Задачи современной иммунологии. Частная иммунология. Вакцинология. Трансплантационная иммунология. Иммуноонкология. Иммунопатология. Аллергология.

Вследствие постоянной изменчивости окружающих нас вирусов, бактерий и других микроорганизмов, человек становится более уязвим по отношению к заболеваниям. Его иммунная система не может самостоятельно противостоять постоянной угрозе, вот почему пациенту необходима консультация врача-иммунолога.

Иммунология представляет собой отдельную науку, которая изучает реакции человеческого организма на антигены. Иммунология стремительно развивается и постоянно совершенствуется, поэтому врачи-иммунологи высокой квалификации чаще других своих коллег, специализирующихся в других отраслях медицины, должны обучаться и повышать свой профессиональный уровень.

Характеристика работы иммунолога

• Иммунолог – это врач, направленностью деятельности которого является лечение заболеваний иммунной системы человека, а также проведение профилактических мероприятий относительно заболеваний и патологий иммунной системы, с целью минимизировать последствия иммунологических проблем и их влияние на работу других важнейших органов и систем пациента.
• Профилактическая иммунизация является не только медицинской, но и социально полезной задачей врачей-иммунологов, которая включает своевременность вакцинации и предупреждение осложнений в поствакцинальном периоде.
• Поскольку иммунная система принимает активное участие в работе абсолютно всех органов и систем человеческого организма, иммунолог должен очень квалифицированно оценивать влияние иммунных проблем на протекание различных процессов.
• Иммунологи также работают в исследовательских центрах, исследуют изменчивость заболеваний и разрабатывают новейшие эффективные вакцины.

1. Основные разделы иммунологии как науки, классифицируются на отдельные специализированные направления.

2. Общая иммунология, которая рассматривает молекулярное строение иммунных клеток человека, патологическая иммунология или иммунопатология, которая рассматривает нарушения работы иммунной системы отдельно взятого пациента, инфекционная, неинфекционная иммунология.
3. Также перечень включает иммунохимию, аллергологическую иммунологию, которая занимается изучением, предупреждением и устранением аллергических реакций.
4. Трансплантационная иммунология рассматривает иммунологические аспекты трансплантации органов, радиационная иммунология – восстановление иммунитета после облучения, эмбриоиммунология направлена на определение совместимости плода и матери.
5. Отдельной выделяется детская иммунология, задачей которой является изучение развития иммунитета у детей, их своевременная иммунизация и определение специфических методов лечения маленьких пациентов.
6. Еще одной глобальной ролью иммунологов в современной медицине является прямое участие в разработках вакцин против тяжелых инфекционных болезней.

Симптомы и заболевания

Консультация иммунолога необходима, если другие врачи при наличии тяжелой симптоматики затрудняются в постановке диагноза.

В таких случаях именно иммунологи способны внести ясность в картину течения болезни, помочь определить основное заболевание и назначить сопутствующее лечение для восстановления иммунных функций.

Среди основных симптомов, при которых пациент должен пройти осмотр у иммунолога, значатся:

• длительная бессимптомная субфебрильная температура;
• высокая утомляемость организма и синдром хронической усталости;
• проблемы со сном разного характера – бессонница, сонливость;
• частые и длительные простуды – более 5 в течение 1 года;
• регулярное возникновение герпеса;
• частые и длительные гнойные процессы в носоглотке;
• проблемы с желудочно-кишечным трактом.

Врач-иммунолог лечит очень широкий спектр заболеваний, поскольку иммунные нарушения сказываются на работе всего организма. Очень часто при недомогании и плохом самочувствии пациент обращается к терапевту, который направляет его к иммунологу.

К основным группам болезней его компетенции относятся следующие:

• хронические болезни, связанные с вторичным иммунодефицитом;
• инфекции на фоне СПИДа и гепатитов;
• рецидивирующие гнойные заболевания, например, пиодермия;
• рецидивирующие грибковые болезни;
• доброкачественные новообразования, с высоким риском их трансформации в злокачественную форму;
• разнообразные аллергические заболевания;
• аллергии на укусы насекомых;
• заболевания, с неустановленной этиологией.

Иммунолог лечит непосредственно иммунную систему. После обращения к врачу-иммунологу пациент часто получает направление на сдачу разнообразных анализов, с помощью которых специалист сможет определить то или иное заболевание иммунной системы.

Заболевания, требующие лечения у иммунолога либо у аллерголога-иммунолога, могут быть следующими:

• сезонные аллергии в виде ринитов и конъюнктивитов, вызываемые пыльцой растений, которая является активным аллергеном у чувствительных лиц;
• круглогодичные риниты и конъюнктивиты аллергического характера, вызываемые домашней пылью, клещами, животными, книжной пылью;
• бронхиальная астма;
• сочетание бронхиальной астмы с полипозным риносинуситом и непереносимостью анальгетиков – так называемая, астматическая триада;
• острая крапивница, склонная к рецидивам, отек Квинке;
• пищевые аллергические реакции и непереносимости;
• холодовая аллергия;
• хронический зуд кожи;
• различные проявления реакций на принятые медикаментозные препараты;
• реакции на укусы насекомых;
• нейродермит или атопический дерматит, хроническая экзема, себорея;
• контактный аллергический дерматит;
• токсические реакции на аллергическом фоне;
• реакция на введение вакцин против различных заболеваний;
• хронический кашель и длительные приступы удушья;
• частые рецидивы ОРВИ, ОРЗ и прочих бактериально-вирусных инфекций;
• хронические гнойничковые заболевания кожных покровов с частыми рецидивами – ячмень, фурункулы, угри и другие;
• дисбактериозы кишечника, слизистой рта, половых органов – афтозный стоматит с рецидивами, кольпит, синдром раздраженного кишечника и другие;
• хронический обструктивный бронхит;
• хронические болезни ЛОР-органов с рецидивами;
• герпесвирусные инфекции с рецидивами;
• возникновение вторичного иммунодефицита при перенесенных гепатитах В и С, красном плоском лишае, псориазе, урогенитальном папилломатозе и других хронических инфекционно-воспалительных болезнях;
• лимфадениты либо лимфаденопатии неустановленной этиологии;
• лихорадка невыясненного характера;
• синдром хронической усталости.

Методы диагностики болезней иммунологами

• Арсенал иммунологов включает ряд сложных высокорезультативных биохимических и молекулярных исследований.
• Выполняются подобные анализы в специализированных лабораториях, все они подразделяются на группы – ревматоидные исследования, аутоиммунные исследования, показатели общего иммунитета, диагностирование целиакии или антифосфолипидного синдрома.
• Кроме того, обязательно необходимо принести на прием к иммунологу результаты общего анализа крови, кала и мочи.
• Итак, все анализы назначаются иммунологом для постановки точного диагноза.
• С этой же целью врачом могут применяться различные методики диагностики болезней:

• тесты на подверженность всевозможным аллергенам – растительной пыльце, бытовым аллергенам, пищевым аллергенам и другим;
• проведение исследований иммунного статуса;
• исследования статуса интерферона в организме;
• цитологические методы – соскобы с миндалин, языка, слуховых ходов для выявления бактерий и грибков, являющихся причиной заболевания;
• проведение анализа кала на дисбактериоз кишечника;
• бакпосев крови на предмет стерильности;
• посевы с конъюнктивы, из зева, ушей и носа;
• серологические и молекулярно-биологические исследования;
• диагностика различных видов аллергии;
• выявление изменений в количестве сердечных сокращений, показателях пульса, артериального давления.

Также врачи-иммунологи проводят общий физикальный осмотр пациента, включающий перкуссию, пальпацию, аускультацию, а также ультразвуковые исследования, рентгенологические показания, данные электрокардиографии, результаты биопсии тканей и многое другое.

Рекомендации иммунологов

Пассивный образ жизни и неблагоприятная экологическая ситуация, оказывают существенное влияние на состояние иммунной системы человека.

Врачи фиксируют снижение иммунитета практически во всех возрастных группах населения.

Это явление может носить как сезонный, так и постоянный характер, благодаря некачественному питанию, постоянным стрессовым ситуациям, ограниченной физической активности, недосыпаниям, переутомлениям, неблагоприятным условиям труда и отдыха.

Для повышения иммунитета и профилактики всевозможных болезней нужно тщательно планировать собственный жизненный ритм, больше гулять на свежем воздухе, не поддаваться стрессам, правильно питаться, спать достаточное количество времени и заниматься спортом.

Все это является лучшей профилактикой иммунологических катаклизмов любого организма.

Перед самостоятельными попытками повысить собственный иммунитет путем приема всевозможных иммуностимуляторов и поливитаминов, необходимо получить консультацию врача-иммунолога.

Самостоятельная медикаментозная профилактика не всегда отражает реальные потребностям организма.

Особенно явно это ощущается в случаях уже существующего угнетения иммунной системы, когда самолечение не только может стать неэффективным, но и способно кардинально осложнить ход заболевания.

Важнейшим пунктом в деятельности иммунологов является вакцинация населения от различных инфекций. Врачи должны, кроме своей основной работы, еще и развенчивать многочисленные мифы о том, что прививки смертельно опасны, и убеждать прививаться и взрослых, и детей.

При здоровом организме вакцина не несет в себе угрозы, а вот отказ от нее при возникновении неблагоприятной эпидемиологической ситуации может стоить человеку здоровья и даже жизни.

Особенно важно уберечь от иммунологических проблем детей с неокрепшими организмами, неспособными противодействовать болезнетворным факторам из вне.

Таким образом, иммунолог – важнейший специалист современной медицинской науки, имеющий многопрофильный тип работы и способный лечить практически все органы и системы организма человека. Ослабление иммунной системы приводит к общему ухудшению состояния здоровья, что является ведущей причиной обратиться за консультацией к иммунологу.

Автор статьи:

Извозчикова Нина Владиславовна

1. Специальность: инфекционист, гастроэнтеролог, пульмонолог.
2. Общий стаж: 35 лет.
3. Образование: 1975-1982, 1ММИ, сан-гиг, высшая квалификация, врач-инфекционист.

Иммунотерапия в онкологии

Развитие основных методов — хирургического удаления опухоли, химиотерапии и лучевой терапии — определяет успех в лечении ряда онкологических заболеваний, но значительная часть онкологии остается проблемой, требующей новых подходов.

Одним из перспективных направлений, за последние два десятилетия все больше проникающих в онкологическую клинику, является иммунотерапия рака.

Внедрению в практику новых методов лечения предшествовало бурное развитие относительно новой фундаментальной науки — онкоиммунологии (cancer immunology).

 История направления

Александр Мелешко, заведующий лабораторией генетических биотехнологий РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, кандидат биол. наук.Новое направление начиналось со стихийных клинических экспериментов. Еще в 19-м веке два немецких врача Вильгельм Буш и Фридрих Фелейзен независимо друг от друга заметили регресс опухолей у онкологических больных после случайного заражения рожей и определили Streptococcus pyogenes как возбудителя рожи.

В 1891 году американский хирург Уильям Коли начал длительное исследование, выполняя инъекции термоинактивированных бактерий (токсинов Коли) пациентам с неоперабельным раком и наблюдая развитие болезни. Было пролечено более 1000 пациентов, главным образом с саркомами, и обнаружен хороший ответ вплоть до регрессии опухоли у части из них.

Неспособность удовлетворить требования «хорошей медицинской практики», этические проблемы и другие требования созданных в начале 20-го века регуляторных агентств ограничили применение токсинов Коли, а появление химиотерапии и лучевой терапии окончательно вытеснило их из клиники.

Как в предшествующий период, так и в настоящее время многие онкологи были и остаются весьма скептично настроенными в отношении иммунотерапии. Даже Фрэнк Бернет, автор теории «иммунного надзора» над опухолью, опубликованной в 1967 году, предсказавший вероятность иммунотерапии рака, не был уверен в возможности ее клинического использования («There is little ground for optimism about cancer»).

Действительно, свидетельства активной иммунной защиты от сформированной опухоли исключительно редки. С другой стороны, разрушительную силу иммунной системы хорошо демонстрирует трансплантология: быстрое отторжение аллогенного трансплантата обусловлено исключительно иммунными механизмами.

• Постепенное накопление экспериментальных данных, развитие иммунологии доказывает теорию «иммунного надзора», а также объясняет неудачу иммунологической защиты при формировании опухоли и открывает огромные возможности для медицины.
• В настоящее время иммунотерапия проходит период становления: известно множество провалов и неудач, есть несколько успешных и даже сенсационных примеров, но большая часть технологий все еще находится на уровнях доклинических и клинических испытаний.
• Мы рассмотрим основные типы иммунотерапии, которые используются в клинике в настоящее время. 

Пассивная иммунотерапия моноклональными антителами

Препараты моноклональных (таргетных) антител первыми были зарегистрированы для клинического применения и наиболее широко вошли в стандарты лечения, поэтому наиболее часто под иммунотерапией рака понимают именно их. С точки зрения иммунолога, антитела относятся скорее к таргетной терапии, чем к истинной иммунотерапии.

В 1997 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) утвердило первый препарат — ритуксимаб (мабтера, ритуксан) для лечения В-клеточных лейкозов и лимфом, что стало существенным прорывом в онкологии. Сейчас зарегистрировано более сотни антител. В Беларуси, например, для лечения карцином применяются трастузумаб, пертузумаб, цетуксимаб и ряд других.

Производство антител было расширено на их производные, иммунотоксины, включающие токсичное вещество или радиоактивный изотоп, присоединенные к антителу, для их адресного накопления в опухоли, например, брентуксимаб ведотин — антитело к CD30, соединенное с токсином MMAE. В целом подход таргетов приближается к пределу своей эффективности, ограниченной рядом недостатков.

Антитела — ингибиторы иммунологического чекпоинта 

Иммунологические контрольные точки (ИКТ, англ. Immunological checkpoints) — общее название рецепторов лимфоцитов, подавляющих иммунный ответ на его поздней стадии, т. е.

выполняющих нормальные регуляторные функции. Повышение экспрессии ИКТ на лимфоцитах ведет к «фенотипу истощения», анергии и гибели клеток от апоптоза.

Известен ряд таких рецепторов: CTLA-4, PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, B7/H3 и другие.

Оказалось, что моноклональные антитела, блокирующие эти рецепторы или их лиганды, снимают ингибирование и могут активировать незаметный прежде противоопухолевый иммунный ответ.

За это открытие ученые Джеймс Эллисон из США и Тасуку Хондзе из Японии получили в 2018 году Нобелевскую премию.

Из первых зарегистрированных антител этого ряда — ипилимумаб, блокатор CTLA-4, пембролизумаб и ниволумаб — ингибиторы PD-1.

Блокаторы других рецепторов находятся на этапах испытаний и регистрации. Они показали неожиданно хороший результат в лечении ряда злокачественных опухолей, например, ниволумаб выводит в ремиссию 87 % пациентов с лимфомой Ходжкина.

Для других опухолей процент клинического ответа ниже, но позволяет достичь успеха с рядом химиорезистентных опухолей. Это связано с тем, что такие лекарства не поражают и вообще не связывают опухоль, а снимают блокаду с противоопухолевого иммунитета в том случае, когда он есть — такие опухоли называют «горячие». «Холодные» опухоли требуют дополнительной иммунотерапии до использования ИКТ.

Противоопухолевые вакцины

Об этом виде иммунотерапии уже была наша публикация в «МВ» (№ 12 от 25 марта) — статья «Вакцинотерапия химиорезистентных опухолей».

Это самый разнообразный подход, включающий множество вариантов по составу вакцины и способу введения.

Первой и единственной на сегодняшний день истинной противоопухолевой вакциной является Sipuleucel-T против рака простаты, утвержденная FDA в 2010 году.

Несколько сотен вакцин находятся на разных стадиях клинических испытаний. Общей особенностью вакцин является их высокий профилактический (в данном случае — противорецидивный) потенциал и относительно низкий терапевтический, хотя стали известны способы их усиления, в том числе путем комбинации с другими видами иммунотерапии.

Клеточная иммунотерапия

Один из первых подходов иммунотерапии, который приобрел новые перспективы в связи с развитием технологий. Сюда можно отнести и ex vivo вакцины на основе дендритных клеток, но чаще всего подразумевается терапия с использованием натуральных киллерных клеток (NK) и лимфоцитов, обладающих прямой противоопухолевой активностью.

Один из подходов клеточной терапии — инфузия ex vivo экспансированных NK-клеток — в течение нескольких лет развивается в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии.

Наибольшей сложностью метода являются особые условия культивирования NK-клеток — пациента вместе со специальной линией фидерных клеток, обеспечивающих многократный прирост и сильную активацию NK-клеток, достаточную для эффективной терапевтической дозы. Данный подход хорошо применим и используется для лечения миелоидного лейкоза, позволяет достигать клинического ответа без высокой токсичности.

Клеточные и молекулярно-биологические меха­низмы иммунотера­пии рака.

CAR-T-терапия

Самым перспективным вариантом клеточной терапии является получение лимфоцитов, генетически модифицированных для приобретения ими химерного антигенного рецептора, распознающего мишень на поверхности опухолевых клеток, — так называемая CAR-T-терапия. Это самая сенсационная иммунотерапия рака: первые испытания показали вплоть до 90 % ответа у пациента с рецидивом рефрактерного лимфобластного лейкоза, причем половина пациентов полностью излечивается от этого неизлечимого иначе заболевания.

Первый аутологичный клеточный продукт был зарегистрирован в США в 2017 году, на сегодня их уже 5, из которых 4 таргетируют CD19 для лечения В-клеточных лейкозов и лимфом, и один таргетирует другой В-клеточный антиген BCMA для лечения множественной миеломы. Сотни вариантов CAR-T-терапии множества онкологических заболеваний проходят клинические испытания.

С 2020 года в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии после долгой подготовки начата успешная CAR-T-терапия клеточным продуктом собственного производства CD19+ лейкозов, что было описано в «МВ» (№ 5 от 4 февраля) — статья «Клиническая апробация нового метода CAR-T терапии острого лимфобластного лейкоза».

Таким образом, основной успех CAR-T-терапии достигнут в онкогематологии, но не в лечении солидных опухолей. Здесь метод встречает ряд ограничений, связанных с повреждением лимфоцитов пациента проводимой химиотерапией, ограниченным хоумингом лимфоцитов в опухоль и иммуносупрессивным микроокружением опухоли, что требует модификации метода.

В настоящее время большой коллектив ученых из РНПЦ ДОГИ, РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова совместно с институтами биоорганической химии и физиологии НАН Беларуси работает над CAR-T-терапией нового поколения для лечения солидных опухолей.

Онколитические вирусы и бактерии

Подход, ведущий начало от токсинов Коли, продолжает развитие на более научной основе.

Терапевтическое действие микроорганизмов может состоять в прямом уничтожении опухолевых клеток, но также включает адъювантный, вакциноподобный эффект, связанный с активацией противоопухолевого иммунитета.

Именно так действует один из самых успешных вирусных препаратов T-VEC на основе вируса герпеса против меланомы, зарегистрированный FDA в 2015 году. Отечественных разработок в этом направлении пока не ведется.

Адъювантная иммунотерапия

Научный отдел онкоиммунологии

Научный отдел онкоиммунологии является научно-клинической структурой ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.

Петрова» Минздрава России, обеспечивающей на имеющемся оборудовании проведение принципиально новых фундаментальных и прикладных научных исследований, оказание услуг в области изучения гемопоэтических, стволовых, опухолевых клеток, клеток иммунной системы вне организма в оптимизированном и стабильном микроокружении в течение длительных периодов времени, без риска их повреждения; изучение иммунобиологических нарушений и иммунокоррекции у онкологических больных. В отделе активно ведутся работы по наиболее прорывным направлениям в онкологии – изучение матрикса опухоли, поведение стволовых раковых клеток и их генераций в условиях гипоксии, химических, физических и таргетных воздействий. Разрабатываются технологии, с этим связанные.

СОТРУДНИКИ: доктора медицинских наук — 1, кандидаты медицинских наук — 7.

Результатом становится персонализированная медицина – персонализированные протоколы лечения рака, разработка лекарств и противоопухолевых вакцин, целевая идентификация и целевая ратификация, фенотипические исследования поведения клеточных сообществ в опухолевом микроокружении и др.

Основные направления научной деятельности

1. Исследование молекулярно-генетических и иммунобиологических свойств опухолевой ткани, в том числе метастатических образований, на базе уникального оборудования с целью создания принципиально новых технологий.

2. Исследование и разработка биотехнологических принципов и технологических решений создания эффективных и безопасных способов терапии злокачественных новообразований.

3. Разработка математических моделей и программно-алгоритмического обеспечения оценки противоопухолевого иммунобиологического ответа у больных злокачественными новообразованиями в процессе изучения эффективности новых методов системной терапии.

4. Исследование и моделирование опухолевого микроокружения, функций стволовых раковых клеток, субпопуляций клеток иммунной системы, фибробластов, эпителиальных клеток и др.

5. Исследование иммунобиологического и метаболического гомеостаза у больных злокачественными новообразованиями на уникальном высокотехнологичном оборудовании с целью разработки новых способов персонализированной медицины.
6. Изучение, разработка и создание клеточных препаратов с принципиально новыми противоопухолевыми свойствами на основе достижений молекулярной генетики и клеточной иммунобиологии.

Основные научные достижения:

1. Разработаны и внедрены новейшие высокотехнологичные методы приготовления противоопухолевых вакцин, вакцин для лечения рассеянного склероза, оценки клинической и лабораторной эффективности вакцинотерапии.

2. Особое внимание уделено:
   • методическим особенностям получения первичных культур и клеточных линий злокачественных новообразований человека;
   • иммунологической и молекулярно-биологической характеристике;
   • методам трансфекции иммунореактивных генов в опухолевые клетки;
   • дифференцировке антиген-специфических костномозговых дендритных клеток;
   • получению клона антиген-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов;
   • разработке дозы, режима и способа вакцинотерапии;
   • оценке клеточного и гуморального поствакцинального (антиген-специфического) иммунного ответа;
   • использованию терапевтических вакцин в сочетании с иммунологическими адъювантами, низкими дозами цитостатиков, плазмаферезом, фотодинамической терапией;

• Патенты – 14;
• Научные публикации – более 400 (отечественных и зарубежных);
• Разрешение на применение новой медицинской технологии ФС №2010/390 от 26 октября 2010 г. «Иммунотерапия костномозговыми предшественниками дендритных клеток, сенсибилизированных фотомодифицированными опухолевыми клетками in vivo, больных с диссеминированными солидными опухолями» выдан ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения;
• В 2004 г. присуждена Премия Правительства РФ.

За время работы отдела:

• пролечено более 500 больных злокачественными новообразованиями;
• обоснованы и разработаны современные методы вакцинотерапии;
• изучено влияние на отдельные звенья иммунной системы, а также клиническая эффективность методов вакцинотерапии на основе костномозговых дендритных клеток, немодифицированных опухолевых клеток с иммунологическими адъювантами, геномодифицированных опухолевых клеток;
• произведена оценка токсичности и клинической эффективности различных методов вакцинотерапии;
• определены показания и противопоказания к проведению различных вариантов вакцинотерапии;
• определено место современной вакцинотерапии в комплексном лечении больных меланомой кожи и раком почки.

Сотрудниками Научного отдела иммунологии установлено, что:

• вакцинотерапия на основе немодифицированных и геномодифицированных опухолевых клеток, а также костномозговых предшественников дендритных клеток, является эффективным методом биотерапии и оказывает клинически значимый противоопухолевый эффект у 46,2% больных с распространенными солидными опухолями (полный и частичный регресс – 5,9%, минимальный регресс и стабилизация опухолевого процесса – 40,2%);
• противоопухолевая вакцинотерапия хорошо переносится больными и не вызывает тяжелых местных и общих токсических реакций. Осложнения I?II степени отмечены у 57,1% пациентов;
• введение генетически модифицированной вакцины и вакцины на основе дендритных клеток сопровождается развитием гиперчувствительности замедленного типа у 79% больных, «bystander effect» – у 10%, иммунологическим ответом в лабораторных тестах in vitro – у 95%, клиническим ответом – у 42%, средней продолжительностью 6 мес.;
• вакцинотерапия немодифицированными аутологичными опухолевыми клетками с иммунологическим адъювантом BCG или IL-1? обеспечивает иммунологический ответ у 90% пациентов, однако, объективный регресс опухоли достигается только у 5% больных средней продолжительностью 6,4 мес.;
• внутрикожное введение вакцины на основе дендритных клеток имеет преимущество перед внутривенным, так как не вызывает выраженных побочных эффектов и сопровождается клиническим ответом у 66,7% больных, средней продолжительностью 5 мес.;
• адъювантная вакцинотерапия немодифицированными опухолевыми клетками больных меланомой кожи и раком почки с высоким риском рецидива опухоли сопровождается иммунологическим эффектом у 98% пациентов и позволяет достичь медианы безрецидивной выживаемости в 39,6 мес.;
• специфическое влияние вакцинотерапии в лабораторных тестах in vitro выявлено у 95% обследованных пациентов. Это может быть связано с увеличением абсолютного содержания CD3+ и CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов (р

Иммуноонкология и иммунотерапия

Иммунотерапия– это лечение, которое позволяет использовать собственный иммунитет организма для борьбы с опухолевыми клетками.

Некоторые виды иммунотерапии также иногда называют биологической терапией.

В последние несколько десятилетий иммунотерапия стала важной частью лечения некоторых видов рака. В настоящее время изучаются новые типы иммунного лечения, и они будут влиять на то, как мы будем лечить рак в будущем.

Иммунотерапия состоит из нескольких основных  направлений:

• стимулирование собственной иммунной системы организма для более точной и сильной борьбы с раком
• введение необходимых дополнительных компонентов иммунной системы

Как и другие виды терапии рака, иммунотерапия способна воздействовать на определенные виды рака с большей интенсивностью, чем на другие. Она может быть использована как самостоятельный вид лечения, так и в сочетании с другими, например химиотерапией.  

В настоящее время выделяют несколько видов иммунотерапии:

Ингибиторы контрольных иммунных точек: данный вид препаратов позволяет снижать «тормозящее» действие на иммунные клетки, тем самым увеличивая их активность в распознавании и уничтожении опухолевых клеток. Эта группа препаратов относится к моноклональным антителам (ссылка на моноклональные антитела на страничке таргетная терапия)

Вакцины — это вещества, вводимые в организм с целью выработки иммунного ответа против заболевания. Мы привыкли думать о вакцинах, как о методе профилактики инфекционных заболеваний у здоровых людей, однако, некоторые вакцины занимают важную нишу в лечении  онкологических заболеваний.

Неспецифическая иммунотерапия: комплекс мероприятий, нацеленный на повышение работоспособности иммунной системы в целом, что также позитивно сказывается на способности распознавать и атаковать раковые клетки.

CART—cell терапия: вид клеточной терапии, позволяющий модифицировать собственные иммунные клетки пациента, «научить» их находить рак и активно бороться с ним.

Аллогенная трансплантация костного мозга:пересадка костного мозга здорового человека в специально подготовленный организм пациента. Так как иммунные клетки вырабатываются костным мозгом здорового донора, активируется поиск и уничтожение раковых клеток.

Заболевания, при которых может быть использована иммунотерапия:

• колоректальный рак (рак кишки)
• рак желудка
• меланома
• рак легкого
• рак мочевого пузыря
• рак почки
• рак головы и шеи
• рак молочной железы
• саркома Капоши
• лифома Ходжкина
• неходжкинские лимфомы
• хронический миелолейкоз
• хронический лимфолейкоз
• острый лимфобластный лейкоз
• острый миелобластный лейкоз

Ингибиторы контрольных иммунных точек

Важной частью иммунной системы является ее способность различать нормальные и поврежденные, «чужие» клетки. Это позволяет иммунной системе избирательно атаковать только вредные для организма клетки. Для начала иммунного ответа используются «контрольные точки» — молекулы на иммунных клетках, которые необходимо «включить» (или «выключить»).

Опухолевые клетки иногда способы использовать эти контрольные точки, чтобы избегать воздействия иммунной системы. Иммноонкологические препараты способны «включить» иммунный ответ, несмотря на блокировку опухолевыми клетками.

На сегодняшний день существуют 2 основных вида препаратов в данном виде иммунной терапии:

• препараты, нацеленные на PD-1 или PD-L1
• препараты, нацеленные на CTLA-4

PD-1 – белок, располагающийся на поверхности особых клеток иммунной системы — лимфоцитов (Т-клеток).

Моноклональные антитела (например, пембролизумаб и ниволумаб), которые нацелены на PD-1 или PD-L1, могут стимулировать иммунный ответ против раковых клеток.

CTLA-4 является другим белком на некоторых Т-клетках, который действует по схожему принципу. Связывание данного рецептора (препарат – ипилимумаб) также позволяет активировать иммунную реакцию.

CART—cell терапия

CAR Т-cell терапия является новым перспективным способом получения специализированных иммунных клеток, называемых Т-клетками, путем «доработки» собственных клеток пациента в условиях лаборатории.

Т-клетки, используемые в данном виде терапии, имеют на своей поверхности искусственно полученный рецептор, называемый CAR. Это помогает им находить и уничтожать раковые клетки.

• Так как разные раковые опухоли имеют разные раковые клетки, каждый CAR сделан для конкретного вида рака.
• Данный вид терапии в настоящее время используется в основном для лечения пациентов с острым лимфобластным лейкозом и диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой.
• Вакцины
• Противораковые вакцины можно разделить на два основных вида:

• лечебные
• профилактические

1. Основным видом профилактической вакцины является вакцина против вируса папилломы человека (определенных его видов), который является наиболее частой причиной развития рака шейки матки.
2. Лечебные вакцины представляют из себя набор антигенов, чаще всего полученный из опухолевых клеток пациента, которые вводятся в организм с надеждой на развитие специфической иммунной реакции, выработки специализированных антител против клеток опухоли.
3. Неспецифическая иммунотерапия
4. Неспецифическая иммунотерапия стимулирует иммунную систему в целом, что приводит к улучшению противоракового иммунитета в частности.
5. Часть неспецифических методов иммунотерапии могут использоваться как самостоятельный вид терапии, так и в сочетании с другими методами.
6. В качестве основных препаратов, используемых для проведения неспецифической иммунной терапии, можно выделить следующие:

• интерлейкины
• интерфероны
• иммуномодулирующие препараты (талидомид, леналидомид, помалидомид).

Рахим Хаитов: иммунология оперативно отреагировала на пандемию

Иммунология оперативно отреагировала на пандемию новой коронавирусной инфекции, и специалисты вместе с вирусологами, микробиологами в короткие сроки смогли создать иммунологические тесты, вакцины.

Главный аллерголог-иммунолог России Рахим Хаитов подчеркивает, что за последние 20—30 лет среди нобелевских лауреатов в области физиологии, медицины, а также химии, физики большинство — иммунологи.

Эта наука чрезвычайно востребована и мультидисциплинарна.

– Насколько важны антитела в долгосрочном иммунитете против нового коронавируса? И какое значение имеет клеточный иммунитет?

– Антитела – очень важный показатель, по которому судят об эффективности вакцинации. Они связываются с вирусом, который циркулирует в периферической крови, в жидкостях организма, нейтрализуют вирус, а потом приходят клетки иммунной системы, поглощают этот комплекс «вирус-антитела» и переваривают.

Но организм побеждает вирусные инфекции, только если включается клеточный иммунитет. Специальные клетки-убийцы – T-лимфоциты (Т-киллеры) с рецепторами на поверхности — постоянно циркулируют в организме, выискивают бактерии, микробы или измененные собственные клетки, которые могут превратиться в раковые.

Вирус – это паразит, не способный размножаться. Он реплицируется внутри клетки, используя клеточный аппарат. При этом на поверхности появляются отдельные белки вируса, и T-лимфоциты мгновенно узнают и убивают эти клетки. Сотни миллионов вирусных частиц не могут собраться в полноценный вирус и уничтожаются. Поэтому для победы над вирусной инфекцией так важен Т-клеточный иммунитет.

Важно упомянуть о Т- и B-клетках памяти, которые хранят информацию о любом антигене, белке, вирусе или бактерии. Они живут очень долго, десятилетиями, и когда через какое-то время вновь попадается инфекция, против которой вакцинировали или которой человек переболел, клетки памяти обеспечивают антитела, нейтрализующие вирус, а Т-клеточный ответ его окончательно добивает.

– Планирует ли РААКИ выпустить рекомендации по вакцинации пациентов с хроническими заболеваниями – первичным и вторичным иммунодефицитом, аутоиммунными заболеваниями, аллергическими реакциями?

– Мы постоянно работаем над клиническими рекомендациями. В декабре отправили в Минздрав наш отчет для их утверждения. Готовы КР по всем основным нозологиям – аллергическим, иммуноассоциированным.

Сейчас, в связи с короновирусной инфекцией, нужны новые рекомендации. Есть группы не просто риска, а повышенного риска – больные с онкологией, иммунодефицитом, тяжелыми аллергическими заболеваниями, сахарным диабетом.

Для этих категорий нужны дополнительные рекомендации, и мы над ними работаем.

Достижения и открытия

– Что сегодня представляет собой служба аллергологии-иммунологии в стране? Сколько специалистов в ней занято?

– Под эгидой РААКИ работают более 3000 медиков по всей стране, из них более 200 специалистов – под руководством профильной комиссии. За прошлый год и в начале этого года проведено много онлайн-конференций, два конгресса с международным участием, масса конференций с региональными специалистами. Эта работа ведется постоянно, и она очень важна.

У нас тесные связи с Европейской академией аллергологов и клинических иммунологов (EAACI). Сотрудничество резко усилилось в период пандемии: аллергологи-иммунологи по всему миру делятся результатами своих исследований, обсуждают вопросы ведения пациентов с аллергическими и иммуноопосредованными заболеваниями, заразившимися коронавирусом.

– Какими достижениями и разработками в российской иммунологии вы гордитесь?

– Их очень много. Скажу о тех, которые мне близки. Скажем, мы впервые в мире детально изучили взаимодействие стволовых клеток с Т- и B-лимфоцитами, другими клетками иммунной системы. Это важно для понимания ее работы и разработки новых лекарственных препаратов, в том числе влияющих на иммунитет – иммунотропных.

Следующее серьезное направление – создание вакцин нового поколения. Мы с моим учителем академиком Рэмом Петровым придумали, разработали, экспериментально проверили и внедрили в практику совершенно новый принцип. Дело в том, что традиционные вакцины на основе нескольких белков из вируса или бактерии не очень иммуногенны.

Чтобы повысить их защитный эффект, мы решили конъюгировать, химически связывать отдельные белки вирусов или бактерий с иммуностимуляторами. Это позволяет снизить дозу вирусного белка и резко повышает эффективность вакцины. При этом она практически не вызывает побочных действий. В качестве примера могу привести целое семейство вакцин «Гриппол».

Есть и ряд других направлений, связанных с генно-иммунным ответом, созданием эффективных иммуномодулирующих препаратов, диагностикумов.

В Институте иммунологии под руководством директора профессора Мусы Хаитова совместно с известным австрийским аллергологом-иммунологом Венского медицинского университета Рудольфом Валентой создан принципиально новый препарат против аллергии. От нее страдает до 30% населения, а истинного лекарства ведь нет. Все, что у нас есть, это антигистаминные и другие препараты, которые всего лишь блокируют аллергическую реакцию.

Новая рекомбинантная молекулярная генно-инженерная вакцина – против аллергенов пыльцы березы и ряда других антигенов. Сейчас заканчиваются ее доклинические исследования, и вскоре мы получим препарат исключительно целевого действия, без побочных эффектов.

Он заменит классическую аллергенспецифическую иммунотерапию, которая слишком громоздкая: надо на протяжении 1,5–2 месяцев вакцинировать человека аллергенами на основе водно-солевых экстрактов. Все это делается в медучреждении под наблюдением врача аллерголога-иммунолога, поскольку возможны осложнения.

Молекулярная вакцина не будет вызывать таких осложнений. Это наше будущее.

В Институте иммунологии впервые в мире разработан специфический препарат против коронавирусной инфекции. Он, как пуля – прицельного действия. Сделан на основе молекул малых интерферирующих РНК, прицельно блокирует ген, отвечающий за репликацию вируса.

Это будет первый исключительно специфический препарат, и без побочных эффектов. Уже успешно завершены все доклинические исследования и, главное, начаты клинические испытания. Если все будет хорошо, то впервые в мире мы получим наконец-то специфический препарат против коронавирусной инфекции.

– Сегодня, когда учеными расшифрованы все основные гены, которые регулируют защитные функции организма, каких можно ждать открытий в области иммуногенетики?

– Я бы разделил иммуногенетику на два субнаправления. Первое – это изучение HLA-системы (группа антигенов гистосовместимости). Эти гены отвечают за эффективность трансплантации органов и тканей. Если подобрать донора и реципиента точно по генам HLA-системы, то будет идеальное приживление, трансплантат не отторгнется.

Второе направление – изучение IR-генов, которые есть в HLA-системе и заведуют нашим иммунным ответом. Именно от того, какой у нас ген в геноме – сильного, среднего или низкого иммунного ответа тому или иному антигену, конкретному микроорганизму (бактерии или вирусу), будет зависеть иммунная реакция.

Я много времени посвятил изучению генов иммунного ответа, механизму их экспрессии в клетках. Эта работа позволила создать несколько препаратов-иммуномодуляторов, которые помогают обеспечить иммунную защиту, в том числе при вакцинации. Молекулярный механизм их действия хорошо изучен и описан в статье «Иммуномодуляторы: миф или реальность» в журнале «Иммунология» № 2 за 2020 год.

– Какие открытия иммунобиотехнологии считаете прорывными?

– На днях случайно обратил внимание, что акции иммунобиотехнологических компаний сильно растут, несмотря на кризис, на тяжелое положение экономики, которая в некоторых странах полностью разваливается.

Эти продукты крайне востребованы, например моноклональные антитела, которые широко используются для диагностики и нужны всем. Создан ряд моноклональных антител для лечения раковых заболеваний.

Это препараты последнего поколения, на них очень большая надежда.

Создается много иммунных биотехнологических препаратов для лечения не только инфекционных, но и неинфекционных заболеваний.

Иммунобиотехнология сейчас идет к тому, чтобы сделать вакцины против неинфекционных заболеваний, например сахарного диабета, ряда аутоиммунных заболеваний. Мишени уже известны.

За этими технологиями будущее, думаю, будем наблюдать успехи и присуждение нобелевских премий.

Знания о популяции

– В свое время команда Рэма Петрова проводила исследование иммунного статуса жителей бывшего Советского Союза. Результаты были получены неблагоприятные. Нужна ли современная иммунологическая карта населения России?

– Я принимал участие в этом проекте.

Тогда удалось проверить иммунный статус большого контингента населения, и были получены негативные результаты по функционированию иммунной системы работников предприятий особого назначения, где наблюдались высокие химические, физические, радиационные, а также биологические загрязнения.

Эти масштабные исследования позволили создать хорошие клинические рекомендации, которые утвердил Минздрав. Мы помогли огромному количеству людей на таких предприятиях, где многие болели аллергией, онкологией, другими патологиями. Там поменялась ситуация с гигиеной труда.

Сегодня тоже необходимо оценивать иммунный статус населения, возможно, не в таких масштабах. Хотя у нас в стране много лабораторий клинической иммунологии, где с помощью современных приборов эту работу можно поставить на поток.

– Индивидуальная иммунологическая карта гражданина важнее и целесообразнее, чем карта населения России?

– Да. Если у человека в медицинской карте будут указаны не только группа крови, резус-фактор, но и основные параметры генома, в том числе HLA-системы, это будет очень полезно.

Например, для проведения трансплантации необходимы данные по иммунному статусу. Или возьмите тот же коронавирус. Известно, что тяжелее всего болеют и, к сожалению, погибают люди, у которых подавлена иммунная система.

Так что такие данные в медицинской карте не помешали бы.

Будущее иммунологии

– Что изменилось в последние годы в преподавании иммунологии? Есть интерес к ней у студентов, молодых ученых?

– Иммунология всегда пользовалась успехом и в последние годы особенно популярна среди студентов медвузов. Я сейчас по просьбе вузов начал готовить к четвертому изданию учебник по иммунологии.

Он выйдет в трех вариантах: для учащихся медвузов, для студентов биофаков, биологов и всех, кто интересуется предметом, и третий – на английском языке.

В России учится много иностранцев, русский они знают плохо, а иммунологию им начинают преподавать с начальных курсов.

Кафедры иммунологии сейчас остались только в РНИМУ им. Н.И. Пирогова и на биофаке МГУ. Раньше их было больше. В медицинских вузах из-за нехватки средств вынуждены объединять эту дисциплину с другими, сокращать часы преподавания. Есть еще кафедры клинической иммунологии и аллергологии в Первом МГМУ им. И.М. Сеченова и МГМСУ им.

А.И. Евдокимова. Но они нужны во всех медицинских вузах, и не только. Это очень востребованная междисциплинарная наука, нужная всем – медикам, биологам, химикам, физикам и даже математикам. COVID-19 подстегнул исследователей, которые стали заниматься иммунологией, иммунобиологией, ищут лекарства, подходы к созданию новых вакцин.

– Какие направления вы считаете наиболее перспективными на будущие годы?

– Надо развивать направление по вакцинам нового поколения. Много инфекций еще не побеждено, они опасны, а вакцин против них нет. Кроме того, нужны вакцины против рака и других неинфекционных заболеваний.

Надо развивать молекулярную иммунологию, иммунологию опухолевых, нервных заболеваний, разработать настоящие лекарства против аллергии.