Определение синдрома эндогенной интоксикации. Эндотоксины. Эндотоксемия. Эндотоксикоз.

Самоотравление организма или синдром постоянной интоксикации, известный в медицинской практике как эндотоксикоз долгое время не выделялся в отдельную группу заболеваний. Причина: проявляется эндотоксикоз на фоне других патологий, как условие, усугубляющее состояние человека и мешающее лечению.

Лечение эндотоксикоза без привязки к болезни-провокатору невозможно, что тоже затрудняет выделение его в самостоятельный отдел болезней. Тем не менее не рассматривать отравление организма эндогенными факторами, как патологию, требующую лечения, тоже нельзя.

Суть эндотоксикоза заключается в том, что на фоне общего ослабленного состояния у больного:

• резко снижается активность естественного механизма вывода продуктов метаболизма (эндотоксины);
• нарушается саморегуляция (равновесие реакций);
• начинается накопление эндогенных токсинов с повышенной биоактивностью.  

Симптоматика при токсикозе и методы оценки эндогенных факторов

 

Эндотоксикоз чаще развивается у больных диабетом, людей с наследственными патологиями сосудистой структуры, замедленной работой лимфатической системы. В зависимости от сопутствующего заболевания, на фоне отсутствующего лечения которого наблюдается эндотоксикоз, проявляться отравление может через:

• сильную непреходящую тошноту (долговременную рвоту);
• повышенную температуру, дрожи в конечностях, слабость;
• очень часто эндотоксикоз сопровождается высокой потливостью;
• боли в животе, печени, спине, горле, голове – все это при определенном фоне может быть симптомами эндотоксикоза.

Исследование эндотоксинов

Наиболее информативными для лечения эндотоксикоза сегодня являются:

• анализ на уровень лейкоцитов (плазма, лимфа, кровь);
• парамецийный тест (определяется период жизни парамеций в потенциально отравленной среде лимфы);
• в качестве маркера активности токсинов (для лечения эндотоксикоза) анализируют пул средних молекул (их концентрация в плазме).  

Последний метод диагностики относится к инструментальным и проводится с помощью скринингового оборудования или спектрофотометра. Обязательным при исследовании условий развития эндотоксикоза и возможностей его лечения является лабораторно инструментальный анализ органа-мишени.  

Процедурная, инструментальная, медикаментозная терапия

 

Лечение эндотоксикоза проводится на трех уровнях.

 

1. Для устранения фактора, который снижает эффективность лечения основного заболевания, применяются методы токсикодинамической коррекции (купирование симптомов отравления).

2. С целью выравнивания саморегуляции может потребоваться поддержка естественной системы вывода токсинов (медикаментозная).
3. Аппаратные методы лечения ускоряют процессы восстановления естественных механизмов.

К последним (способы эфферентного лечения эндотоксикоза) относят три наиболее широко применяемые процедуры. Во-первых, это диализ или очистка крови на молекулярном уровне. В передовых клиниках его часто заменяют комбинированным лечением на основе гомеосорбции и плазмафереза.

• Гомеосорбция – пропускание отравленной крови через фильтр.
• Плазмаферез – центрифугирование крови с разделением ее на красные тельца и плазму. Поскольку токсины оседают в последней, лечение плазмаферезом заключается в удалении зараженной плазмы с возвратом красных телец в тело пациента с последующим восстановлением жидкостного баланса.  

Применение антидотного лечения в практике снижения симптоматики эндотоксикоза сегодня считается слабоэффективным. Хотя в ряде случаев антидот может ускорить эффективность прочих методов лечения.

Эндотоксины: удаление из организма, симптомы, виды, диагностика | Клиники «Евроонко»

Эндотоксины представляют собой естественные продукты, которые образуются в результате жизнедеятельности организма. В норме одни обезвреживаются при помощи различных реакций и выводятся из организма естественным путем. Кроме того, эндотоксины могут вырабатывать некоторые грамположительные и грамотрицательные бактерий. При нарушении естественных защитных механизмов, либо при возникновении определенных заболеваний, уровень эндотоксинов повышается, что неблагоприятно сказывается на работе всего организма. Современное оборудование и методики позволяют произвести удаление вредных продуктов и устранить, тем самым, негативные последствия.

Классификация эндотоксинов

Привести к развитию синдрома эндогенной интоксикации могут несколько групп веществ. К ним относятся:

• Бактериальные эндотоксины.
• Продукты нормального обмена веществ в высокой концентрации.
• Активированные ферменты, которые способны повреждать ткани.
• Медиаторы воспаления.
• Продукты перекисного окисления.
• Среднемолекулярные вещества различной природы.
• Ингредиенты нежизнеспособных тканей.

Таким образом, выделяют ряд состояний, при которых возможно поражение организма эндотоксинами. К ним относятся: все виды шока, ожоговая болезнь, тиреотоксикоз, перитонит и др.

Симптомы синдрома эндогенной интоксикации

Одним из главных проявлений эндогенной интоксикации является угнетение сознания разной степени выраженности. Вместе с этим, могут наблюдаться и другие симптомы:

• Слабость.
• Головная боль.
• Миалгия.
• Сухость слизистых.
• Тошнота и рвота.
• Тахикардия.
• Гипо- или гипертермия.
• Тахи- или брадипоноэ.

Помимо этого, при повышенной концентрации токсических веществ появляются нарушения микроциркуляции, изменяются реологические свойства крови, снижается сосудистый тонус. Действие данных факторов может привести к развитию кардиодепрессии, респираторного дистресс-синдрома, гипоксии тканей и, как следствие, органной (сердечной, почечной) или полиорганной недостаточности.

Диагностика синдрома эндогенной интоксикации

Помимо анализа клинической картины, для диагностики данного синдрома врач обязательно назначает лабораторное обследование. К признакам эндогенной интоксикации относятся:

• Лейкоцитоз.
• Повышенные значения лейкоцитарного и ядерного индексов интоксикации (выше 1,5 и 0,3 соответственно).
• Пониженное содержание в крови общего белка.
• Высокий уровень билирубина, мочевины, креатинина сыворотки.
• Энзиомпатия (повышение АЛАТ, АСАТ, ЛДГ, кислой фосфатазы).
• Увеличение концентрации среднемолекулярных пептидов.
• Значение коэффициента нейтрофилы/лимфоциты выше 2.

В зависимости от величины данных показателей, выделяют 3 степени эндогенной интоксикации. Состояние пациента, которое соответствует третьей степени, является крайне тяжелым и имеет неблагоприятный прогноз.

Способы удаления эндотоксинов

Лечение происходит с применением методов, которые способствуют максимальному удалению токсических веществ из организма. Выделяются следующие механизмы детоксикации:

• Трансформация в печени. Осуществляется с помощью оксигенации крови, гемоперфузии через ксеноорганы и клеточные взвеси, фотомодификации крови.
• Сорбционный метод, в рамках которого используют множество методик: плазмо- и гемосорбция, лимфосорбция и др. Перспективной является современная технология селективной сорбции эндотоксина на картриджах для экстракорпоральной гемоперфузии.
• Элиминация эндотоксинов. Производится при проведении плазмафереза, форсированного диуреза, гемофильтрации, гемодиализа, обменного переливания крови и др.

В «Евроонко» проводится лечение пациентов с самыми серьезными случаями интоксикации с помощью экстракорпоральных методов гемокоррекции. В частности, применяется селективная сорбция эндотоксинов с использованием картриджей Toraymyxin японского производства на аппарате для гемодиализа фирмы Fresenius.

Использование этой высокоэффективной методики позволяет не просто вывести эндотоксины из организма, но и помогает восстановить функции жизненно важных органов и иммунной системы за счет коррекции водно-электролитных, метаболических, респираторных и гемодинамических нарушений.

Кроме того, лечение пациентов с сепсисом при помощи экстракорпоральных методов гемокоррекции дает возможность проведения полноценной инфузионно-трансфузионной терапии и «высокообъемного» парентерального питания в условиях острого повреждения почек.

Таким образом, благодаря высокой эффективности данной технологии удается спасти пациентов с крайне тяжелыми инфекционными поражениями организма.

Научный журнал Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований ISSN 1996-3955 ИФ РИНЦ = 0,564

1

Неродо Г.А. 1

Горошинская И.А. 1

Калабанова Е.А. 1

Качесова П.С. 1
1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России
Проведено изучение содержания молекул средней молекулярной массы в крови больных раком шейки матки с метастазами и без метастазов для оценки уровня эндотоксемии.

С целью сравнения детоксикационного потенциала крови у больных раком шейки матки с метастазами и без метастазов определяли эффективную концентрацию и резервную связывающую способность альбумина у данных категорий больных. У больных раком шейки матки с метастазами повысилась чувствительность белков к протеолизу.

У всех больных раком шейки матки наблюдалось изменение физико-химических свойств и снижение функциональной активности альбумина (у больных с метастазами в большей степени) при сравнении с группой доноров. Проведен анализ значений коэффициента интоксикации и индекса токсичности у больных раком шейки с метастазами и находящихся в ремиссии.

Выявлено, что у больных раком шейки матки с метастазами синдром эндогенной интоксикации более выражен, чем у больных раком шейки матки без метастазов.

1. Важенин А.В., Жаров А.В., Шимоткина И.Г. Актуальные вопросы клинической онкогинекологии. – М.: ООО Фирма «СТРОМ», 2010. – С. 6–33. 2. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль Л.М.

Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой // Вопросы медицинской химии. – 1987 – Т. 33. – Вып. 1. – С. 118–122. 3. Горошинская И.А., Голотина Л.Ю., Бирюкова А.А., Нескубина И.В., Немашкалова Л.А., Шалашная Е.В., Качесова П.С.

Влияние аутомиелохимиотерапии на показатели эндогенной интоксикации, свободнорадикального окисления и состояние мембран у больных с рецидивами рака яичников // Российский онкологический журнал. – 2007. – № 2. – С. 27–31.
4. Денисов О.В., Волкова И.А. Общая и эффективная концентрация альбумина как метод оценки эндогенной интоксикации // Клин. лаб. диагностика. – 1999. – № 9. – С. 18–19.
5.

 Козель Ю.Ю., Качесова П.С., Горошинская И.А., Сиденко Л.Ю., Нескубина И.А., Ушакова Н.Д., Нестерова Ю.А., Кузнецов С.А. Влияние аутоплазмохимиотерапии с предварительной экстракорпоральной детоксикацией аутоплазмы на показатели эндогенной интоксикации у детей со злокачественными опухолями костей // Медицинский вестник Юга России. – 2010. – № 2. – С. 67–70.
6. Малахова М.Я.

Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме // Эфферентная терапия. – 2000. – Т. 6, № 4. – С. 3–14.
7. Матвеев С.Б., Спиридонова Т.Г., Клычникова Е.В., Николаева Н.Ю., Смирнова С.В., Голиков П.П. Критерии оценки эндогенной интоксикации при ожоговой травме // Клиническая и лабораторная диагностика. – 2003 – № 10. – С. 52–53.
8. Сухин В.С.

Метастатическое поражение яичников при раке шейки матки // Онкология. – 2008. – Т. 10, № 3. – С. 374–376. 9. Шалашная Е.В., Горошинская И.А., Неродо Г.А., Гуськова Е.А., Сурикова Е.И., Немашкалова Л.А., Нескубина И.В., Качесова П.С.

Исследование влияния химиопрепаратов на уровень эндогенной интоксикации, интенсивность свободнорадикального окисления и мембранный аппарат клеток крови больных с рецидивами рака шейки матки в опытах in vitro // Сибирский онкологический журнал. – 2008. – Т. 26, № 2. – С. 50–54.
10. Шаронов Б.П., Говорова Н.Ю., Лызлова С.Н.

Антиокислительные свойства и деградация белков сыворотки активными формами кислорода (О ОCl), генерируемыми стимулированными нейтрофилами // Биохимия. – 1988. – Т. 53. – Вып. 5. – С. 816–824.

Известно, что среди онкогинекологических заболеваний рак шейки матки (РШМ) занимает второе место по заболеваемости и второе место в структуре смертности от рака женщин в возрасте до 45 лет [8].

В настоящее время тенденцией является рост заболеваемости раком шейки матки среди молодых женщин в возрасте 15–24 лет в 4 раза, в возрасте 25–34 лет – в 2,5 раза [1]. По данным Международной федерации акушеров и гинекологов не менее 25 % молодых женщин умирают от прогрессирования заболевания в первый же год после установления диагноза рака шейки матки [1]. Чаще всего больные погибают от рецидивов и метастазов. Прогноз течения заболевания у больных раком шейки матки с метастазами крайне неблагоприятный. Как правило, лечение больных с отдаленными метастазами малоэффективно.

Синдром эндогенной интоксикации характеризуется повреждением клеточных структур, что приводит к метаболическим и функциональным расстройствам.

Данный синдром относится к числу наиболее распространенных в клинической практике и является одним из факторов формирования полиорганной и полисистемной недостаточности, что определяет, в конечном итоге, исход заболевания [6].

В структуре клинических проявлений опухолевой болезни синдром эндогенной интоксикации занимает одно из ведущих мест [5].

Согласно современным представлениям, развитие многих патологических процессов связано с усилением свободнорадикальных реакций, приводящих к окислительному повреждению различных биомолекул. Известна связь свободнорадикальных механизмов с процессами малигнизации и метастазирования. Метаболиты свободнорадикального окисления липидов и белков являются эндотоксинами.

Продукты перекисного окисления липидов (альдегиды, диальдегиды, эпоксиды и др.) ингибируют синтез белков, активность многих ферментов, способствуют повышению свертываемости крови, вызывают окислительную деструкцию белков, повреждают ДНК.

Окисление белков повышает чувствительность белковых молекул к протеолизу, что приводит к их деградации и образованию токсических фрагментов, в том числе, молекул средней массы.

Определение молекул средней массы (МСМ) считается универсальным биохимическим маркером эндотоксемии [7]. Пул МСМ принято делить на две группы: вещества низкой и средней молекулярной массы, представляющие в основном вещества небелкового происхождения и олигопептиды (среднемолекулярные пептиды) с молекулярной массой не более 10–15 кД.

К веществам низкой и средней молекулярной массы относят: продукты нормального обмена в высоких концентрациях (лактат, пируват, креатинин, мочевина, фосфолипиды и их дериваты и др.

); продукты нарушенного обмена (альдегиды, кетоны, производные глюкуроновых и карбоновых кислот); иммунологически чужеродные продукты расщепления пластического материала (продукты неограниченного протеолиза); продукты свободно-радикального окисления, накапливающиеся в превышающих норму концентрациях.

Олигопептидная составляющая включает в себя регуляторные и нерегуляторные пептиды, к последним относятся, в основном, вещества, образовавшиеся в результате аутолиза, ишемии, гипоксии органов, процессов неограниченного протеолиза.

В организме функционирует система детоксикации, способствующая нейтрализации и выведению агрессивных агентов. Основным белком, связывающим активные и токсические соединения, попадающие в кровь, и транспортирующим их к органам детоксикации (почки, печень) является альбумин.

Он образует комплексы с биологически активными веществами, не позволяя им проявлять чрезмерную активность [4].

За счет высокого содержания дикарбоновых аминокислот, лизина и глицина, среднемолекулярные пептиды способны к агрегации и образованию прочных комплексов с альбумином [6].

• Изучение показателей, отражающих степень эндогенной интоксикации организма, а также функционирование системы детоксикации может способствовать разработке мер профилактики токсических проявлений у онкологических больных, улучшить переносимость специального лечения и повысить качество жизни пациентов.
• Цель исследования
• Изучить особенности синдрома эндогенной интоксикации у больных раком шейки матки с метастазами и без метастазов.
• Материалы и методы исследования

В проведенное исследование были включены 56 больных раком шейки матки IIB-IV стадии, в возрасте от 29 до 73 лет (средний возраст – 47 ± 2,6 лет), ранее прошедших лечение (комплексное, комбинированное либо химиолучевое) в стационаре ФГБУ РНИОИ МЗ РФ.

Из них у 27 пациенток на момент обследования были выявлены регионарные и отдаленные метастазы (время до выявления метастазов от 6 месяцев до 7 лет), эти больные составили основную группу. Пациентки, находящиеся в ремиссии на момент обследования, вошли в контрольную группу, всего – 29 человек.

Группа доноров состояла из 19 условно здоровых женщин без онкопатологии в возрасте от 27 лет до 61 года (средний возраст – 45 ± 2,4 года).

Об уровне эндотоксинов судили по накоплению в депротеинизированной плазме крови веществ средней молекулярной массы с регистрацией при λ 254 нм и λ 280 нм (МСМ254 и МСМ280). Детоксикационный потенциал крови оценивали по уровню общей и эффективной концентрации альбумина (соответственно ОКА и ЭКА).

Степень сорбции токсических лигандов оценивали по отношению ЭКА/ОКА·100 %, что соответствует отношению свободных связей пула молекул альбумина к общему количеству его связей и отражает долю резервных связей альбумина (связывающая способность альбумина, ССА) [7]. Рассчитывали предложенный В.Б.

Гавриловым коэффициент интоксикации (КИ) [2], отражающий баланс между накоплением и связыванием токсических лигандов по формуле КИМСМ/ЭКА = (МСМ254/ЭКА)·1000, и индекс токсичности ИТ = ОКА/ЭКА – 1, характеризующий функциональное состояние альбумина (сорбционную способность), зависящее от конформационных изменений молекулы [4].

Статистическую обработку достоверности полученных данных проводили, используя параметрический t-критерий Стьюдента и непараметрический U-критерий Манна-Уитни.

Результаты исследования и их обсуждение

Исследование уровня токсических лигандов средней молекулярной массы (таблица) показало, что у больных с метастазами уровень фракции, регистрируемой при 254 нм, не изменялся, а пул МСМ280 возрастал на 14,6 % (р < 0,05) по сравнению со значениями в контрольной группе и на 16,0 % (р < 0,05) со значениями в группе доноров. У больных раком шейки матки без метастазов достоверных изменений в содержании МСМ выявлено не было.

Показатели эндогенной интоксикации у больных раком шейки матки

Группы	Альбумин (г/л)	МСМ (усл.ед.)	Коэффициент интоксикации (МСМ254/ЭКА)·1000	Индекс токсичности (ОКА/ЭКА-1)
ОКА	ЭКА	ССА (ЭКА/ОКА)·100 %	254 нм	280 нм
Доноры n = 19	45,6 ± 0,73	40,2 ± 1,93	90,5 ± 2,1	0,272 ± 0,006	0,218 ± 0,007	6,7 ± 0,18	0,125 ± 0,031
Больные РШМ с метастазами n = 27	41,7 ± 0,81 p < 0,01	25,5 ± 0,96 p < 0,001	60,7 ± 2,09 p < 0,001	0,269 ± 0,009 р1 > 0,1	0,261 ± 0,015 p < 0,05	10,7 ± 0,65 p < 0,001	0,671 ± 0,068 p < 0,001
Больные РШМ без метастазов n = 29	40,7 ± 0,6 p < 0,01 p1 > 0,1	27,1 ± 0,71 p < 0,001 p1>0,1	65,3 ± 2,09 p < 0,001 p1 > 0,1	0,255 ± 0,007 0,05 < p < 0,1 p1 > 0,1	0,223 ± 0,008 p>0,1 p1 < 0,05	9,1 ± 0,39 p < 0,001 0,05 < p1 < 0,1	0,504 ± 0,037 p < 0,001 p1 < 0,05

Примечание. Достоверность различий: p – по сравнению со значениями в группе доноров; p1 – по сравнению со значениями в основной группе.

Выявлено, что содержание альбумина (ОКА) у больных раком шейки матки снижено по сравнению со значением в группе доноров: у больных с метастазами – на 8,6 % (р < 0,01), у больных без метастазов – на 10,7 % (р < 0,01).

Однонаправленно в обеих группах больных изменялись показатели эффективной концентрации и резервной связывающей способности альбумина (ЭКА и ССА).

Так, на фоне незначительного снижения ОКА, его эффективная концентрация уменьшилась на 36,6 % (р < 0,001) в основной группе и на 32,6 % (р < 0,001) в контрольной, а связывающая способность – на 32,9 % (р < 0,001) и 27,8 % (р < 0,001) соответственно.

Несмотря на то, что в обеих группах обследованных больных повышения пула МСМ254 не происходило, коэффициент интоксикации у них возрастал. При этом наблюдалась тенденция к достоверному росту среднего значения коэффициента интоксикации у больных раком шейки матки с метастазами по отношению к значению в контрольной группе.

В основной группе значение коэффициента интоксикации выросло на 60 % (р < 0,001), в контрольной группе – на 36,7 % (р < 0,001) по отношению к значениям в группе доноров. Индекс токсичности в большей степени повышался у больных с метастазами, превысив значения в группе доноров почти в 5,4 раза (р < 0,001). У больных без метастазов данный показатель вырос в 4,0 раза (р < 0,001) по отношению к норме и оказался на 25 % ниже значений в основной группе (р < 0,05).

Уровень МСМ является интегральным показателем нарушений метаболизма и отражает, прежде всего, патологические изменения белкового обмена. Накопление МСМ в крови зависит от интенсивности их образования с одной стороны, и от состояния органов и систем детоксикации, с другой.

При патологических состояниях, включая онкогинекологические заболевания, концентрация МСМ становится достоверно выше (в 1,5–2 раза) нормальных значений [3, 9].

Фракция МСМ254 является интегральным показателем содержания УФ-поглощающих веществ низкой и средней молекулярной массы, к которым, помимо продуктов протеолиза, относят небелковые вещества нормального и аномального метаболизма [6].

В нашем исследовании не было выявлено увеличения уровня данной фракции МСМ в плазме крови, видимо, на данном этапе у больных раком шейки матки как контрольной, так и основной группы, не происходило значительного усиления катаболических процессов. Однако у больных раком шейки матки с метастазами все же наблюдается усиление деградации белков.

Поскольку интенсивность УФ-поглощения депротеинизированной плазмы при 280 нм определяется главным образом наличием ароматических хромофоров, увеличение оптической плотности пула МСМ280, очевидно, происходит вследствие накопления в плазме крови тирозин- и триптофансодержащих пептидов. Причиной этого может быть потеря белками ароматических аминокислот в результате окислительной модификации и фрагментации молекул.

Как правило, при развитии злокачественных заболеваний наблюдается гипоальбуминемия, возникающая по причине плохого питания, усиленного катаболизма (раковая кахексия), замещения нормальной ткани печени опухолью.

Несмотря на то, что нами было выявлено снижение общей концентрации альбумина в обеих группах больных раком шейки матки по отношению к донорам, она оставалась в пределах общепринятых норм (36-50 г/л).

В то же время эффективная концентрация альбумина, характеризующая степень загрузки молекулы, и его связывающая способность, зависящая только от состояния связывающих центров в молекуле, снизились гораздо существеннее.

Поскольку мы не обнаружили изменения в содержании МСМ у больных раком шейки матки, находящихся в стадии ремиссии, а у больных с метастазами увеличивалась концентрация только фракции МСМ280, то значительные изменения ЭКА и ССА, а также увеличение значений КИ и ИТ обусловлены либо загрузкой альбумина веществами, не принадлежащими пулу МСМ, либо изменением структурно-функциональных свойств этого белка в результате его модификации свободными радикалами.

Выводы

При анализе полученных результатов, было выявлено, что у больных раком шейки матки с метастазами повысилась чувствительность белков к протеолизу, что привело к повышению фракции мелкодисперсных фрагментов, содержащих ароматические аминокислоты.

При этом наблюдалось изменение физико-химических свойств и снижение функциональной активности основного транспортного белка плазмы крови – альбумина (у больных с метастазами в большей степени). Выявлена тенденция к росту среднего значения коэффициента интоксикации у больных раком шейки матки с метастазами по отношению к значению в контрольной группе.

Индекс токсичности в большей степени возрастал у больных с метастазами, превысив значения в группе доноров почти в 5,4 раза (р < 0,001).

Таким образом, у больных раком шейки матки с метастазами синдром эндогенной интоксикации более выражен, чем у больных раком шейки матки без метастазов, что обусловлено, скорее всего, более агрессивным течением опухолевого заболевания.

Библиографическая ссылка

Неродо Г.А., Горошинская И.А., Калабанова Е.А., Качесова П.С. ИЗУЧЕНИЕ СИНДРОМА ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ С МЕТАСТАЗАМИ И БЕЗ МЕТАСТАЗОВ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2015. – № 5-1. – С. 64-67;
URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=6763 (дата обращения: 13.04.2022).

Биологические свойства эндотоксина кишечной микрофлоры

Библиографическая ссылка на статью:
Опарина О.Н. Биологические свойства эндотоксина кишечной микрофлоры // Современные научные исследования и инновации. 2014. № 1 [Электронный ресурс]. URL: https://web.snauka.ru/issues/2014/01/31034 (дата обращения: 13.04.2022).

Эндотоксин (ЭТ) представляет собой липополисахарид (ЛПС), являющийся облигатным компонентом наружной мембраны всех грамотрицательных бактерий.

Эндотоксин освобождается в просвет кишечника в результате самообновления клеточного пула сапрофитной микрофлоры и/или насильственного разрушения в результате антибактериальной терапии, пищевых отравлений, дисбактериозов, кишечных токсикоинфекций и др.

Одна из моделей структуры ЭТ, а именно ЛПС Salmonella typhimurium, предложенная O. Westphal, представлена на схеме (рис.1) [1, P.1].

Субъединица ЛПС состоит из трех крупных частей: О-цепь, R-кор и липид А. Наружная часть ЛПС – О-цепь – построена из повторяющихся олигосахаридных звеньев, которые состоят из 3-4 сахаров. Эта часть ЛПС определяет специфичность О-антигена бактерий и значительно варьирует у разных видов грамотрицательных бактерий.

Средняя область – R-кор представляет собой олигосахарид, структура которого менее вариабельна, чем структура О-цепи. Наиболее постоянными составляющими R-кор являются сахара, примыкающие к липидной части ЛПС.

Липид А представляет собой консервативную химическую структуру и обуславливает общность биологических свойств ЛПС всех грамотрицательных бактерий. В естественных условиях синтеза эндотоксина липид А существует в комплексе с тремя молекулами кетодезоксиоктулоновой кислоты.

Этот комплекс входит в состав биохимической структуры всех ЛПС. Изолированно он синтезируется в генетически дефектных штаммах грамотрицательных микроорганизмов, так называемых Re-мутантах, и носит название Re-гликолипида.

Именно с этим ферментом ЛПС связан практически весь спектр биологической активности эндотоксина.

Рис.1. Схема строения ЛПС грамотрицательных бактерий

• Эндотоксин обладает целым рядом биологических свойств. Перечень видов биологической активности эндотоксина:
• —активация лейкоцитов и макрофагов;
• — стимуляция продукции эндогенного пирогена, антагониста
• глюкокортикоидов, интерферона, интерлейкинов,
• туморнекротизирующего фактора (кахексина) и других медиаторов;
• — активация синтеза белков острой фазы, в том числе амилоидного
• белка;
• — митогенный эффект;
• — активация миелопоеза;
• — поликлональная активация В-клеток;
• — индукция развития провирусов;
• — подавление тканевого дыхания;
• — развитие гиперлипидемии;
• — активация системы комплемента;
• — активация тромбоцитов и факторов свертывания крови;
• — гибель клеток;
• — местный и генерализованный феномен Шварцмана;
• — диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС);
• — эндотоксиновый шок и развитие острой полиорганной

недостаточности [2, c. 8-13].

Большой интерес исследователей к ЛПС обусловлен не только его уникальной структурой и широкой по разнообразию вызываемых эффектов биологической активностью, но и тем обстоятельством, что человек находится в постоянном контакте с ЭТ, так как в кишечнике обитает довольно большое количество Гр- бактерий.

До недавнего времени считалось, что неповрежденная слизистая толстой кишки здорового человека является достаточно надежным барьером, предотвращающим попадание ЛПС в кровоток в больших количествах. В эксперименте чистый ЭТ через кишечный эпителий не проникал [3, P.43-48].

В связи с этим, общепринятым являлось мнение о том, что ЛПС из кишечника в нормальных условиях в кровоток не проникает или проникает в незначительных количествах лишь в систему воротной вены, но не в системный кровоток. Однако в последние годы эта точка зрения существенно меняется. Исследования, проведенные под руководством М. Ю.

Яковлева в лаборатории патологической анатомии экстремальных состояний Института морфологии человека АМН СССР, впервые установили факт присутствия кишечного ЛПС в общем кровотоке практически здоровых людей [4, c. 127-128; 5].

Последующие исследования показали, что ЭТ проникает в общий кровоток новорожденного уже в первые часы жизни, и этот процесс синхронен с заселением кишечника младенца грамотрицательной микрофлорой [6, c. 67-68]. Более того, получены данные, свидетельствующие о том, что ЛПС может проникать в кровь плода уже внутриутробно [7, c. 131-137].

Процесс проникновения ЭТ в кровоток усиливается при повреждениях слизистой кишечника, при дисбактериозах и различных воздействиях, которые сопровождаются транслокацией бактерий и продуктов их жизнедеятельности из кишечника в другие органы и ткани [2, c. 8-13; 8, c. 87-91].

ЛПС может взаимодействовать практически со всеми клетками макроорганизма. На поверхности клеток млекопитающих имеются специфичные для ЭТ белковые рецепторы CD 14, CD 18, Toll-рецепторы и другие [9, P. 439-441]. Функции этих рецепторов различны.

При связывании с рецепторным белком CD18 эндотоксин не вызывает активацию полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ). В то же время, при связывании с LBP-белком (lipopolysaccharid binding protein) плазмы крови ЛПС, в комплексе с этим белком, реагирует с рецептором CD14 на поверхности клетки, что приводит к активации лейкоцитов [10, P. 2193].

Связывание эндотоксина c Toll-рецептором приводит к активации врожденного иммунитета.

В значительной мере биологическая активность ЛПС обусловлена его взаимодействием с лейкоцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками и др. [5]. Основным акцептирующим ЭТ клеточным элементом крови человека являются полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ) [4, c. 127-128; 5]. Известно несколько видов взаимодействия ЛПС с лейкоцитами.

Взаимодействие гидрофобных структур ЛПС с мембранными компонентами клеток может зависеть от появления под действием ЭТ и содержания на поверхности нейтрофилов эндотелиально-лейкоцитарных адгезивных молекул (ELAM) [11, P. 94]. В частности к ELAM относят селектины.

Е-селектин (ELAM-1) присутствует на плазматической мембране нейтрофилов и других фагоцитов. L-селектин (VCAM-1-сосудистая адгезивная молекула) находится на моноцитах и лимфоцитах и не обнаруживается на гранулярных лейкоцитах.

Лигандом для адгезивной молекулы VCAM-1 являются медленно реагирующие антигены – VLA (a4, b4), которые также находятся на лимфоцитах и моноцитах. ПЯЛ на действие ЛПС отвечают освобождением цитокинов, интерлейкина-1b (IL-Ib) и фактора некроза опухоли (TNF-a), увеличением синтеза VCAM-1.

VCAM-1 участвует в адгезии различных типов лимфоцитов, включая связывание B-клеток. Адгезию негранулярных лейкоцитов обеспечивают мембранные иммуноглобулины (ICAM-1, ICAM-2), связывающиеся с лимфоцитассоциированным антигеном- LFA-1.

Подобно Е-селектину и VCAM-1, ICAM-1 вырабатывается на агранулоцитах только после их стимуляции IL-1 и TNF-a в ответ на воздействие ЭТ. В опытах на крысах Lewis было отмечено индуцированное повреждение эндотелия эндотоксином через экспрессию ICAM-1 при обработке IL-2, TNF-a и IFN-g.

Усиление воздействия ICAM-1 заключается в адгезии лейкоцитов, среди которых преобладают моноциты (около 80%) и Т-лимфоциты (от 8% до 20%). Максимальная адгезия лейкоцитов отмечается к 6 часам с момента воздействия ЭТ и продолжается до 72 часов. Затем моноциты и лимфоциты активно проникают в сосудистую стенку через межклеточные каналы даже неповрежденных эндотелиальных клеток [12, P. 241].

Следующей особенностью взаимодействия ЭТ с лейкоцитами является Fc-зависимое связывание ЛПС антителами, локализованными на Fc-рецепторах лейкоцитов [13, c. 76-79]. Этот вид взаимодействия приводит к фагоцитозу и инактивации ЭТ.

После введения кроликам ЭТ в дозе 0,25 мг ЛПС обнаруживается через 1-1,5 часа на 40% циркулирующих ПЯЛ. При этом они не разрушаются, как это было принято считать ранее, а перераспределяются в маргинальный пул микроциркуляторного русла.

ЭТ может быть обнаружен на поверхности гранулоцитов в крови практически здоровых взрослых людей, новорожденных и их матерей [2, c. 8-13; 7, c. 131-137; 5].

Применение иммуноферментного анализа (ИФА) позволило показать, что в тонких мазках крови здоровых людей обнаруживается около 3-4% ПЯЛ, связавших ЛПС в кровотоке. Кроме того, еще около 5% ПЯЛ способны связывать ЭТ in vitro при обработке мазков препаратом ЛПС, т.е.

у здоровых людей имеются резервы связывания эндотоксина гранулоцитами [5; 8, c. 87-91; 13, c. 76-79].

Библиографический список

1. Westphal O. Bacterial Endotoxins // Int.Arch.Allergy Appl.Immunol. 1975. V.49.
2. Лиходед В.Г., Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии // Архив патологии. 1996. №2.
3. AU-Benoit R., Rowe S., Boyle P., Garret M. Alber S., Wiener J., Rowe M.I.  Pure endfotoxin does not pass across the intestinal epithelium in vitro // Shock. 1998.  V.10.
4.  Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточность барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления // Казан. мед. жур. 1988. №5.
5. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека. // Автореф. дисс. … д-ра мед. наук.  М., 1993.
6. Лиходед В.Г., Чхаидзе И.Г., Галдавадзе М.А. и др. Развитие кишечного дисбактериоза у новорожденных при дефиците антител к Re-гликолипиду // Микробиология. 1998. №4.
7. Таболин В.А., Бельчик Ю.Ф., Чабаидзе Ж.Л. и др. Показатели антиэндотоксинового иммунитета у новорожденных в норме и патологии // Международн. журн. иммунореабил.  2000. № 1.
8. Аниховская И.А., Опарина О.Н., Яковлева М.М., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома // Физиология человека. 2006. Т.32. №2.
9. Heumann D. CD14 and LPB in endotoxinemia and infections caused by Gram-negative bacteria // J. Endotox. Res. 2001.  V. (6).
10. Pugin J., Ulevitch R.J., Tobias P.S. A critical role for monocytes and CD14 in endotoxin-induced endothelial cell activation // J. Exp. Med. 1998.  V.178.
11. Amberger A., Maczek C., Jurgens G., Michaelis D. et al. Co-expression of ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1 and Hsp60 in human arterial and venous endothelial cells in response to cytokines and oxidized low-density lipoproteins // Cell. Stress. Chaperones.  1997. V. 2(2).
12. Seitz C.S., Kleindienst R., Xu Q., Wick G. Coexpression of heat-shock protein 60 and intercellular-adhesion molecule-1 is related to increased adhesion of monocytes and T cells to aortic endothelium of rats in response to endotoxin // Lab. Invest.  1996.  V. 74(1).
13. Лиходед В.Г., Аниховская И.В., Аполлонин А.В. и др. Fc-зависимое связывание эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфноядерными лейкоцитами крови человека // Микробиология. 1996. №2.

Количество просмотров публикации: Please wait

Алкогольная, экзогенная и эндогенная интоксикация

Содержание

Что представляет собой интоксикация?

Факторы, которые вызывают отравление организма, могут быть как внешними, так и внутренними. Так, под интоксикацией внутреннего происхождения понимается выработка самим организмом токсинов, которые не выводятся из него.

Если же речь идет о токсинах, которые вырабатываются болезнетворными микробами, то в таком случае можно говорить об интоксикации внешнего происхождения.

Вспомните свое состояние при ОРВИ или гриппе. Вы испытываете головную боль, ломоту в теле и слабость — всё это влияние продуктов жизнедеятельности бактерий и вирусов.

При появлении ядов и токсинов организм сначала реагирует бурно, и такая реакция называется генерализованной. При этом токсины могут как воздействовать на нервную систему, так и нарушать работу надпочечников или выводить жидкость из организма.

У каждого человека симптомы интоксикации проявляются по-разному, но можно выделить общие признаки.

Признаки интоксикации:

• слабость
• бессонница
• апатия
• отказ от еды
• повышение или понижение температуры
• перепады артериального давления

Перечисленные симптомы проявляются на первой стадии. Далее, на второй стадии интоксикации, токсины атакуют отдельный орган. Чаще всего в результате этого страдает именно печень, которая сталкивается с токсинами и старается обезвредить их.

Не менее губительное воздействие токсины оказывают и на почки, которые с мочой выводят их из организма.

Виды интоксикации

Типы:

• экзогенная — ее отождествляют с понятием «отравление»
• эндогенная — ее называют «эндотоксикоз» и «аутоинтоксикация»

Практически синонимами являются «токсикоз» и «интоксикация», так как оба термина объединяет то, что они вызваны длительным отравлением.

Как правило, экзогенная интоксикация вызвана тяжелыми металлами, мышьяком, ядовитыми растениями и животными. Порой интоксикация возникает не из-за самого вещества, которое попало в организм, а по причине выработки им продуктов жизнедеятельности. Токсины проникают через пищеварительный тракт, дыхательные пути или слизистые оболочки.

• Что касается интоксикации эндогенного типа, то она появляется от воздействия ядовитых веществ, которые образуются при повреждении тканей в результате травм, ожогов и лучевых поражений, воспалительных процессов, злокачественных новообразованиях.
• Кроме этого, эндогенная интоксикация возникает при накоплении гормонов щитовидной железы по причине развития такого заболевания как тиреотоксикоз.
• Поскольку расстройства обменных процессов приводят к образованию токсинов и недостаточному обезвреживанию вырабатываемых токсических веществ (аммиака, фенолов, свободного билирубина), то всё это также вызывает эндогенную интоксикацию.

Разновидности интоксикации:

• Синдром Уотерхауса-Фридериксена — его провоцирует менингококковая инфекция. Температура тела повышается до 40 градусов, кожа сначала бледнеет, а потом на ней появляется яркая сыпь. Состояние крайне опасное, так как может иметь летальный исход.
• Синдром Рейе — зачастую наблюдается у детей до 3-х лет при ОРВИ и при поражении энтеровирусом. В течение 3-5 дней болезнь напоминает простуду, но затем появляются признаки отравления, судороги и рвота. Такое состояние также может закончиться смертью, если не принять немедленных мер.

Алкогольная интоксикация

Этанол, входящий в состав алкогольных напитков, относится к разряду наркотических веществ. При высоком содержании его в организме выводится большое количество жидкости, а также происходит сворачивание клеточной протоплазмы.

Также этанол негативным образом сказывается на состоянии слизистой оболочки органов пищеварительной системы. Так, уменьшается уровень фермента пепсин и увеличивается выработка желудочного сока в желудке.

При злоупотреблении алкоголем ухудшается работа головного мозга. В частности, приостанавливаются тормозные процессы, провоцируя вторичное возбуждение.

При алкогольной интоксикации движение нейронов ухудшается, из-за чего рефлексы срабатывают намного хуже.

Подводя итог, можно сказать, что алкоголь в больших количествах может привести к необратимым процессам. Поэтому им злоупотреблять нельзя.
Как видим, интоксикация может быть как эндогенной, так и экзогенной. Но оба эти виды крайне опасны для здоровья человека. Поэтому при резком ухудшении состояния (резких болях, признаках простуды и высокой температуре) не занимайтесь самолечением — обращайтесь немедленно за помощью к врачу.

Эндогенная интоксикация, или эндотоксикоз

С общей точки зрения понятие «эндогенная интоксикация» (эндотоксикоз) обозначает патологическое состояние (синдром), развивающееся при различных заболеваниях вследствие накопления в организме различных токсикантов эндогенного происхождения при недостаточности функции системы естественной биологической детоксикации.

Таким образом, развитие эндогенной интоксикации (токсикокинетика) и его клинические проявления (токсикодинамика) подчиняются общим законам токсического действия, рассмотренным выше.

Результаты научных исследований, проведенных в течение последних 10-15 лет, позволили сформировать понятие о биохимическом субстрате эндогенной интоксикации, в качестве которого чаще всего выступает ряд веществ среднемолекулярной массы.

Клинически синдром впервые описал Л Бабб (1971) у больных с ХПН при выраженном нейротоксическом синдроме.

В его состав входят продукты конечного обмена, промежуточного и измененного метаболизма, причем уровень их содержания в крови коррелирует с тяжестью состояния больных, степенью выраженности клинических и лабораторных проявлений интоксикации, а также летальностью.

• В общем пуле веществ со среднемолекулярной массой в первую очередь следует выделять олигопептиды с молекулярной массой до 10 кД, среди которых различают регуляторные и нерегуляторные пептиды.
• Регуляторные пептиды — гормоны, играющие важную роль в процессе жиз-недеятельности, обеспечении гомеосгаза и патогенезе различных заболеваний, например, нейротензины, нейрокинины, эндорфины, вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин и другие, обеспечивающие анализ влияния внешней среды на организм.
• Нерегуляторные пептиды — биологически активные вещества, поступившие извне токсины (бактериальные, ожоговые, кишечные и др) или образовавшиеся внутри организма в результате аутолиза, ишемии или гипоксии органов, интенсивного протеолиза продуктов разных метаболических процессов, причём наиболее обширную группу постоянно идентифицируемых пептидов составляют фрагменты коллагена, фибриногена и других белков плазмы крови, выделяемые с мочой при самых различных заболеваниях и синдромах ожогах, почечной и печёночной недостаточности, травмах со сдавлением тканей, инфекциях (особенно при сепсисе), панкреатите, онкологических и аутоиммунных заболеваниях и др.

Кроме того, существует также большая группа небелковых среднемолекулярных и низкомолекулярных веществ — метаболитов, катаболических и анаболических, биологическая активность которых весьма разнообразна от участия в работе гомеостаза до альтерирующего действия в токсических концентрациях. К ним относят, например, мочевину, креатинин, холестерин, билирубин и др.

Отдельные компоненты пула средних молекул:

• обладают нейротоксическим действием,
• вызывают вторичную иммунодепрессию,
• дают ингибирующий эффект на эритропоэз, биосинтез белка и нуклеотидов, тканевое дыхание, повышают проницаемость мембран, усиливают переокис- ление липидов,
• оказывают цитотоксическое действие,
• нарушают натрий-калиевый баланс, микроциркуляцию крови, лимфы и др.

Очевидно, что основной патологический процесс эндотоксикоза развертывается на клеточном и молекулярном уровне и связан с изменением свойств клеточных мембран, что приводит к нарушению внутриклеточного гомеостаза.

По указанным выше данным основная причина развития синдрома эндотоксикоза при критических состояниях — накопление пула среднемолекулярных соединений, обладающих различной биологической активностью, в результате патологической белковой деградации из-за усиления протеолиза и других деструктивных влияний, направленных на экстренное снабжение организма определённым набором аминокислот, необходимых в экстремальных состояниях для обеспечения гормоно- и ферментообразования, регенерации белков, кроветворения и прочих физиологических функций. При образовании этих среднемолекулярных соединений образуется своеобразный «порочный круг», при котором увеличение концентрации в крови и потребления этих веществ влечет за собой их дальнейшую продукцию патологического характера. Поэтому основной целью лечебных деток- сикационных мероприятий считают гемокоррекцию, направленную на снижение концентрации в крови наиболее биологически активных среднемолекулярных соединений или их обезвреживание.

В клинической токсикологии понятие эндотоксикоза длительное время ассоциировали, в основном, с токсическим поражением печени и почек как важных составных частей системы естественной детоксикации организма.

При этом клинические и лабораторные признаки эндотоксикоза обнаруживали в соматогенной стадии отравлений гепато- и нефротоксическими веществами через 3-4 дня после начала заболевания при формировании печёночно-почечной недостаточности.

Однако эндотоксикоз развивается и в токсикогенной стадии острого отравления веществами нейро- и психотропного действия вскоре после химической травмы без заметных нарушений функции печени и почек.

Уже при поступлении в стационар у 80% тяжелых и среднетяжёлых больных (коматозное состояние) обнаруживают повышение уровня в крови «средних молекул» на 23-83% от нормы. Одновременно отмечают значительное возрастание агрегационной активности эритроцитов, тромбоцитов и СОЭ (соответственно на 40,8,80 и 65%).

При этом определяют критические концентрации указанных выше токсикантов в крови, что свидетельствует о большой интенсивности химической травмы организма, а наиболее информативные маркеры токсичности крови — уровень в ней «средних молекул» и степень повышения лейкоцитарного индекса интоксикации и индекса сдвига нейтрофилов.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]