Лимфома из клеток фолликулярного центра. иммуноцитома.

Лимфома из клеток фолликулярного центра. Иммуноцитома.

Как развивается неходжкинская лимфома?

Подобно другим видам рака неходжкинская лимфома — это заболевание клеток организма. При неходжкинской лимфоме лимфоциты, клетки крови, начинают бесконтрольно делиться. Со временем количество лимфомных клеток увеличивается, и они образуют опухоль. Чаще всего это происходит в лимфатических узлах.

Но НХЛ может образоваться практически в любой части тела, включая желудок, тонкий кишечник, кожу, миндалины, щитовидную железу и другие органы. Лимфома, которая образуется вне лимфатических узлов, называется экстранодальной (внеузелковой). Поскольку лимфоциты перемещаются по организму, НХЛ может метастазировать. Опухоль может распространяться через лимфатическую систему.

Лимфомные клетки могут также перемещаться с кровотоком в костный мозг, печень или легкие.

По типу образования лимфомы подразделяют на B-клеточные и Т-клеточные. В-лимфоцитарные лимфомы более распространены. У приблизительно 9 из 10 человек, диагностированных с НХЛ, определяется В-лимфоцитарная лимфома.

Наиболее распространенные типы В-лимфоцитарных лимфом:

  • диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL),
  • фолликулярная лимфома (FL).

Другие менее распространенные типы:

  • лимфома Беркитта
  • MALT лимфома (экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны)
  • лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрема)
  • лимфома из мантийных клеток
  • первично медиастинальная (тимическая) В-клеточная крупноклеточная лимфома
  • мелкоклеточная  лимфома
  • нодальная лимфома маргинальной зоны
  • лимфома щитовидной железы

Т-клеточные лимфомы намного менее распространены. Есть много различных типов, включая:

  • периферическую Т-клеточную лимфому
  • кожную Т-клеточную лимфому (грибовидный микоз, синдром Сезари)
  • анапластическую крупноклеточную лимфому
  • Т-лимфобластную лимфому.

Лимфомы также подразделяются на индолентные  лимфомы (низкодифференцированные) и агрессивные лимфомы (высокодифференцированные). Индолентные  лимфомы растут очень медленно и нуждаются в минимальном лечении в течение многих месяцев или даже лет. В некоторых случаях проводится только наблюдение. Фолликулярная лимфома (FL) — наиболее распространенный тип безболезненной неходжкинской лимфомы.

Агрессивные лимфомы растут быстро. Они обычно сопровождаются выраженными симптомами и нуждаются в срочном лечении. Наиболее распространенный тип агрессивной лимфомы — диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL).

Симптомы неходжкинской лимфомы

Наиболее распространенный ранний симптом неходжкинской лимфомы — безболезненное воспаление лимфатических узлов, как правило, на шее, в подмышечной или в паховой области. В некоторых случаях появляются другие симптомы, в зависимости от локализации опухоли.

Симптомы могут включать:

  • кашель, нарушения глотания или одышку (если лимфома расположена в области грудной клетки),
  • диспепсию, боль в животе или потерю веса (если лимфома расположена  в желудке или кишечнике).

В случае поражения костного мозга опухолью сокращается количество клеток крови, что может вызвать такие симптомы, как:

  • усталость (снижение числа эритроцитов),
  • низкую сопротивляемость инфекциям (снижение числа лейкоцитов),
  • синяки или кровотечения (снижение числа тромбоцитов).

Неходжкинская лимфома может также вызвать общие симптомы, включая:

  • сильное потоотделение, особенно по ночам,
  • повышение температуры, которая повышается и снижается без видимых причин,
  • необъяснимую потерю веса,
  • усталость,
  • непроходящий зуд кожи.

Факторы риска

Определенные заболевания и состояния увеличивают риск развития неходжкинской лимфомы:

  • Ослабленная иммунная система (в том числе вследствие ВИЧ-инфекции, приема иммуносупрессивных препаратов после трансплантации органов).
  • Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, тиреоидит Хашимото, синдром Шегрена)
  • Предшествующее лечение онкологогических заболеваний (лучевая или химиотерапия)
  • Инфекции (вирус Эпштейн-Барра, helicobacter pylori)
  • Случаи заболевания у ближайших родственников.

Диагностика неходжкинской лимфомы

Основным методом диагностики НХЛ является биопсия – взятие образца ткани из пораженного участка, чаще всего из увеличенного лимфоузла.

Часто одновременно с биопсией проводится удаление лимфоузла. Процедура проводится под местной или общей анестезией.

Если диагностирована НХЛ, проводятся дополнительные исследования для стадирования заболевания, оценки распространенности процесса в организме:

  • Анализы крови и КТ-диагностика,
  • МРТ,
  • ПЭТ/КТ (для некоторых видов НХЛ),
  • Биопсия костного мозга,
  • Спинномозговая пункция.

Лечение неходжкинской лимфомы

Основным видом лечения НХЛ является химиотерапия. Химиотерапия проводится внутривенно или таблетированными препаратми. В большинстве случаев лечение проводится амбулаторно. Курс химиотерапии включает несколько лечебных циклов и проводится в течение нескольких месяцев. В процессе лечения пациент проходит контрольные обследования в клинике.

Химиотерапевтические препараты для лечения НХЛ

Наиболее часто используются следующие препараты:

  • CHOP – комбинация химиотерапевтических препаратов циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, вводимых внутривенно, и стероидного препарата преднизолона в таблетированной форме.
  • CVP – комбинация химиотерапевтических препаратов циклофосфамид и винкристин, вводимых внутривенно и таблеток преднизолона.
  • Бендaмyстин* — химиотерапевтический препарат, вводимый внутривенно.
  • Лейкepан (Хлорамбуцил) — химиотерапевтический препарат в таблетированной форме.
  • Флyдapaбин – химиотерапевтический препарат, обычно назначается в комбинировнном лечении, в виде инъекций или таблеток.  
  • Химиоиммунотерапия – химиотерапия в сочетании с моноклональными антителами. Этот вид терапии используется при различных НХЛ. Наиболее часто используемым препаратом из группы моноклональных ан­тител является Ритуксимаб. Моноклональные антитела обладают спо­собностью «узнавать» специфические белки на поверхности раковых клеток и встраивать­ся в белковую структуру. Далее запускается иммунная система организма, которая начи­нает атаковать раковые клетки, а иногда мо­жет вызвать их самоуничтожение.

Ритуксимаб используется для лечения различных типов В-клеточной лим­фомы. Он «запирает» белок CD20, который находится на поверхности одного из основ­ных видов нормальных белых кровяных кле­ток (B-клеточных лимфоцитов). Этот же белок присутствует на поверхности большинства аномальных В-лимфоцитов, которые появ­ляются при некоторых типах неходжкинской лимфомы.

Химиотерапия для лечения лимфомы или предупреждения ее распространения в головной мозг

При некоторых типах агрессивной НХЛ или ее локализации в определенных органах существует повышенный риск попадания клеток лимфомы в головной мозг. При такой лимфоме назначается дополнительное профилактическое лечение.  

Оно может включать введение химиотерапевтических лекарств непосредственно в спинномозговую жидкость. Это так называемая интратекальная химиотерапия. В качестве химиотерапевтического  препарата чаще всего используют метотрексат (Methotrexate).

Интратекальная химиотерапия может также использоваться для лечения лимфомы, которая уже распространилась в головной мозг. Большинство пациентов проходят интратекальную терапию амбулаторно. Для лечения или профилактики лимфомы в головном мозге метотрексат в высоких дозах может также вводиться внутривенно.  В этой ситуации интратекальная химиотерапия может не потребоваться.

Высокодозная химиотерапия НХЛ с поддержкой в виде трансплантации стволовых клеток

Стволовые клетки — это ранние предшественники клеток крови. Некоторым пациентам с НХЛ может потребоваться трансплантация  стволовых клеток. Стволовые клетки помогают организму образовывать новые клетки крови после химиотерапии.

В большинстве случаев  проведение трансплантации стволовых клеток не требуется. Она применяется только для лечения тех видов НХЛ, которые не реагируют на стандартную химиотерапию, а также для лечения рецидивов НХЛ.

Читайте также:  Гликоген и молочная кислота. Система гликоген-молочная кислота.

Первоначально пациент получает химиотерапию. Затем в кровоток вводятся стволовые клетки, собственные или от донора. Стволовые клетки поступают в костный мозг, где через несколько дней они начнут образовывать новые клетки крови. Пока не восстановится число клеток крови, больной подвержен риску инфекции, поэтому ему необходимо оставаться в стационаре.

Когда используется лучевая терапия?

Некоторым пациентам с индолентной НХЛ, локализованной  только в одной группе лимфатических узлов, может требоваться только лучевая терапия. Иногда лучевую терапию применяют после химиотерапии для лечения индолентной или агрессивной НХЛ.

Если индолентная НХЛ вновь возникает лишь в одной области тела, лучевая терапия может использоваться вместо химиотерапии. Продолжительность  лечения будет зависеть от типа и стадии лимфомы, но обычно она не превышает трех недель.

Кратность и объем наблюдения после проведенного лечения зависят от первоначальной локализации опухоли и ее распространения и определяются лечащим врачом.

Преимуществами лечения в EMC являются персонифицированный подход к пациентам, следование международным рекомендациям в лечении, использование высококачественных химиопрепаратов. 

Что нужно знать о фолликулярной лимфоме? | Новости | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи

Лимфомы – большая группа заболеваний, представляющих собой опухоли из лимфоидных клеток. Они включают в себя более 30 разных видов лимфом, которые отличаются друг от друга по своим клиническим проявлениям, течению и подходам к лечению.

Фолликулярная лимфома (ФЛ) – самый частый вариант вялотекущих лимфопролиферативных заболеваний; составляет 1/3 от всех случаев лимфом. Заболеваемость ФЛ растет.

К основным факторам риска развития опухоли относят возраст пациентов, состояние их здоровья, генетическую предрасположенность, этническую принадлежность и даже условия окружающей среды.

Чаще ФЛ встречается среди пациентов старшей возрастной группы, средний возраст составляет 60 лет. На сегодняшний день неизвестно, что является пусковым механизмом для возникновения симптомов заболевания и пока не удалось доказать влияние образа жизни на проявление фолликулярной лимфомы.

У большинства пациентов фолликулярная лимфома развивается медленно и на первых этапах может никак не проявляться, однако со временем появляются первые симптомы — болезненность и увеличение размеров одного или нескольких лимфатических узлов, особенно в шейной, подмышечной, паховой и бедренной областях, со временем могут присоединяться симптомы интоксикации – слабость, потливость, потеря аппетита, снижение веса .

В выборе лечения ФЛ необходимо обязательно учитывать стадию заболевания, возраст, общее состояние здоровья и сопутствующие заболевания.

Пациенты с фолликулярной лимфомой могут многие годы жить с болезнью. Эти годы зачастую представляют собой чередующиеся периоды ремиссий и рецидивов.

Одни пациенты живут годами, без серьезных проявлений заболевания и им не требуется немедленное лечение. В этом случае придерживаются тактики выжидательного наблюдения до тех пор, пока лимфома не начнет прогрессировать.

У другой группы пациентов наблюдается довольно быстрая прогрессия, и скоро появляются симптомы.

На сегодняшний день фолликулярную лимфому невозможно излечить полностью: лечение может остановить рост опухоли, но со временем в большинстве случаев возникают рецидивы – повторные проявления заболевания, которые требуют повторного лечения.

Каждая последующая ремиссия короче предыдущей, поэтому крайне важным остается выбор терапии и индивидуальный подход к пациенту с учетом особенностей заболевания.

Способы лечения рецидивов зависят от множества факторов, однако решающими являются длительность предшествующей ремиссии и используемые ранее схемы терапии.

Нестерова Екатерина Сергеевна, к.м.н., ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России, ассистент кафедры гематологии и трансфузиологии ГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, г.

Москва: «Сегодня фолликулярная лимфома неизлечима, однако при регулярном мониторинге состояния пациента и правильно подобранном лечении, есть шансы добиться продолжительной ремиссии заболевания, при этом средняя продолжительность жизни при фолликулярной лимфоме такая же, как в общей популяции людей.

Благодаря усилиям ученых и врачей, сегодня достигнуты большие успехи в лечении лимфом. В настоящий момент в мире проводится более 300 клинических исследований, посвященных этой проблеме, исследуются самые разные терапевтические опции.

Последние открытия позволяют нам говорить о персонализированном подходе к терапии фолликулярной лимфомы, а разработка и включение в клиническую практику новых классов препаратов ускорит применение такого подхода в ежедневной практике врача».

Источник: пресс-релиз «Санофи»

Фолликулярная лимфома у взрослых. Клинические рекомендации

  • Фолликулярная лимфома
  • педиатрическая фоллликулярная лимфома
  • терапия 1-й и 2-й линии
  • R-CHOP
  • Бендамустин
  • Ритуксимаб
  • Обинутузумаб

Список сокращений

  1. ФЛ – фолликулярная лимфома
  2. ИФТ – иммунофенотипирование методом проточной цитометрии
  3. КТ – компьютерная томография
  4. УЗИ – ультразвуковое исследование
  5. ЭКГ – электрокардиография
  6. Эхо-КГ – эхокардиография
  7. МРТ – магниторезонансная томография
  8. ПЭТ – позитронно-эмисионная томография
  9. ЭФГДС — эзофагогастродуоденоскопия
  10. РОД – разовая очаговая доза
  11. СОД – суммарная очаговая доза
  12. ПФЛ – педиатрический вариант фолликулярной лимфомы
  13. ECOG- шкала оценки общего состояния
  14. АЛТ – аланинаминотрансфераза
  15. АСТ – аспартатаминотрансфераза
  16. ЛДГ – лактатдегидрогеназа
  17. аутоТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток
  18. ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
  19. FLIPI – международный прогностический индекс фолликулярной лимфомы

Термины и определения

Фолликулярная лимфома (ФЛ) – В-клеточная неходжкинская лимфома из В-лимфоцитов центра лимфатического фолликула, с характерной морфологией, фенотипом и цитогенетическим профилем [1].

Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI и FLIPI-2) – международный прогностический индекс по ФЛ [2, 3, 4].

Педиатрическая фолликулярная лимфома – педиатрический вариант фолликулярной лимфомы – индолентная клональная фолликулярная пролиферация в виде локализованной лимфаденопатии преимущественно в области головы и шеи и – крайне редко – экстранодулярных очагов. Чаще болеют мальчики. Цитологически ФЛ «детского» типа чаще относится к 3 цитологическому типу (чаще 3B) без экспрессии BCL-2 и реаранжировки BCL-2, с высоким индексом пролиферации (медиана Ki67 35%).

1. Краткая информация

1.1 Определение

Фолликулярная лимфома – В-клеточная лимфома с иммунофенотипом CD20+, CD10+/-, BCL-2+, BCL-6+, CD3-, CD5-, CD23-/+, cyclin D1-. В редких случаях фолликулярная лимфома может быть BCL-2-негативна.

Фолликулярная лимфома – В-клеточная лимфома с иммунофенотипом CD20+, CD10+/-, BCL-2+, BCL-6+, CD3-, CD5-, CD23-/+, cyclin D1-. В редких случаях фолликулярная лимфома может быть BCL-2-негативна.

Читайте также:  Видео резекция сигмовидной кишки за рубежом. Посмотреть видео резекция сигмовидной кишки за рубежом.

При этом необходимо использование спектра клонов антител к BCL-2 (например, E17) и цитогенетическое исследование для выявления t(14;18) или реаранжировки BCL-2.

При преобладании диффузного роста фолликулярной лимфомы 1-2 цитологического типа, а также при фолликулярной лимфоме 3 цитологического типа экспрессия CD10 часто отсутствует. В этих случаях можно дополнять диагностическую панель антител новым маркером герминальной (фолликулярной) дифференцировки HGAL (GCET2).

1.2 Этиология и патогенез

Этиология ФЛ не выяснена. При ФЛ выявлена хромосомная транслокация t(14:18), однако для развития ФЛ необходимы дополнительные генетические и молекулярные события, а также вероятно иммунологическое воздействие на трансформированные В-лимфоциты со стороны доброкачественного микроокружения. Риск развития фолликулярной лимфомы также связывают с длительным лечением иммунодепрессантами.

1.3 Эпидемиология

Фолликулярная лимфома (ФЛ) занимает второе место в мире по частоте и составляет в среднем 20% от всех злокачественных лимфопролиферативных заболеваний взрослых. Этот показатель значительно варьирует в различных географических регионах, а также зависит от этнической и расовой принадлежности больных.

По данным различных источников, в западных странах заболеваемость ФЛ равна 5-7 на 100 000 населения. В США ежегодно этот диагноз устанавливается у 14000 человек. В Азиатских странах частота ФЛ существенно ниже (9-10%). Среди жителей северо-западного региона России доля заболевших не превышает 11%.

Медиана возраста больных составляет 60 лет, соотношение мужчин и женщин приблизительно 1/1,7.

1.4 Кодирование по МКБ 10

  • C82 — фолликулярная (нодулярная) неходжскинская лимфома:
  • C82.0 — мелкоклеточная лимфома с расщепленными ядрами, фолликулярная
  • C82.1- смешанная, мелкоклеточная лимфома с ращеплеными ядрами и крупноклеточная
  • C82.2 — крупноклеточная лимфома, фолликулярная
  • C82.7 — другие типы фолликулярной неходжкинской лимфомы
  • C82.9 — фолликулярная неходжкинская лимфома неуточненная

1.5 Классификация

Выделяются классическая ФЛ взрослых и ФЛ педиатрического типа.

По гистологическому строению заболевание подразделяется на ФЛ с нодулярным, нодулярно-диффузным, и преимущественно диффузным характером роста, а по характеристикам клеточного состава на 1,2 и 3А или 3В цитологические типы.

1.6. Клинические признаки

Для ФЛ в первую очередь характерно увеличение лимфоузлов – как периферических, так и висцеральных. Лимфоузлы при ФЛ могут быть как одиночными, небольшими, эластической консистенции, так и в виде довольно крупных конгломератов.

Других клинических симптомов может долго не быть. Со временем присоединяются симптомы интоксикации – слабость, потливость, снижение веса. Иногда симптомы заболевания при ФЛ могут быть связаны со специфической инфильтрацией нелимфоидных органов.

Заболевание в основном характеризуется длительным индолентным течением.

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

  • Рекомендуется при сборе жалоб и анамнеза заболевания выяснять следующее: [5, 6].
  1. когда впервые появились те или иные признаки заболевания;

  2. имеются ли В-симптомы (потливость, снижение массы тела, лихорадка 380 С и выше);

  3. какое лечение было проведено; была ли терапия глюкокортикостероидами и/или другими цитостатическими препаратами, а также моноклональными антителами;

  4. имеется ли в семье больной лимфомой.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – I

«Тазверик»: новое лекарство против фолликулярной лимфомы | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ

  • «Эпизайм» (Epizyme) обновила спектр показаний лекарственного препарата «Тазверик» (Tazverik, таземетостат), который получил разрешение для лечения рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы у взрослых пациентов. Во-первых, «Тазверик» дозволен при наличии опухолевой мутации EZH2 и по прошествии двух линий системной терапии. Во-вторых, «Тазверик» можно применять при отсутствии иных удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.
  • Регуляторное одобрение со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесено условно, то есть «Тазверику» еще предстоит окончательно подтвердить собственную терапевтическую эффективность.
  • Дебют «Тазверика» состоялся в январе 2020 года: он стал первым таргетным препаратом против эпителиоидной саркомы у пациентов в возрасте 16 лет и старше, характеризующейся метастатическим или локальным прогрессированием и не подходящей для полной резекции. Регуляторное одобрение аналогично выдано условно.
  • Без оглядки на множество методов терапии фолликулярной лимфомы, это онкологическое заболевание по-прежнему считается неизлечимым. И потому так важно появление новых фармакотерапевтических способов продления жизни пациентам — особенно из подгруппы тех, для которых существующие варианты лечения не столь эффективны.

Фолликулярная лимфома

Фолликулярная лимфома (FL) — вялотекущее (индолентное) лимфопролиферативное заболевание, связанное с неконтролируемым делением специфических типов B-клеток, известных как центроциты и центробласты.

Эти клетки обычно занимают фолликулы (узловые завихрения различных типов лимфоцитов) в зародышевых центрах лимфоидных тканей вроде лимфатических узлов. Опухолевые клетки при фолликулярной лимфоме формируют фолликулярные или фолликулоподобные структуры в ткани, которую поражают.

Такие структуры обычно являются определяющей гистологической особенностью этого онкологического заболевания.

Фолликулярная лимфома — вторая по распространенности лимфома в США и Восточной Европе: на нее приходится 22–35% всех случаев неходжкинских лимфом и 70% случаев индолентных лимфом.

Для развития фолликулярной лимфомы требуется множество генетических событий. Так, например, у 85–90% пациентов в наличии транслокация t(14;18), вовлекающая гены BCL2 и IgH, что приводит к сверхэкспрессии белка Bcl-2, который блокирует апоптоз.

В 27% случаев фолликулярной лимфомы отмечаются мутации с приобретением функций, затрагивающие метилтрансферазу EZH2.

Патогенез может быть опосредован измененной T-клеточной функцией в опухолевом микроокружении, включая сверхрегуляцию генной экспрессии PMCH, ETV1, TNFRSF9.

Для лечения фолликулярной лимфомы предложен весьма приличный ассортимент лекарственных средств, комбинированных режимов и схем: химиотерапия, облучение, иммунотерапия (ритуксимаб, обинитузумаб, ибритумомаб, тозитумомаб), таргетные препараты (PI3K-ингибиторы иделалисиб, копанлисиб, дувелисиб), трансплантация стволовых клеток.

Общая выживаемость при фолликулярной лимфоме прилично высока. Так, несмотря на степень ее злокачественности, шансы прожить в течение пяти лет после постановки диагноза составляют 75%, а на протяжении десяти — 60%.

Механизм действия «Тазверика»

Таземетостат (tazemetostat, EPZ-6438) представляет собой первый в своем классе пероральный низкомолекулярный высокоселективный обратимый SAM-конкурентный ингибитор EZH2.

Таземетостат подавляет EZH2 дикого типа и некоторые его мутантные формы, включая мутации с приобретением функций, такие как Y646X, A682G, A692V.

Результирующее блокирование H3K27Me3 отражается изменением генной экспрессии, связанной с опухолевыми сигнальными путями. Итогом становится сдерживание пролиферации злокачественных клеток.

Посттрансляционная модификация гистоновых белков и ремоделирование хроматина — важнейшие процессы, необходимые для регуляции правильности нормальной экспрессии генов. В этих процессах участвует множество ферментов, в том числе белковые метилтрансферазы и АТФ-зависимые хроматин-ремоделеры.

В клетках эти ферменты часто представлены компонентами мультибелковых комплексов. Двумя такими являются репрессивный комплекс Polycomb 2 (PRC2) и комплекс SWI/SNF — они конкурируют между собой за связывание с хроматином и выполняют противоположные функции.

Читайте также:  Кралонин - инструкция по применению, отзывы, аналоги и формы выпуска (капли гомеопатические) лекарственного препарата для лечения ибс или ишемической болезни сердца и профилактики стенокардии у взрослых, детей и при беременности

Так, PRC2 отвечает за моно-, ди- и триметилирование лизина 27 в гистоне 3 (H3K27Me3), что приводит к подавлению экспрессии генов, тогда как SWI/SNF, напротив, активирует транскрипцию генов.

При онкологических заболеваниях члены обоих комплексов зачастую генетически изменяются, результируя дисбалансом своих антагонистических функций.

Гипотеза «Эпизайм» о применимости таземетостата при эпителиоидной саркоме опиралась на тот факт, что в 80–90% случаев заболевания отмечается мутантная инактивация интегразного посредника 1 (INI1), также называемого SMARCB1, являющегося сильным опухолевым супрессором и субъединицей SWI/SNF. Нарушение работы последнего приводит к нерегулируемой PRC2-опосредованной генной репрессии в опухолях, клетки которых бесконтрольно пролиферируют без какой-либо возможности для дерепрессии генов, участвующих в дифференцировке и других противоопухолевых функциях. Была высказана идея, что вмешаться в онкогенный механизм PRC2 можно путем подавления энзиматической активности EZH2 — каталитической субъединицы PRC2.

Оправданность лечения неходжкинских лимфом при помощи таземетостата исходит из наблюдений, что мутации с приобретением функций, затрагивающие каталитический SET-домен EZH2, встречаются в 10–25% случаев фолликулярной лимфомы (FL) и диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) из зародышевого центра. Эти мутации опосредуют преобразование диметилированного H3K27 в триметилированный. Высокие концентрации H3K27Me3 результируют подавлением дифференцировки, гиперплазией и ускоренным лимфомагенезом в присутствии сверхэкспрессии BCL2. Поскольку EZH2 высоко экспрессирован в нормальных зародышевых центрах B-клеток и его генетическая делеция или фармакологическое ингибирование подавляет образование зародышевых центров, гипотеза полагает, что таземетостат также пригодится в лечении FL и DLBCL без активирующих EZH2-мутаций.

Терапевтическая эффективность «Тазверика»

Клинические исследования NCT01897571 фазы I/II (нерандомизированные, открытые, многоцентровые, международные) привлекли взрослых пациентов (n=420) с распространенными солидными опухолями либо рецидивирующими и/или рефрактерными B-клеточными лимфомами.

Эффективность «Тазверика» при фолликулярной лимфоме была показана на основе клинических данных, собранных в когортах 4 и 5 пациентов (n=99).

Пероральный таземетостат назначался дважды в день в дозе 800 мг — до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Для пациентов (n=45) с EZH2-мутациями медиана наблюдений составила 22 месяца (3–44). Распределение мутаций Y646X [S,H,C], Y646F, Y646N, A682G и A692V оказалось справедливым для 36%, 29%, 27%, 11% и 2% участников соответственно.

Медиана возраста — 62 года (38–80), 58% женщин. Медианное число курсов предшествовавшей системной терапии — 2 (1–11).

При этом 49% испытуемых отметились рефрактерностью к ритуксимабу, 49% — к последней полученной линии терапии, а 9% прошли трансплантацию стволовых клеток.

Таземетостат обеспечил частоту общего ответа (ORR) на уровне 69%, включая 12% полных ответов (CR) и 57% частичных ответов (PR). Длительность ответа (DoR), получившаяся равной медианных 10,9 месяца (95% ДИ: 7,2–NE), уложилась в пределы 0,0+ — 22,1+ месяца.

Для больных (n=54) без EZH2-мутаций наблюдения осуществлялись в течение медианных 36 месяцев (32–39). Медиана возраста участников — 61 год (36–87), 63% женщин. Медианное число полученных ранее линий терапии – 3 (1–8). При этом 59% испытуемых засвидетельствовали рефрактерность к ритуксимабу, 41% — к последней полученной линии терапии, а 39% прошли трансплантацию стволовых клеток.

«Тазверик» вывел ORR к 34%, включая 4% CR и 30% PR. Показатель DoR определился на уровне медианных 13,0 месяца (95% ДИ: 5,6–NE) и оказался в диапазоне 1 — 22,5+ месяца.

Промежуточные данные по выживаемости без прогрессирования (PFS) остановили ее в рамках 13,8 месяца при наличии EZH2-мутаций. При EZH2 дикого типа PFS вышел к 5,6 и 11,1 месяца, будучи рассчитанным спонсором исследований и независимым наблюдательным комитетом (IRC) соответственно.

Показатель общей выживаемости (OS) еще не снят.

Безопасность «Тазверика»

Серьезные побочные реакции в ходе терапии фолликулярной лимфомы таземетостатом зафиксированы у 30% пациентов, как то: ухудшение общего физического состояния, боли в животе, пневмония, сепсис анемия. Полностью прервать лечение ввиду негативных эффектов пришлось 8% больным, а временно отказаться от очередной дозы препарата — 28%.

  • Среди наиболее распространенных отрицательных явлений на назначение «Тазверика»: усталость (36% пациентов), инфекции верхних дыхательных путей (30%), тошнота (24%), мышечно-скелетная боль (22%), боль в животе (20%), диарея (18%), инфекции нижних дыхательных путей (17%), алопеция (17%), кашель (17%) и др.
  • Смертельных исходов не зафиксировано.
  • Инструкция по медицинскому применению «Тазверика» не включает «чернорамочное» предупреждение.

«Тазверик»: что дальше

Одним из преимуществ таземетостата перед конкурентами в стезе терапии третьей линии фолликулярной лимфомы, такими как «Зиделиг» (Zydelig, иделалисиб) и «Аликвопа» (Aliqopa, копанлисиб) — ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) авторства «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) и «Байер» (Bayer), является относительно более приемлемый профиль безопасности. Да, соперники, возможно, чуть эффективнее, нежели «Тазверик», но их применение ограничено рядом серьезных побочных реакций.

Внедрению «Тазверика» в широкую клиническую практику лечения фолликулярной лимфомы будет способствовать тот факт, что назначать препарат можно без проведения генетического тестирования на наличие мутаций EZH2. Подобное профилирование пациентов по биомаркерному статусу выступает одним из основных ограничений на повсеместное распространение какого-либо лекарственного средства.

Согласно рыночным прогнозам, пиковые продажи «Тазверика» способны добраться до отметки 500 млн — 1 млрд долларов в год.

«Эпизайм», которая должна застолбить «Тазверик» в полноценном одобрении, проводит подтверждающие клинические испытания лечения рецидивирующей и/или рефрактерной фолликулярной лимфомы, уже прошедшей минимум одну линию терапии.

Одно, стратифицирующие пациентов по мутационному статусу EZH2, проверяет таземетостат на фоне «Ревлимида» (Revlimid, леналидомид) с ритуксимабом (схема R2).

Второе, охватывающее пациентов без EZH2-мутаций, тестирует моноприменение таземетостата.

Таземетостат также изучается вкупе с химиотерапевтической схемой R-CHOP в рамках первоочередного лечения фолликулярной лимфомы.

Кроме того, «Эпизайм» рассчитывает приспособить «Тазверик» для других онкопоказаний, включая кастрационно-резистентный рак предстательной железы и солидные опухоли, резистентные к платиносодержащим химиопрепаратам, такие как мелкоклеточный рак легкого, трижды негативный рак молочной груди, рак яичников.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector