Бактериологическое исследование цнс. Бактериальные менингиты.

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Менингит: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Определение

Менингит – это инфекционное воспаление мозговых оболочек головного и спинного мозга, сопровождающееся интоксикацией, лихорадкой, синдромом повышенного внутричерепного давления, менингеальным синдромом, а также воспалительными изменениями ликвора (спинномозговой жидкости). Мозговые оболочки — это соединительнотканные пленчатые образования, покрывающие головной и спинной мозг. Различают твердую мозговую оболочку, паутинную и мягкую. Твердая оболочка головного мозга имеет плотную консистенцию и толщину 0,2-1 мм, местами она срастается с костями черепа. Паутинная оболочка — тонкая, полупрозрачная, не имеющая сосудов соединительнотканная пластинка, которая окружает головной и спинной мозг. Мягкая оболочка — тонкая соединительнотканная пластинка, непосредственно прилежащая к головному мозгу, соответствует его рельефу и проникает во все его углубления. В ее толще располагается сосудистая сеть головного мозга. Наиболее часто встречают воспаление мягкой мозговой оболочки, при этом используют термин «менингит».

Бактериологическое исследование цнс. Бактериальные менингиты. Причины появления менингита

Мозговые оболочки могут вовлекаться в воспалительный процесс первично и вторично. Менингит, возникший без предшествующей общей инфекции или заболевания какого-то другого органа, называется первичным. Вторичный менингит развивается как осложнение уже имеющегося инфекционного процесса. К вторичным относятся туберкулезный, стафилококковый, пневмококковый менингит. К первичным – менингококковый, первичный паротитный, энтеровирусные менингиты и другие. Заболевание передается воздушно-капельным, контактно-бытовым или алиментарным путем. Гнойное воспаление мозговых оболочек может быть вызвано различной бактериальной флорой (менингококками, пневмококками, реже — другими возбудителями). Причина серозных менингитов — вирусы, бактерии, грибы. По прогнозу наиболее опасен туберкулезный менингит, который возникает при условии наличия в организме туберкулезного поражения. Развитие заболевания проходит в два этапа. На первом этапе возбудитель с током крови поражает сосудистые сплетения желудочков мозга с образованием в них специфической гранулемы. На втором – наблюдается воспаление паутинной и мягкой оболочек (как правило, поражаются оболочки основания головного мозга), которое вызывает острый менингиальный синдром. Процесс развития менингококкового менингита также состоит из нескольких этапов:

попадание возбудителя на слизистую оболочку носоглотки;
попадание менингококка в кровь;
проникновение возбудителя через гематоликворный барьер, раздражение рецепторов мягкой мозговой оболочки токсичными факторами и воспаление.

Течение инфекционного процесса зависит от патогенных свойств возбудителя (способности вызывать заболевание) и состояния иммунной системы человека. Предшествующие вирусные заболевания, резкая смена климата, переохлаждение, стресс, сопутствующие заболевания, терапия, подавляющая иммунитет, — могут иметь существенное значение для возникновения и течения менингита.

Классификация заболевания

По типу возбудителя:

Вирусный менингит (гриппозный, парагриппозный, аденовирусный, герпетический, арбовирусный (клещевой), паротитный, энтеровирусные ЕСНО и Коксаки).
Бактериальный менингит (менингококковый, туберкулезный, пневмококковый, стафилококковый, стрептококковый, сифилитический, бруцеллезный, лептоспирозный).
Грибковый (криптококковый, кандидозный и др.).
Протозойный (токсоплазмозный, малярийный).
Смешанный.

По характеру воспаления: По механизму возникновения: По течению:

Острый.
Подострый.
Молниеносный.
Хронический.

По степени тяжести:

Легкая.
Среднетяжелая.
Тяжелая.

По распространенности процесса:

Генерализованный.
Ограниченный.

По наличию осложнений:

Осложненный.
Неосложненный.

Симптомы и синдромы менингита Существует целый ряд синдромов, общих для всех менингитов:

менингеальный синдром – проявляется ригидностью (повышенным тонусом) затылочных мышц и длинных мышц спины, гиперстезией (повышенной чувствительностью) органов чувств, головной болью, рвотой, изменениями со стороны спинномозговой жидкости;
общемозговой синдром – проявляется сонливостью, нарушением сознания, тошнотой, рвотой, головокружением, психомоторным возбуждением, галлюцинациями;
астеновегетативный синдром – проявляется слабостью, снижением трудоспособности;
судорожный синдром;
общеинфекционный синдром — проявляется ознобом, повышением температуры.

Бактериологическое исследование цнс. Бактериальные менингиты. Менингококковый менингит занимает первое место среди гнойных менингитов. Его инкубационный период составляет от 1 до 10 дней, в среднем — 2-4 суток. Заболевание обычно начинается остро на фоне полного здоровья или вскоре после назофарингита. Больные могут указать не только день, но и час заболевания, их беспокоит озноб, температура тела выше 38℃, сильная распирающая головная боль, усиливающаяся от любого шума и движения головы. Пациенты могут ощущать болезненность в различных частях тела, прикосновение вызывает мучительные ощущения. Рвота не связана с приемом пищи и не приносит облегчения. Вскоре присоединяется ригидность затылочных мышц и длинных мышц спины. Больные принимают «менингеальную» позу. Дети грудного возраста постоянно плачут, у них может наблюдаться выбухание родничка, желудочно-кишечные расстройства. Пневмококковый менингит, как правило, наблюдается у детей раннего возраста на фоне имеющегося пневмококкового процесса (пневмонии, синусита). При стрептококковом менингите на первый план выступает гепатолиенальный синдром (увеличение печени и селезенки), почечная недостаточность, надпочечниковая недостаточность, петехиальная сыпь (кровоизлияния, вследствие повреждения капилляров, в результате чего, кровь, растекаясь под кожей, образует округлые пятна, размер которых не превышает 2 мм). Гнойные менингиты, вызванные синегнойной палочкой, грибами встречаются редко. Диагноз устанавливается только после дополнительных лабораторных исследований.

Для серозного туберкулезного менингита характерно постепенное начало, хотя в редких случаях он может манифестировать остро. В дебюте заболевания больные жалуются на утомляемость, слабость, раздражительность, нарушение сна.

Температура обычно не выше 38℃, отмечается непостоянная умеренная головная боль. На 5-6-й день болезни температура становится выше 38℃, усиливается головная боль, появляется тошнота, рвота, сонливость. Быстро развивается бессознательное состояние.

Могут наблюдаться расходящееся косоглазие, низкое положение верхнего века по отношению к глазному яблоку, расширение зрачка.

При диагностике паротитного менингита важно выявление недавнего контакта с больным паротитом. Клинические проявления поражения мозговых оболочек могут развиваться еще до увеличения слюнных желез. Для энтеровирусного менингита характерна двух- и трехволновая лихорадка с интервалами между волнами 1-2 и более дней. Почти всегда наблюдаются и другие проявления энтеровирусной инфекции (мышечные боли, кожная сыпь, герпангина). Для диагностики коревого и краснушного менингитов большое значение имеет указание на контакт с больным этими заболеваниями, а также типичные клинические симптомы кори или краснухи.

Диагностика менингита

Для подтверждения диагноза «менингит» врач может назначить комплекс лабораторно-инструментальных исследований:

клинический анализ крови с определением концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, величины гематокрита и эритроцитарных индексов (MCV, RDW, MCH, MCHC), лейкоформула и СОЭ (с микроскопией мазка крови при наличии патологических сдвигов);

Анализ мочи общий (Анализ мочи с микроскопией осадка)

Метод определения Определение физико-химических параметров выполняется на автоматическом анализаторе методом «сухой химии». Аппаратная микроскопия проводится методом планарной цитометрии с использованием осевого гидродинамического фокусирования и автоматического распознавани…

С-реактивный белок (СРБ, CRP);

С-реактивный белок (СРБ, CRP)

С-реактивный белок – белок острой фазы, чувствительный индикатор повреждения тканей при воспалении, некрозе, травме. Синонимы: Анализ крови на СРБ; С-реактивный белок сыворотки крови. C-reactive Protein (CRP), quantitative; C-reactive protein test; CRP test. Краткое описание опред…

биохимический анализ крови, включающий общий белок, альбумин, белковые фракции; мочевину, креатинин, клубочковую фильтрацию — для оценки показателей работы почек;

Общий белок (в крови) (Protein total)

Синонимы: Общий белок сыворотки крови; Общий сывороточный белок.
Total Protein; Serum Тotal Protein; Total Serum Protein; TProt; ТР. Краткая характеристика определяемого вещества Общий белок
Сыворотка крови (плазма крови, лишенная фибриногена) содержит множество белков, выполняющих разнообразны…

Альбумин (в крови) (Albumin)

Синонимы: Человеческий сывороточный альбумин; ЧСА; Альбумин плазмы; Human Serum Albumin; ALB. Краткая характеристика исследуемого вещества Альбумин Альбумин – это протеин, состоящий из 585 аминокислот и имеющий молекулярную массу 66,6-70 кДа. Альбумин составляет 40-60% от о…

Белковые фракции (Serum Protein Electrophoresis, SPE)

Тест предназначен для скрининговой оценки состава и количественного соотношения фракций белка сыворотки крови методом электрофореза. Синонимы: Электрофорез белков сыворотки. SPEP. Краткая характеристика белковых фракций сыворотки крови
Общий белок сыворотки крови состоит из смеси белков с ра…

Креатинин (в крови) (Creatinine)

Синонимы: Анализ крови на креатинин; Сывороточный креатинин; Креатинин сыворотки, оценка СКФ. Сreat; Сre; Blood Creatinine; Serum Creatinine; Serum Creat. Краткая характеристика определяемого вещества Креатинин
Креатинин – низкомолекулярное азотсодержащее вещество, продукт метаболизма креа…

Мочевина (в крови) (Urea)

Синонимы: Диамид угольной кислоты; Карбамид; Мочевина в крови; Азот мочевины.
Urea nitrogen; Urea; Blood Urea Nitrogen (BUN); Urea; Plasma Urea. Краткая характеристика аналита Мочевина
Мочевина является основным азотсодержащим продуктом катаболизма белков и аминокислот в организме человека. …

гемостазиограмма (коагулограмма), скрининг;

Гемостазиограмма (коагулограмма), скрининг

Синонимы: Гемостазиограмма, коагулограмма. Coagulation studies (coagulation profile, coag panel, coagulogram). Краткая характеристика исследования «Гемостазиограмма (коагулограмма), скрининг»
Включает следующие показатели: Протромбин (протромбиновое время, протромбин (по Квику), МН…

билирубин, АЛТ, АСТ — для оценки показателей работы печени;

Билирубин прямой (Билирубин конъюгированный, связанный; Bilirubin direct)

Билирубин прямой – водорастворимая конъюгированная форма билирубина, образуемая в печени и выводимая с желчью. Тест применяют для оценки функции печени, в дифференциальной диагностике желтух. Синонимы: Прямой билирубин; Конъюгированный билирубин; Связанный билирубин. D…

АсАТ (АСТ, аспартатаминотрансфераза, AST, SGOT, Aspartate aminotransferase)

Синонимы: Глутамино-щавелевоуксусная трансаминаза; Глутамат-оксалоацетат-трансаминаза сыворотки крови (СГОТ); L-аспартат 2-оксоглутарат аминотрансфераза; ГЩТ. Aspartateaminotransferase; Serum Glutamicoxaloacetic Transaminase; SGOT; GOT. Краткая характеристика определяемого вещества АсАТ …

КТ головного мозга и черепа;
обзорный рентген органов грудной клетки;

ЭКГ без расшифровки

ЭКГ представляет собой исследование, в основе которого — регистрация биопотенциалов сердца. Применяется для диагностики функциональной активности миокарда.

электроэнцефалография (ЭЭГ);
бактериологическое исследование слизи задней стенки глотки на менингококк и другую флору;
нейросонография (ультразвуковое исследование головного мозга, позволяющее выявить анатомические и функциональные нарушения у детей раннего возраста до закрытия родничка);
бактериологическое исследование крови на стерильность.

Спинномозговая пункция с исследованием спинномозговой жидкости (микроскопия, ПЦР-диагностика, бактериологическое исследование с определением чувствительности микроорганизмов к антибактериальной терапии) выполняется специалистом в условиях стационара

К каким врачам обращаться
При подозрении на менингит врач-терапевт, врач общей практики, педиатр, врач-невролог или инфекционист независимо от клинической формы и тяжести заболевания должен направить пациента на госпитализацию в специализированное инфекционное отделение.
Лечение менингита

Тактика лечения менингита определяется видом возбудителя, степенью распространенности и тяжестью процесса, наличием осложнений и сопутствующих заболеваний. Дети с признаками внутричерепной гипертензии и отеком головного мозга должны быть госпитализированы в отделение реанимации или интенсивной терапии. Немедикаментозное лечение:

высокое положение головы по отношению к туловищу;
профилактика аспирации рвотных масс в дыхательные пути (поворот на бок).

Медикаментозное лечение:

нестероидные противовоспалительные препараты при температуре тела выше 38-39℃;
противорвотные препараты;
глюкокортикостероиды при инфекционно-токсическом шоке;
при эпилептическом приступе и/или психомоторном возбуждении – противосудорожные препараты;
диуретическая терапия при наличии признаков повышения внутричерепного давления или отека головного мозга;
детоксикация с помощью инфузионной терапии.

Антибактериальная терапия показана при бактериальном менингите, противовирусная терапия – при вирусном, противогрибковая – при менингите грибкового происхождения.

Осложнения

Ранние осложнения (на 1-й неделе болезни):

отек головного мозга;
гнойный лабиринтит (воспалительное заболевание внутреннего уха);
гидроцефалия (повышенное скопление цереброспинальной жидкости в ликворной системе головного мозга);
тромбозы и инфаркт мозга.

Поздние осложнения развиваются спустя 2 недели от начала болезни:

бактериальный эндокардит, миокардит, перикардит;
снижение слуха и зрения;
эпилепсия;
деменция (приобретенное слабоумие);
парезы и параличи;
эндокринные нарушения (диэнцефальное ожирение, несахарный диабет);
задержка психического развития у детей.

Профилактика менингита При увеличении заболеваемости менингококковой инфекцией в 2 и более раз по сравнению с предыдущим годом может быть рекомендована профилактическая вакцинация. Профилактические прививки проводят вакцинами отечественного и зарубежного производства, зарегистрированными в Российской Федерации. Вакцина против гемофильной палочки В предотвращает инфекции, вызывающие пневмонию и менингит. Прививки против некоторых других инфекций также считаются профилактикой возникновения менингита:

от пневмонии;
от пневмококковой инфекции.

Гастроскопия

Исследование слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта с возможностью выполнения биопсии или эндоскопического удаления небольших патологических образований.

Тройную вакцину против кори, эпидемического паротита и коревой краснухи обычно водят детям. Она защищает от менингита, развивающегося на фоне этих заболеваний.

Источники:

Роль бактериологического исследования при диагностике и лечении бактериальных инфекций с синдромом гнойного менингита

Ровно 100 лет назад Л.О.

Даркшевич указал, что в числе возбудителей болезней, при которых развивается гнойный менингит, «чаще всего приходится констатировать нахождение» следующих микроорганизмов: «стафилококка, стрептококка, пневмококка Frankelевского, Weichselbaumовского диплококка», «иногда Fridlenderовскую бациллу, бациллу инфлюэнцы, брюшного тифа, Bact. coli, гонококк» [7]. За прошедший век в этом отношении произошло мало изменений. Это подтверждают результаты наших наблюдений, которые представлены в табл. 1.

Заметим, что возбудитель был установлен в 42,3% случаев и не установлен в 57,7%.

Сопоставимые с приведенными выше результаты имеются и в других учреждениях. Так, в соответствии с данными о бактериальных болезнях с менингитом у детей 0-14 лет в Санкт-Петербурге (без учета собственно менингококковой инфекции) было выявлено, что «этиология не была установлена» в 56,7% случаев [10].

По данным учреждений, работающих на клинической базе в инфекционной клинической больнице №2 Москвы, суммарные показатели лабораторного подтверждения бактериальных болезней с менингитом за последние годы ухудшились — 70,0% [5] в 2006 г. против 86,3% [11] в 2001-2003 гг.

Более полно соответствующие данные по разным авторам приведены в табл. 2.

В целом, судя по имеющейся литературе [5, 13, 23], лабораторного подтверждения диагноза не было получено в 13,7-52,8% случаев. Иногда бактериологическое исследование затягивается на неопределенное время [4, 22]. Следует согласиться с Н.Я.

Покровской [20], что количество бактериологически не подтвержденных форм заметно возрастает в связи с ранним амбулаторным лечением антибиотиками.

Вероятно, отчасти этим фактом были обусловлены низкие показатели подтверждения бактериальных инфекций с гнойным менингитом в 90-е годы: 30-40% по региону Москвы [19], 12-46% [13], 22,9-43,3% [14] в ряде городов РФ. И.С. Королева и соавт.

[12] установили, что у пациентов с синдромом гнойного менингита при поступлении в стационар в 57,5% образцов спинномозговой жидкости (СМЖ) не содержалось антибактериальных препаратов, в 11,25% случаев определялись низкие, в 21,25% — высокие и в 10,0% — очень высокие (16,0-100,0 ЕД/мл) концентрации антибиотиков.

Цель исследования состояла в уточнении роли и места бактериологического исследования при бактериальных инфекциях с синдромом гнойного менингита в аспекте неотложного назначения адекватной терапии.

Наблюдали 281 взрослого больного, клиническая характеристика которого, включая результаты СМЖ, была дана в предыдущей статье [24].

Распределение числа бактериологически подтвержденных случаев по группам леченных нами больных отражено в табл. 1 и приведено по возбудителям в табл. 3.

Отметим, что грамотрицательная флора определялась только в 5 (7,6%) случаях. Однако следует учитывать, что к числу грамотрицательных микроорганизмов относится и менингококк — один из основных возбудителей бактериальных инфекций, протекающих с гнойным менингитом.

Рассмотрим выделенные группы больных с учетом возбудителей инфекций в связи с лечением.

Менингококковая инфекция была установлена у 38 больных, из которых у 21 было начато лечение пенициллином в дозе 20-24-36 млн ЕД/сут.

18 пациентов после улучшения состояния на 2-3-й день были переведены в специализированный стационар; 1 больной выписан на 8-й день после санации СМЖ (цитоз 248/3, лимфоцитарный, белок 0,264 г/л); 1 — на 17-й день (к 11-му дню цитоз у него снизился до 280/3, но оставался нейтрофильным, с высоким (3,3 г/л) содержанием белка). Умер 1 больной 90 лет на 6-й день осложненного течения (кровоизлияние в мозговой слой надпочечников, массивное субарахноидальное кровоизлияние).

Чтобы снизить вероятность побочных явлений, в частности нарастания проявлений шока у больных с менингококкемией, которые достаточно часто развиваются при лечении массивными дозами пенициллина [21], 9 больных согласно существующим рекомендациям лечились левомицетин-сукцинатом по 2,0 г 3 раза в день [18]. Из них 5 пациентов поступили на 2-й, 1 — на 3-й и 1 — на 4-й день болезни в тяжелом состоянии: сыпь пятнисто-папулезная, местами сливная с геморрагическим компонентом на коже лица, туловища и конечностей. АД у 6 пациентов было 60-70/40-50 мм рт.ст. Сознание сохранялось ясным. Были умеренно или резко выражены менингеальные знаки. 1 больная с улучшением переведена через 1 сут в профильный стационар, 1 больной выписан на 8-й день в состоянии выздоровления. Однако 7 больных 23-69 лет в этой группе умерли (в 6 случаях — в 1-е сутки) в связи с развившейся острой надпочечниковой недостаточностью.

8 пациентов, которым назначались цефалоспорины (у 5 цефтриаксон по 2,0 г 3 раза), были переведены через 1-3 дня в другой инфекционный стационар.

В целом летальность у больных менингококковой инфекцией остается высокой (21,1%), несмотря на своевременно начатое адекватное лечение.

Больных с поражением ЛОР-органов и гнойным менингитом в нашей выборке было 42. У 10 из них были выделены различные возбудители на 1-й неделе болезни: на 1-3-й (у 6), 4-5-й (у 2) и 7-8-й (у 2 больных) день. Рост пневмококка, стрептококка и гемофильной палочки был получен при бактериологическом посеве СМЖ, золотистого стафилококка и кишечной палочки — только при посеве крови.

Пневмококки и стрептококки у этих больных также были обнаружены при микроскопии СМЖ, а у 3 больных пневмококки и у 1 стрептококки — в реакции латекс-агглютинации.

Из числа больных, у которых инфекция была подтверждена лабораторно, у 4 с гнойным отитом и 4 с гнойным гемисинуситом нейтрофилы в камере покрывали все поля зрения, белок был 1,65 (у 1) — 3,3 — 6,6 г/л, у 1 больного цитоз составлял 448/3 (85% нейтрофилов), белок — 0,33 г/л.

При исследовании СМЖ у 1 больной, оперированной по поводу гаймороэтмоидита, которая в течение 6 дней до поступления получала антибиотики, цитоз составлял 680/3 (57% лимфоцитов), белок — 3,3 г/л. Остальные больные, даже при явном гноетечении из ушей, гнойных выделениях из носа, при болях в горле и температуре 40°С получали амбулаторно только симптоматическое лечение.

В стационаре 25 больным был назначен цефтриаксон по 2,0 г 3 раза внутривенно (в сочетании с гентамицином по 240 мг/сут — 4 пациентам, ампициллином по 12 млн ЕД/сут — 1, амиксином по 1,5 г/сут — 1), 16 пациентам — пенициллин в суточной дозе 20-24 млн ЕД (у 3 одновременно цефтриаксон, у 2 — амиксин, у 1 — гентамицин). Не получала антибиотики больная с хроническим оперированным гайморитом и лимфоцитарным цитозом 685/3, заболевание которой трактовалось лечащим врачом как «серозный менингит».

34 больных этой группы для дальнейшего наблюдения и возможного оперативного вмешательства по поводу синусита или отита были переведены в специализированные ЛОР-отделения многопрофильных больниц (24 пациента — на 1-2-е сутки, 10 — на 3-6-е).

3 больных были выписаны в связи с отказом от дальнейшего лечения, 4 — после санации СМЖ (на 9-13-й и 24-й день). Умер 1 больной 28 лет на 4-е сутки с гнойным гемисинуситом, осложнившимся сепсисом.

Ввиду указанных особенностей в целом оценка эффективности антибиотикотерапии у больных с гнойным менингитом рино- и отогенного происхождения не проводилась.

При бактериальных инфекциях с менингитом неменингококковой природы (см. табл.

3) были выявлены: пневмококки — при микроскопии СМЖ (у 18 из 21 больного), в реакции латекс-агглютинации (у 15), при посеве ликвора (у 15) на 1-3-й (у 13), 4-6-й (у 8) день болезни (при этом у 18 пациентов нейтрофилы густо покрывали все поля зрения, у 3 цитоз был 1240-2560/3), стрептококки — гемолитические, группы А (у 2), негемолитические (у 3) при посеве СМЖ с цитозом от 872/3 до «все поля зрения» на 1-2-й (у 3), 4-6-й (у 2 больных) день болезни. У 1 больного стрептококки были обнаружены при микроскопии ликвора. Стафилококки, листерии (при цитозе 910-2860/3), гемофильная палочка и клебсиелла были выделены при бактериологическом посеве СМЖ в сроки от 3-го до 8-го дня болезни.

Из табл. 4, в которой обобщены данные за 2005-2007 гг. о возбудителях различных внебольничных бактериальных инфекций, протекавших с гнойным менингитом, видно, что в подавляющем большинстве они оказались чувствительными к антибактериальным препаратам основных классов.

Речь идет о природных и полусинтетических пенициллинах, аминогликозидах, макролидах, хлорамфениколе, цефалоспоринах, рифампицине, карбапенемах и др. Лишь единичные штаммы микробов оказались устойчивыми к ампициллину, левомицетину, рифампицину и пефлоксацину, 5 — к эритромицину, 7 — к гентамицину и 8 — к цефтазидиму (из них 6 — при листериозе).

При бактериальных инфекциях с менингитом и наличием других очагов диагноз был подтвержден лабораторно в 39,6% случаев. Спектр возбудителей в этих случаях был достаточно широким: диплококки, морфологически сходные с пневмококком, были обнаружены при микроскопии СМЖ у 10 больных; антиген Str.

pneumoniae при иммунохимическом исследовании СМЖ — у 10; рост пневмококков при посеве СМЖ — у 9, при посеве крови — у 6; стафилококки были выделены при посевах крови у 4 и обнаружены в гистологических срезах у 1 больной; листерии при посеве СМЖ — у 5 и посеве крови — у 3; клебсиелла — при микроскопии и посеве СМЖ и крови.

Антибиотики (медоцеф, аугментин) до госпитализации получали в течение 2-3 дней 2 больных со стафилококковой инфекцией, 1 больная с листериозом лечилась цефтриаксоном и 1 больной с генерализацией пневмококковой инфекции — тетрациклином; 1 больному пенициллин начал вводиться только при транспортировке в стационар.

В этой группе пневмококки определялись скопически и в реакции латекс-агглютинации при цитозе СМЖ 229-452/3 — у 4, 509-532/3 — у 2 больных, «все поля зрения» — у 4.

Рост пневмококка при бактериологическом посеве был получен на 1-3-й (у 2), 5-7-й день болезни (у 7 больных) при тех же параметрах СМЖ, листерий — при цитозе 343-498/3 (у 2) и 2240/3 (у 1) на 7-8-й день, при плеоцитозе 1120-1373/3 (у 2) на 3-й день болезни.

Рост золотистого стафилококка при посеве крови получен на 2-й день болезни у больного с цитозом 160/3 и на 6-10-й день у 3 больных с нейтрофильным плеоцитозом от 258/3 до 1680/3.

Для лечения первоначально были применены главным образом цефалоспорины (табл. 5): цефтриаксон и цефазолин по 2,0 г 3 раза, цефотаксим до 12 г/сут.

Из числа выздоровевших больных 21 оказалось достаточно одного курса антибиотиков (в течение 7-8-10 дней), 9 потребовалось проведение второго (цефалоспорины 4, ампициллин 3, левомицетин 2), а 6 пациентам — третьего (ампициллин, оксациллин, левомицетин, амикацин, ванкомицин, тиенам) курса антибактериальной терапии в связи с затяжным течением болезни и отсутствием нормализации клеточного состава СМЖ, в том числе у больной с сепсисом (обусловленным возбудителем Klebsiella pneumoniae), получавшей вначале меронем. Через 2 дня после отмены меронема вновь вырос цитоз с 254/3 до 2032/3 (94% нейтрофилов), повысилось содержание белка с 0,33 до 1,32 г/л. Санация СМЖ (цитоз 46/3, лимфоциты 43, белок 0,33 г/л) произошла на фоне применения тиенама по 1,0 г 4 раза внутривенно 8 дней. Из числа умерших больных в этой группе 16 одновременно получали в качестве второго антибиотика пенициллин, гентамицин, амикацин или авелокс.

Продолжительность заболевания среди реконвалесцентов в этой одной из наиболее тяжелых групп бактериальных инфекций с гнойным менингитом составила до 10 дней — у 8, от 11 до 15 — у 8, от 16 до 20 — у 10, от 21 до 30 — у 4 и более 30 — у 6 больных.

Летальный исход имел место соответственно при сроках до 5 (7 умерших), до 10 (7), 11-15 (1), 16-20 (2), 21-30 (1) и более 30 (3) дней развития болезни и госпитализации.

Среди умерших на 1-5-й день с момента госпитализации у 5 был выделен пневмококк, у 1 — стафилококк, у 1 — листерия; на 6-10-й день — у 3 был выделен стафилококк, у 2 — пневмококк, у 1 — листерия, у 1 — возбудитель не был установлен; при более поздних (более 11 дней) сроках летального исхода в 4 случаях были выделены листерии и в 3 — пневмококки.

В большинстве случаев, как и при менингококковой инфекции, речь не шла исключительно об отсутствии эффекта антибактериальной терапии.

Большое значение в случаях с негативным исходом заболевания, как и при других формах медицинской патологии, имеет тип, тяжесть и течение болезни с учетом реакции заболевания всего организма [3, 21].

Реальные условия клинической практики заставляют учитывать не только различие возбудителей инфекционных процессов, но и многообразие клинических форм (проявлений) данной нозологической единицы, во многом, если не в главном, обусловленное исходным (преморбидным) состоянием здоровья пациента на момент заболевания.

Об особой тяжести течения говорил тот факт, что все больные поступали непосредственно в отделение реанимации, из 21 пациента только 4 были в сознании, 10 — с угнетением сознания (сопор, кома I, II степени), 7 — в состоянии спутанности или оглушения, в том числе 6 — на 1-3-и сутки заболевания.

Непосредственными причинами смерти были тяжелый геморрагический синдром у 9 больных (тромбоэмболия легочной артерии, массивное желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияние в надпочечники), отек мозга с вклинением — у 7, у 4 вскрытие не проводилось.

В РФ в последние годы у детей молниеносное (сверхострое) течение с развитием отека головного мозга наблюдалось при менинго-, пневмококковой и гемофильной инфекциях соответственно в 36,8 [22] — 20,0-15,0% [6] случаев.

Приведенные данные свидетельствуют, что в такой важной теме, как лечение бактериальных болезней, протекающих с синдромом гнойного менингита, нельзя оставить без внимания методологию. При оценке эффективности антибактериальной терапии сохраняет свое значение замечание А.Ф.

Билибина [3]: «Если верно, что причиной инфекционного процесса является патогенный микроб, то совершенно ошибочно думать, что течение инфекционного процесса зависит только от этой причины».

Можно согласиться и с другим высказыванием этого же автора, что «при всем своем значении феномен резистентности микробов-возбудителей в деле лечения (при внебольничных инфекциях) явно переоценивается» (цит. [3]).

Менингококки остаются высокочувствительными к действию пенициллина [10, 18, 26] на протяжении 60 с лишним лет с момента его введения в клиническую практику [9, 16, 17, 25]. Только в 1% случаев сообщается о появлении штаммов менингококка, устойчивых к пенициллину (и хлорамфениколу) [10].

При том, что доля менингококков среди возбудителей зарегистрированных случаев бактериальных инфекций с гнойным менингитом составляет 49,2 [8] — 66,0 [19] — 68,1% [1], а штаммы, выделенные в последние годы от больных и носителей, имеют одинаковый генетический профиль [14].

При неосложненном течении менингококковой инфекции с кокцемией может быть достаточным курс монотерапии пенициллином длительностью 7±1 день, при менингококковом менингите — 9±2 дня [22].

Четверть века назад курс лечения этого заболевания пенициллином «при благоприятном течении составлял 5-8 сут» [21].

Другой пример отсутствия резистентности возбудителя к этому антибиотику — сифилис. И здесь пенициллин остается основным средством для лечения форм с поражением оболочек на протяжении десятилетий.

Что касается антимикробных препаратов других групп, то, например, лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза за последние 10 лет отмечена только в 1 случае [2].

По данным этих же авторов, при туберкулезе мозговых оболочек и ЦНС успех в лечении «определяется в первую очередь возможно более ранним началом противотуберкулезной химиотерапии».

Следовательно, гораздо важнее оказываются сроки распознавания заболевания.

Сложившаяся практика показывает, что ведущий императив в вопросах лечения остается прежним: антибактериальную терапию нужно назначать сразу после постановки клинического диагноза [17, 18, 21, 22].

Полученные статистические данные свидетельствуют, что длительность антибактериального лечения не связана непосредственно с типом возбудителя и не зависела от результатов бактериологического исследования: как при обычных сроках (до 20 дней), так и в случаях затяжного течения (более 21 дня) практически неизменно соотношение числа больных (1:2) с известным возбудителем и у которых микробный профиль остался неустановленным. Более того, госпитальная летальность за 3 года оказалась более низкой (p

Бактериальные гнойные менингиты

Статьи

Опубликовано в журнале: В мире лекарств »» №2 1998 ПРОФЕССОР М.Н. СОРОКИНА, НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ ОТДЕЛА НЕЙРОИНФЕКЦИЙ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО НИИ ДЕТСКИХ ИНФЕКЦИЙ

Н.В. СКРИПЧЕНКО, ЗАМЕСТИТЕЛЬ ДИРЕКТОРА ИНСТИТУТА, ДОКТОР МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Бактериальные гнойные менингиты (БГМ) являются наиболее распространенной формой нейроинфекции у детей, особенно в возрасте до 5 лет. Группу риска представляют дети первых двух лет жизни, составляющие половину заболевших, вследствие высокой летальности (до 10-60%), частоты осложнений у 1/3 пациентов и тяжести резидуальных последствий.

Этиология БГМ обусловлена возрастом ребенка: у новорожденных ведущими возбудителями являются листерии, эшерихии, стрептококк В, пневмококк, грибы, синегнойная палочка, клебсиелла, тогда как у детей в возрасте от 2 месяцев до 5 лет в 95% случаев БГМ вызываются менингококком, пневмококком, гемофильной палочкой, реже стафилококком и условно-патогенной флорой [8].

Анализ заболеваемости детей бактериальными гнойными менингитами свидетельствует об определенном изменении их этиологической структуры в последние годы [1, 4]. С 1990-92 гг.

отмечается явный спад эпидемической заболеваемости менингококковой инфекцией: с 9,9 до 3,3 на 100 тысяч населения, а среди детей до 14 лет — с 21 до 8,1 и летальности — с 11-14% до 3-5%. На этом фоне растут БГМ неменингококковой этиологии, в основном Hib-менингиты.

В клинической картине БГМ характерны остро или подостро возникающие симптомы: гипертермия до 39-40&deg, ухудшение общего состояния; общемозговые проявления, связанные с внутричерепной гипертензией — головная боль, повторные рвоты, вялость, двигательное беспокойство; менингеальные — выбухание родничка, пронзительный крик, ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига, Брудзинского, Лессажа; поражение мозга — нарушение сознания, очаговая симптоматика.

У новорожденных развитие БГМ совпадает с генерализацией инфекции, выраженным токсикозом, судорогами, комой.

У детей грудного возраста остро возникают беспокойство, немотивированный крик, тремор рук, подбородка, срыгивания, гиперестезия, запрокидывание головки, выбухание и напряжение большого родничка, тогда как типичные менингеальные знаки часто не определяются или появляются на 2-3-и сутки. Нередко в первые 48 часов развиваются клонико-тонические или локальные судороги.

У детей более старшего возраста заболевание начинается с приступов головной боли и повторных рвот, психомоторного возбуждения, делириозного состояния, угнетения сознания, менингеальные симптомы резко выражены. На 2-4-й день, особенно при запоздалом лечении, выявляется очаговая неврологическая симптоматика: косоглазие, гемипарезы, тетрапарезы, судороги.

При люмбальной пункции определяется мутный ликвор белого (при менингококковом менингите), желтовато-сероватого (при пневмококковом) или зеленоватого (при гемофильном) цвета. Ликворное давление повышено до 80-100 мм вод. ст., нейтрофильный плеоцитоз, как правило, более 1000х106/л, повышение белка до 2-6 г/л, лактата и снижение глюкозы в ликворе.

Для БГМ наиболее типично острое течение заболевания с выздоровлением на 2-4-й неделе, что обусловливается быстрой диагностикой менингита, назначением адекватной антибиотикотерапии и патогенетических средств, направленных на детоксикацию и купирование внутричерепной гипертензии [2, 3].

Возможно молниеносное течение, которое приводит к летальному исходу через 12-48 часов вследствие отека мозга с развитием вклинения ствола мозга в большое затылочное отверстие. Причинами затяжного течения менингита являются поздняя диагностика и неадекватная терапия, снижение иммунитета, преморбидный статус (рахит, анемия, гипотрофия и др.).

Рецидивирующее течение БГМ возникает в результате иммунного дефекта либо наличия первичных гнойных очагов инфекции.

Наибольшую актуальность в настоящее время представляют менингиты, вызванные гемофильной палочкой типа b (Hib-инфекция), в связи с ростом заболеваемости этой инфекцией как в странах Европы, особенно Скандинавии, так и на Американском континенте.

Максимальное число заболевших Hib-менингитом (70%) приходится на возраст 3-18 месяцев и составляет 27 на 100 тысяч населения, тогда как у детей после 5 лет Hib-менингит встречается редко. Среди различных клинических форм Hib-инфекции у детей менингиты составляют 51%, летальность достигает 5-15%, неврологические осложнения развиваются в 25-35% случаев [2, 5, 9].

Значительное снижение заболеваемости Hib-инфекцией, в частности менингитом, происходит в результате проведения вакцинации, благодаря которой в США и странах Европы, например Финляндии, резко уменьшилась заболеваемость, что сделало Hib-инфекцию управляемой [4, 7].

Считается, что конъюгированная Hib-вакцина способствует сокращению частоты носительства и в сочетании с системным иммунитетом, выработанным у взрослых, может способствовать прекращению заболеваемости гемофильной инфекцией.

Микроорганизмы рода Haemophilus относятся к условно-патогенным, грамнегативным, вирулентность которых зависит от наличия липополисахаридной капсулы. Род Haemophilus насчитывает 16 видов, однако наибольшую значимость в патологии человека имеет Haemophilus influezae.

Этот возбудитель имеет несколько специфических серотипов (а, b, с, d, е, f), из которых серотип b (Hib) является наиболее частым возбудителем генерализованных форм заболевания [3, 6].

К факторам вирулентности следует также отнести способность гемофильной палочки быстро приобретать устойчивость к антибиотикам in vivo.

Нами проведен клинический анализ 30 случаев БГМ гемофильной этиологии, подтвержденной бактериологически путем выделения штаммов Hib из крови и ликвора, у детей от 3 месяцев до 13 лет, поступивших в отделение нейроинфекций в 1997 году и за 5 месяцев 1998 года. Пациенты старше 2 лет составили две трети. Четкой сезонности не отмечается. Клиническая картина Hib-менингитов характеризуется различными вариантами течения.

Первый вариант. Сверхострое течение, обусловленное быстро (до 24 часов) развившимся Hib-менингитом, осложненным либо отеком головного мозга, либо синдромом Уотерхауза-Фридериксена. Заболевание начинается остро.

Отмечается внезапный подъем в вечернее время температуры до 39-40&deg, в 80% случаев развивается судорожно-коматозный синдром, а в 20% — появляется геморрагическая сыпь с выраженным цианозом и гипостазами.

Состояние при поступлении крайне тяжелое или терминальное, обусловленное отеком мозга с нарушением витальных функций или декомпенсированным шоком III степени. В цереброспинальной жидкости выявляется нейтрофильный нлеоцитоз (от 2 до 26 тыс. в мкл) и высокий уровень белка — от 1,5 до 6 г/л.

В крови — лейкоцитоз до 16-29х109/л с резким нейтрофильным сдвигом влево до юных палочкоядерных форм, составляющих до 40%, лимфопении (4-12%) и СОЭ, увеличенной до 50-60 мм/час.

Второй вариант. Двухволновое течение с появлением сначала первичного очага инфекции с последующим развитием септицемии и Hib-менингита.

На первой волне заболевания появляется симптоматика первичного очага: либо эпиглоттит (боль в горле, осиплость голоса, затруднение дыхания, увеличение и гиперемия надгортанника без налетов), либо буккальный целлюлит (уплотнение на щеке), остеомиелит (ограничение движения конечности, отечность и лихорадка), гнойный отит, гайморит. На 3-7-е сутки заболевания отмечается резкое ухудшение состояния: головная боль, рвота, бледность, расстройство сознания до сопора, монотонный крик, выбухание большого родничка, появление менингеальных симптомов. Течение заболевания с наличием параменингеальных очагов Hib-инфекции характеризуется длительностью и многоволновостью, продолжительным (до 7 суток) выделением Hib из крови. Тяжесть заболевания связана также с осложнениями в виде синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, наличием субдурального выпота и инфаркта мозга, подтверждаемых при компьютерной томографии и ЯМР-исследованиях. Выздоровление наступает на 4-8-й неделе заболевания. Очаговые синдромы поражения наблюдаются в виде атаксии и гемипареза.

Третий вариант. Hib-менингит с относительно благоприятным исходом. Чаще отмечалось острое развитие менингита. В половине случаев ему предшествует ОРВИ.

Заболевание начинается остро с гипертермии, сопровождается головной болью, рвотой, выраженным беспокойством ребенка, перемежающимся с заторможенностью, оглушенностью, реже — развитием сопора и судорог. Характерно тяжелое состояние больных. Выражены симптомы интоксикации, общемозговые и менингеальные явления.

В цереброспинальной жидкости отмечается высокий нейрофильный плеоцитоз и белок до 1-3 г/л, в анализах крови наиболее типичны выраженный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево до юных и палочкоядерных форм, лим-фопения до 4%, в части случаев лейкопения и анемия.

Санация цереброспинальной жидкости чаще наступает на 2-й, реже — на 3-4-й неделе болезни, что определяется выбором адекватной стартовой антибиотикотерапии и состоянием иммунных реакций макроорганизма.

Фактором, определяющим течение и исход Hib-менингита, является снижение или даже тотальная депрессия клеточного и гуморального иммунитета, особенно в условиях предшествующей вирусной инфекции.

Известен синергизм между Hib и респираторными вирусами, что приводит к резкому повышению заболеваемости Hib-инфекцией в период нарастания респираторных инфекций, особенно гриппа [2, 4]. В наших наблюдениях развитие затяжного Hib-менингита отмечалось у ребенка с врожденным сифилисом и туберкулезным лимфаденитом.

Преимущественное заболевание в раннем детском возрасте объясняется незрелостью иммунной системы ребенка и, в частности, неспособностью к выработке защитных антител в ответ на воздействие Hib.

Доказано, что у детей младшего возраста после системной инфекции, вызванной палочкой Hib, и на фоне вакцинации иммунный ответ выражен слабо, тогда как у детей среднего возраста — умеренно, а у подростков и взрослых развивается выраженный иммунитет, не требующий повторной вакцинации.

У части детей даже после системного заболевания антитела не вырабатываются, и они заболевают повторно клинически выраженной формой Hib-инфекции [5, 6, 8, 9]. Проблема лечения Hib-менингита и других форм данной инфекции связана с возросшей резистентностью микроба к антибиотикам, поскольку, чем скорее будет назначен эффективный химиопрепарат, тем больше шансов на полное выздоровление больных.

За последние 10 лет среди Hib, циркулирующих в Санкт-Петербурге, прослеживается тенденция увеличения числа полирезистентных штаммов с одновременным расширением спектров антибиотикорезистентности и включением в них новых антибиотиков.

В конце 80-х и начале 90-х годов все штаммы Hib были чувствительны к левомицетину (100%), к гентамицину — 80% и в 50% случаев к ампициллину. В настоящее время резистентность Hib к ампициллину составляет 94%, к гентамицину — 82%, к цефалоспоринам, включая III поколение, — 88%, за исключением цефтриаксона (13,3%).

Повысилась резистентность к левомицетину до 20%. Среди изученных 17 штаммов Hib только в одном случае (летальном) отмечена устойчивость к меронему (отсутствовала чувствительность и к другим антибиотикам).

Резистентность к антибиотикам пенициллинового и цефалоспоринового ряда обусловлена р-лактамазной активностью палочки Hib, тогда как к левомицетину, тетрациклину, эритромицину предполагает и другие механизмы инактивации: способность вырабатывать хлорамфениколацетилтрансферазу, плазмидные механизмы устойчивости к антибиотикам.

Полирезистентность микроорганизма Hib и необходимость быстрого назначения адекватного антибиотика позволяет выдвинуть положение о стартовой терапии антибиотиком широкого спектра действия, воздействующего как на грамотрицательную, так и на грамположительную флору, не обладающего выраженными бактериолитическими свойствами (опасность углубления шока и отека головного мозга), но имеющего достаточный бактерицидный эффект.

Антибиотиком выбора в условиях тяжелой инфекции является меронем — представитель нового класса карбапенемов, который показал хорошую эффективность в ряде наших наблюдений при длительности терапии в течение 7-10 суток. Другой вариант монотерапии — назначение роцефина при длительности лечения им не менее 14 суток.

Возможно применение и левомицетина, хотя возрастание резистентности Hib может привести к неэффективности лечения в первые дни болезни.

При БГМ менингококковой этиологии стартовым антибиотиком остается пенициллин при отсутствии нарастающей геморрагической сыпи, тогда как при ее появлении — левомицетин, а при пневмококковом менингите — пенициллин.

Следует подчеркнуть, что начатое без промедления лечение антибиотиками — это лишь часть экстренных мероприятий, необходимых при БГМ. Развитие септицемии, инфекционно-токсического шока, ДВС-синдрома, которое наблюдается почти в каждом случае менингита, диктует необходимость непрерывного неврологического и лабораторного контроля, соответствующей коррекции терапии.

Учитывая частоту развития синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (гипоосмолярность и снижение электролитов крови при нарастании относительной плотности мочи), способствующего нарастанию отека мозга, необходимо ограничение первоначального объема вводимой жидкости. Купирование отека головного мозга достигается введением дексазона, осмо-диуретиков и онкодегидратантов.

При развитии шока первые мероприятия также начинаются с обеспечения респираторной поддержки.

В первые сутки требуется введение жидкости в количестве, достаточном для поддержания центральной гемодинамики, перфузии периферических тканей и мочеотделения, при необходимости — применение инотропных средств, гормонов (среди которых предпочтение отдается гидрокортизону) в адекватных фармакотерапевтических дозах.

Одним из проявлений шока и степени его тяжести является ДВС-синдром, в связи с чем необходима его ранняя профилактика и лечение в соответствии со стадиями процесса, направленное на нормализацию объема циркулирующей крови и ее реологических свойств: дезагреганты (трентал, кавинтон, аспирин, реополиглюкин), трансфузии свежезамороженной плазмы и даже свежезамороженной крови. Такие осложнения, как субдуральный выпот, контролируемый простой трансиллюминацией черепа, либо компьютерной томографией или УЗИ, с прогрессированием симптомов дислокации ствола мозга, требует срочной чрезродничковой пункции. Комплекс лечебных мероприятий, обеспечивающий адекватную этиотропную и патогенетическую терапию, особенно в первые дни болезни, предопределяет благоприятное течение менингита и выздоровление без неврологического дефицита.

Анализ 30 случаев Hib-менингита в Санкт-Петербурге в 1997-1998 гг. свидетельствует о возрастании роли Hib-инфекции, отсутствии сезонности и превалировании менингита у детей в возрасте старше 2 лет.

Отмечено четкое увеличение резистентных штаммов Hib к антибиотикам пенициллинового и цефалоспоринового ряда, аминогликозидам и левомицетину, исключение составляет высокая чувствительность к роцефину и, особенно, к меронему, что следует учитывать при назначении стартовой терапии Hib-инфекции.

Клиника заболевания отличается генерализованным характером инфекции, что проявляется не только менингитом, но и септицемией, наличием параменингеальных очагов инфекции, а в тяжелых случаях — развитием шока и отека мозга, осложненного дислокационным синдромом, особенно в случаях субдурального выпота, инфаркта мозга и синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, что диктует необходимость дальнейшего совершенствования этиотропной и патогенетической терапии, с одной стороны, а с другой — постановки вопроса о вакцинации против Hib-инфекции.

Литература

1. Демина А.А., Покровский В.И., Самсонова И.М. Журн. Микробиол., 1996, N5, с. 99-104. 2. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 3. Пер. с англ. Под ред. Е. Браунвальда и др. — М., Медицина — 1993, с. 337-352. 3. Неотложная неврологическая помощь в детском возрасте. Под ред. Дж. Пеллока, Э.К. Майера. Пер. с англ. — М., Медицина — 1988, 576 с. 4. Покровский В.И.

Сборник трудов научно-практической конференции «Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и профилактики инфекций, вызываемой Н. influenzae тип В». Пастер Мерье Коннот, 1998, с. 4. 5. Покровская Н.Я., Покровский В.И. Гнойные менингиты и менингоэнцефалиты. Острые нейроинфекции у детей. Руководство для врачей. Под ред. Зинченко А.П. — Л., Медицина, 1986, С.

23-57. 6. Руководство по инфекционным болезням. Под ред. Лобзина Ю.В., Казанцева А.П. — СПб, «Комета», 1996, С.350-354. 7. Суходоева Г.С., Добрица В.П. Гемофильная палочка — возбудитель инфекции и аллергии. Алма-Ата, «Наука» Казахской ССР, 1990. 8. Adams W.C. et al. JAMA. — V. 269, N2, p. 221-226. 9. Boody R., Makson E., Mak Farlane J. et al. Lancet, 1992, V.340, p.

847.

10. Bradlte J.S. Hospital Practice Symp. Supplement, 1993, p. 15-19.