозом характерна постоянная либо рекуррентная лихорадка во время терапии антибиотиками широкого спектра действия [25, 31]. Начало может быть острое, с септическим шоком, фебрилитетом и ознобом, нарушением сознания и падением артериального давления, кардиоваскулярным коллапсом.

Косвенным указанием на наличие инвазивного кандидоза могут быть миалгии, кандидурия, метастатические кожные эрозии (чаще всего округлые одиночные либо со скоплениями до 1 см в диаметре). С мацерированных поверхностей кожи нужно обязательно взять посев и соскоб на микроскопию.

Диагноз инвазивного кандидоза можно поставить при выявлении Candida в культурах крови либо других жидкостях (цереброспинальной, перитонеальной, синовиальной, плевральной). В процесс могут быть вовлечены печень, селезенка, почки, сердце, легкие, суставы и кости [20, 21]. Легочный кандидоз чаще возникает при аспирации либо гематогенным путем.

На рентгенограмме выявляются характерные округлые инфильтраты. Наиболее часто возбудителем грибковых инфекций бронхов и легких являются Candida albicans. Крайне редко инфекцию могут вызывать C. glabrata,C.tropicalis и C. parapsilosis

Грибы рода Candida в основном чувствительны к амфотерицину В, но для C. krusei и C. glabrata минимальная подавляющая концентрация данного препарата достаточно высока, поэтому при терапии микозов, обусловленных этими видами грибов, нужно назначать максимальные дозы препарата.

Одной из важнейших проблем, связанных с грибковой патологией человека, является правильное проведение комплексного лечения с назначением антифунгальных препаратов, различающихся по механизму и спектру действия. Представители рода Candida обладают различной чувствительностью к противогрибковым препаратам, что необходимо учитывать при назначении терапии и профилактики грибковых инфекций. Грибы рода Candida в основном чувствительны к амфотерицину В, но для C. krusei и C. glabrata минимальная подавляющая концентрация данного препарата достаточно высока, поэтому при терапии микозов, обусловленных этими видами грибов, нужно назначать максимальные дозы препарата. Описаны случаи резистентности С. lusitaniae к амфотерицину В в клиниках, где этот препарат используется в целях профилактики [25, 28]. Механизм действия большинства противогрибковых препаратов обусловлен воздействием на основные ферменты, влияющие на процесс биосинтеза эргостерола, входящего в состав мембраны клеток гриба, однако уровень этого воздействия различен. Как известно, синтез эргостерола проходит следующие стадии: ацетил-коэнзим А – сквален – ланостерин – эргостерол.

Полиеновые антибиотики – амфотерицин В, Амфоглюкамин, нистатин, леворин, натамицин  – вызывают нарушение синтеза собственно эргостерола. Амфотерицин B деоксихолат остается стандартным антифунгальным агентом для лечения инвазивного кандидоза, но необходимо помнить о высокой токсичности этого препарата [1, 31].

Современные представления о лечении урогенитального кандидоза | #06/04 | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи

Урогенитальный кандидоз — это грибковое заболевание слизистых оболочек и кожи мочеполовых органов, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida.

В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, из них возбудителями урогенитального кандидоза являются: C. albicans — в 80% (за рубежом — в 45–70%), C. glabrata — в 15–30%, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis — в 4–7% случаев.

Заболевание поражает и мужчин и женщин, однако чаще встречается у женщин репродуктивного возраста. По распространенности кандидозный вульвовагинит стоит на втором месте среди всех вульвовагинальных инфекций. Пик заболеваемости отмечается в 20–45 лет.

Половой путь передачи инфекции встречается в 30–40% случаев. Чаще (60–70%) заболевание обусловлено эндогенной инфекцией. При беременности заболеваемость возрастает на 10–20%, риск передачи инфекции новорожденному в родах составляет примерно 70–85%.

К факторам риска обычно относят беременность, применение гормональной контрацепции и заместительной гормонотерапии (особенно гормональными препаратами первого поколения), длительное и бессистемное использование антибиотиков, иммунодепрессантов, цитостатиков и некоторых других препаратов.

Однако необходимо отметить, что антибактериальные средства выступают как фактор риска только на фоне существующего кандидоносительства и их влияние кратковременно.

Нарушения углеводного обмена, обусловленные сахарным диабетом, способствуют упорному течению урогенитального кандидоза с частыми рецидивами, плохо поддающимися терапии.

Иммунодефицитные состояния, системные заболевания, приводящие к иммунной недостаточности, также провоцируют возникновение и рецидивы урогенитального кандидоза. Особенно тяжело протекает кандидаинфекция у ВИЧ-инфицированных пациентов. Нередко в терминальной стадии СПИДа развивается генерализованная кандидаинфекция.

К основным патогенетическим факторам традиционно относят дисбаланс микрофлоры влагалища, повышение концентрации эстрогена и прогестинов в тканях, нарушение местного иммунитета половых путей.

Вульвовагинальный кандидоз — наиболее часто употребляемое название заболевания, поскольку его основными клиническими проявлениями являются вульвит и вагинит. Однако по локализации выделяют также кандидозный цервицит, кольпит, уретрит, бартолинит. По характеру течения заболевания различают:

  • острый (свежий, спорадический) кандидоз (протекает не более 2 мес);
  • хронический, в том числе: а) рецидивирующий (не менее 4 эпизодов в год); б) персистирующий (симптомы заболевания сохраняются постоянно, несколько уменьшаясь после лечения).
Читайте также:  Фурацилин - инструкция по применению, отзывы, аналоги и формы выпуска (таблетки 20 мг, раствор спиртовой, мазь 0,2%) препарата для лечения ран, гнойных поражений глаз и полоскания горла при ангине у взрослых, детей и при беременности

Острый генитальный кандидоз характеризуется ярко выраженной воспалительной картиной. Основные жалобы и симптомы при кандидозном вульвовагините — зуд и жжение, постоянные или усиливающиеся во второй половине дня, вечером, ночью, после длительной ходьбы, а у пациентов с атопической предрасположенностью — под действием множества разных факторов.

В области вульвы и половых губ зуд, как правило, интенсивный, сопровождается расчесами. Сильный, постоянный зуд нередко ведет к бессоннице, неврозам. Чувство зуда и жжения, боли, особенно в области расчесов, препятствует мочеиспусканию и может приводить к задержке мочи.

Болезненность и чувство жжения во влагалище усиливаются во время коитуса и приводят к появлению страха перед половым сношением и расстройству половой жизни (диспареунии).

Следующий симптом — лейкорея. Бели не обильны, белого цвета, густые (сливкообразные) или хлопьевидные, творожистые, пленчатые, имеют нерезкий, кисловатый запах. Редко бывают водянистыми, с творожисто-крошковатыми вкраплениями. Могут отсутствовать полностью.

При поражении близлежащих кожных покровов отмечаются гиперемия, мацерация кожи, отдельные пустулезные элементы, зуд в области заднего прохода.

У пациентов, имеющих предрасположенность, кандидоз нередко рецидивирует, т. е. наблюдаются возвраты болезни после полного угасания клинических проявлений и восстановления нарушенных функций слизистой в процессе лечения.

Если такие рецидивы наблюдаются не менее 4 раз в год, то заболевание классифицируется как хронический рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз. Тактика лечения в этом случае отличается от таковой при спорадических эпизодах.

Другая форма течения хронической инфекции — персистирующий вульвовагинальный кандидоз, при котором клинические симптомы сохраняются постоянно и лишь несколько стихают после лечения.

Рецидивы следует отличать от обострений, которые развиваются не после болезни, а на фоне сохраняющейся клинической симптоматики.

Разумеется, и подход к лечению в этом случае несколько иной, чем при других формах.

Если ранее хронизацию и рецидивирование заболевания объясняли реинфицированием (либо эндо-, либо экзогенным), то в настоящее время причиной этих явлений считают состояние макроорганизма, так как постоянно выделяется один и тот же штамм гриба.

В зарубежной литературе нередко употребляют термины «осложненный» и «вторичный» вульвовагинальный кандидоз. К осложненному относят как хронические формы, так и нетипичную этиологию, выраженные клинические проявления, течение на фоне тяжелых предрасполагающих состояний (сахарный диабет, рак, болезни крови, иммунодефицит, в том числе ВИЧ-инфекция), т. е. случаи, плохо поддающиеся терапии.

К вторичному вульвовагинальному кандидозу обычно относят случаи возникновения инфекции на фоне существующего неинфекционного поражения половых органов при красном плоском лишае, болезни Бехчета, пемфигоиде.

Как правило, симптомы кандидоза развиваются быстро, за неделю до менструации и несколько стихают во время менструации. При хронической персистирующей форме нарастает их интенсивность.

В плане дифференциальной диагностики схожие симптомы имеют две другие наиболее частые инфекции влагалища — бактериальный вагиноз и трихомониаз.

Симптомы бактериального вагиноза, как правило, возникают в первую неделю менструального цикла и самостоятельно проходят в середине цикла. Рецидив бактериального вагиноза иногда следует за рецидивом вагинального кандидоза.

Для острого трихомониаза характерны зуд и более выраженное жжение. Выделения, как правило, более обильные, жидкие, пенистые.

Микроскопия нативного препарата или окрашенного мазка — наиболее простой и доступный метод выявления гриба, его мицелия и спор. Культуральная диагностика рекомендуется лишь в некоторых случаях:

  • для подтверждения диагноза при отрицательном результате микроскопии и наличии типичной клиники;
  • для видовой идентификации при подозрении на нетипичную этиологию;
  • для определения чувствительности к антимикотикам (обычно вместе с видовой идентификацией).

Выделение более 1•104 КОЕ/мл при отсутствии клиники расценивают как бессимптомную колонизацию (кандиданосительство), лечение при этом не назначается (10–25% населения являются транзиторными носителями Candida в полости рта, 65–80% — в кишечнике, 17% — в детрите гастродуоденальных язв).

Однако при наличии предрасполагающих (провоцирующих) факторов (например, антибиотико-, химио-, лучевая, стероидная и др. иммуносупрессивная терапия) часто проводят профилактическое (превентивное) лечение. Широко применяемым профилактическим препаратом служит нистатин. Однако он эффективен для профилактики кандидоза только в просвете кишечника.

Системная абсорбция его не более 3–5%, поэтому он не способен воздействовать на грибы, находящиеся не в просвете кишечника. Для профилактики урогенитального кандидоза предпочтение отдается местным формам антимикотиков (вагинальным таблеткам и свечам, растворам и мазям).

В профилактике кандидоза у лиц, страдающих тяжелыми заболеваниями, которые рассматриваются в качестве предрасполагающих факторов (сахарный диабет), реально эффективными могут быть только системные азольные препараты и амфотерицин.

Противокандидозные препараты включают:

  • полиены — нистатин, леворин, амфотерицин;
  • имидазолы — кетоконазол, клотримазол, миконазол, бифоназол, изоконазол;
  • триазолы — флуконазол, итраконазол;
  • прочие — флуцитозин, нитрофунгин, декамин, препараты йода и др.

Большинство случаев вульвовагинального кандидоза поддается терапии местными противогрибковыми средствами и антисептиками.

Преимуществом местных средств является безопасность, так как системная абсорбция практически невелика, в то же время создаются очень высокие концентрации антимикотика непосредственно в области поражения, т. е. на поверхности слизистой.

Вагинальные кремы рекомендуются для лечения вульвитов, таблетки и суппозитории — вагинитов.

При лечении беременных женщин местные антимикотики по показаниям можно назначать только во II и III триместрах. Системные антимикотики при беременности не рекомендуются.

Довольно часто при кандидозном вульвовагините отмечаются сопутствующие инфекции или нарушение влагалищного микробиоценоза. В таких случаях используются комбинированные препараты, которые отличаются высокой клинической эффективностью и могут с успехом применяться в терапии вульвовагинитов смешанной этиологии. Среди таких препаратов наибольшей популярностью пользуются:

  • травокорт — изоконазола нитрат + дифторкортолона-21-валерат;
  • клион-Д — миконазол + метронидазол;
  • макмирор комплекс 500 — нистатин + нифурател;
  • полижинакс — нистатин + неомицин + полимиксин;
  • тержинан — нистатин + неомицина сульфат + тернидазол + преднизолон.

Однако за рубежом комбинированные формы не рекомендуются к применению, так как, по мнению некоторых исследователей, они ухудшают фармакокинетику за счет конкуренции составляющих комбинированного препарата. В таких случаях предпочтение отдается сочетанию местного лечения с системным.

В терапии вульвовагинального кандидоза используются также местные антисептики:

  • растворы соды, борной кислоты, тетрабората натрия, марганцовокислого калия (для спринцеваний и тампонов), анилиновых красителей (для смазывания в зеркалах);
  • суппозитории — повидон-йодин (бетадин, вокадин, йодоксид) — на ночь;
  • вагинальные капсулы — борная кислота 600 мг/сут;
  • кортикостероидные кремы (I и II класса).

При выраженном вульвите назначают теплые ванночки с содой и местные кортикостероидные кремы I и II классов.

Отличных результатов в ходе терапии удается достигнуть, применяя при выраженном вульвите крем травокорт, который содержит антимикотик изоконазол в сочетании с кортикостероидом II класса дифлукортолона-21-валератом.

Такое оптимальное сочетание позволяет быстро купировать симптомы у женщин и особенно у мужчин. Этот крем удобен в применении, так как назначается всего 1 раз в сутки (на ночь) у женщин и 2 раза (утром и вечером) — у мужчин. Травокорт не имеет запаха и не пачкает белье.

Высокоактивные кортикостероидные мази III и IV классов не рекомендуются, так как могут привести к обострению, усилению симптомов. Патогенетическая терапия включает также использование антигистаминных препаратов и кетотифена.

В упорных случаях и при диссеминированном кандидозе предпочтение отдается системной терапии, а в ряде случаев — сочетанию системного и местного лечения.

Препараты флуконазола являются «золотым стандартом» в лечении больных кандидозом. Для терапии данной патологии также применяются итраконазол и кетоконазол.

  • При беременности и лактации использовать системные препараты не рекомендуется, а существующие в некоторых работах ссылки на положительные результаты не доказаны достаточным количеством наблюдений и научных исследований.
  • Продолжительность системной терапии при неосложненном вульвовагинальном кандидозе минимальна (однократный прием, или прием пероральных препаратов не более 5 дней).
  • Общей рекомендацией по лечению осложненных форм является удлинение курса терапии (объем местной и системной терапии увеличивается вдвое).

На основании собственного опыта нами предложены схемы терапии неосложненного и осложненного вульвовагинального кандидоза (табл.).

Наши наблюдения свидетельствуют о том, что наиболее адекватными являются методы профилактики рецидивов при помощи как местных, так и системных препаратов.

Лечение хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза

  • Начальный курс: микофлюкан (флуконазол) по 50 мг ежедневно в течение 14 дней или по 150 мг 1 раз в 3 дня в течение 2 нед (всего на курс 14 таблеток по 50 мг или 5 таблеток по 150 мг).
  • Профилактический курс: микофлюкан (флуконазол) по 150 мг 1 раз в неделю в течение 3–4 мес.

Лечение персистирующего вульвовагинального кандидоза

Начальный курс проводится такой же, как при хроническом рецидивирующем кандидозе. Поддерживающая терапия состоит в постоянном приеме противокандидозных препаратов: флуконазол (микофлюкан), таблетки по 150 мг,1–2 раза в месяц в течение 12–24 мес.

В лечении устойчивого к антимикотикам кандидоза, если терапия оказалась неэффективной, требуется повторно подтвердить диагноз, производя посев и выделение возбудителя с последующим определением его вида и чувствительности к противогрибковым препаратам. Выбор системного или местного антимикотика и его дозы далее осуществляется в соответствии с результатами исследования.

После повторного подтверждения диагноза возможен переход на местную терапию антимикотиками или антисептиками, назначаемыми в высоких дозах, часто и длительными курсами.

Целесообразно также использование витаминных комплексов, содержащих биотин.

Н. В. Кунгуров, доктор медицинских наук, профессор Н. М. Герасимова, доктор биологических наук, профессор И. Ф. Вишневская Уральский НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии Минздрава России, г. Екатеринбург

Химиотерапевтические противомикробные препараты

Первым применил химиотерапевтические препараты для лечения больных инфекционными болезнями врач Парацельс (1493 – 1541). Он ввел в медицинскую практику ртуть, железо, серу, сульфат меди. П.

