Филовирусы. Свойства филовирусов. Болезнь Марбург.

7 декабря 202112:39

Генеральный директор Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) Тедрос Аданом Гебрейесус со всех международных площадок спешит сообщить, что мир столкнется с новой пандемией вируса, который будет более смертоносным, чем коронавирус.

Более того, он призвал мировое сообщество извлечь уроки из нынешней пандемии Covid-19 и готовиться к новой. По его словам, появление на Земле еще одного вируса, распространение которого будет невозможно сдержать, является «несомненным с точки зрения биологии».

В продолжение темы армянский информационно-аналитический сайт VERELQ опубликовал интервью с экспертом по организации ветеринарного здравоохранения и борьбе с зоонозными болезнями, экспертом по биологической безопасности, бывшим главой Госслужбы безопасности продуктов питания Армении Григором Григоряном.

По словам эксперта, в ситуации с биологической безопасностью, которая сложилась на территории бывшего СССР в течение последнего десятилетия, единственная страна, которая может что-то сделать, чтобы остановить это безумие — это Российская Федерация. Причем делать уже должны не профильные специалисты, ученые или эксперты, а военные, которые должны в ультимативной форме потребовать от правительств бывших советских республик прекратить медико-биологические исследования в рамках программ США.

Филовирусы. Свойства филовирусов. Болезнь Марбург. Григор Григорян. Иллюстрация: VERELQ

— К чему ведёт глава ВОЗ?

— Глава ВОЗ на протяжении последнего полугода заявляет о том, что дескать будет новая пандемия, будет страшный вирус, по сравнению с которым ковид — это безобидный насморк. Он сказал, что вполне вероятно, новая пандемия будет вызвана вирусом Марбург.

— А что это за вирус?

— Вирус Марбург, как и вирус Эбола, относится к семейству филовирусов. Эти два заболевания имеют похожую клиническую картину, хотя и вызваны разными вирусами. Оба заболевания относятся к редким и способны провоцировать вспышки с высокими коэффициентами летальности. Заражение вирусом Марбург вызывает заболевание, коэффициент летальности при котором достигает 88%.

Естественными хозяевами марбургского вируса считаются плодоядные летучие мыши.

Марбургский вирус передается людям от летучих мышей и распространяется среди людей путем передачи от человека человеку различными путями, в том числе в результате непосредственного физического контакта (через повреждения кожных покровов или слизистой) с кровью, выделениями, органами или другими физиологическими жидкостями инфицированных, а также контакта с загрязненными биологическими жидкостями поверхностями и материалами (например, постельным бельем, одеждой).

Одним из факторов передачи вируса Марбург могут быть погребальные церемонии, сопровождающиеся непосредственным контактом участников церемонии с телом покойного.

Вирус чрезвычайно патогенен. Впервые болезнь была описана в результате двух крупных вспышек, произошедших в 1967 г. одновременно в Марбурге и Франкфурте, Германии, и в Белграде, Сербии. Вспышки связаны с использованием в лабораториях зеленых мартышек.

Вирус Марбург вызывает тяжелую лихорадку. Во время болезни наблюдаются геморрагические симптомы, во многом схожие с таковыми при лихорадке Эбола. Одним из таких симптомов являются множественные кровотечения из естественных отверстий. Органы буквально взрываются.

В отличие от других инфекции, переболевшие лихорадкой, вызванной вирусом Марбург остаются источником заражения до тех пор, пока вирус сохраняется в крови. По некоторым данным, они становятся пожизненными носителями вируса.

Кроме того, к сожалению, по клинической картине заболевание трудно дифференцировать от других геморрагических лихорадок, а также от таких болезней как малярия, брюшной тиф, менингит и другие болезни.

Повторюсь, что именно глава ВОЗ открыто объявил, что следующая пандемия, возможно, будет вызвана вирусом Марбурга.

— Почему именно вирус Марбург? Какие-либо обоснования приводятся?

— Откуда он знает, думаю, это должны выяснить спецслужбы. В частности, спецслужбы Российской Федерации, потому что в настоящий момент, помимо спецслужб США, Израиля, Великобритании и двух-трех других их союзников, лишь спецслужбы Российской Федерации обладают соответствующими возможностями.

Грубо говоря человек пришёл нас поставить в известность об этом. Против вируса Марбурга нет вакцины. Там идёт симптоматическое лечение.

И здесь уместно вспомнить то, что провернули США с вирусом Эбола.

Так вот. Центру по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) принадлежит патент на штамм вируса Эбола, известный под названием EboBun. Согласно доступной информации это изолированный штамм вируса Эбола, который был обнаружен в крови пораженных людей. Он был запатентован в 2010 году, если не ошибаюсь под кодом CA2741523A1.

Заявителем патента выступает правительство США в лице CDC. Этот патент фактически провозглашает США единоличным разработчиком и владельцем изолированного штамма вируса Эбола.

То есть, если, не дай Бог, внезапно где-то случится вспышка лихорадки Эбола вызванной штаммом EboBun, то фактически, кроме США никто не сможет создать против неё вакцину или какое-либо другое лечебно-профилактическое средство.

Но и это еще не все. Правительство США в лице CDC также утверждает, что, так как все штаммы Эбола сходны между собой примерно на 70% и более, то патент распространяется и на них. Иными словами, согласно законам США, они являются разработчиками и единоличными владельцами вируса Эбола.

Патентование смертоносной болезни само по себе выглядит очень странным. Не менее странным выглядело и то, что, когда в 2014 году в Западной Африке вспыхнула Эбола у неё был другой штамм. Однако первые заразившиеся этим вирусом почему-то были доставлены именно в США. Зачем была осуществлена доставка больных вирусом Эбола в США, остается загадкой.

Исследования по разработке вакцины финансировались Министерством обороны и Национальным институтом здравоохранения в США.

— Но Россия тоже разработала вакцину против Эболы?

— Да. С вирусом Эболы российские ученые действительно работали достаточно давно — с 1980-х годов, когда вирус еще рассматривался в качестве биологического оружия. Работа шла весьма успешно, однако лаборатория особо опасных инфекций, где и велись исследования, была закрыта.

Напомню, когда вспышка лихорадки Эбола была зафиксирована в феврале 2014 года в Гвинее, а затем она распространилась на соседние Сьерра-Леоне и Либерию, в России уже в сентябре т.г. Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф.Гамалеи получил государственный заказ на изготовление вакцины.

В России уже в конце 2014 года заявили о разработке вакцины.

И здесь началось самое интересное. Власти Либерии официально объявили страну свободной от лихорадки. Однако в ноябре было зафиксировано три новых случая заражения вирусом.

Дальше — больше. 13 января 2016 года на встрече с правительством президент России Владимир Путин заявил о регистрации высокоэффективного лекарственного препарата против лихорадки Эбола.

14 января 2016 года ВОЗ заявила о прекращении последней вспышки болезни, вызванной вирусом Эбола, в Либерии и о том, что все известные цепочки передачи этой болезни в Западной Африке были прерваны.

Это было странным и непонятным заявлением, которое являлось нарушением международных медико-санитарных правил. Ибо, по стандартам ВОЗ, на протяжении трех лет с момента вспышки должен быть проведён мониторинг, должны быть подтверждения отсутствия вируса, чтобы декларировать зону свободную от вируса.

Причина спешки объявить днем ранее окончание эпидемии стало очевидным, когда Россия объявила о создании вакцины против Эболы.

Но там опять началась эпидемия Эболы, и ВОЗ объявила, что дескать штамм другой, и российская вакцина не сможет защитить от него. Вспышка произошла в той же зоне. То есть они не знали, что россияне сделали эту вакцину, но как только россияне об этом объявили, тут же началась эпидемия с другим штаммом.

Тем не менее, на сегодняшний день российская вакцина успешно применяется в той же Гвинее.

— Есть одна версия.

Как известно Гвинея, Либерия и Сьерра-Леоне, которые были источником распространения вируса Эбола, являются хорошими объектами по добыче высококачественного недорогого сырья, включая бокситы, медь, золото, железо и так далее.

Либерия и Сьерра-Леоне — это страны, обладающие такими богатыми природными ресурсами, как железная руда, алмаз и титан. И дескать эпидемия Эбола принесла Соединенным Штатам не только экономические, но и военные выгоды…

— На ваш вопрос приведу следующие данные. В разгар эпидемии Эбола осенью 2014 года США объявили о развертывании около 4000 морских пехотинцев по периметру эпицентра эпидемии лихорадки Эбола в Западной Африке под предлогом содействия в ускорении оказания экстренной медицинской помощи.

В своем выступлении президент США Барак Обама назвал развертывание 4000 военнослужащих в Западной Африке «наиболее важным международным откликом в истории центра по контролю и профилактике инфекционных заболеваний США», но не указал в точности, для совершения какой миссии они направились в Западную Африку.

Развертывание произошло в то время, когда, по мнению некоторых экспертов, армия США не обладала подготовкой по оказанию медицинской помощи в условиях эпидемии особо опасной инфекции.

По логике, если бы США хотели помочь улучшению ситуации с лихорадкой Эбола, то вместо 4000 военнослужащих, они должны были направить в Западную Африку 4000 медиков, работников здравоохранения и медицинского персонала.

По имеющимся у нас данным, эти военнослужащие до сих пор там.

— Вернемся к вирусу Марбург. Что ещё известно о нём?

— Согласно данным ВОЗ, летальность лихорадки, вызванной вирусом Марбург варьируется от 24 до 88%, но ее можно поднять посредством усиления вирулентности (степень способности данного инфекционного агента вызывать заболевание или гибель организма. — Ред.) вируса в лабораторных условиях.

Например, вирус Эбола, который вспыхнул в 2013—2014 годах, а потом в 2018 году, был на 60−70% вирулентнее, чем исходный вирус, который был впервые выделен в 1976 году.

Этого можно достигнуть только пассажами вируса (проведение патогенa через организм восприимчивого животного (или человека) с целью усиления вирулентности. — Ред.).

— Многие сейчас скажут, что Западная Африка от Армении далеко…

— Такие утверждения могли быть приняты во внимание в качестве фактора в прошлом веке, но не сейчас. Распространение патогенов в эпоху глобализации имеет механизмы, которые зачастую невозможно предсказать или смоделировать. Такие механизмы могут быть использованы в самых различных целях.

Так, например, ковид уже продемонстрировал, что необязательно владеть ядерным оружием, чтобы подчинить себе ту или иную страну. Ковид показал, как контролируя СМИ, медицину, фарминдустрию, профильные глобальные организации и группы ведущих ученых можно поставить на колени весь мир.

Как я говорил в своих прошлых интервью, Третья мировая война уже началась, и ее оружие — биологическое.

Что касается того, что Армения далеко от Западной Африки… Я бы не сказал. Согласно предсказаниям ВОЗ, любой крупный город Земли может превратиться в очаг эпидемии вируса Марбург всего через 36 часов после его вспышки где-либо.

Например, происходит утечка вируса из какой-нибудь лаборатории, a за этим следует вспышка болезни в городе, стране и мире. Кстати, с 2006 по 2016 гг.

из медико-биологических лабораторий, расположенных в США и подконтрольных США, но расположенных в других странах, было более 200 «утечек» в более чем 10 странах мира.

Читайте также:  Калгель - инструкция по применению, отзывы, аналоги и формы выпуска (гель стоматологический или мазь) лекарственного препарата обезболивающего для лечения болезненности десен при прорезывании зубов у детей

Как я уже не раз говорил, многие государственные медико-биологические лаборатории в Армении де-юре не подведомственны армянским уполномоченным органам, а де-факто все работы в них контролируются США. У нас официально их 12. Неофициальных еще больше, включая две засекреченные и одну закамуфлированную лабораторию.

В ситуации с биологической безопасностью, которая сложилась на территории бывшего СССР в течение последнего десятилетия, единственная страна, которая может что-то сделать, чтобы остановить это безумие — это Российская Федерация.

Причем делать уже должны не профильные специалисты, учение или эксперты, а военные, которые должны в ультимативной форме потребовать от правительств бывших советских республик прекратить медико-биологические исследования в рамках программы США по снижению биологических угроз и начать проводить совместные инспекции медико-биологических лабораторий на предмет исследований, противоречащих положениям Конвенции о запрещении разработки, производства и накопления запасов биологического и токсинного оружия и об их уничтожении.

Филовирусы — это… Что такое Филовирусы?

Филовирусы — семейство вирусов, относящихся к отряду Mononegavirales, входящему в вирусную группу V по Балтимору. Геном содержит одноцепочечную РНК отрицательной полярности.

Из всего отряда (-)оцРНК-вирусов филовирусы единственные поражают приматов. Известны два вида: вирус Эбола (Ebolavirus, выделено 5 подтипов)[2] и вирус Марбург (Marburgvirus). Оба вызывают вирусную геморрагическую лихорадку, характеризующуюся обильным кровотечением и нарушением свёртываемости крови, в большинстве случаев приводящую к смерти.

Содержание

  • 1 Описание
  • 2 История
  • 3 Источники
  • 4 См. также
  • 5 Примечания

Описание

РНК вируса содержит около 19000 нуклеотидов и кодирует 7 белков, 6 из которых служат для воспроизводства и жизнеобеспечения и один неструктурный секретируемый белок — гликопротеид, предположительно подавляющий образование антител, чем определяется высокая летальность и скорость протекания болезни.

Вирион (филовирусная частица) имеет характерную вытянутую цилиндрическую форму, может быть прямым, изогнутым, скрученным, иметь форму цифры «6» или буквы «U».

Длина вириона может очень сильно варьироваться, но диаметр в сечении постоянный и составляет примерно 80 нм. Воспроизводство происходит почкованием от инфицированной клетки.

Дочерний вирион состоит из вирусной цепочки РНК и белков, заключённых в липидную мембрану поражённой клетки (клеточная мембрана).

Изображение вируса Эбола полученное с помощью просвечивающей электронной микроскопии

При комнатной температуре филовирусы сохраняют вирулентность длительное время. Чувствительны к органическим растворителям и высокой температуре.

История

Семейство филовирусов было открыто в 1967 году, после заражения 31 человека вирусом Марбург в Марбурге (Германия) в процессе работы с тканями обезьян, ввезённых из Уганды [3]. Семь человек скончались от болезни.

Все последующие вспышки эпидемии наблюдались только на территории Африки южнее Сахары. Второй вид филовируса, вирус Эбола был выявлен во время вспышки эпидемии в Заире и северном Судане в 1976 году.

Вирус Эбола оказался очень летальным: смертность варьируется от 50 % до 90 % по данным эпидемий в Заире.

Природный резервуар обоих вирусов — зоонозный, что означает, что вирус приобретается человеком от животных. Несмотря на многочисленные попытки найти источник заражения, он так и не был найден. В настоящий момент, в качестве переносчика филовирусов подозреваются летучие мыши [4].

Механизм, благодаря которому филовирусы распространяются, остаётся до конца не выясненным. Пути передачи от животных к людям неизвестны. Передача от человека к человеку происходит через прямой контакт с жидкостями организма заражённого.

Источники

См. также

Примечания

Клиническая и патогенетическая характеристика геморрагической лихорадки Эбола

Филовирусы (Вирус Эбола и Вирусу Марбург) способны вызывать у человека и других приматов тяжелую геморрагическую .

лихорадку, для которой характерно неконтролируемое размножение вируса в организме, сопровождающееся широким спектром возможных синдромов, включающих лихорадку, слабость, диарею и тошноту, тяжелые поражения печени и нарушения коагуляционного гемостаза.

Наиболее тяжелые симптомы, включающие геморрагический синдром и гипотензивный шок, по всей видимости, являются следствием резкого выброса большого количества провоспалительных цитокинов.

Причинами массивных кровотечений помимо действия цитокинов, повышающих проницаемость стеиок кровеносных сосудов, может являться прямое цитопатическое действие филовирусных гликопротеинов на клетки эндотелия кровеносных сосудов, разрушение большого количества тромбоцитов, тяжелые повреждения печени и активация продукции тканевого фактора (procoagulant protein tissue factor) клетками системы моионуклеарных фагоцитов (СМФ).

Типичное течение геморрагической лихорадки Эбола длится от 14 до 21 суток. Развитие заболевания начинается с неспецифических гриппоподобных симптомов таких, как лихорадка, миалгкя и общее недомогание.

По мере прогрессирования инфекции у пациентов проявляются тяжелые кровотечения и нарушения коагуляционного гемостаза, включающие желудочно-кишечные кровотечения, а также сыпь и ряд гематологических сдвигов таких, как лимфопения и нейтрофилия.

После того, как ретикулоэндотелиальные клетки встречаются с вирусом, начинается выброс цитокинов, что может вносить вклад в чрезмерное развитие непротектнвных воспалительных реакций.

Развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания при лихорадке Эбола сопутствует наличие серьезных повреждений печени в сочетании с высокими показателями вирусемии.

На поздних стадиях заболевания вирус заражает практически все типы клеток, включая клетки сосудистого эндотелия, что приводят к нарушению целостности сосудов. На терминальных стадиях инфекции Эбола у пациентов, как правило, проявляются множественные диффузные кровотечения и гипотензивный шок, что во многих случаях приводят к летальному исходу (подробное описание патогенеза геморрагической лихорадки Эбола представлено в обзорах Colebunders, R et al., 2000, и Sanchez, A. et al., 2001 (Fields virology)).

Первичными мишенями для филовирусов являются дендритные клетки, моноциты и макрофага. На поздних стадиях болезни спектр клеточных мишеней филовирусов расширяется, и вирус обнаруживается практически во всех типах клеток, за исключением клеток лимфатического происхождения.

Рецепторы, используемые филовирусами для проникновения в клетки-мишени, не принадлежат к какому-либо одному типу и не являются специфичными для филовирусов — это Са2+- зависимые лектины (лектины С-типа), такие как DC-S1GN (также известный как CD209) (dendritic cell-), L-S1GN (также известный как CLEC4M) (liver/lymph node-specific ICAM-3- grabbing nonintegrin), асиалогликопротеиновый рецептор; liMGL (human macrophage C- type lectine specific for galactose/N-acetylgalactosamine), экспрессируемый на поверхности клеток моноцитарного ростка и дендритных клеток; триггерные рецепторы, относящиеся к классу TREM. Существуют типы клеток, не экспрессирующие лектины С- типа или TREM-рецепторы, и в то же время восприимчивые к филовирусной инфекции (например, эпителиальные и эндотелиальные клетки). По всей вероятности, данное явление объясняется тем, что такие экспрессируемые широким спектром клеток, молекулы, как гепарин-сульфан протеогликан (также известный как SDC2), и фолатный рецептор-а, принимают участие в рецептор-опосредованном проникновении вируса, что было продемонстрировано в некоторых экспериментальных работах.

Важную роль в патогенезе геморрагической лихорадки Эбола играет способность вируса избегать иммунного ответа хозяина или оказывать ингибирующее воздействие на некоторые его стадии.

Например, филовирусный белок VP35 предотвращает продукцию ИФН типа I (ИФН-а/р), a белок VP24 оказывает негативное влияние на способность как ИФН-а/р, так и ИФН-у, индуцировать противовирусное состояние клетки.

Инфекция Эбола приводит к нарушению функций дендритных клеток, являющихся ключевым звеном в развитии адаптивного иммунного ответа, а также к индукции апоптоза лимфоцитов в периферической крови и лимфотических узлах.

Существует данные, указывающие на возможные нарушения гуморального иммунного ответа при филовирусных инфекциях, приводящего к негативным эффектам, способствующим развитию геморрагического синдрома. В одной из работ описана концепция образования агрессивных аутоантител при инфекции Эбола.

По данным авторов сыворотка морских свинок, инфицированных Вирус Эбола, содержала антитела, способные образовывать нерастворимые комплексы.

Поскольку в иммуноферментном анализе антитела, содержащиеся в этой сыворотке, не проявляли сродства к Вирус Эбола, авторы предполагают, что этими антителами могут быть аутоантитела, способные связываться с клетками эндотелия кровеносных сосудов, вызывая их повреждение и запуск коагуляционного каскада.

Медиаторы иммунного ответа (цитокины, хемокини) также играют важную роль в патогенезе лихорадки Эбола. В ряде работ Игнатьева Г.М. и соавт. (1992; 1994; 1996) отражено участие ФИО и других медиаторов иммунного ответа в патогенезе филовирусных лихорадок.

Следствием выраженной активации данных медиаторов может быть развитие эндотоксичсского шока и увеличение экспрессии рецепторов адгезии на эндотелиальных клетках и лимфоцитах, способствующее развитию диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, нарушению проницаемости сосудов с развитием геморрагических проявлений.

Авторы также приводят данные об увеличении выживаемости зараженных Вирусу Марбург морских свинок при введении им веществ, способных ингибировать влияние ФНО.

ИФН-у, обнаруживаемый в больших концентрациях в плазме крови людей и приматов на поздних стадиях филовирусной инфекции, в большей степени играет негативную роль, поскольку вес регуляторные эффекты, оказываемые ИФН-у на CD8+ Т-лимфоциты должны следовать после начальной активацией этих клеток, в противном же случае, этот цитокин может индуцировать про-апоптотические эффекты, в результате которых Т-клетки в конечном итоге могут подвергаться элиминации.

Перед применением советов и рекомендаций, изложенных на сайте «Medical Insider», обязательно проконсультируйтесь с врачом!

Лихорадки Эбола и Марбург

Заболевание, вызываемое этими вирусами, отличается высокой заразностью, тяжелым течением и практически 100-процентной летальностью, поэтому относится к особо опасным инфекциям.

Первая вспышка болезни была зарегистрирована в немецком городе Марбург в 1967 году. В дальнейшем подобные случаи наблюдались в также в Заире (около реки Эбола, также давшей одно из названий инфекции), а также в ЮАР, Судане, Кении, Кот Д’Ивуаре.

Читайте также:  Патологическая резорбция зубов. Пульпит.

Источники заражения

Возбудителями данных лихорадок являются РНК-содержащие филовирусы, существенно отличающиеся от всех известных вирусов по ультраструктуре и антигенному составу. В крови вирусные частицы могут обнаруживаться до 12 недель после внедрения. Характерно распространение возбудителя по всему организму с током крови.

Источником инфекции и резервуаром вируса в природе во время всех зарегистрированных вспышек были африканские зеленые мартышки (Cercopitacus aethiops). Участие других животных в природных очагах не изучено. Заражение происходит при контакте с инфицированным приматом (во время охоты, при разделке туш).

Больной человек представляет опасность для окружающих — выделение вируса происходит с носовой слизью, мочой. Заразна также кровь, что особенно актуально для медицинских работников.

Данные вирусы рассматриваются в качестве биологического оружия, кроме того, на их базе возможно создание других, более мощных возбудителей, которые могут быть использованы в том числе и для биотеррористических целей.

Инкубационный период колеблется от 2 до 16 суток.

Что происходит?

Клинические картины лихорадок, вызванных вирусами Марбург и Эбола ничем между собой не различаются. Заболевание начинается остро, с быстрым повышением температуры тела до 39-40°С, часто с ознобом. С первых же дней развиваются признаки общей интоксикации: головная боль, слабость, разбитость, мышечные и суставные боли.

Через несколько дней присоединяются поражения желудочно-кишечного тракта в виде поноса, геморрагический синдром с кровотечениями различной локализации и интенсивности. Постепенно развивается обезвоживание, может нарушаться сознание.

У половины больных в первую неделю заболевания появляется кореподобная сыпь, захватывающая лицо, ладони и подошвы. Изредка наблюдается кожный зуд.

В тяжелых случаях смерть может наступать в период с 4-го по 27-ой день (чаще всего на 10-ый). Период выздоровления очень длительный, с сохранением астенизации, головной и мышечных болей, неприятных ощущений в горле, возможно выпадение волос.

Диагностика и лечение

Диагностика затруднительна. Необходимо учитывать клинические, эпидемиологические и лабораторные данные. Проводятся специальные исследования для обнаружения непосредственно вируса — только после этого может быть выставлен окончательный диагноз.

Лечение больных проводится в специальных помещениях при строгом соблюдении всех мер предосторожности, с изоляцией больных и проведением профилактических мероприятий среди контактных лиц. Терапия сводится к поддержанию жизненно важных функций, а также устранению симптомов заболевания — в основном это борьба с интоксикацией, обезвоживанием и геморрагическим синдромом.

  • Mantlo EK., Paessler S., Seregin A., Mitchell A. Luminore CopperTouch™ surface coating effectively inactivates SARS-CoV-2, Ebola and Marburg in vitro. // Antimicrob Agents Chemother — 2021 — Vol — NNULL — p.; PMID:33903111
  • Imre G., Krähling V., Eichler M., Trautmann S., Ferreirós N., Aman MJ., Kashanchi F., Rajalingam K., Pöhlmann S., Becker S., Meyer Zu Heringdorf D., Pfeilschifter J. The sphingosine kinase 1 activator, K6PC-5, attenuates Ebola virus infection. // iScience — 2021 — Vol24 — N4 — p.102266; PMID:33817572
  • Swathi K., Nikitha B., Chandrakala B., Lakshmanadevi K., Malleswari M. Repurposing antiviral drugs on recently emerged viral infections: A review article. // Mater Today Proc — 2021 — Vol — NNULL — p.; PMID:33816131
  • Hermida Lorenzo RJ., Cadar D., Koundouno FR., Juste J., Bialonski A., Baum H., García-Mudarra JL., Hakamaki H., Bencsik A., Nelson EV., Carroll MW., Magassouba N., Günther S., Schmidt-Chanasit J., Muñoz Fontela C., Escudero-Pérez B. Metagenomic Snapshots of Viral Components in Guinean Bats. // Microorganisms — 2021 — Vol9 — N3 — p.; PMID:33803988
  • Puhl AC., Fritch EJ., Lane TR., Tse LV., Yount BL., Sacramento CQ., Fintelman-Rodrigues N., Tavella TA., Maranhão Costa FT., Weston S., Logue J., Frieman M., Premkumar L., Pearce KH., Hurst BL., Andrade CH., Levi JA., Johnson NJ., Kisthardt SC., Scholle F., Souza TML., Moorman NJ., Baric RS., Madrid PB., Ekins S. Repurposing the Ebola and Marburg Virus Inhibitors Tilorone, Quinacrine, and Pyronaridine: In Vitro Activity against SARS-CoV-2 and Potential Mechanisms. // ACS Omega — 2021 — Vol6 — N11 — p.7454-7468; PMID:33778258
  • Cross RW., Bornholdt ZA., Prasad AN., Borisevich V., Agans KN., Deer DJ., Abelson DM., Kim DH., Shestowsky WS., Campbell LA., Bunyan E., Geisbert JB., Fenton KA., Zeitlin L., Porter DP., Geisbert TW. Combination therapy protects macaques against advanced Marburg virus disease. // Nat Commun — 2021 — Vol12 — N1 — p.1891; PMID:33767178
  • Haverkamp C., Liu C., Schneller SW. Enantiomeric 4'-truncated 6'-fluoro-3-deazaneplanocin and its 3-bromo derivative: Synthesis and antiviral properties, including Ebola and Marburg. // Bioorg Med Chem Lett — 2021 — Vol41 — NNULL — p.127985; PMID:33766766
  • Wang LL., Palermo N., Estrada L., Thompson C., Patten JJ., Anantpadma M., Davey RA., Xiang SH. Identification of filovirus entry inhibitors targeting the endosomal receptor NPC1 binding site. // Antiviral Res — 2021 — Vol189 — NNULL — p.105059; PMID:33705865
  • McEntire CRS., Song KW., McInnis RP., Rhee JY., Young M., Williams E., Wibecan LL., Nolan N., Nagy AM., Gluckstein J., Mukerji SS., Mateen FJ. Neurologic Manifestations of the World Health Organization's List of Pandemic and Epidemic Diseases. // Front Neurol — 2021 — Vol12 — NNULL — p.634827; PMID:33692745
  • Jiang J., Ramos SJ., Bangalore P., Elwood D., Cashman KA., Kudchodkar SB., Schultheis K., Pugh H., Walters J., Tur J., Yan J., Patel A., Muthumani K., Schmaljohn CS., Weiner DB., Humeau LM., Broderick KE. Multivalent DNA Vaccines as A Strategy to Combat Multiple Concurrent Epidemics: Mosquito-Borne and Hemorrhagic Fever Viruses. // Viruses — 2021 — Vol13 — N3 — p.; PMID:33673603

В ниох со ран разрабатывают лекарство против вируса эбола и других опасных вирусов

Три года назад на весь мир прогремела новость о распространении практически неизлечимой лихорадки Эбола. Сейчас о ней говорят реже, однако лекарства против болезни до сих пор не существует.

Поэтому создание препаратов для борьбы с вирусом по-прежнему актуально — этим занимаются в Новосибирском институте органической химии имени Н.Н.

Ворожцова СО РАН совместно с Государственным научным центром вирусологии и биотехнологии «Вектор», сообщает издание «Наука в Сибири».

Филовирусы Марбург и Эбола обычно изучаются параллельно — из-за практически идентичной структуры. Оба вызывают высокую смертность, передаются через жидкости организма, и против них нет зарегистрированных лекарств. Во всех случаях симптомы проявляются не сразу (примерно через 7—10 дней), и всё это время человек ничего не подозревает, заражая других.

Против данных микроорганизмов уже существует вакцина: препарат на основе антигенов либо ослабленных частей вируса.

Однако это не лекарство, а профилактика: даже если вакцинация была своевременно проведена, она не всегда помогает.

Для действенной борьбы с заболеванием ученые из НИОХ СО РАН планируют использовать ингибиторы — вещества, блокирующие ту или иную стадию жизненного цикла патогенного организма. 

Обычно ингибитор встраивается в вирус или связывается, например, с его жизненно важными белками. У патогенного организма всё работает как часы: малейшее вмешательство может привести к нарушению работы и вызвать гибель. На разработку новых эффективных противовирусных препаратов с более широким спектром активности был выделен грант РНФ.

«Когда вирус попадает в организм, то проходит там несколько стадий: прикрепление к клетке хозяина, проникновение, размножение и выход к другой клетке, — рассказывает научный сотрудник НИОХ СО РАН кандидат химических наук Анастасия Соколова. — Мы не нацелены на конкретную стадию: главное — уничтожить вирус».

 Для создания ингибиторов ученые выбрали два вещества: камфору и борнеол. Первая в чистом виде не проявляет противовирусных свойств, но если в нее что-то добавить, внося изменения в структуру, можно получить много соединений против различных заболеваний. Ранее уже было подтверждено: производные камфоры и борнеола проявляют выраженную противовирусную активность в отношении гриппа.

Недавно сибирские исследователи провели эксперименты, показавшие, что соединения на основе камфоры ингибируют вирус Марбург на псевдовирусных системах (основанных на рекомбинантных вирусных частицах, которые физиологически практически идентичны природным, но биологически безопасны). Схожесть с Эболой позволяет предположить высокую вероятность победы над обоими микроорганизмами.

 «Пока проведены эксперименты только на псевдовирусных системах, содержащих поверхностные гликопротеиды (сложные белки), ответственные за вход вируса в клетку, — поясняет исследовательница. — Такой подход более безопасен, и если соединение ингибирует данную систему, есть предпосылки к победе над болезнетворным агентом». 

Для того чтобы производить эксперименты непосредственно с вирусами Марбург и Эбола, нужна лаборатория самого высокого класса биобезопасности BSL-4 (Biosafety level): в России такая есть лишь в новосибирском в Государственном научном центре вирусологии и биотехнологии «Вектор».

Подобные исследования являются очень дорогостоящими, так что только самые перспективные соединения проверяют на реальных вирусах. Для этого ученые вначале синтезируют библиотеки — структурно схожие соединения на основе борнеола или других реагентов.

После данные вещества передаются на биологические исследования, а на их основе выделяются потенциальные ингибиторы, которые могут отправить «сражаться» с настоящим вирусом.

Читайте также:  Видео как делать инсулин в шприц ручке. Посмотреть видео как делать инсулин в шприц ручке.

«Сложно ответить, как именно данные соединения борются с вирусом, ведь исследования только начались, — добавляет Анастасия Соколова.

— Чтобы более-менее понять механизм действия препарата против гриппа, у нас ушло около пяти лет. Здесь мы работаем всего год, и пока задача — подтвердить эффективность соединений.

На клетках это сделать уже удалось, а на морских свинках — еще нет, так что о клинических испытаниях говорить рано». 

Еще одна немаловажная польза такого исследования — предотвращение возможных биотеррористических атак: преднамеренного использования вирусов или бактерий в качестве средства, вызывающего массовые заболевания.

Так, после завершения программы глобальной ликвидации оспы на Земле и отмены вакцинации в 1980 году более половины людей не имеет иммунитета против ортопоксвирусных инфекций. В 1972 году была подписана Конвенция о биологическом оружии, которая запрещала производство и накопление биологического оружия, однако риск биотеррористических атак существует до сих пор.

Сотрудничество с Лёвенским университетом в Бельгии даст специалистам из НИОХ СО РАН возможность провести более масштабные исследования эффективности данных соединений.

В рамках проекта кроме филовирусов Марбург и Эбола планируется проверить библиотеку сибирских ученых на ингибирование так называемых флавивирусов — желтой лихорадки, лихорадки Западного Нила.

Между собой они отличаются строением и набором белков, что важно, так как именно с ними связываются ингибиторы. Также совместно с ГНЦ ВБ «Вектор» будут проведены испытания ингибиторов на вирусе натуральной оспы.

«С низкомолекулярными (весом меньше 1 000 г/моль) ингибиторами в нашей стране и даже мире ученые работают достаточно редко, что опять же связано с недостатком необходимых лабораторий, — заключает исследовательница. — Также камфора и борнеол — сравнительно недорогое и нетоксичное природное сырье: данные вещества давно используются в косметике и парфюмерии».

Филовирусы: общие сведения

Название семейства происходит от лат. filum — нить, что отражает
морфологию вирионов ( рис. 2.18 ). Вместе с семействами Bornaviridae , Paramyxoviridae и Rhabdoviridae семейство Filoviridae формирует порядок Mononegavirales и включает два рода: Marburgvirus и Ebolavirus , названные в соответствие с наименованиями своих прототипных вирусов.

Филовирусы имеют форму нитей диаметром 80-100 нм. Нуклеокапсид обладает
спиральной симметрией, внешняя оболочка образуется из липидов клеточной
мембраны клетки- хозяина. Геном представлен линейной минус-цепью РНК,
содержит около 19000 нуклеотидов и кодирует 7 белков.

Поверхностный
гликопротеид (GP) образует шиловидные отростки внешней оболочки, способствующие
проникновению вируса в клетку. Высокий уровень гликозилирования
гликопротеида — по-видимому, одна из причин низкого содержания
нейтрализующих антител в сыворотке больных.

Два белка матрикса — VP40 и VP24 — участвуют в отпочковывании и раздевании
вируса. Капсид образован главным структурным белком — нуклеопротеидом (NP) и малым структурным белком — VP30. Шестым белком является
РНК-полимераза (как и у остальных вирусов, содержащих минус- цепь РНК).

В клетках вирус Эбола и вирус Марбург продуцируют седьмой, неструктурный секретируемый белок — гликопротеид,
предположительно участвующий в нарушении иммунного ответа.

Природный резервуар филовирусов, вызывающих у людей тяжелые (вплоть до
смертельного исхода) геморрагические лихорадки , до сих пор окончательно не установлен. Летальность, вызываемая вирусом Марбург , достигает 25-70%, а вирусом Эбола — 50-90%. Распространение вируса происходит воздушно-капельным и
контактным путем, особенно при контактах с кровью и выделениями больных.

В
лабораторных условиях основным источником заражения являются
контаминированные режуще-колющие инструменты. Вирусы Марбург и Эбола отличаются устойчивостью, при комнатной температуре они сохраняют
вирулентность длительное время. Инактивировать их можно путем нагревания до
60*С в течение 30 мин и с помощью органических растворителей.

Для работы с этими вирусами необходим высший (4-й) уровень биологической
защиты. 

Вирусы Марбург и вирус Эбола отличаются устойчивостью, при комнатной температуре они сохраняют
вирулентность длительное время. Инактивировать их можно путем нагревания до
60*С в течение 30 мин и с помощью органических растворителей

Первые случаи заболеваний, вызываемых вирусом Марбург, возникли в Германии
и Югославии (1967г.) в связи с завозом из Уганды зеленых мартышек (Cercopithecus aethiops) без клинических проявлений инфекции. В 1975г.

небольшая эпидемическая
вспышка лихорадки Марбург возникла в 1975г. в Южно-Африканской Республике и в Зимбабве. Отдельные
случаи заболевания были зарегистрированы в Кении в 1980 и 1987гг.

Крупнейшая эпидемическая вспышка лихорадка Марбург (более 100 эпизодов)
имела место в 1988г. на севере Конго.

Первые случаи заболевания, вызываемого вирусом Эбола ( лихорадка Эбола ), были описаны в Заире (1976) и Судане (1976, 1979гг). В 1994г. крупная
эпидемическая вспышка (245 погибших из 346 заболевших) произошла в Конго. В
период 1994-1997 гг. серия локальных эпидемических вспышек прокатилась по
Габону.

Вирус Эбола вызывает заболевание со смертельным исходом у высших
приматов. Так, в 1994 г. в Кот-д'Ивуар (Западная Африка) произошло
заражение человека при контакте с трупом шимпанзе, а в 2002-2003 гг.
лихорадка Эбола стала причиной смерти около 5000 горилл в Заире. Менее
патогенный представитель рода Ebolavirus — вирус Рестон — был выделен в 1989-1990 гг.

от яванских макак (Macaca fascicularis) , завезенных в США с Филиппин.

Вирион филовирусов снабжен липидной оболочкой и имеет форму закрученных
нитей ( рис. 2.18 , А, Б) длиной 600-800 нм и толщиной порядка 50 нм ( рис. 2.18 , В).

Осевую часть вириона занимает нуклеокапсид , представляющий собой комплекс вирусной РНК и 4 структурных белков: NP (78-83 кДа; нуклеопротеид), VP30 (29-32 кДа; кофактор вирусной полимеразы), VP35 (31-39 кДа; фосфорилированный белок) и L-белка (252-267 кДа; вирусная РНК-зависимая РНК-полимераза).

Еще 3 структурных
белка тесно ассоциированы с поверхностной мембраной: VP24 (28-29 кДа) и VP40 (31-35 кДа) расположены с внутренней стороны оболочки и играют роль
матриксных белков, а GP -комплекс (74-75 кДа; поверхностный гликопротеид) образует внешние шипы
вириона ( рис. 2.18 , Г).

GP-комплекс состоит из двух субъединиц: большой N-концевой GP1 (гидрофильной) и малой С-концевой GP2 (гидрофобной, трансмембранной), которые ковалентно связаны дисульфидными
мостиками.

Масса вириона около 382 МДа; s20W=1,40S; плавучая плотность в градиенте
CsCl — 1,32 г/см3, в градиенте тартрата калия — 1,14 г/см3.

Геном филовирусов представлен одноцепочечной РНК негативной полярности длиной около 19000 н.о., точнее — 18875 н.о. у вируса Судан (Ebolavirus) и 18959 у вируса Заир (Ebolavirus) .

вРНК некэпирована и неполиаденилирована. вРНК фланкирована
консервативными некодирующими областями: так называемой лидерной — на 3'-,
трейлерной — на 5'-конце.

Порядок расположения генов:
3'-лидер-NP-VP35-VP40-GP-VP30-VP24-L-трейлер-5'.

Клетками-мишенями филовирусов являются клетки миелоидного ряда: моноциты / макрофаги , дендритные клетки , гепатоциты и эндотелиальные клетки , содержащие на своей поверхности специфические лектины — DC-SIGN , L-SIGN , hMGL , FR-альфа , с которыми связывается субъединица GP1 , активирует трансмембранную субъединицу GP2 , и вирион проникает в клетку в эндосомах с низким значением рН. Затем происходит слияние мембран вириона и
эндосомы, нуклеокапсид высвобождается в цитоплазму клетки. Репликация
филовирусов протекает в цитоплазме инфицированной клетки.

Вирусный геном содержит 7 открытых рамок считывания — по одной на каждый ген, которые имеют консервативные сигналы инициации
и терминации транскрипции с консенсусами 3'-CUNCNUNUAAUU-5' и
3'-UAAUUCUUUUU(U)-5' соответственно.

В составе регуляторных
последовательностей, фланкирующих гены, содержится высококонсервативный
пентамер 3'-UAAUU-5', по которому последовательности генов могут
перекрываться: у представителей рода Ebolavirus такое перекрытие имеет место в трех местах: между VP35 и VP40 , GP и VP30 , VP24 и L ; у представителей рода Marburgvirus имеется лишь одно перекрытие генов — между VP30 и VP24 . Все вирусные мРНК 5'- кэпированы и З'- полиаденилированы . Матричная РНК GP имеет особенность: полноразмерный GP транслируется с мРНК, получаемой в
результате транскрипционного редактирования соответствующего гена —
вирусная полимераза вносит «лишний» остаток аденина при синтезе
последовательности, комплементарной полиуридиновому фрагменту, в результате
сдвига рамки считывания. В 80% случаев редактирования не происходит, а
получаемые мРНК служат матрицей для синтеза секретируемого sGP. Белковые
продукты генов GP и NP синтезируются на рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума , остальные вирусные белки — на свободных рибосомах. Первичный продукт трансляции гена GP (preGP; 676 а.о.) подвергается многоступенчатой
посттрансляционной модификации: отщепление сигнального пептида,
N-гликозилирование (включая созревание N-гликанов в цистернах аппарата Гольджи ), ацилирование, О-гликозилирование, протеолитическое расщепление до GP1 и
GP2 фуриновой протеазой; VP30 подвергаются О-гликозилированию, NP —
фосфорилированию и О-гликозилированию. Синтез дочерних вРНК осуществляется
белковым комплексом L, NP и VP30 и начинается с синтеза полноразмерной
плюс-цепи, комплементарной вРНК, которая служит матрицей для синтеза
дочерних вирусных геномов. Сборка вирионов филовирусов происходит на
плазматической мембране инфицированной клетки.

==========

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector