Вот уже около 50 лет наиболее эффективным средством лечения болезни Паркинсона остается леводопа (L-ДОФА – левовращающий изомер аминокислоты дезоксифенилаланина). По эффективности она опережает любой другой противопаркинсонический препарат и даже нейрохирургическое вмешательство.
Она обеспечивает наиболее гарантированный противопаркинсонический эффект, вызывая улучшение практически у 100% пациентов с болезнью Паркинсона. Ее приема не может избежать ни один пациент с болезнью Паркинсона, стремящийся максимально продлить период своей активной жизнедеятельности.
Леводопа считается «золотым стандартом» лечения болезни Паркинсона. Она увеличивает продолжительность жизни пациентов. На сегодняшний день убедительных данных о нейротоксическом влиянии леводопы не существует.
Более того, нельзя исключить способность небольших доз леводопы оказывать нейропротективное действие.
После приема внутрь леводопа проникает в мозг и превращается там функционирующими нервными клетками в дофамин, возмещая его дефицит.
Современные препараты (такие как Наком или Мадопар) содержат комбинацию леводопы с ингибитором фермента ДОФА-декарбоксилазы, который блокирует метаболизм леводопы в периферических тканях, в результате чего большая часть леводопы попадает в головной мозг и снижается вероятность побочных действий, связанных с периферическим действием препарата. На ранней стадии болезни Паркинсона даже небольшие дозы леводопы зачастую дают серьезный эффект, почти полностью устраняя симптомы паркинсонизма. К сожалению, через несколько лет после начала лечения леводопой у значительной части больных реакция на препарат меняется: снижается продолжительность действия разовой дозы, появляются насильственные движения (дискинезии).
Больной принимает назначенную разовую дозу леводопы, она начинает действовать минут через 40 – у больного наступает период «включения», характеризующийся уменьшением симптомов паркинсонизма, а уже через 3–4 ч, а в последующем еще быстрее – уже через 2–2,5 ч – эффект препарата ослабевает – наступает период «выключения» со снижением двигательной активности. Иногда «включение» и «выключение» сопровождаются непроизвольными (насильственными) движениями различного характера. В течение дня бывают также застывания при ходьбе, когда на несколько секунд или минут больной не может сдвинуться с места. Для больных с указанным расстройством особенную трудность могут представлять повороты или прохождение через относительно узкий дверной проем. Колебания двигательной активности, возможные в широком диапазоне – от избыточной двигательной активности на пике дозы до резкого ослабления двигательных возможностей в периоде «выключения», – в медицинской литературе называются моторными флуктуациями.
Различают несколько видов моторных флуктуаций. Феномен «истощения» конца действия дозы характеризуется постепенным предсказуемым частичным возвращением симптомов парксинсонизма к концу действия очередной дозы леводопы.
Многие пациенты по мере истощения эффекта действия разовой дозы леводопы отмечают, кроме того, угнетение настроения, тревожность, потливость, сердцебиение, нарастание болевых ощущений и т.д. («немоторные флуктуации»).
-
- Со временем переход пациента из состояния «включения» в состояние «выключения» становится все более кратким и резким, что обозначается как феномен «включения–выключения».
-
Иногда период «выключения» наступает внезапно, независимо от времени приема препарата. Помимо вышеупомянутых флуктуаций возможно замедленное развитие «включения» или полное отсутствие «включения», когда прием очередной дозы не сопровождается улучшением клинической симптоматики или наступает недостаточно быстро.
На фоне «включения» (на пике дозы леводопы) могут возникать быстрые «танцующие» (хореиформные) движения, преимущественно вовлекающие верхнюю половину тела («дискинезия пика дозы»). Это своего рода ограничитель, требующий ослабления дофаминергической терапии, поскольку повышение дозы приведет к усилению дискинезий. В основе данного феномена лежит гиперчувствительность дофаминовых рецепторов.
Дистония периода «выключения» представляет собой насильственное, длительное, часто болезненное сведение мышц нижних конечностей, нередко с подошвенным сгибанием или подворачиванием стопы.
Она, как правило, появляется ночью или утром до приема очередной дозы препарата и уменьшается при более продолжительной дофаминергической стимуляции, достигаемой назначением препарата леводопы с замедленным высвобождением (Мадопар ГСС), длительно действующего агониста дофаминовых рецепторов либо комбинацией леводопы с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы и ингибитором катехол-Ометилтрансферазы энтакапоном (Сталево).
у бПоскольку риск развития флуктуаций и дискинезий зависит от суммарной дозы препаратов леводопы, их принято назначать только при реальном снижении функциональных возможностей больного, которое препятствует его профессиональной или повседневной бытовой активности.
У более молодых больных (до 60 лет) колебания эффекта леводопы развиваются быстрее, поэтому момент назначения леводопы в этой возрастной категории пытаются оттянуть, начиная лечение с других противопаркинсонических препаратов: агонистов дофаминовых рецепторов (ропинирол, прамипексол, пирибедил, ротиготин), ингибиторов моноаминоксидазы – разагилин (Азилект) или селегилин (Юмекс). Дополнительно для усиления эффекта могут быть назначены амантадин и холинолитик (особенно при треморе покоя) или комбинация всех перечисленных препаратов. И только тогда, когда они уже не дают необходимого эффекта и не обеспечивают достаточной подвижности больного, к ним добавляют небольшие дозы леводопы. Вместе с тем, ряд специалистов полагают, что излишнее откладывание назначения леводопы не является оптимальной тактикой в ведении больных, так как нередко сопровождается недостаточным контролем симптомов. Между тем, адекватная коррекция двигательных функций является главным залогом лучших долгосрочных результатов лечения.
У пожилых с более низким риском развития флуктуаций и дискинезий принято сразу же назначать препараты леводопы. При этом следует придерживаться минимальной эффективной дозы, чего позволяет достичь добавление агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов моноаминоксидазы типа В или амантадина.
Периоды «выключения» и дискинезии бывают мучительными для пациентов, и у них может возникнуть соблазн облегчить свое состояние приемом внеочередной дозы леводопы или другого противопаркинсонического средства.
Зачастую по механизму порочного круга это приводит к усугублению нестабильности состояния пациента. В силу этого любые изменения схемы лечения, особенно при флуктуациях, должны быть согласованы с лечащим врачом.
Коррекция флуктуаций и дискинезий – сложная задача даже для опытного специалиста, и ее удается решить только при тесном взаимодействии врача и пациента.
Цель коррекции схемы лечения заключается в максимальном увеличении длительности периода «включения» в отсутствие или при минимальной представленности дискинезий.
Заполнение пациентом дневника с указанием повседневной активности с интервалом 1 ч может помочь специалисту проанализировать соотношение периода «выключения» с дискинезиями, а также их появление относительно времени приема лекарственных препаратов.
При уменьшении длительности действия леводопы (феномен «истощения» конца дозы) большинство специалистов вначале прибегают к дроблению дозы леводопы (уменьшению разовой дозы при сокращении интервала между приемами препарата) и переходу с препарата немедленного высвобождения на препарат с длительным высвобождением (Мадопар ГСС). Кроме того, действие леводопы можно усилить, улучшая ее всасывание. Для этого препарат принимают как минимум за 60 мин до еды и не ранее чем через 2 ч после приема пищи. Кроме того, уменьшают потребление белка в течение дня (аминокислоты, образующиеся при распаде пищевых белков, конкурируют в кишечнике с леводопой за всасывание). Если этот прием не срабатывает, приходится последовательно добавлять один из агонистов дофаминовых рецепторов (предпочтительно с контролируемым высвобождением), ингибитор катехол-О-метилтрансферазы энтакапон (с переходом на Сталево) или ингибитор моноаминоксидазы типа В.
Последовательность назначения препаратов определяется индивидуально, в том числе с учетом риска побочных эффектов у каждого конкретного пациента.
Застывания, развивающиеся в период «выключения», реагируют на приемы, уменьшающие фазу «выключения».
Полезно обучение пациента приемам преодоления застываний путем ходьбы на месте, необычных танцевальных движений, перешагивания через воображаемую черту, проведенную на пути больного, или использования специальной трости с откидывающейся внизу тонкой металлической планкой, перешагивая через которую, пациент может тронуться с места.
- Другие рекомендации при застываниях:
- • прекратите попытки продолжить движение;
• попытайтесь переминаться с одной ноги на другую;
• слегка согните ноги в коленях, оторвите стопу от пола и шагните вперед;
• посчитайте «раз, два, три» или скомандуйте себе «левой-правой, левой-правой»;
• напевайте ритмичную мелодию;
• представьте звук шагов по мостовой и поднимите ногу для того, чтобы сделать шаг;
• попытайтесь подражать ходьбе идущего впереди человека; - • если у вас есть проблема с преодолением узкого пространства, попытайтесь взглянуть за его пределы: вообразите себе то место, где вы окажетесь, минуя это пространство.
В тех случаях, когда переход от «включения» к «выключению» становится непредсказуемым, возможен возврат к менее частому приему относительно больших доз леводопы («наслаивание доз»).
Это приведет, с одной стороны, к увеличению периода «включения» в дневной период, когда пациенту надо активно действовать; с другой стороны, период «выключения» также увеличится, но передвинется на вечернее время и станет более предсказуемым. Лечение флуктуаций типа «включения–выключения» усложняется, когда период «включения» сопровождается дискинезиями.
В этих случаях однозначно удовлетворительного решения может не быть, и сам пациент должен решить, смириться ли ему с гиперкинезами во время «включения» или страдать от длительного периода «выключения». Обычно пациенты выбирают первое.
В тех случаях, когда с помощью лекарственных средств не удается добиться достаточного эффекта, прибегают к стереотаксическим операциям (постоянной стимуляции определенных зон в базальных ганглиях) (см. ниже). Альтернативой могут быть подкожное введение апоморфина, введение геля с леводопой/карбидопой (дуодопой) в двенадцатиперстную кишку.
Но иногда полностью избавиться от моторных флуктуаций не удается. Тогда остается приспособиться к ним: все необходимые вам дела вы делаете в часы, когда чувствуете себя лучше, остальные часы проводите за занятием, не требующим движений: чтением, просмотром телепередач, прослушиванием радио.
В отечественной клинической практике у пациентов с болезнью Паркинсона часто применяют лекарственные средства, эффективность которых при этом звболевании убедительно не доказана. Часто это так называемые «сосудистые препараты», нередко вводимые внутривенно капельно.
Их назначение часто обосновывается наивными и архаичными представлениями о связи болезни Паркинсона с «плохими сосудами головного мозга», которые у большинства пациентов, даже преклонного возраста, существенно не страдают.
Положительный опыт их применения, если он и существует, объясняется не чем иным, как эффектом плацебо.
Эффект плацебо достигается верой пациента во врача, неправильно донесенной или неточно воспринятой информацией, силой традиций, а иногда и отчаянием пациента в методах классической медицины.
Специалисты, занимающиеся лечением болезни Паркинсона, прекрасно знают, что значительная часть больных хорошо реагирует на плацебо, но этот эффект никогда не бывает стойким.
Важнее всего, чтобы неэффективные препараты и другие методы лечения не препятствовали проведению адекватной терапии заболевания, промедление с которым может иметь неблагоприятные долговременные последствия.
В целом, пациенты с болезнью Паркинсона должны соблюдать осторожность при применении любых лекарственных средств, некоторые из которых несут опасность ухудшения их состояния.
Прежде всего это относится к нейролептикам, таким как галоперидол, трифтазин, этаперазин, клопиксол, оланзапин (Зипрекса), рисперидон (Рисполепт).
Даже такие сравнительно мягкие препараты, как сульпирид (Эглонил), тиоридазин (Сонапакс), тералиджен, при регулярном приеме могут вызвать значительное ухудшение.
То же можно сказать и о ряде препаратов, широко применяющихся в неврологической и терапевтической практике, но способных блокировать дофаминовые рецепторы и усиливать симптомы паркинсонизма: циннаризине (включая комбинированные препараты циннаризина и пирацетама, например, Омарон или Фезам), метоклопрамиде (Церукал), пипольфене. Препараты железа, назначаемые при железодефицитной анемии, могут снижать эффективность леводопы и нередко требуют увеличения ее дозы.
Будьте осторожны с препаратами, которые вызывают седативный эффект, включая снотворные, особенно если они обладают длительным действием (например, феназепам).
При их применении сообщайте лечащему врачу о выраженности седативного эффекта, возможном усилении симптомов в дневное время.
С другой стороны, такие «ноотропные» препараты, как пирацетам или фенотропил, способны у некоторых пациентов вызвать возбуждение.
Наконец, следует иметь в виду, что при оперативных вмешательствах, проводимых по поводу сопутствующих заболеваний, для наркоза нередко используют ингаляционные анестетики – препараты с сильнейшим седативным эффектом, способные вызывать искусственную кому, необходимую для проведения хирургического вмешательства.
У пожилых людей они могут спровоцировать спутанность сознания. Некоторые хирургические операции могут быть проведены под действием менее опасных препаратов, при некоторых состояниях можно обойтись без хирургического вмешательства.
Спросите лечащего врача об альтернативных способах лечения, прежде чем выбрать хирургическое вмешательство.
- Список препаратов, способных вызвать ухудшение у пациентов с болезнью Паркинсона, весьма обширен, поэтому имеет смысл перед началом регулярного приема нового препарата, даже если он выписан по поводу иного заболевания, посоветоваться с неврологом.
- Быстрый прогресс в изучении патогенеза болезни Паркинсона, а также развитие новейших медицинских технологий (в частности, методика подсаживания стволовых клеток, способных занять место гибнущих клеток, или генетическая терапия) позволяют надеяться, что в ближайшее десятилетие будет найден способ существенно замедлить прогрессирование этого заболевания.
- Для извлечения максимальной пользы от визита к врачу попробуйте придерживаться следующих несложных рекомендаций:
• Большинство врачей приветствует, если вы познакомитесь с информацией, касающейся вашего заболевания. Это поможет вам участвовать в принятии решений по поводу терапии, вы сможете более точно сформулировать свои жалобы.
• Заранее составьте список вопросов к врачу, которые у вас возникли.
• Не откладывайте надолго визит к врачу, который вас наблюдает, особенно если чувствуете ухудшение или осложнения лечения.
• На каждый визит берите с собой все лекарственные препараты, которые вы сейчас принимаете.
• Не принимайте перед визитом к врачу какоголибо дополнительного средства – врачу важно видеть, как работает та схема терапии, на которой вы находитесь в данное время.
• Во время визита будьте откровенны с врачом.
• Не бойтесь задавать вопросы и обсуждать с врачом те симптомы, которые, на ваш взгляд, не связаны с болезнью Паркинсона.
• Записывайте ответы на ваши вопросы, рекомендации врача, чтобы не забыть.
• Важно понимать, что вы не остались один на один с вашим заболеванием: существует много специалистов, способных вам помочь.
Болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона – хроническое, неуклонно прогрессирующее заболевание, которое становится причиной инвалидности и уменьшает продолжительность жизни. В 1817 году патология была описана Паркинсоном и названа «дрожательной болезнью», так как основным и наиболее ярким её проявлением становится тремор.
Причины
Болезнь Паркинсона может быть наследственной или спорадической. Пока что не определены гены, отвечающие за передачу заболевания по наследству.
В 85% случаев болезнь Паркинсона не связана с наследственностью. Происхождение патологии неизвестно. Риск заболевания увеличивают:
- возраст – у большинства пациентов болезнь манифестирует в 60-65 лет;
- мужской пол – мужчины болеют в полтора раза чаще женщин;
- некоторые вещества, используемые для обработки растений в аграрной промышленности.
Риск болезни Паркинсона ниже у курящих, употребляющих кофе и получающих антидепрессанты из группы ингибиторов моноаминоксидазы.
Симптомы
Причиной появления симптомов является уменьшение количества дофамина в некоторых структурах центральной нервной системы (хвостатом ядре и скорлупе) на 70% и более. Основные клинические синдромы:
Гипокинезия. Термин означает снижение подвижности. Движения пациента становятся замедленными, инициативность уменьшается. Все действия выполняются в минимальной амплитуде.
По мере прогрессирования заболевания пациент с трудом встает со стула, сутулится при ходьбе. Его руки обычно согнуты в локтях и прижаты к туловищу – «поза просителя». Появляется шаркающая походка с коротким шагом.
Периодически пациент топчется или застывает на месте. Речь становится монотонной и медленной.
Тремор покоя. Начинается с пальцев рук. На начальном этапе болезни Паркинсона пациент выполняют движения, которые сравнивают со счетом монет или скатыванием пилюль. По мере прогрессирования патологии тремор распространяется на проксимальные (ближе к плечевым суставам) отделы верхних конечностей, затем – на ноги и нижнюю челюсть.
Отправьте документы на почту cc@clinicnacpp.ru. Возможность проведения лечения рассмотрит главный врач клиники.
Ригидность. Синдром проявляется повышением тонуса скелетных мышц. При этом на разных конечностях тонус может существенно отличаться.
Постуральная неустойчивость. Синдром поздних стадий болезни Паркинсона. Пациент пошатывается при ходьбе и может упасть. Человек неустойчив и может потерять равновесие даже от легкого толчка. Для ходьбы пациенту приходится пользоваться тростью.
Другие симптомы:
- у 70% пациентов развивается депрессия;
- в 45% случаев нарушается интеллект;
- у 30% обнаруживаются расстройства психики.
У многих пациентов выявляются вегетативные дисфункции: ортостатическая гипотензия (снижение артериального давления и головокружение при измерении положения тела), запоры, слюнотечение, расстройства мочеиспускания.
Стадии
Болезнь Паркинсона начинается постепенно и прогрессирует в течение многих лет. В клиническом течении патологии выделяют 5 стадий:
- 1 стадия – симптомы заболевания отмечаются только на одной стороне тела.
- 2 стадия – появляются симптомы на другой стороне, но человек устойчив в вертикальном положении тела.
- 3 стадия – появляется умеренно выраженная неустойчивость в вертикальном положении.
- 4 стадия – значительные двигательные расстройства, но больной всё ещё может передвигаться самостоятельно, в том числе с помощью трости.
- 5 стадия – человек не может занять вертикальное положение (он постоянно лежит в постели или сидит в инвалидном кресле).
Диагностика
В диагностике заболевания учитываются критерии, повышающие достоверность диагноза, а также исключающие диагноз или делающие его менее вероятным («красные флаги»).
Критерии, которые подтверждают диагноз:
- очевидный ответ на лечение леводопой;
- появление лекарственных дискинезий, выявленных леводопой;
- наличие тремора покоя;
- снижение обоняния или нарушение симпатической иннервации сердца по данным сцинтиграфии.
Диагноз считается достоверным, если есть по крайней мере два из перечисленных критериев, но при этом отсутствуют критерии исключения и «красные флаги».
Критерии, при наличии которых болезнь Паркинсона исключают:
- мозжечковые симптомы (нарушение координации движений, невозможность контроля их амплитуды, низкий мышечный тонус, нистагм – быстрые колебания глазных яблок);
- невозможность одновременного, скоординированного движения двух глазных яблок вверх и вниз;
- признаки слабоумия, связанного с поражением лобной и височной доли мозга, или расстройство речи в первые 5 лет от начала болезни;
- тремор только в нижних конечностях, если от начала болезни прошло больше 3 лет;
- пациент получает лечение лекарствами, которые истощают запасы дофамина или блокируют его рецепторы;
- нет клинического эффекта от использования даже высоких доз леводопы;
- болезнь началась с прогрессирующего расстройства речи, имеет место невозможность целенаправленных движений, пациент не может с закрытыми глазами определить «написанные» пальцем на коже буквы и не распознает предметы на ощупь.
Кроме достоверной, может быть также диагностирована вероятная болезнь Паркинсона. Для такого диагноза тоже необходимо отсутствие исключающих критериев. Но он может быть установлен при наличии не более двух «красных флагов». Это критерии, снижающие вероятность болезни Паркинсона как диагноза. К ним относятся:
- Потеря способности самостоятельно ходить в течение 5 лет с момента появления первых симптомов (слишком быстрое прогрессирования двигательных нарушений).
- Возникшие двигательные нарушения не прогрессируют в течение 5 лет наблюдений.
- Нарушения речи, глотания и сердечной деятельности (связанный с поражением девятой, десятой и двенадцатой пары черепных нервов), возникшие в первые 5 лет болезни.
- Наличие дыхательных расстройств.
- Расстройства мочеиспускания (задержка или недержание) или ортостатический коллапс (головокружение и обморок при вертикализации тела из-за снижения артериального давления) в первые 5 лет болезни.
- Периодические падения из-за потери равновесия в первые 3 года болезни.
- Спастическая кривошея или контрактуры (ограничения подвижности) конечностей в первые 10 лет болезни.
- Отсутствие некоторых симптомов болезни Паркинсона, несмотря на большую продолжительность заболевания: ухудшение обоняния, вегетативные расстройства, бессонница и психические нарушения.
- Пирамидные знаки – группа патологических рефлексов, которые определяются неврологом при исследовании.
- Симметричность тремора.
Консервативное лечение
Основной препарат для лечения болезни Паркинсона – леводопа. Но по возможности назначение этого средства стараются отсрочить, а когда назначают – используют минимальны дозы, позволяющие достичь приемлемого качества жизни.
В начальной стадии заболевания, у пациентов с высокой ожидаемой продолжительностью жизни, лечение может включать агонисты дофаминовых рецепторов, нейропротекторы, лечебную физкультуру, физиотерапию, психотерапию. По мере прогрессирования патологии назначаются амантадин, холинолитики, ингибиторы МАО. Вначале используют только один препарат, но затем их могут комбинировать для достижения более выраженного эффекта.
Леводопа применяется в случае появления тяжелых симптомов. Но у большинства пациентов она дает хорошие результаты при минимальном количестве побочных эффектов в течение 5 лет.
Хирургическое лечение
В течение длительного времени леводопа позволяет контролировать болезнь Паркинсона и уменьшает симптомы заболевания. Однако постепенно препарат работает всё хуже, а также приводит к некоторым побочным эффектам. У пациентов по мере прогрессирования болезни Паркинсона появляются моторные флуктуации:
- Феномен истощения однократной суточной дозы – проявляется сокращением продолжительности эффекта до 3 часов и менее.
- Феномен включения-выключения – эффект после принятой дозы леводопы быстро наступает и быстро проходит.
- Застывание – внезапная полная утрата двигательной активности на несколько секунд, а иногда и на несколько минут.
У половины пациентов в течение 5 лет после начала лечения леводопой развиваются лекарственные дискинезии. Они проявляются различными патологическими движениями и позами, связанными с нарушением тонуса мышц.
Когда возможности леводопы исчерпаны, переходят к хирургическому лечению. Операции, которые проводят пациентам с болезнью Паркинсона, делятся на две группы:
- деструктивные методы – разрушение структур мозга, отвечающих за появление некоторых симптомов;
- стимуляционные методы – имплантация электродов в мозг для их постоянной стимуляции.
Основные деструктивные операции – таламотомия (разрушение ядра таламуса), которая устраняет односторонний тремор, и паллидотомия (разрушение бледного шара). Последняя более безопасна и может быть выполнена с использованием радиохирургического метода.
Стимуляция мозга – более сложный и дорогостоящий метод лечения. В мозг в ходе операции в мозг ставят электроды, которые стимулируют субталамическое ядро, внутренний сегмент бледного шара или ядра таламуса.
В результате лечения уменьшаются не только симптомы болезни Паркинсона, но также инициированные леводопой побочные эффекты. В среднем после установки стимулятора дозу леводопы удается уменьшить в 2 раза.
Агонист дофаминовых рецепторов двойного действия: новые возможности для пациентов с болезнью Паркинсона
Тактические направления медикаментозной терапии болезни Паркинсона (БП) на современном этапе предусматривают применение фармакологических препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза заболевания. При успешном применении такой тактики обеспечивается регуляция дофаминергической активности на синаптическом уровне, а также управление синтезом дофамина (ДА) с помощью воздействия на недофаминергическую нейротрансмиссию.
И.Н. Карабань, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев
В настоящее время существует несколько принципиальных возможностей восполнения дефицита ДА в базальных ганглиях больного БП: применение предшественников ДА в виде препаратов леводопы (наком, мадопар, левоком), использование так называемых заменителей ДА, способных стимулировать ДА-рецепторы (агонисты ДА-рецепторов), применение средств, тормозящих распад ДА (ингибиторы МАО-Б и КОМТ) или его обратный захват. Кроме того, при БП применяют препараты, блокирующие активность глутаматергических (НМДА) рецепторов (амантадин) и холинергических систем (холиноблокаторы).
Несмотря на то, что препараты леводопы считаются наиболее эффективными в лечении БП, большинство неврологов откладывают их назначение до более позднего срока во избежание раннего развития моторных флюктуаций в виде колебаний двигательной активности в течение дня и лекарственных дискинезий.
В последние годы все чаще в качестве препаратов выбора для патогенетического лечения применяют агонисты ДА-рецепторов (АДР). Это позволяет на ранней стадии БП уменьшить выраженность тремора покоя, ригидности и акинезии, а также отсрочить назначение препаратов леводопы.
В настоящее время проводится значительное количество рандомизированных мультицентровых исследований по оценке эффективности различных АДР в сравнении с леводопой на ранних стадиях заболевания.
Они подтверждают, что применение агонистов ДА на этом этапе отдаляет (по сравнению с применением леводопы) возникновение дофаминергических осложнений, появление синдромов «изнашивания» рецепторов, «включения-выключения», а также вызванных леводопой лекарственных дискинезий.
Это связывают с более длительной стимуляцией дофаминовых рецепторов их агонистами в отличие от периферической так называемой пульсирующей стимуляции рецепторов при назначении препаратов леводопы.
Исследования, проведенные в начале 70-х годов ХХ ст., показали возможность прямого стимулирующего влияния на дофаминергические рецепторы с помощью АДР, которые, непосредственно взаимодействуя с пре- и постсинаптическими рецепторами стриатума, воспроизводят эффект дофамина.
При этом фармакологическое действие осуществляется в обход дегенерирующих нейронов и не связано с превращением содержащих леводопу препаратов в ДА.
АДР – это разнородная по химическому составу группа препаратов, взаимодействие которых с ДА-рецепторами обеспечивается участком молекулярной структуры, химически близкой со структурой ДА.
Первые АДР являлись производными эрготамина (бромокриптин, лизурид, перголид, каберголин и др.). Их начали применять около 30 лет назад, главным образом, на поздних этапах заболевания для усиления эффекта леводопы.
Познее появились неэрголиновые АДР, которые обладают большей селективностью к определенному типу ДА-рецепторов и значительно меньшим количеством побочных эффектов (пирибедил, ропинерол, прамипексол, апоморфин).
Эффект АДР зависит от типа ДА-рецепторов, с которыми они взаимодействуют. Традиционно выделяют два основных подтипа ДА-рецепторов – D1 (подгруппы D1 и D5) и D2 (подгруппы D2, D3 и D4), а в последние годы с помощью молекулярно-генетических методов удалось выделить не менее 5 подтипов.
Последние различаются локализацией на пре- и постсинаптических мембранах и чувствительностью к эндогенному дофамину и к АДР.
Рецепторы подтипа D2 локализуются на холинергических и ГАМКергических нейронах стриатума и дофаминовых нейронах черной субстанции; рецепторы подтипа D1 – на стриарных нейронах, проецирующихся на ретикулярную часть черной субстанции. Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D2-рецепторов.
Дофаминергические нейроны имеют пресинаптические ауторецептры, влияющие на активность нейрона, синтез и высвобождение дофамина. Роль ауторецепторов выполняют рецепторы D2 и D3. Предполагается, что именно с их активизацией связан нейропротекторный эффект АДР.
При БП функциональное состояние ДА-рецепторов постепенно изменяется. В начальной стадии заболевания снижается количество пресинаптических D2-рецепторов в нейронах черной субстанции, но развивается денервационная гиперчувствительность постсинаптических рецепторов в стриатуме.
АДР взаимодействуют непосредственно с пре- и постсинаптическими рецепторами. Большинство из применяемых в настоящее время препаратов являются производными эрготамина. Эти препараты воздействуют не только на дофаминовые, но и на норадреналиновые и серотониновые рецепторы.
Антипаркинсонический эффект агонистов ДА связан со стимуляцией D2-рецепторов. Первоначально агонисты ДА использовались только в комбинации с леводопой при появлении моторных флюктуаций.
Однако все увеличивающийся объем экспериментальных и клинических данных показывает, что эти препараты следует применять и для начальной симптоматической терапии на ранних стадиях БП, чтобы уменьшить риск развития побочных явлений, связанных с длительным применением леводопы. В отличие от леводопы, чье действие по мере дегенерации нигростриатных нейронов становится все более коротким, агонисты, обладающие длительным периодом полувыведения, обеспечивают продолжительную равномерную физиологическую стимуляцию ДА-рецепторов, что предупреждает развитие флюктуаций и дискинезий или позволяет их корректировать.
Установлено, что эффективность АДР приближается к эффективности препаратов леводопы, особенно на ранней стадии заболевания; они обеспечивают более высокое качество жизни больных, чем другие антипаркинсонические препараты и позволяют на более длительный срок (иногда до 2-3 лет и более) отсрочить назначение леводопы.
Этот факт нашел отражение в последнем издании рекомендаций по лечению БП, выпущенных Американской академией неврологии, согласно которым рекомендуется применеие агонистов ДА в качестве монотерапии, начиная с начальных стадий заболевания (C.W. Olanow et al., 2001).
На развернутой стадии БП, когда для поддержания оптимального функционального состояния больного становится необходимым назначение препаратов леводопы, прием АДР позволяет ограничиться минимальной дозой леводопы.
К особенностям действия АДР относится и довольно сильная антитреморная активность, позволяющая эффективно использовать их при трудно поддающейся лечению дрожательной форме БП. Агонисты ДА принято назначать на всех стадиях БП как лечение первого этапа, которое позволяет отсрочить неминуемое применение терапии леводопой.
У больных с уже развившимися леводопавызванными флюктуациями АДР уменьшают продолжительность периодов «выключения» и существенно улучшают функциональное состояние больных.
Другое важное показание к назначению агонистов на поздней стадии БП – появление индуцированных леводопой дискинезий. Назначение или увеличение дозы АДР со снижением дозы леводопы позволяет уменьшить дискинезии, не жертвуя противопаркинсоническим эффектом, и даже оптимизируя его.
АДР успешно коррегируют такое тяжелое осложнение терапии леводопой, как ночная или утренняя болезненная дистония.
Целесообразность начала лечения с АДР и назначение препаратов леводопы, лишь когда монотерапия АДР перестает быть эффективной, обусловлено рядом причин:
- Антипаркинсонический эффект АДР превосходит эффект плацебо и на ранних стадиях БП сравним с эффектом препаратов леводопы.
- На ранней стадии БП монотерапия АДР дает длительный стойкий позитивный эффект.
- При применении АДР по сравнению с препаратами леводопы уменьшается риск возникновения двигательных осложнений.
- Добавление к АДР препаратов леводопы приводит к большему клиническому эффекту по сравнению с приемом только препаратов леводопы при уменьшении риска и выраженности двигательных осложнений.
- АДР оказывают потенциальное нейропротективное действие.
В настоящее время прогресс нейрофармакологии приводит к синтезу все новых представителей АДР, имеющих более высокое сродство к определенным классам рецепторов и, следовательно, оказывающие более селективное действие в отношении конкретных клинических проявлений паркинсонизма. Это позволяет высказать обоснованный оптимизм в отношении дальнейших перспектив дифференцированного использования отдельных АДР при различных формах идиопатического паркинсонизма и особенно при манифестации в молодом и среднем возрасте.
Фармакологические различия между АДР обусловлены избирательностью воздействия на разные подтипы рецепторов (схема 1).
Как видно из схемы, антипаркинсоническое действие АДР обусловлено их воздействием на D2-рецепторы, некоторые из них действуют на D3-рецепторы и лишь немногие – на центральные норадренергические системы, активность которых при БП снижается. Единственным агонистом ДА-рецепторов, повышающим активность дофаминергической и норадренергической системы (голубое пятно) является препарат проноран (пирибедил) (схема 2).
В ходе многочисленных многоцентровых исследований показано, что проноран эффективен при лечении основных двигательных нарушений при БП и обусловленных дефицитом дофамина, а также так называемых немоторных симптомов заболевания, обусловленных дефицитом норадреналина (например, расстройств позы и походки, снижения настроения, сонливости и когнитивных расстройств). Прамипексол и ропинерол избирательно стимулируют D2/D3-рецепторы, тогда как перголид и каберголин стимулируют и D2/D3-рецепторы, и серотониновые рецепторы. При этом проноран оказался единственным агонистом дофамина, вызывающим дозозависимое повышение активности норадреналина, вслед за которым возрастает активность ацетилхолина как в лобной коре, так и гиппокампе. Этот уникальный механизм действия пронорана реализуется путем блокады α2-пресинаптических адренорецепторов, способствующей увеличению высвобождения норадреналина в голубом пятне, коре и лимбической системе. Кроме того, посредством повышения активности норадренергической системы проноран стимулирует холинергическую передачу в коре головного мозга, что приводит к клиническому улучшению позы и походки у больных БП, а также когнитивных функций и внимания. Проноран также способен уменьшать выраженность депрессии, что способствует улучшению качества жизни пациентов.
Доказательная база эффективности и переносимости препарата при БП к настоящему времени достаточно массивна. Продемонстрирована эффективность пронорана на всех стадиях клинического течения БП.
Так, в многоцентровом двойном слепом и контролируемом плацебо исследовании Regain study показано, что у 400 пациентов с БП de novo назначение пронорана в дозе 3-6 таб./день (150-300 мг) улучшало балл по шкале UPDRS-III на 17%.
Кроме того, 84% больных не нуждались в дополнительном назначении содержащих леводопу лекарственных средств в течение 6 месяцев терапии (рис. 1), что позволяет снизить риск развития дискинезий.
Это особенно важно при подборе терапии для пациентов молодого и среднего возраста.
Эффективность и безопасность пронорана показана также в Российском многоцентровом исследовании, оценившем возможность применения препарата в комбинации с противопаркинсоническими средствами, не содержащими леводопу, у пациентов на ранних стадиях БП (Н.Н. Яхно и соавт., 2004).
Установлено, что проноран достоверно уменьшает выраженность как двигательных, так и немоторных симптомов при БП, в частности улучшает когнитивные функции и уменьшает тяжесть депрессии.
Препарат обладает хорошей клинической и биологической переносимостью: тошнота в первые дни начала приема препарата наблюдалась лишь в 14,3% случаев и купировалась приемом домперидона (мотилиума), а частота отмены терапии в связи с развитием побочных эффектов была очень низкой и составляла 1,9%.
Особое место в оценке эффективности пронорана занимает опыт сочетанного применения препарата в комбинации с леводопой.
Показана целесообразность назначения пронорана на раннем этапе лечения леводопой (при длительности ее приема менее 2 лет) в тех случаях, когда леводопа в дозе ≤ 600 мг/сут была недостаточно эффективна.
Дозу пронорана постепенно повышали так, что к 5-й неделе она составляла 150 мг/сут (50 мг 3 раза в сутки) и оставалась эффективной и неизменной в течение 6 месяцев.
Известно, что через несколько лет после начала приема леводопы появляются осложнения в виде двигательных нарушений (дискинезии, колебания двигательной активности, симптомы истощения эффекта и т. д.).
Полагают, что причиной дискинезий при БП является снижение активности норадренергической системы.
Вот почему проноран – уникальный агонист D2/D3-рецепторов с α2-норадренергической активностью обладает высокодостоверной эффективностью при лечении дискинезий (P. Jenner, 2002).
За 30 лет применения пронорана в ведущих паркинсонических центрах мира в фармакологических и клинических исследованиях приняли участие более 10 тыс. больных БП.
Установлено, что среди АДР проноран является наиболее безопасным препаратом (T. Malone, V.R. Pearce, 1999; N.V. Fedorova, 2002).
При этом показано, что проноран эффективно уменьшает проявления трех основных симптомов БП, если применяется в монотерапии (M. Ziegler et al., 1999) (рис. 2).
Также продемонстрирована высокая эффективность пронорана в сочетании с леводопой как на ранних, так и на поздних этапах лечения. Кроме того, данный препарат эффективен в лечении симптомов, нечувствительных к терапии леводопой (нарушение позы и походки).
Поскольку проноран – неэрголиновый АДР, он не вызывает таких побочных эффектов, как агонисты ДА из группы производных эрготамина типа бромокриптина (например, плевропульмональный и ретроперитонеальный фиброз, синдром Рейно или эритромелалгия). Более того, уникальное сочетание активности в отношении D2/D3-рецепторов, а также α2-норадренергической активности позволяет устранять побочные эффекты других агонистов ДА.
Известно, что одним из распространенных побочных эффектов дофамина является ортостатическая гипотония. Кроме того, она может возникать в результате прогресирования БП из-за снижения активности центральных норадренергических структур.
Особенно тяжелыми последствия ортостатической гипотонии могут быть при ее сочетании с застываниями и падениями.
Кооперативные исследования показывают, что проноран, благодаря своим α2-норадренергическим свойствам, повышает активность симпатической нервной системы и уменьшает проявления ортостатической гипотонии.
Кроме того, на фоне приема агонистов дофамина и леводопы возможно усиление дневной сонливости, которая часто встречается при БП. Степень выраженности сонливости колеблется от легкой до тяжелой. Причиной сонливости может быть само заболевание или противопаркинсонические средства.
Однако на основании многолетнего опыта применения пронорана, а также данных клинических испытаний этого препарата, в которых участвовало более 10 тыс.
человек, Европейское агентство по лекарственным средствам пришло к выводу, что риск приступов засыпания при приеме пронорана ниже, чем при приеме других агонистов ДА.
Проноран как уникальный препарат с двойным механизмом действия, являясь агонистом постсинаптических D2/D3-рецепторов и антагонистом пресинаптических α2-рецепторов норадреналина, воздействует не только на чувствительные, но и на нечувствительные к леводопе симптомы БП. Кроме того, он повышает уровень бодрствования. В связи с этим, проноран предотвращает сонливость и приступы засыпания, часто встречающиеся при назначениии других агонистов ДА.
Отдельного внимания заслуживают результаты исследования эффективности пронорана при возрастных нарушениях памяти и внимания. Показано, что проноран в дозе 50 мг/сут достоверно в течение 3 месяцев улучшает когнитивные функции у 63,3% больных, страдающих легкими мнестическими расстройствами (D. Nagaraja, S. Jayashree, 2001).
Таким образом, проноран может быть рекомендован для лечения пациентов с БП в качестве препарата первой линии как в монотерапии, так и в комбинации с леводопой.
Агонисты дофамина при болезни Паркинсона: в центре внимания – прамипексол
Авторы: T.A.
Зежевич, доктор медицины, профессор неврологии, член Американской академии неврологии, директор Научно-исследовательского центра атаксии, медицинский факультет Университета Южной Флориды, г.
Тампа, США
Болезнь Паркинсона (БП) является вторым наиболее частым возрастзависимым нейродегенеративным расстройством (после болезни Альцгеймера). В США сегодня проживают более 1 млн больных БП.
После раскрытия основных патофизиологических механизмов БП лечение этой патологии основывалось преимущественно на коррекции характерного дефицита дофамина в нигростриарной системе.
Были изучены и внедрены в клиническую практику различные фармакологические подходы, включая препараты, которые снижают периферическое декарбоксилирование дофамина (карбидопа); увеличивают 90-минутный период полужизни леводопы (карбидопа/леводопа с контролированным высвобождением); увеличивают количество леводопы, проникающее через гематоэнцефалический барьер (ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы – КОМТ); замедляют метаболический распад дофамина (ингибиторы моноаминоксидазы типа В); непосредственно стимулируют рецепторы дофамина в полосатом теле (агонисты рецепторов дофамина).
Леводопа стала основой противопаркинсонической лекарственной терапии начиная с 1960-х гг., когда этот препарат появился в арсенале неврологов. К сожалению, как показала многолетняя практика применения, раннее лечение леводопой вызывает инвалидизирующие двигательные флуктуации и дискинезии. Это способствовало разработке альтернативных препаратов для лечения БП, в том числе агонистов дофамина. В настоящее время агонисты дофамина рассматривают как рациональную и эффективную альтернативу леводопе на ранних стадиях БП, особенно у пациентов в возрасте до 80 лет, а также у больных старше 80 лет, общее состояние здоровья которых в целом хорошее. По мере прогрессирования заболевания, при появлении необходимости добавления в схему лечения леводопы, у пациентов, получающих комбинацию леводопа/агонист дофамина, возникает значительно меньше двигательных осложнений по сравнению с больными, которые находятся на монотерапии леводопой.
Наряду с леводопой, которая пока еще не утратила позиции как золотой стандарт лечения БП, агонисты дофамина все чаще назначаются в качестве первой линии терапии, они стали неотъемлемой составляющей лечения заболевания. Тем не менее назначение агонистов дофамина в качестве стартовой терапии с целью профилактики двигательных флуктуаций и снижения их тяжести для некоторых специалистов остается дискуссионным.
В данной статье будет рассмотрено использование агонистов дофамина на ранних и поздних стадиях БП, при этом особое внимание будет уделено прамипексолу – препарату этой группы, обладающему рядом клинических преимуществ.
Патофизиология болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона вызывается массивной гибелью дофаминергических нейронов в черной субстанции, что приводит к значительному снижению уровней дофамина в полосатом теле, в которое эти нейроны проецируются [1]. Дефицит дофамина создает дисбаланс между процессами возбуждения и торможения в базальных ганглиях, что проявляется в гипокинетическом двигательном поведении (рис. 1) [2].
Хотя важнейшим местом патологических изменений считается нигростриарный тракт, характерная для БП прогрессирующая смерть клеток охватывает и гетерогенные нейроны ряда других локализаций [3]. В частности, нейродегенерация происходит в определенных аминергических (катехоламин- и серотонинергических) ядрах ствола мозга; холинергическом базальном ядре Мейнерта; гипоталамусе; малых кортикальных нейронах, в том числе располагающихся в поясной извилине и энторинальной области коры, а также в обонятельной луковице и симпатических ганглиях; парасимпатических нейронах пищеварительного тракта. Эти обширные дегенеративные изменения являются причиной недвигательных, когнитивных и поведенческих нарушений, свойственных БП.
Например, дегенерация нейронов обонятельной луковицы является причиной аносмии [3]. Дегенерация нейронов спинного мозга, симпатических и парасимпатических ганглиев и миндалевидного тела сопровождается автономной дисфункцией. Дегенерация серотонин- и норадренергических ядер ствола мозга может вызывать поведенческие расстройства, в том числе депрессию.
Лечение болезни Паркинсона: общее представление
Леводопа остается самым эффективным препаратом для симптоматического лечения двигательных проявлений БП.
Ни один другой лекарственный препарат не может сравниться с ней по способности подавлять симптомы паркинсонизма, особенно у пациентов с поздними стадиями заболевания.
Однако по мере лечения эффективность леводопы начинает ослабевать; каждая доза эффективна в течение все более короткого времени, и все более заметными становятся леводопа-индуцированные побочные эффекты – непредсказуемые флуктуации периодов «включения» и «выключения» и патологические непроизвольные движения.
Патогенез двигательных флуктуаций, связанных с лечением леводопой, изучен мало. В то же время известно, что с их развитием коррелируют степень нигростриарной дегенерации и период полужизни дофаминергического препарата, используемого для лечения симптомов паркинсонизма [4]. Гибель стриарных нейронов и их терминалей подразумевает, что активация дофаминовых рецепторов полосатого тела становится все более зависимой от периферического присутствия экзогенного дофаминергического препарата [4, 5]. Кроме того, существует достаточно доказательств того, что нефизиологическая, интермиттирующая или пульсирующая активация дофаминовых рецепторов головного мозга приводит к развитию двигательных осложнений БП путем индукции пластических изменений в стриарных нейронах и патологического характера работы нейронной сети (рис. 2) [6-9].
С учетом вышесказанного было сделано предположение, что флуктуации плазменных уровней леводопы, назначаемой внутрь (период полужизни 30-90 мин), организм вследствие утраты дофаминовых терминалей сгладить не способен, при этом рецепторы подвергаются то очень высокому, то очень низкому уровню активации, что, в свою очередь, усугубляет нарушения в работе сети базальных ганглиев. Эксперименты на животных и исследования с участием пациентов с БП привели к концепции, согласно которой предотвратить пульсирующую стимуляцию дофаминовых рецепторов и избежать двигательных осложнений можно с помощью непрерывной доставки дофаминергического препарата [6-9].
Многочисленные проспективные двойные слепые контролированные исследования показали, что у пациентов с ранними стадиями БП начало терапии с длительно действующего агониста дофамина ассоциируется с более низким риском двигательных осложнений по сравнению со стартовой терапией леводопой (рис. 3) [10-13].
В проспективном контролированном 4-летнем исследовании с участием 40 пациентов с поздними стадиями БП и тяжелыми леводопаиндуцированными двигательными осложнениями было установлено, что непрерывное введение леводопы или агониста дофамина обеспечивает продолжительное и разительное уменьшение выраженности развившихся двигательных осложнений [14].
Однако внутривенные инфузии обременительны для пациента и связаны с осложнениями в месте инъекции; пациенты с начальными стадиями БП редко соглашаются на такой терапевтический подход [6].
В ряде исследований было показано, что непрерывная доставка леводопы путем энтерального введения уменьшает дискинезии, но это уже хирургическая процедура, к тому же требующая частой репозиции или замены катетера [15-21].
На основании приведенных факторов лечение пациента с БП рекомендуется начинать с длительно действующего агониста дофамина, а когда симптомы уже не будут адекватно контролироваться этим препаратом – добавлять леводопу [22, 23]. При выборе стартовой терапии БП необходимо также принимать во внимание такие факторы, как когнитивное состояние пациента и доступные финансовые ресурсы.
Агонисты дофамина разделяют на два основных класса: препараты I поколения – производные алкалоидов спорыньи, или эрголиновые агонисты дофамина (бромокриптин, перголид; в США больше не применяются), и препараты II поколения – неэрголиновые (прамипексол, ропинирол) [24]. Трансдермальный агонист дофамина ротиготин был недавно изъят с фармацевтического рынка.
Все агонисты дофамина непосредственно стимулируют дофаминовые рецепторы, однако препараты II поколения не ассоциируются с перитонеальным и легочным фиброзом и дисфункцией клапанов сердца – побочными эффектами, характерными для эрголиновых производных. Препараты I и II поколения также обладают различными фармакологическими свойствами, так как воздействуют на разные подтипы рецепторов. Эрголиновые препараты с высокой аффинностью связываются с D2-рецепторами и в то же время проявляют различную степень аффинности к D1-рецепторам, адренергическим и 5НТ-рецепторам. Современные препараты (неэрголиновые), напротив, с высокой аффинностью связываются только с D2- и D3-рецепторами; прамипексол сильнее связывается с D3-рецепторами.
При использовании в комбинации с леводопой агонисты дофамина снижают как двигательные симптомы БП, так и флуктуации периодов «включения» и «выключения» у пациентов с поздними стадиями БП [25-29]. По данным проспективных двойных слепых многоцентровых исследований, частота двигательных осложнений, связанных с лечением леводопой, была значительно ниже у пациентов, изначально рандомизированных на перголид [30], каберголин [31, 32], ропинирол [10, 33] или прамипексол [11].
Все агонисты дофамина ассоциируются с побочными эффектами различной степени выраженности со стороны центральной нервной системы, включая бессонницу, дневную сонливость и зрительные галлюцинации (нейропсихиатрические побочные эффекты). Кроме того, эти препараты могут вызывать желудочно-кишечные симптомы, в том числе тошноту и рвоту. Несмотря на то что агонисты дофамина отдаляют необходимость в назначении леводопы, они не могут ни предотвратить, ни отдалить развитие двигательных осложнений леводопатерапии. Время до появления двигательных осложнений примерно одинаковое при использовании леводопы в качестве стартовой терапии или как вспомогательного средства при угасающем ответе на агонист дофамина [10, 23].
Эрголиновые агонисты дофамина
Бромокриптин. Этот агонист дофамина непосредственно стимулирует пре- и постсинаптические рецепторы, с высокой аффинностью к D2-рецепторам (является также частичным антагонистом D1-рецепторов).
В исследовании длительностью 42 мес, в котором изучали эффективность леводопы в монотерапии и в комбинации с бромокриптином у пациентов с впервые установленным диагнозом БП, тяжесть и спектр двигательной дисфункции были значительно ниже в группе комбинированного лечения [34].
С другой стороны, польза от бромокриптина нивелировалась растянутой во времени схемой титрации (от нескольких недель до нескольких месяцев) [35] и сообщениями о развитии ретроперитонеального фиброза у пациентов, длительно получающих лечение высокими дозами препарата [36].
Появление неэрголиновых препаратов с короткими схемами титрации и лучшей переносимостью вытеснило бромокриптин из терапии леводопаиндуцированных дискинезий и феноменов «включения»-«выключения».
Перголид. Являясь мощным агонистом D2- и слабым агонистом D1-рецепторов, перголид эффективно уменьшает двигательные осложнения при применении как в монотерапии [30], так и в комбинации с леводопой [27, 30]. После четырех сообщений о развитии ретроперитонеального, перикардиального и плеврального фиброза и клапанной недостаточности у пациентов, получавших перголид в высоких дозах, в 2003 г. был описан случай перголидассоциированного порока клапана сердца [41]. Год спустя у 10 пациентов, получавших высокие дозы перголида, были обнаружены эхокардиографические признаки клапанной недостаточности [42]. Позднее, по крайней мере, в 4 исследованиях описывалась связь между лечением перголидом и патологией клапанов сердца [43-46]. В 2007 г. FDA США предложила производителям перголида добровольно изъять этот препарат с фармацевтического рынка.
Неэрголиновые агонисты дофамина
Ропинирол. Высокоселективный неэрголиновый D2-агонист ропинирол эффективен в качестве ранней монотерапии и в комбинации с леводопой. Исследование ропинирола в монотерапии у пациентов с начальными проявлениями БП продемонстрировало улучшение двигательной функции на 24% через 6 мес в группе монотерапии по сравнению с ухудшением на 3% в группе плацебо (р
Загрузка...