Эрлих первым получил положительный результат при лечении больных сифилисом, используя органические производные мышьяка сальварсан, и создал теорию «волшебной пули». Постулат гласит: лекарственное средство должно обладать минимальной органотропностью и максимальной «паразитотропностью».

Читайте также:  Раннее выявление травмы в результате насилия. Скрининг населения на травму в результате насилия.

В 1908 г был получен первый сульфаниламид из каменноугольной смолы. В 70 –х годах XIX века русские врачи В.А. Манасеин и А.Г. Полотебнов установили бактерицидное действие экстракта культуры Penicillum glaucum. В 1928 г А. Флеминг обнаружил задержку роста стафилококка плесневым грибом P. Notatum. Впервые химически чистый пенициллин получен в 1940 г (Х.

Флори и Э. Чейн). В настоящее время к противомикробным препаратам относят сульфаниламиды, хинолоны, диаминопиримидины, производные нитроимидазола и нитрофурана, противогрибковые препараты, антибиотики и бактериофаги.

Сульфаниламиды — большая группа антибактериальных препаратов для системного применения; механизм действия связан с подавлением синтеза тимидина и всех пуринов. Все соединения (более 100), включая основное – р-аминобензенсульфонамид, получают замещением радикалов в сульфонамидной группе. Оказывают бактериостатическое действие.

Спектр активности сульфаниламидов включает многие грамположительные бактерии, например Streptococcus pyogenes или S. pneumoniae, виды Actinomyces, Nocardia, Bacillus anthracis. Многие грамотрицательные бактерии резистентны к сульфонамидам, тем не менее к их действию чувствительны Haemophilus influenzae, Escherichia coli, виды Shigella, Yersinia enterocolitica, Proteus mirabilis и Chlamydia trachomatis. Механизм действия. Препараты – структурные аналоги парааминобензойной кислоты, связывают дигидроптероатсинтетазу, препятствуя образованию интермедиантов синтеза фолиевой кислоты (тетрагидрофолатов и дигидрофолиевой кислоты), служащей коферментом в переносе атома углерода между молекулами. Кроме того, препараты проявляют слабое ингибирующее действие на активность дигидрофолатредуктазы, а также ингибируют синтез тимидина, пуринов, метионина и серина. Клетки животных мало чувствительны к действию препаратов, т.к. не способны к синтезу фолиевой кислоты (основные потребности удовлетворяются за счет поступления с кормом).

К ДНК-тропным препаратам относятся производные нитрофурана: фурациллин, фуразолидон, тинидазол.

Они оказывают микробоцидное действие на ряд грамположительных (стафилококки, стрептококки, клостридии раневой инфекции) и граположительных бактерий (шигеллы, сальмонеллы), а также хламидии и некоторые простейшие (трихомонады).

Особенности химического строения производных нитрофурана отражаются на их антимикробном спектре. Резистентность бактерий к данным препаратам развивается медленно и является перекрестной, т.е. бактерии, резистентные к одному из производных, приобретают устойчивость к другому.

К препаратам, блокирующим процессы репликации и транскрипции относится группа хинолонов: налидиксовая кислота, производные хинолонтрикарбоновых кислот и производные хиноксалина. Из них наиболее активны в отношении грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, синегнойная палочка) хинолоны третьего поколения: норфлоксацин, офлоксацин и др. К препаратам, нарушающим энергетический метаболизм, относятся производные оксихинолина. Из производных тиосемикарбазона применяется фарингосепт, обладающий бактериостатической активностью в отношении пиогенного стрептококка и других гемолитических стрептококков, встречающихся на миндалинах при ангинах, а также в полости рта при гингивитах и стоматитах.

Антибиотики (от греч.

anti — против, bios — жизнь) — биологически активные вещества, образуемые в процессе жизнедеятельности грибов, бактерий, животных, растений и созданные синтетическим путем, способные избирательно подавлять жизнедеятельность бактерий, грибов, риккетсий, крупных вирусов, простейших и отдельных гельминтов. Они относятся к разряду «химиотерапевтические средства» и предназначены для избирательного действия на возбудителей заболеваний во внутренних средах организма (кровь, лимфа, межтканевая жидкость), в клетках, тканях и в очагах воспаления.

Начало учения об антибиотиках было положено в 1929 г.; когда английский ученый А. Флеминг доказал, что фильтрат бульонной культуры плесневого гриба Penicillium notatum обладает антибактериальными свойствами в отношении стафилококков и некоторых других грамположительных микроорганизмов. Однако извлечь пенициллин из культуральной жидкости плесневого гриба удалось лишь в 1940 г. группе английских химиков: Э. Чейн. Г. Флори и Э. Эбрахем. Открытие пенициллина послужило толчком для широких поиском антибиотических веществ. В настоящее время известно более 2000 антибиотических веществ, выделенных из различных источников.

По происхождению антибиотики можно разделить на пять групп.

  1. Антибиотики, образуемые грибами и лишайниками. Грибы и лишайники являются продуцентами активных антибиотиков.

    Так, из культуральной жидкости Penicillium notatum выделен пенициллин, Cephalosporium acremonium- цефалоспорин, Aspergillus fumigatus — фумагиллин, Penicillium urticae — гризефульвин, Trichothecium roseum — трихотецин. Лишайники продуцируют усниновую кислоту, обладающую сильными антибиотическими свойствами.

  2. Антибиотики, образуемые актиномицетами. Самое широкое применение в практике нашли антибиотики, образуемые актиномицетами. Из культуральных жидкостей актиномицетов были выделены следующие антибиотики: Streptomyces greseus — стрептомицин, Str. fradiae — неомицин, Str.

    canamyceticus — канамицин, Micromonospora purpurea — гентамицин, Str. aureofaciens хлортетрациклин, Str. venezuelae — хлорамфеникол, Str. erythreus — эритромицин, Str. fradiae — тилозин, Str. bevoris — леворин, Str. spheroides — новобиоцин, Str. mediterranei — рифамицин, Str.

    neursei — нистатин.

  3. Антибиотики, выделенные из бактерий. Группа антибиотиков бактериального происхождения менее обширна и имеет меньшее практическое значение, так как эффективность их значительно ниже, чем антибиотиков грибного и актиномицетного происхождения.

    Продуценты антибиотиков — разнообразные бактерии. В большинстве своем это сапрофиты, обитающие в почве и обладающие ярко выраженной биохимической активностью. К ним относятся грамицидин, колицин, пиоционин, субтилин, полимиксин и др.

    большинство этих антибиотиков токсичны при парентеральном введении, поэтому их применяют местно.

  4. Антибиотики животного происхождения. Биологически активные вещества, выделяемые животными тканями, обладают не только антибиотическим действием, но и активизируют защитные силы макроорганизма. Названные свойства позволяют применять их для профилактики и лечения ряда заболеваний.

    К ним относится эритрин, выделяемый из эритроцитов различных животных, экмолин, полученный из тканей рыб, лизоцим — полисахарид, полученный из яичного белка. Клетками некоторых тканей продуцируется интерферон, угнетающий жизнедеятельность многих возбудителей вирусных инфекций.

  5. 5. Антибиотики растительного происхождения. Многие растения выделяют летучие и нелетучие биологически активные вещества — фитонциды, способные обеспечить иммунитет растений к различным болезням. Фитонциды открыты Б.П. Токиным в 1928 г. Наибольшими антибиотическими свойствами обладают фитонциды лука, чеснока, хрена, горчицы, алоэ, плодов можжевельника, почек березы, листьев черемухи, листьев эвкалипта и некоторых других растений. Они инактивируют ряд жизненно важных ферментов и подавляют жизнедеятельность сардин, стафилококков, стрептококков, кишечной палочки, протея и других микроорганизмов.

    Некоторые фитонциды выделены в чистом виде: аллицин получен из чеснока (Allium sativum), подавляет рост грамположительных и грамотрицательных бактерий; рафанин добыт из семян редиски (Raphanus sativus), действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии в разведении 1:100; иманин получен из зверобоя пронзеннолистного (Hypericum perforatum), применяют при лечении инфицированных ран и тяжелых ожогов.

В настоящее время антибиотики, полученные биосинтетическим путем, остаются высокоэффективными и широко применяемыми. Однако некоторые особенности химического строения антибиотиков ограничивают их терапевтические возможности. Поэтому путем направленного синтеза получены полусинтетические препараты ряда известных антибиотиков.

Полусинтетические антибиотики, сохраняя основные преимущества известных антибиотиков, приобрели новые дополнительные свойства, основными из которых являются: изменение физико-химических констант, устойчивость к действию ферментов, продуцируемых резистентными штаммами микроорганизмов, расширение спектра действия.

Антимикробное (антибактериальное) действие антибиотиков ранее измеряли в единицах действия (ЕД), содержащихся в 1 мл раствора препарата или в 1 мг химически чистого вещества. В настоящее время активность подавляющего большинства антибиотиков измеряется в микрограммах. Обычно 1мкг химически чистого препарата соответствует 1 ЕД.

для некоторых ранее выпускавшихся антибиотиков соотношения другие. Так, в 1мкг натриевой соли бензилпенициллина содержится 1,67 ЕД, а в 1мкг нистатина – не менее 4ЕД.

По антимикробному спектру антибиотики разделяют на две группы: узкого и широкого спектра действия.

К антибиотикам узкого спектра действия относится бензипенициллин, оказывающий губительное действие только на гноеродные кокки, некоторые грамположительные бактерии и спирохеты.

В эту же группу входят полиеновые антибиотики нистатин, леворин, амфотерицин В, обладающие антимикробным действием только в отношении некоторых грибов и простейших.

Антибиотики с широким спектром действия обладают антибактериальной активностью в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. Некоторые из них эффективны в отношении рикетсий, хламидий, микоплазм и др. к антибиотикам широко спектра действия относятся цефалоспорины третьего поколения, тетрациклины, левомицитин, аминогликозиды, макролиды, рифампицин. Антибиотики близкого химического строения обычно имеют сходный антимикробный спектр и механизм действия. По характеру действия на микробы антибиотики делятся на бактерицидные, приводящие к гибели бактерии (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, полипептиды), и бактериостатические, задерживающие рост и размножение микробов (тетерациклины, макролиды, хлормицетины и др.).

По механизму действия на микроорганизмы их можно разделить на несколько основных групп:

  1. Антибиотики, ингибирующие синтез бактериальной стенки (пенициллины, цефалоспорины, бацитрацин, ванкомицин).

  2. Антибиотики, нарушающие функционирование цитоплазматической мембраны (полипептиды, полиены, грамицидин).

  3. Антибиотики, разрушающие рибосомальные субчастицы и сдерживающие синтез белка (тетрациклины, хлормицетины, аминогликозиды, макролиды).

  4. Антибиотики, избирательно подавляющие синтез нуклеиновых кислот:

  • ингибиторы синтеза РНК (актиномицин, гризеофульвин, канамицин, неомицин, новобиоцин и др.);
  • ингибиторы синтеза ДНК (брунеомицин, саркомицин).

Антибиотик наносит лишь первое повреждение возбудителю заболевания. Окончательная ликвидация инфекционного процесса осуществляется макроорганизмом, мобилизующим защитные силы на борьбу с возбудителем болезни. Учитывая, что в основе лечения больного с помощью антибиотических препаратов лежит сложная иммунобиологическая реакция, важно знать иммунодепресивные свойства антибиотиков. Прежде чем применять тот или иной антибиотик ветеринарный врач должен хорошо изучить его свойства, знать пути введения, спектр и механизм противомикробного действия, длительность лечебных концентраций в макроорганизме и при каких заболевания он используется. В противном случае могут возникнуть тяжелые последствия — токсикозы, морфофункциональные изменения в желудочно-кишечном тракте, нейротоксическое, нефротоксическое и гепатотоксическое действия, угнетение функции эндокринной и кроветворной систем. Не следует слишком увлекаться антибиотикотерапией, так как неумеренный прием этих веществ может вызвать развитие суперинфекций — заболеваний, связанных с нарушением нормальных взаимоотношений между обитателями живого организма. В таких случаях угнетается не только возбудитель какой-либо инфекции, но и нормальная микрофлора организма. Зато начинает размножаться нечувствительная к антибиотику микрофлора, вызывая дисбактериоз, кандидозы, колиты и др. Ко многим антибиотикам развивается аллергия.

Главная Обучающий блок Содержание
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector