Аденома сальных желез при болезни прингля — бурневилля. аденома сальных желез старческая гиршфельда.

Туберозный склероз — клинические рекомендации

Этиология и эпидемиология

Частота заболевания
составляет 5–7 случаев на 100000 новорожденных. Наследование
аутосомно-доминантное с вариабельной экспрессивностью,неполной пенетрантностью.
50–75% случаев рассматривают как результат новых мутаций.Заболевание
гетерогенное.

Установлено сцепление с локусами 9q34 (TSC1),
11q14-11q23 и 16p13.3 (TSC2). Опубликованы данные о наличии
четвертого гена на хромосоме 12.
Заболевание
рассматривают как порок развития с участием эпителиальных и мезенхимальных
структур кожи.

Первичные продукты патологических генов широко представлены в
ткани головного мозга.

Предположительно,белок гамартин (кодируется
TSC1) подавляет рост опухолей,а туберин (кодируется
TSC2) регулирует эндоцитоз и участвует в процессах клеточной
дифференцировки.

Обнаружена повышенная
чувствительность клеток больных туберозным склерозом к ионизирующей радиации,
что может свидетельствовать о возможном дефекте в системе репарации
ДНК.

Клиническая картина

Симптомы заболевания
могут проявляться с рождения,однако чаще развиваются в первые годы жизни.
Процесс постепенно прогрессирует,особенно в период полового созревания.

Изменения кожи
многообразны; их наблюдают примерно у 80–90% больных туберозным склерозом.
Поражение кожи представлены:

  • ангиофибромами и
    фиброматозными очагами на лице;
  • околоногтевыми
    фибромами;
  • шагреневыми
    бляшками;
  • гипомеланотическими
    пятнами;
  • пигментными пятнами
    цвета «кофе с молоком».

Вне кожные симптомы:

  • фибромы полости рта;
  • гипоплазия эмалии зубов.

Ангиофибромы лица

Аденома сальных желез при болезни Прингля — Бурневилля. Аденома сальных желез старческая Гиршфельда.
На первом году жизни появляются только у 20% больных,в возрасте от 2 до 6 лет наблюдаются у 47-90 % пациентов.Представляют собой множественные мелкие (1-10 мм в диаметре),полушаровидные,округлые,плотноватые или мягкие папулы.В
зависимости от выраженности сосудистого компонента,цвет элементов колеблется от
нормального до насыщенно-красного или красновато-коричневого. На поверхности
элементов много телеангиэктазий,кожа блестящая,гладкая,но может быть и
веррукозной. Локализация симметричная — в области носогубных складок,носа,щек,подбородка. Различают ангиофибромы типа Прингла (мягкая красная разновидность) наиболее типичные для заболевания и более редко встречающиеся — плотную разновидность ангиофибром (тип Аллопо–Лередда–Дарье),отличающуюся избытком фиброзной ткани,отчего они имеют цвет кожи и белую разновидность (тип Бальзера–Менетрие),которую в настоящее время отождествляют с кистозной аденоидной эпителиомой Брука.

Фибромы лица

Аденома сальных желез при болезни Прингля — Бурневилля. Аденома сальных желез старческая Гиршфельда.
У части больных на коже лба,волосистой части головы и в
области щек имеются крупные опухолевидные фиброматозные очаги,одиночные или
множественные,мягкой или плотноватой консистенции и вариабельной окраски — от
нормальной до светло-коричневой.Фиброзные бляшки на лице представляют собой соединительнотканные невусы,могут присутствовать с рождения и не относятся к ангиофибромам (отсутствует дилатация кровеносных сосудов в зоне кожного фиброза).

Фибромы полости рта

Аденома сальных желез при болезни Прингля — Бурневилля. Аденома сальных желез старческая Гиршфельда.
Локализуются в основном на деснах с «наползанием» на промежутки между зубов,но могут наблюдаться на языке,твердом небе,задней поверхности глотки.

Околоногтевые фибромы

Аденома сальных желез при болезни Прингля — Бурневилля. Аденома сальных желез старческая Гиршфельда.
Известны также как «опухоли Коенена».Околоногтевые и реже подногтевые фибромы обычно возникают в постпубертатном возрасте,наблюдаются у 17-80 % пациентов.Представляют собой выросты цвета кожи длиной 5-10 мм,надвигающиеся на ногтевую пластинку с ногтевых валиков.

Шагреневидные бляшки

Аденома сальных желез при болезни Прингля — Бурневилля. Аденома сальных желез старческая Гиршфельда.
Шагреневидные бляшки развиваются в первое десятилетие жизни примерно у 20-80% ( в среднем у 40%
) больных и представляют соединительнотканные невусы. Они имеют вид плоских,
слегка возвышающихся очагов с пористой поверхностью типа «лимонной корки» или «булыжной мостовой»,располагающихся преимущественно в люмбосакральной области и ягодиц,цвета нормальной кожи
или слабо пигментированных,единичных или множественных,мелких или достигающих
10 см и более в диаметре.

Крупные гипопигментные пятна

Аденома сальных желез при болезни Прингля — Бурневилля. Аденома сальных желез старческая Гиршфельда.
Обычно существуют с рождения и являются самым ранним кожным признаком
заболевания. Наиболее характерные из них имеют очертания листа (ясеня,рябины,ивы),
заостренные с одной стороны и закругленные с другой,бледно-сероватой или
молочно-белой окраски длиной от 1 до 12 см (чаще всего — 3-4 см). Реже наблюдаются многоугольные пятна отпечатки:,похожие на отпечатки большого пальца,диаметром 0,5—2,0 см. Наблюдаются у 87-100 % пациентов.На первом году жизни их находят у 80% больных,на втором у 100%.Локализация — туловище (у 56% больных),ноги (32%),руки (7%),голова и шея (5%). На светлой коже их видно только с помощью лампы Вуда. С
течением времени пятна могут медленно репигментироваться. Диагностическое
значение имеют только множественные элементы,особенно при сочетании их с
эпилептиформными припадками.

Гипопигментные пятна в виде конфети

Аденома сальных желез при болезни Прингля — Бурневилля. Аденома сальных желез старческая Гиршфельда.
В редких случаях наблюдаются пятна в виде «конфетти» — разбросанные круглые,диаметром 1—2 мм элементы (конфетти подобный туберозный склероз).

Пятна
цвета «кофе с молоком»

Аденома сальных желез при болезни Прингля — Бурневилля. Аденома сальных желез старческая Гиршфельда.
Частота обнаружения пигментных пятен цвета «кофе с молоком» не отличается от
таковой у здоровых лиц,но их сочетание с другими симптомами помогает поставить
диагноз.

Гипоплазия эмали зубов

Аденома сальных желез при болезни Прингля — Бурневилля. Аденома сальных желез старческая Гиршфельда.
Характеризуется точкообразные вдавлениями на
зубной эмали.

Системные проявления

  • Поражения ЦНС.
    • судороги в период
      новорожденности
      (80 %),
    • эпилептические припадки (синдром Уэста,известный как «инфантильные спазмы») — у 86% больных
    • субэпендимальные узлы (90 %)
    • корковые бугорки (70 %)
    • гигантоклеточная
      астроцитома.
    • гидроцефалия.
    • задержка умственного развития (50 %)
  • Поражения
    глаз.
    • нистагм
    • факомы или гамартомы
      сетчатки,склонные к обызвествлению
    • серо желтые опухолевидные бляшки на сетчатке (у 50%)
    • ангиоидные
      полосы
    • гипопигментированные
      пятна на радужной оболочке.
  • Изменения в
    почках
    • кисты
    • ангиолипомы (70 %)
    • фиброаденомы
    • смешанные
      опухоли
  • Сердце
    • изменения в
      сердечной мышце — рабдомиома (часто спонтанно
      подвергается обратному развитию)
    • аритмии
  • Изменения костной
    системы.

    • очаги
      склероза
    • псевдокистозные
      изменения
    • периостальные
      новообразования костной ткани
  • Легкие
    • плевральные и
      легочные кисты.
    • лимфангиомы.
    • лимфангиомиоматоз легких (обычно возникает у взрослых
      женщин).

Кроме того,гамартомы
обнаруживают в надпочечниках,печени,толстой кишке,поджелудочной железе,
яичках,щитовидной железе. Описано сочетание с полипозом кишечника. В качестве
проявления болезни может выступать спонтанный пневмоторакс.
Возможно сочетание
туберозного склероза с нейрофиброматозом типа I.

Прогноз для
выздоровления неблагоприятный.

При тяжелых системных изменениях высока
летальность в детском и молодом возрасте от status
epilepticus,
сердечной,почечной или легочной недостаточности.

Ведущей причиной болезненности и смертности при туберозном
склерозе служат опухоли ЦНС,осложнения со стороны почек — вторая по значимости причина ранней смерти пациентов с туберозным склерозом.

Выраженность кожных изменений не влияет на риск вовлечения в процесс внутренних
органов.

Диагностика

При постановке
диагноза основываются на классической триаде признаков: ангиофибромы,
эпилептиформные припадки и умственная отсталость

Диагностические критерии (The International Tuberous Sclerosis Consensus Conference,2012)

Большие критерии:

  • Наличие трех и больше гипомеланотических пятен диаметром не менее 5 мм
  • 3 и более ангиофибром или фиброматозных очагов
  • Наличие 2 и более околоногтевых фибром не связанных с травмой
  • Участок «шагреневой кожи» (соединительнотканный невус)
  • Множественные гамартомы сетчатки
  • Дисплазия горы головного мозга
  • Субэпендимальные узлы
  • Субэпиндимальная гигантоклеточная астроцитома
  • Рабдомиома сердца
  • Лимфангиолейомиоматоз
  • Наличие 2 и более ангиомиолипом

Малые критерии:

  • Мелкие гипопигментные пятна на коже в виде конфети
  • Точечные повреждения зубной эмали (углубления) – 3 и больше;
  • 2 или больше фибромы в ротовой полости
  • Множественные кисты почек
  • Дисхромия сетчатки
  • Внепочечные гамартомы

Диагноз туберозного склероза не вызывает сомнений,если имеются 2 больших критерия; 1 большой критерий в сочетании с двумя малыми; подтверждено наличие мутации TSC1 или TSC2.

При этом сочетание таких двух больших критериев,как лимфангиолейомиоматоз и 2 и более ангиомиолипом без других признаков не может свидетельствовать о наличии туберозного склероза.

Одновременное наличие одного большого и двух и более малых критериев указывает на вероятность наличия туберозного склероза и требует дальнейшего
обследования
пациента

  • При подозрении на туберозный склероз показаны МРТ головного мозга,оценка нервно-психического развития,офтальмологическое обследование,ЭКГ,ЭхоКГ и УЗИ почек,что позволяет выявить большинство из возможных сопутствующих патологических состояний,при обнаружении таковых должно быть назначено соответствующее лечение.
  • МРТ головного мозга следует повторять с интервалом 1-3 года до достижения пациентом подросткового возраста.
  • УЗИ почек следует повторять с интервалом 1-3 года.
  • При наличии симптомов со стороны легких должна быть выполнена КТ органов грудной клетки (особенно у взрослых женщин,с целью исключить лимфангиомиоматоз).
  • При гистологичесом
    исследовании собственно аденому сальных желез не обнаруживают. В ангиофибромах
    наблюдают разрастание соединительной ткани,пролиферацию мелких сосудов
    (преимущественно капиллярного типа) и расширение их просвета.
    Соединительнотканные
    невусы при туберозном склерозе представлены коллагеномами. Эпителий обычно без
    особенностей,но может быть изменен по типу эпидермального невуса. Дерма
    утолщена вследствие гипертрофии коллагеновых волокон.
  • Для пренатальной
    диагностики туберозного склероза рекомендуют использовать данные о сцеплении с
    указанными локусами.
  • При пренатальной диагностике возможно проведение
    эхокардиографии для выявления рабдомиомы сердца.
  • Осмотр лампой Вуда позволяет выявить малозаметные гипопигментные пятна

Дифференциальная диагностика

Листовидные гипопигментированные пятна

  • Витилиго
    • Приобретенное заболевание
    • Характерно полное отсутствие пигмента в очагах поражения (депигментация,а не гипопигментация)
    • Очаги располагаются преимущественно на локтях,коленях,лодыжках,бедрах,пальцах и вокруг рта
  • Белый лишай
    • Приобретенное заболевание
    • Гипопигментированные пятна не имеют четких границ,часто покрыты чешуйками
    • Характерно наличие в анамнезе атопических заболеваний
  • Отрубевидный лишай
    • Приобретенное заболевание
    • Возникает преимущественно в постпубертатном возрасте
    • Очаги гипопигментации имеют четкие границы,располагаются на туловище,плечах,шее
    • Очаги часто покрыты мелкими чешуйками,могут сопровождаться зудом
  • Беспигментный невус
    • Присутствует с рождения,однако в течение первых месяцев и лет жизни может быть незаметен
    • Очаги гипопигментации имеют фестончатые очертания
    • Очаги,как правило,односторонние и не пересекают срединную линию тела
    • Зоны гипопигментации обычно крупнее,чем при туберозном склерозе
    • Характерно расположение очагов в пределах анатомической области или сегмента
  • Гипомеланоз Ито
    • Присутствует с рождения,однако в течение первых месяцев и лет жизни может быть незаметен
    • Зоны гипопигментации в форме полос на конечностях и завитков на туловище располагаются вдоль линий Блашко (соответствующих путям миграции клеток нервного гребешка во время эмбриогенеза)
  • Частичный альбинизм (пьебалдизм)
    • Характерны очаги поражения кожи с врожденным отсутствием пигментации,расположенные в пределах одной области
    • При локализации очага на лице или волосистой части головы может наблюдаться полиоз (депигментация волос)
    • Изредка сочетается с патологией других органов и систем (например,с синдромом Варденбурга
  • Анемический невус
    • Врожденное очаговое изменение кожи,представляющее собой участок со сниженным кровотоком,бледность окраски которого напоминает гипопигментацию
    • При диаскопии (осмотре образования при надавливании на него предметным стеклом) на фоне обескровленной окружающей нормальной кожи исчезает
Читайте также:  Связь клетчатки подъягодичного пространства с соседними областями. Отверстия подъягодичного пространства. Сообщения ягодичной области.

Ангиофибромы

  • Угри
    • Как правило,возникают в более позднем возрасте,чем ангиофибромы
    • Характерно наличие комедонов (открытых,имеющих вид черных точек,и закрытых,имеющих вид белых точек) и пустул
    • Характерна локализация на лбу,грудной клетке,плечах и спине
    • Первые высыпания обычно ограничены «Т-зоной» (лоб,средняя часть лица/подбородок,нос)
  • Контагиозный моллюск
    • Обычно проявляется в виде полупрозрачных папул,иногда с пупкообразным втяжением в центре
    • Очаги обычно несимметричны,могут располагаться не только на лице,но и в других областях
  • Периоральный дерматит
    • Обычно проявляется в виде папул,напоминающих таковые при угревой сыпи,и мелких пустул
    • Также может присутствовать эритема и шелушение,особенно в носогубных складках
    • Локализуется в зонах вокруг рта,носа и глаз
  • Фолликулярный кератоз
    • Проявляется в виде мелких папул,красных или цвета нормальной кожи,делающих кожу шероховатой (на ощупь напоминающей наждачную бумагу)
    • При осмотре или пальпации вокруг устьев волосяных фолликулов обнаруживаются кератиновые пробки
    • Часто локализуется на плечах,бедрах,ягодицах (не только на лице)
  • Трихоэпителиома
  • Сирингома
  • Синдром
    базальноклеточных невусов
  • Синдром Бирт–Хогг–Дуба
    • Локус гена — 17p12–q11.2,
      первичный продукт гена — белок фолликулин.
    • Наследуется аутосомно-доминантно
    • Проявляется обычно у взрослых в молодом возрасте множественными мелкими
      папулезными высыпаниями на коже лица и верхней части туловища.
    • Опухолевидные
      образования обычно телесного цвета,плотноватой консистенции,гистологически
      представлены фиброфолликуломами,триходискомами,реже — ангиофибромами.
      • В
        подмышечных впадинах обнаруживают множественные папилломы

Лечение

Наиболее крупные
элементы удаляют электрокоагуляцией,криодеструкцией,лазерным излучением.Может быть
полезна дермабразия,ее следует проводить после стабилизации процесса. Длительно
назначают антиконвульсивные препараты (например,фенитоин),периодически —
средства,снижающие внутричерепное давление,нормализующие сердечный ритм при
рабдомиоме сердца. Метод выбора при опухолях головного мозга — оперативное
удаление. Показано медико-генетическое консультирование

Лекарственная терапия

  • Тигазон (по 1мг/кг) в течении нескольких месяцев для уменьшения размера ангиофибром
  • Аллостерические ингибиторы mTORC1 для лечения субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы,лимфангиолейомиоматоза,ангиомиолипом,а также ангиофибром на коже лица (наружная терапия).Цитостатический эффект наблюдается только в период проведения терапии,а после ее отмены отмечается возобновление роста
    опухоли
    • Сиролимус (Рапамицин)
    • Эверолимус (Афинитор)

Туберозный склероз: причины и симптомы – Medaboutme.ru

Доброкачественность опухоли еще не означает ее безопасность. Существует генетическое заболевание, при котором многочисленные доброкачественные опухоли поражают разные органы и ткани, приводя к тяжелым патологиям. Речь идет о туберозном склерозе, или болезни Бурневилля-Прингла. MedAboutMe выяснял, что это за болезнь и чем опасны доброкачественные опухоли, когда их слишком много.

Факоматозы и гамартомы

Аденома сальных желез при болезни Прингля — Бурневилля. Аденома сальных желез старческая Гиршфельда.

Туберозный склероз входит в многочисленную группу болезней под названием «факоматозы», от греческого слова «факос» — пятно. Такие патологии являются результатом поражений кожи и тех тканей, которые имеют общее с ней происхождение: нервных тканей, клеток сетчатки, а также некоторых внутренних органов. Все они образуются из одного слоя зародышевых клеток.

Чаще всего факоматозы развиваются в результате мутации одного-двух генов. Но даже такого небольшого генетического дефекта, который начинает проявлять себя еще во время внутриутробного развития, достаточно, чтобы в значительной степени искалечить организм человека.

Для факоматозов характерно разрастание различных слоев кожи с образованием доброкачественных опухолей — телеангиэктазий, фибром, ангиом, аденом и др. Часто наблюдаются также нарушения пигментации кожи — образуются характерные пятна обесцвеченной кожи или пятна цвета «кофе с молоком». Например, в число известных и довольно распространенных факоматозов входит альбинизм.

История открытия болезни «туберозный склероз»

Впервые специфические множественные доброкачественные разрастания тканей были обнаружены и описаны в 1862 году Ф.Д. Реклингхаузеном. В 1880 году французский невролог, психиатр и депутат парламента Дезире Бурневилль объявил их отдельным заболеванием.

А в 1890 году шотландский физиолог и врач Дж. Дж. Прингл в ходе исследования тканей мозга ребенка с аналогичным заболеванием обнаружил клубневидные склерозированные разрастания нервной ткани, которые назвал «туберами» («тубер» — клубень).

Он же и дал болезни ее нынешнее название — туберозный склероз.

Сегодня говорят о целой группе патологий, которые объединяются под названием «туберозный склероз» или «болезнь Бурневилля-Прингла». Болезнь имеет множество синонимов: эпилойя, центральный нейрономатоз, узелковый склероз, нейрокожный синдром типа Бурневилля, синдром себорейной аденомы, а также аденома сальных желез, и др.

Туберозный склероз — редкое (орфанное) заболевание. Заболевамость им в разных странах колеблется от 1:6000 населения до 1:15400.

Генетика туберозного склероза

Аденома сальных желез при болезни Прингля — Бурневилля. Аденома сальных желез старческая Гиршфельда.

Сегодня известны гены, отвечающие за развитие туберозного склероза. Это TSC1, расположенный на 9-й хромосоме, и TSC2, который находится на 16-й хромосоме. В норме эти гены выполняют функции опухолевых супрессоров, то есть подавляют развитие опухолей. Первый из них кодирует белок гамартин, а второй — белок тубертин. Вместе они образуют димер, который блокирует патологический рост и размножение клеток. Мутация, напротив, активизирует так называемый сигнальный путь mTOR, что и приводит к образованию опухолей.

Аденома сальных желез при болезни Прингля — Бурневилля. Аденома сальных желез старческая Гиршфельда.

По последним данным, мутация гена TSC1 также приводит к нарушению миелинизации нейронов, то есть к сбою в образовании специального миелинового покрытия на поверхности нервных клеток.

Мутация каждого из этих двух генов ответственна за половину случаев передачи заболевания по наследству — это примерно треть всех случаев болезни Бурневилля-Прингла. Две трети случаев (73%) — результат новых случайных мутаций.

Больные туберозным склерозом редко обзаводятся детьми, поэтому наследственная передача мутации встречается нечасто, хотя она является аутосомно-доминантной (то есть, достаточно одного больного родителя, чтобы поврежденные гены проявились у его ребенка).

Симптомы болезни Бурневилля-Прингла

Аденома сальных желез при болезни Прингля — Бурневилля. Аденома сальных желез старческая Гиршфельда.

Из-за того, что генетическая мутация оказывает влияние на организм еще на эмбриональном уровне, развиваются полисистемные поражения кожи, нервной системы, зрения, внутренних органов, эндокринной системы и костной ткани. Лечением и наблюдением таких пациентов занимаются сразу несколько разных специалистов.

Болезнь проявляет себя на первом году жизни следующими основными симптомами:

  • Поражения кожи.
  • Опухолевидные образования в разных органах и тканях.
  • Нарушения интеллекта.
  • Судорожные приступы.

Поражения кожи могут проявляться в виде гипопигментированных пятен по всему телу (окрашенных как «кофе с молоком» и в форме «кленовых листьев»), кожных утолщенных образований в виде «шагреневой кожи».

Часто наблюдается изменение пигментации ресниц и волос — появляются белые пряди или целые участки, лишенные пигмента. Нарушение выработки меланина может также наблюдаться на радужной оболочке глаз.

Как было сказано выше, главным симптомом и причиной тяжелых поражений органов и тканей являются многочисленные доброкачественнее опухоли. При туберозном склерозе образуются:

  • гамартомы — опухоли, развивающиеся из эмбриональной ткани. Такие гамартозные образования формируются на сетчатке глаза в тканях сердца и почек, а также в области прямой кишки в виде полипов;
  • ангиофибромы на лице — один из характерных признаков болезни, который представляет собой многочисленные шаровидные образования (аденомы сальных желез Прингла) по обеим сторонам крыльев носа, в области век;
  • опухоли Кенена — околоногтевые фибромы, опухоли, образующиеся из тканей, окружающих ногти. Чаще поражаются пальцы на ногах;
  • фибромы десен, тканей шеи, рук и ног, а также туловища.

Поражения интеллекта проявляются в виде умственной отсталости (у половины таких пациентов), нарушениях поведения. Лишь в редких случаях интеллект остается сохранным. У трети детей с туберозным склерозом в возрасте до 5 лет диагностируется аутизм.

Аденома сальных желез при болезни Прингля — Бурневилля. Аденома сальных желез старческая Гиршфельда.

Недавно американские ученые из детской клиники Цинциннати предложили использовать метод диагностики аутизма в группах высокого риска для выявления пациентов с туберозным склерозом. Предполагается, что таким образом можно будет ставить диагноз на самых ранних стадиях, а значит, раньше начать лечение.

Судорожные приступы — один из первых симптомов заболевания. Они отмечаются у 80-92% детей, страдающих от туберозного склероза, и развиваются в первые три года жизни у 80% пациентов. Нередко при этом также происходит нарушение цикла «сон-бодрствование».

Не все перечисленные симптомы встречаются одновременно. Для диагностики обычно достаточно комбинации нескольких признаков.

Можно ли вылечиться от туберозного склероза?

Аденома сальных желез при болезни Прингля — Бурневилля. Аденома сальных желез старческая Гиршфельда.

Нет. Никакой возможности излечить эту патологию на данный момент не существует. Поэтому применяется только симптоматическое лечение.

В список препаратов, которые назначаются таким пациентам, входят антиконвульсанты и другие лекарства, снижающие частоту пароксизмальных спазмов. Им также предписывается кетогенная диета (питание с резким ограничением количества углеводов и заменой их на жиры).

Тяжелые поражения кожи лечатся при помощи лазерной терапии и методов электрокоагуляции. Опухоли головного мозга, угрожающие жизни пациента, удаляются хирургическим путем. Назначается медикаментозная терапия поликистоза почек, при крайней необходимости (рак почки) проводится нефрэктомия — удаление почки.

Читайте также:  Эпидемиология трипаносомозов. Жизненный цикл трипаносомозов. Клиника трипаносомозов.

Такие пациенты также проходят лечение у психиатров и являются участниками специальных программ социальной адаптации.

Недавно появилось лекарство, которое является ингибитором сигнальной передачи mTOR, то есть блокирует тот самый сигнальный путь, запускающий процессы образования опухолей при туберозном склерозе.

Действующее вещество эверолимус (препарат Афинитор производства Novartis Pharma, Швейцария) успешно прошло международные клинические исследования и было быстро зарегистрировано в России — благодаря участию российских пациентов в этих исследованиях.

Препарат позволяет контролировать лишь небольшую часть проявлений туберозного склероза. Но это пока единственное «таргетное» средство при этом заболевании.

В России сегодня проживает примерно 7 тысяч человек с диагнозом «туберозный склероз». Они получают инвалидность еще в детстве и нуждаются в постоянном уходе, так как в связи с умственной отсталостью и повышенным риском развития эпилептических приступов не в состоянии жить самостоятельно. Тем из них, кому может помочь эверолимус, государство оплачивает терапию.

Болезнь Бурневилля. Причины, симптомы и лечение

содержание

Прежде всего, обратим внимание на один из вынесенных в заголовок диагнозов-синонимов: факоматоз. На самом деле определение «факоматоз» относится не только к болезни Бурневилля-Прингля; факоматозы – группа наследственных тяжелых заболеваний, которые в последние десятилетия называют нейрокожными.

С конца ХIХ века, когда было впервые описано заболевание такого рода, и по сегодняшний день в медицине выделено около тридцати более или менее автономных факоматозов, в т.ч. альбинизм, синдром Гиппеля-Линдау и т.д. Практически все факоматозы (от греч. «чечевица», в перен.

смысле «пятно на коже», также «линза», «хрусталик») манифестируют в раннем детстве и затем прогрессируют, приводя к тяжелым полисистемным поражениям и соответствующим полисимптомным состояниям.

Туберозный склероз, или болезнь Бурневилля-Прингля – один из двух наиболее распространенных факоматозов (наряду с нейрофиброматозом Реклингхаузена).

В то же время, любой факоматоз является редким заболеванием; в общей популяции туберозный склероз встречается с частотой около 1 : 50 000.

Однако практически во всех источниках подчеркивается, что эпидемиологические данные нельзя считать достаточно достоверными: легкие, «стертые» формы обычно не диагностируются или ошибочно регистрируются под другими диагнозами.

2.Причины

Главной причиной туберозного склероза выступает наследуемая генетическая аномалия, которая, однако, во многих случаях может и не приводить к развитию заболевания (и наоборот, примерно у половины больных не обнаруживается отягощенной наследственности в семейном анамнезе; такие случаи, как правило, оказываются наиболее тяжелыми). К настоящему времени идентифицированы два гена, мутации в которых вызывают развитие синдрома Бурневилля-Прингля. В норме эти гены отвечают за подавление опухолевых процессов и недопущение избыточного разрастания тканей.

Соответственно, в отсутствие нормального кодирующего функционирования сбойных генов в различных органах, включая головной мозг, развиваются т.н. туберсы (от лат.

«клубни», «бугристые наросты») – доброкачественные опухолевидные образования, которые за внешнее сходство часто сравнивают с тутовой или ежевичной ягодой.

Генерализованным характером этих процессов и определяется полиморфизм клинической картины, в которой могут преобладать симптомы поражения тех или иных органов и систем.

3.Симптомы и диагностика

Классической триадой болезни Бурневилля долгое время считалось сочетание дефицита интеллектуального развития, эпилептических припадков и аденомы сальных желез. Однако результаты современных исследований подтверждают наличие этой комбинации лишь в каждом четвертом из всех регистрируемых случаев.

Кожные образования выглядят как красно-коричневые или бежевые бляшки, узелки, пятна. Типичной локализацией считается область вокруг носа, подбородок, щеки, однако указанные образования обычно обнаруживаются и во многих других зонах. Ангиофибромы, очаги шершавой кожи, упомянутые бляшки и т.д.

могут присутствовать с рождения или появляться позже, в любом возрасте.

Поражение ЦНС проявляется эпилепсией, задержкой умственного развития, диссомнией, аутистическим синдромом, синдромом гиперактивности и множеством других психоневрологических нарушений, содержание и выраженность которых зависит от конкретной локализации туберсов в мозговых тканях.

Множественными туберозными образованиями поражаются органы зрения (что приводит к глубокому снижению зрительных функций, косоглазию, катаракте и другим тяжелым осложнениям), структуры миокарда, легкие, желудочно-кишечный тракт, почки и т.д.

Диагностическая идентификация болезни Бурневилля, особенно в легких ее формах, может представлять собой весьма и весьма сложную задачу, учитывая обилие, неспецифичность и вариативность возможных симптомов.

Следует обращать внимание на наследственность, динамику состояния и характерные симптомокомплексы.

Множественные туберсы могут быть обнаружены при рентгенологическом, ультразвуковом или томографическом исследовании.

4.Лечение

На сегодняшний день этиопатогенетической терапии туберозного склероза не существует.

Больным оказывается паллиативная помощь, эффективная в отношении доминирующей симптоматики (будь то сердечная или почечная недостаточность, гидроцефалия, эпилептический синдром и т.д.).

Прогноз неблагоприятный, максимальная продолжительность жизни таких больных лишь в редких случаях превышает 20-25 лет (как правило, летальный исход наступает гораздо раньше, в детском или подростковом возрасте).

Туберозный склероз — наследственное поражение кожи и органов * Клиника Диана в Санкт-Петербурге

Туберозный склероз (болезнь Борневилля-Прингла) — редкий генетически детерминированный факоматоз, характеризующийся развитием множественных опухолей гамартом в основном в коже, головном мозге, почках и сердце. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному признаку с переменной пенетрантностью и высокой частотой спонтанных мутаций (по оценкам, 50-60%).

Симптомы туберозного склероза

Туберозный склероз (болезнь Борневилля-Прингла) — это генетически детерминированное заболевание, которое наследуется по аутосомно-доминантному признаку с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессией генов. Распространенность болезни среди населения в целом оценивается от 1: 10 000 до 1: 23 000.

Полный комплекс состоит из триады симптомов: 

  • поражения кожи;
  • умственная отсталость;
  • эпилепсия.

Синдром Борневилля-Прингла характеризуется богатой симптоматикой и огромным спектром клинических форм — от тяжелых до слабо симптоматических.

Причины развития заболевания

Заболевание вызвано мутацией в генах TSC1 и TSC2.

Ген TSC2, локус которого находится на коротких плечах хромосомы 16, состоит из 41 экзона, охватывающего 45 000 п.н. Его транскрипция производит мРНК размером 16 000 п.н., кодирующую туберин, белок с ГТФазной активностью против онкогенов семейства RAS, называемых RAP-1 и RAP-5. 

Второй ген болезни Борневилля-Прингла, называемый TSC1, имеет локус на длинных плечах хромосомы 9. Этот ген состоит из 21 экзона, покрывающего площадь примерно 50 000 пар оснований. Ген TSC1 кодирует гамартин, белок с до сих пор неизвестной функцией.

TSC1 и TSC2 — гены-супрессоры. В случае мутации, приводящей к потере функции одного или обоих из них, происходит неопластическая трансформация клеток и формирование пролиферативных изменений типа гамартомы.

По оценкам ученых, более 60% случаев вызваны спонтанными мутациями, а семейные случаи составляют только 30%.

Туберозный склероз встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Нет никаких расовых различий или различий в географическом распределении. Сообщалось о случаях туберозного склероза у негритянских детей.

Диагностика туберозного склероза

Чтобы диагностировать заболевание, необходимо собрать подробный семейный анамнез и провести серию подробных диагностических тестов. Полезны критерии диагностики туберозного склероза.

Диагностика возможна при выявлении 1 основного симптома и 2 или более мелких симптомов, достоверно, если соблюдены 2 больших критерия или 1 большой и 2 малых критерия, и вероятно, когда соблюдены 1 основной и 1 малый критерий.

Таблица 1. Критерии диагностики туберозного склероза

Большие критерии Критерии маленькие
  • Ангиофибромы кожи лица или плоская фиброма лица;
  • Узелки Коэна ногтевых складок (околоногтевые фибромы);
  • Пятна изменения цвета (3 и более);
  • Серая извилистая кожа (соединительный невус);
  • Множественные гамартоматозные узелки (факома) сетчатки;
  • Доброкачественная гигантская астроцитома);
  • Подкладочные узелки головного мозга;
  • Одиночные или множественные опухоли сердца; Субплевральные кисты
  1. Множественные мелкие полости в эмали зубов (более 5);
  2. Гамартоматические полипы заднего прохода;
  3. Кисты костей;
  4. Радиальные полосы в белом веществе головного мозга;
  5. Фибромы десен;
  6. Опухоли почек;
  7. Ахроматические пятна сетчатки;
  8. Кожные поражения типа «конфетти»;
  9. Множественные кисты почек;
  10. Приступы — судороги;
  11. Наличие лимфомы (хилоторакса);
  12. спонтанный пневмоторакс.

Кожные симптомы при туберозном склерозе

Самые ранние клинические признаки заболевания касаются кожи, которая обычно поражена на 70-80%. Кожные высыпания не представляют прямой угрозы здоровью и жизни, это косметическая и диагностическая проблема.

Пятна гипопигментации новорожденных, сосуществующие с эпилептическими припадками, предполагают подозрение на болезнь Борневилля-Прингла. Пятна могут принимать разные формы и размеры и описываются, например, как «пепельные пятна», «мелкие пятна». Изменения этого типа встречаются у 97% пациентов с туберозныс склерозом.

Существенная особенность пятен гипопигментации при этом заболевании — правильное количество меланина, в отличие от витилиго.

Наиболее характерное поражение кожи при туберозном склерозе — ангиофибромы, которые когда-то описывались как сальные аденомы (аденома сальных желез). Их заболеваемость оценивается примерно в 75%.

Они располагаются на носу, в носогубных складках, на щеках, подбородке и лбу, иногда в ушных раковинах или на коже черепа.

Наиболее частая зона, свободная от высолов, — это субариальный желоб верхней губы. 

Это твердые комочки размером с булавочную головку, телесного цвета, красного или желтого цвета. Эти изменения могут появиться при рождении или у новорожденных, но становятся более выраженными после полового созревания.

  • Высыпания околоногтевых или подногтевых фибром кистей и стоп возникают у 23% пациентов и называются узелками Коэна.
  • Плоские фибромы могут возникать на лбу и, в отличие от ангиофибром, иметь меньший сосудистый компонент.
  • У 25% пациентов в пояснично-крестцовой области имеется узелок соединительной ткани, состоящий из шишек и узелков, называемый «серой жаберной кожей».
Читайте также:  Сердечный выброс. Регуляция сердечного цикла. Миогенные механизмы регуляции деятельности сердца. Эффект Франка — Старлинга.

Также фибромы могут появиться в полости рта: на деснах, небе, языке, результат этого — неправильное положение зубов. У некоторых пациентов в области эмали появляются небольшие полости в виде «лунок». Это связано с нарушением взаимодействия одонтобластов с амелобластами эмали.

Другие редкие дерматологические поражения: 

  • пятна цвета кофе с молоком;
  • липомы;
  • фиброколлипомы;
  • гиперкератоз кистей. стоп;
  • фолликулярный кератоз.

Системные изменения в организме на фоне туберозного склероза — поражения почек

Сосуществование патологии с опухолями почек уже доказано. Наиболее распространена ангиомиолипома (AML), обнаруживаемая более чем в половине случаев туберозного склероза. Редко наблюдаются светлоклеточные опухоли почки, кистозные поражения и поражения мазенхимального происхождения.

https://www.youtube.com/watch?v=1zGc75sHbwY\u0026t=476s

Ангиомиолипома была впервые описанв гистологически в 1911 году. Это мезенхимальная опухоль типа гамартомы, состоящая из зрелых нормальных клеток жировой ткани, гладких мышц и тонкостенных кровеносных сосудов, но аномальных размеров и расположения. Ангиомиолипома также локализуется в забрюшинном пространстве, печени или лимфатических узлах ворот.

В группе больных туберозным склерозом средний возраст появления симптомов ангиомиолипомы составляет 30 лет. Заболеваемость у женщин в два раза выше, чем у мужчин.

При ТС ангиосаркомы возникают с обеих сторон и являются мультифокальными. У них очень высокая динамика роста.

Увеличение массы опухоли составляет 20% в год у пациентов с ТС и 5% у пациентов с AML, не связанных с синдромом Борневилля-Прингла.

Ангиомиолипома, сосуществующая с синдромом туберозного склероза, гораздо более клинически проявляется из-за ассоциации больших опухолей и мультифокальности.

Наиболее серьезное опасное для жизни осложнением — массивное забрюшинное кровотечение, вызванное спонтанным разрывом опухоли, известное как синдром Вендерлиха.

Причина спонтанного разрыва опухоли — слабые эластичные сосудистые компоненты с низким содержанием волокон.

У некоторых пациентов клиническая картина складывается из классических симптомов: 

  • боли в поясничной области;
  • пальпируемого образования опухоли через покровы;
  • гематурии;
  • анемии;
  • нарушения функции почек;
  • гипертонии;
  • гипотонии;
  • лихорадки или рвоты.

Также бывает, что небольшие единичные опухоли не вызывают симптомов и обнаруживаются случайно при рентгенологических исследованиях.

Диагностика ангиомиолипомы в основном основана на КТ и УЗИ. Тактика лечения зависит от количества поражений, размера опухоли, симптоматики и сопутствующих состояний. Опухоли до 4 см, не вызывающие клинических проявлений, не требуют инвазивного лечения. Их необходимо тщательно контролировать, чтобы оценить рост опухоли при повторных радиологических исследованиях.

Туберозный склероз изменения

Изменения в ЦНС при ТС

Судороги — одни из самых распространенных и ранних симптомов туберозного склероза.

Судороги возникают примерно у 90-100% пациентов и чаще всего появляются у младенцев, обычно в возрасте 3-4 месяцев.

Морфология эпилептических припадков зависит от возраста пациента. В младенчестве преобладают эпилептические припадки сгибательного характера. Внедрение новых методик (видео-ЭЭГ и топографическое картирование ЭЭГ) позволило сделать вывод, что большинство припадков этого типа в первую очередь мультифокальные.

В более старших возрастных группах эти припадки сменяются генерализованными, миоклонически-астатическими или простыми парциальными припадками. Дети с эпилептическими припадками в первые шесть месяцев жизни особенно склонны к развитию психомоторной и умственной отсталости. Судороги, возникающие в возрасте старше одного года, менее часты, и их легче контролировать.

Первые, спорадические, эпилептические припадки, особенно парциальные, часто могут оставаться незамеченными родителями.

За возникновение эпилептических припадков у пациентов с туберозным склерозом ответственны области аномальной структуры в головном мозге, такие как дисплазия. Эти очаги возникают как в коре, так и в подкорковых структурах, но в основном за судороги ответственны корковые опухоли. 

Помимо коры головного мозга, глиальные узелки можно найти в базальных ганглиях, стенках желудочков (третьего и боковых), мозжечке и спинном мозге. Гистопатологическое исследование узелков характеризуется глиальной гиперплазией, уменьшением количества нейронов, нарушениями миелинизации и потерей клеток Пуркинье.

Большое количество корковых узелков тесно связано с повышенным риском психомоторной отсталости, а локализация в теменно-затылочных долях увеличивает вероятность более раннего начала эпилептических припадков.

Существуют значительные различия в клинической картине туберозного склероза между пациентами с мутациями TSC1 и TSC2.

Пациенты с туберозным склерозом, вызванным мутацией гена TSC2, раньше демонстрируют первые эпилептические припадки и чаще проявляют признаки психомоторной и умственной отсталости, чем пациенты с мутацией гена TSC1.

Наличие мутации TSC2 связано с более тяжелой картиной заболевания, чем в случае мутации TSC1.

Умственная отсталость различной степени встречается более чем у 60% пациентов. Больные страдают аутизмом, психомоторной гиперактивностью, трудностями с концентрацией внимания, нарушениями сна.

Трудности в обучении могут возникать из-за нарушений артикуляции, свежей памяти, концентрации внимания, абстрактного мышления.

Кальцификаты головного мозга — характерный рентгенологически обнаруживаемый признак более чем у половины пациентов.

Изменения в сердце

При туберозном склерозе часто встречаются рабдомиомы сердца. Неровные образования часто располагаются внутри сердечной мышцы, иногда они могут прорастать в желудочки, затрудняя кровоток. Они могут вызвать гиперемию этого органа, шумы, цианоз, аритмию, обмороки, симптомы острой недостаточности кровообращения и смерть в утробе матери.

В 1988 году уч. Де Леон и др. описали историю болезней трех детей, умерших от опухолей сердца в результате ТС в первые дни или недели жизни. Однако чаще всего эти изменения не доставляют дискомфорта. Они могут спонтанно регрессировать примерно в 50% случаев.

В небольшой группе пациентов с клиническими симптомами преобладают аритмии.

Диагностика рабдомиомы сердца в основном основана на эхокардиографии.

Изменения в органе зрения

Первые казуистические сообщения о поражении глазного дна при туберозном склерозе относятся к 1905 году, но только в 1920 году Ван дер Хов дал подробное описание небольших опухолей сетчатки, которые он назвал «факомой». Позже они дали название целой группе факоматозов, в которую входит туберозный склероз.

Глазные проявления — симптомы поражений сетчатки: 

  • астроцитарная гамартома-факома;
  • ахроматические пятна сетчатки;
  • дополнительные симптомы сетчатки: ангиофиброма века, хориоидальная трещина, радужная оболочка и хрусталик, косоглазие, катаракта, застойный диск, пятна депигментации радужки. 

Кроме того, у некоторых пациентов наблюдаются аномалии рефракции: миопия (27%), дальнозоркость (22%) и астигматизм более 0,75 диоптрий (27%).

Изменения в легких

Легочные осложнения ТС были впервые описаны в 1939 г. уч. Berg и Vejlejs. В 1954 году Доусон представил девять пациентов с симптомами болезни Борневилля-Прингла, а также с дыхательной недостаточностью, легочным сердцем и кровохарканьем.

Вовлечение легких в течение туберозного склероза, по последним данным, оценивается от 26% до 39%. Эти изменения имеют ту же клиническую, рентгенологическую и гистологическую картину, что и изменения при лимфангиолейомиоматозе легких, редком заболевании, встречающемся как изолированное заболевание с частотой 1: 1 миллион среди населения в целом. 

В обоих отделениях возникают многочисленные кисты в паренхиме легких в результате разрастания аномальных гладкомышечных клеток бронхов, кровеносных и лимфатических сосудов.

На рентгенологическом изображении, помимо пневмоторакса и плеврального выпота, наблюдаются двусторонние ретикулярные или мелкоузловые изменения, а при более поздних стадиях заболевания наблюдаются более крупные кисты и эмфизема. 

Наиболее частые симптомы заболевания — острая одышка из-за пневмоторакса или прогрессирующая одышка, вызванная физической нагрузкой, кашель, кровохарканье и боль в груди. Заболевание может привести к дыхательной недостаточности, цианозу и легочно-сердечной недостаточности.

Изменения легких в ходе туберозного склероза появляются поздно и затрагивают почти исключительно женщин репродуктивного возраста, что предполагает участие половых гормонов. Прием противозачаточных средств или беременность могут усугубить течение болезни.

В болезненный процесс могут быть вовлечены все другие ткани и органы нейромезодермального происхождения, например кости, печень, гипофиз.

Тактика лечения всегда определяется индивидуально, в зависимости от локализации поражений и их распространения. Очень хорошие эффекты лечения поражений кожи при ТС были получены с помощью СО 2 и IPL- лазеров.

Туберозный склероз

Источники

  • Dabora SL, et al.: Мутационный анализ в когорте из 224 пациентов с туберозным склерозом указывает на повышенную тяжесть TSC2, по сравнению с TSC1. Американский журнал генетики человека, 2001.
  • Фарфал С .: Туберозный склероз — клиника, диагностика, лечение, 2004.
  • Малкевич Б. и др. Ангиомиолипома почки при синдроме Бурневиля-Прингла, 2005.
  • Девлин Л.А. и др.: Комплекс туберозного склероза: клинические особенности, диагноз и распространенность в Северной Ирландии. Медицина развития и детская неврология, 2006.
  • Недошитко Б. и др. Болезнь Бурневиля-Прингла — генетически обусловленный факоматоз, 1999.
  • Пападавид Э. и др.: Лечение ангиофибромы с помощью двуокиси углерода и импульсного лазера на красителях у 29 пациентов с туберозным склерозом, 2002.
  • Урбан Б., Бакунович-Лазарчик Алина .: Глазные симптомы при туберозном склерозе, 2001.
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector