В первую очередь для лечения тяжелой миастении применяются медикаментозные препараты.
Лекарства для симптоматического лечения
Все подгруппы тяжелой миастении реагируют на ингибирование ацетилхолинэстеразы.
- Пиридостигмин. Это препарат выбора для лечения всех форм тяжелой миастении тяжелой степени.
- Неостигмин и амбенония хлорид. Являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы, но у многих пациентов они менее эффективны, чем пиридостигмин.
- Эфедрин. Увеличение высвобождения ацетилхолина в пресинаптической мембране с помощью 3,4-диаминопиридина или эфедрина обычно дает умеренный положительный эффект, но обычно этого недостаточно в клинической практике.
Тяжелая миастения с применением антител к мышечно-специфической киназе хуже реагирует на симптоматические лечебные препараты, чем другие подгруппы миастении. Ювенильная миастения характеризуется отличным ответом на лечение пиридостигмином.
Доза пиридостигмина подбирается с учетом влияния на мышечную силу, дозозависимых побочных реакций, и чаще всего мешает работе желудочно-кишечного тракта. Типичные побочные эффекты включают диарею, боль в животе, судороги, метеоризм, тошноту, повышенное слюноотделение, задержку мочи и повышенное потоотделение.
Поэтому для каждого пациента следует подбирать индивидуальную дозу, которая может меняться в разные дни. Эффекты пиридостигмина остаются неизменными в течение многих лет.
Пациентам с легкой формой заболевания, достигшим полной ремиссии с помощью симптоматических лекарств, никакие другие лекарства не рекомендуются
Иммуносупрессивная терапия
Большинству пациентов с миастенией требуется иммуносупрессивная терапия для полного или частичного восстановления физических функций и полного качества жизни. Иммунодепрессанты назначают всем пациентам, которые не реагируют адекватно на лечение только симптоматическими препаратами.
Иммуносупрессивная терапия
Иммуносупрессивная терапия первой линии – преднизолон с азатиоприном. Изменение дозировки преднизолона в разные дни часто снижает побочные эффекты глюкокортикоидов, но клинических исследований на эту тему мало. Чтобы болезнь не усугубилась, дозу обычно увеличивают постепенно – с 60 мг до 80 мг в разные дни.
По достижении контроля над симптомами дозу глюкокортикоидов следует постепенно снижать до минимальной эффективной поддерживающей дозы с добавлением симптоматического лечения. которая обычно составляет от 10 мг до 40 мг в разные дни.
Основная цель лечения глазной миастении гравис – предотвратить генерализацию заболевания. Ретроспективные и наблюдательные клинические исследования показали, что монотерапия преднизолоном снижает этот риск.
Многие специалисты рекомендуют лечение низкими дозами глюкокортикоидов пациентам с глазной миастенией гравис, у которых есть стойкие симптомы и факторы риска, такие как установленные антитела к рецепторам ацетилхолина, увеличенный тимус, нейрофизиологические доказательства повреждения других мышц (не только глаза).
Большинству пациентов, получающих преднизолон, дополнительно назначают азатиоприн, поскольку эта комбинация препаратов приводит к лучшим функциональным результатам и меньшему количеству побочных эффектов, чем монотерапия преднизолоном.
Если глюкокортикоиды противопоказаны или пациент отказывается их принимать, может быть назначена монотерапия азатиоприном. Рекомендуемая доза составляет 2-3 мг на килограмм массы тела. Азатиоприн подавляет синтез пурина, тем самым подавляя пролиферацию клеток, особенно В- и Т-клеток.
Если возможно, перед лечением азатиоприном следует проверить активность тиопуринметилтрансферазы, поскольку слабая активность этого фермента увеличивает риск побочных эффектов азатиоприна.
Этот фермент неактивен всего для 0,3% всего населения, а низкая активность обнаруживается у 10% населения.
Азатиоприн не рекомендуется пациентам, у которых нет активной тиопуринметилтрансферазы, а пациентам с низким уровнем этого фермента следует назначать более низкую дозу азатиоприна.
Воздействие азатиоприна на мышечную слабость часто проявляется всего через несколько месяцев после начала лечения, и в этот период пациентам следует назначать другие иммунодепрессанты.
Длительное лечение азатиоприном безопасно для пациентов любого возраста.
Многие руководящие принципы рекомендуют для лечения миастении легкой и средней степени тяжести микофенолата мофетил, хотя польза этого препарата не была продемонстрирована в двух краткосрочных проспективных исследованиях=. Этот препарат блокирует синтез пурина и останавливает пролиферацию В- и Т-клеток.
Метотрексат, циклоспорин и такролимус – это иммунодепрессанты второго ряда. Эффекты этих препаратов аналогичны эффектам азатиоприна.
Ритуксимаб – потенциально многообещающий препарат для лечения миастении. Это моноклональное антитело специфически связывается с поверхностным антигеном CD20 в В-лимфоцитах и поэтому эффективно при лечении опосредованных антителами заболеваний, таких как тяжелая миастения. Ритуксимаб также влияет на Т-клетки.
Ритуксимаб
Группа экспертов, которая одобрила последние рекомендации по миастении, не смогла прийти к единому мнению о месте ритуксимаба в лечении этого заболевания.
Хотя в небольших клинических испытаниях две трети пациентов с тяжелой миастенией, которые не ответили должным образом на преднизолон и азатиоприн, показали значительное улучшение при применении ритуксимаба.
Рекомендуемая индукционная доза не установлена. Лечение следует повторить через несколько месяцев, если симптомы повторяются.
При лечении других аутоиммунных заболеваний обнаружен положительный эффект моноклональных антител. Они влияют на функции В- и Т-клеток, комплемента и других иммуноактивных элементов.
У пациентов с миастенией, появившейся в пожилом возрасте или у которых есть антитела к тимоме или мышечно-специфической киназе, с большей вероятностью разовьются наиболее тяжелая форма заболевания. Обычно они требуют длительной иммуносупрессивной терапии, хотя у некоторых пациентов с поздней миастенией гравис течение заболевания более легкое, больше похоже на раннюю миастению.
Показание для иммуносупрессивной терапии – обнаружение антител к мышечно-специфической киназе, тайтину, рецепторам рианодина или Kv1.4. Миастения, характеризующаяся появлением мышечно-специфических антител к киназе, лучше поддается лечению ритуксимабом.
Тимэктомия – еще один метод лечения миастении
Пациентам с миастенией и тимомой следует сделать тимэктомию – операцию по удалению тимуса. Преимущества тотальной тимэктомии продемонстрированы даже у пациентов с ранней миастенией, у которых не была диагностирована тимома.
Основным механизмом патогенеза тимуса при миастении является выработка антител к рецепторам ацетилхолина. В большинстве клинических испытаний сравнивали результаты у пациентов, которым удалили вилочковую железу, и которые не перенесли эту операцию.
Результаты почти всех исследований показали, что результат был лучше у пациентов, перенесших тимэктомию. Международное рандомизированное исследование 126 пациентов с ранней или поздней миастенией.
подтвердили преимущество ранней тимэктомии у пациентов с генерализованной миастенией, с длительностью заболевания до 3–5 лет, до 60–65 лет и симптомами, плохо контролируемыми препаратами, блокирующими холинэстеразу.
В европейских руководствах рекомендуется ранняя тимэктомия пациентам с ранней миастенией. У таких пациентов обычно наблюдается гиперплазия щитовидной железы. Также следует рассмотреть возможность тимэктомии у детей с миастенией.
Большинство пациентов с поздней миастенией имеют атрофический тимус. Однако гиперплазия щитовидной железы может развиться у более молодых пациентов в группе поздней миастении.
Тимэктомию следует рассматривать у пациентов с генерализованной миастенией, у которых есть антитела к рецепторам ацетилхолина и у которых развиваются симптомы в возрасте от 50 до 65 лет, особенно если биомаркеры заболевания аналогичны биомаркерам ранней миастении.
Тимэктомия не проводится в следующих случаях:
- Текущие научные данные не рекомендуют тимэктомию у пациентов с миастенией с наличием мышечно-специфической киназы или антител к LRP4.
- Тимэктомия не рекомендуется для лечения пациентов с глазной миастенией гравис из-за отсутствия доказательств того, что хирургическое вмешательство влияет на предупреждение или ремиссию генерализации заболевания. Тем не менее, утверждалось, что тимэктомия для лечения этой формы заболевания должна рассматриваться в случаях, когда лекарства неэффективны, у пациента есть антитела к рецепторам ацетилхолина, а нейрофизиологические исследования указывают на риск развития генерализованного заболевания.
- Тимэктомия также не рекомендуется пациентам, у которых все тесты на мышечные антитела отрицательны. Однако у некоторых из этих серонегативных пациентов есть антитела к рецепторам ацетилхолина, которые не выявляются обычными тестами. Таким образом, у пациентов с отрицательным тестом на мышечные антитела, но у которых развивается генерализованная форма заболевания с биомаркерами, аналогичными таковым для ранней формы заболевания, следует рассмотреть возможность тимэктомии, если заболевание устойчиво к иммуносупрессивной терапии.
Тяжелая миастения: особенности лечения
Пациентов с развивающейся прогрессирующей мышечной слабостью и требующих интубации или неинвазивной вентиляции легких, следует лечить быстродействующими иммунодепрессантами. Тяжелый миастенический криз, проявляющийся быстрым ухудшением состояния пациента и прогрессирующей мышечной слабостью, требует аналогичного лечения.
Нарастающая общая слабость, респираторная, сердечная недостаточность, тяжелая инфекция и сопутствующие патологии приводят к решению о показаниях для лечения миастенического криза в отделении интенсивной терапии.
В этом случае мониторинг жизненно важных функций, параметров газов крови имеет ограниченное значение, так как ухудшение состояния пациента может быть очень внезапным и неожиданным, проявляясь в результате миастенического истощения.
Эффективны при лечении тяжелой миастении внутривенные иммуноглобулины и плазмаферез. Выбор между этими методами лечения зависит от индивидуальных факторов пациента, клинического опыта и доступности. Внутривенные иммуноглобулины более удобны для пациентов из-за более легких побочных эффектов.
Иногда для пациента может быть эффективным только один метод лечения, а другой – нет. Лечение этими методами следует сочетать с длительной иммуносупрессивной терапией. У некоторых пациентов эффект от лечения может быть отсроченным. Иммуносупрессивная терапия должна сочетаться с интенсивной терапией до тех пор, пока это необходимо для достижения ремиссии.
Миастенический криз с дыхательной недостаточностью в настоящее время является редким заболеванием, а смертность от миастенического криза невысока.
Поддерживающая терапия миастении и последующее наблюдение за пациентами
Пациентам с миастенией, в зависимости от состояния, рекомендуются физические нагрузки низкой и средней интенсивности и программы систематических тренировок. Следует избегать лишнего веса. При появлении глазных симптомов можно использовать глазные средства.
Глазные средства
По возможности не следует назначать пациентам с миастенией миорелаксанты, пеницилламин, некоторые антибиотики – фторхинолоны, макролиды, аминогликозиды.
Статины могут усугубить миастению, но миастения не является противопоказанием к назначению статинов по мере необходимости. Показания к применению статинов у пациентов с миастенией такие же, как у пациентов без этого заболевания.
Если показаны статины, их можно назначить, но требуется бдительность из-за прогрессирования мышечной слабости.
Дыхательная недостаточность из-за слабости диафрагмальных и межреберных мышц представляет собой наибольший риск. Но пациентам с миастенией следует уделять особое внимание дыхательной функции во время любых хирургических вмешательств, в том числе тимэктомии.
Важная часть лечения миастении – оптимальное лечение всех сопутствующих патологий. Это серьезная проблема при лечении пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями.
Пероральный прием пиридостигмина и преднизолона во время беременности безопасен. Новые исследования предоставляют информацию о том, что лечение азатиоприном и циклоспорином также безопасно для беременных. Между тем, микофенолят мофетил и метотрексат противопоказаны беременным из-за риска тератогенных эффектов.
Женщинам после прекращения лечения ритуксимабом рекомендуется избегать беременности в течение 1 года.
Пациенткам с обострением во время беременности можно назначать внутривенные иммуноглобулины и плазмаферез. Следует поощрять грудное вскармливание. Транзиторная миастения встречается у новорожденных в 15% случаев из-за антител IgG к ацетилхолину, мышечно-специфической киназе, кроссовер рецептора LRP4 через плаценту.
Резюме
Тяжелая миастения – это аутоиммунное заболевание, характеризующееся связыванием аутоантител с рецепторами ацетилхолина в нервно-мышечном соединении постсинаптической мембраны и, как следствие, слабостью скелетных мышц.
Всех пациентов с миастенией следует разделить на подгруппы в соответствии с различными симптомами заболевания, и эта классификация определяет выбор тактики лечения.
Лечение первой линии для симптоматического лечения – пиридостигмин, а для иммуносупрессивного лечения – преднизолон с азатиоприном. Тимэктомия должна выполняться пациентам с миастенией, леченным тимомой.
Симптоматическое, иммуносупрессивное, хирургическое и поддерживающее лечение имеют очень хорошие эффекты, поэтому прогноз заболевания с точки зрения мышечной силы, функциональных возможностей, качества жизни и выживаемости хороший.
Продолжение статьи
Лечение миастении. Терапия миастении. Дозы лекарств при миастении
Оглавление темы «Миастения. Миастенические синдромы.»: 1. Генерализованные формы миастении. Локальные формы миастении. 2. Бульбарная форма миастении. Краниальная форма миастении. 3. Характер течения миастении. Принципы лечения миастении. 4. Лечение миастении. Терапия миастении. Дозы лекарств при миастении. 5.
Иммуносупрессивная терапия при миастении. Улучшение нервно-мышечной передачи при миастении. Тимэктомия при миастении. 6. Миастенический криз при миастении. Холинергический криз при миастении. 7. Миастенические синдромы. Патогенез миастенических синдромов. Ботулизм. 8. Болезнь Мак-Ардля. Клиника болезни Мак-Ардля. Диагностика болезни мак-ардля. 9.
Пароксизмальные нервно-мышечные заболевания. Наследственные нервно-мышечные заболевания. 10. Симптоматические формы пароксизмальной миоплегии. Гипокалиемический паралич.
Основные направления лечения миастении — улучшение нервно-мышечной передачи применением ингибиторов холинэстеразы (антихолинэстеразные препараты, АХЭП), воздействия на вилочковую железу и на иммунную систему.
Ингибиторы холинэстеразы или антихолинэстеразные препараты — это прозерин, пиридостигмина бромид и оксазил.
Прозерин применяется подкожно в инъекциях (ампулы по 1-2 мл 0,05 % раствора) и внутрь в таблетках по 0,015 г; пиридостигмина бромид (калимин, мес-тинон) также подкожно (ампулы по 1 мл 0,5 % раствора) и внутрь (таблетки по 0,06 г); оксазил (амбеноний, мети-лаза) — внутрь (таблетки по 0,005 г).
Дозы лекарств при миастении подбираются индивидуально. Следует учитывать, что продолжительность действия прозерина при пероральном приеме — 2-4 ч, пиридостигмина бромида — 4-6 ч, оксазила — 6-8 ч.
Прием одной таблетки прозерина эквивалентен приему одной таблетки калимина и двух таблеток оксазила (соответственно, 15, 60 и 10 мг). Прозерин используется также в качестве обязательного диагностического теста.
В то же время ингибиторы холинэстеразы, особенно прозерин, вызывают побочные явления (саливацию, дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта, понос, бронхорею, мускариновый эффект).
Для длительного лечения миастении применяется, как правило, пиридостигмина бромид в индивидуальной дозировке — чаще 60—120 мг 3—4 раза в сутки. Препарат лучше применять после приема небольшого количества пищи (для уменьшения побочного влияния на желудочно-кишечный тракт).
Действие ингибиторов холинэстеразы при миастении усиливается при добавлении хлорида калия или калийсберегающих средств. Хлорид калия применяется внутрь по 0,5-1,0 г/сут (в молоке, соке или воде во время еды).
Блокада проводящей системы сердца и нарушение функции почек служат противопоказанием. Калийсберегающим средством выбора является спиронолактон (верошпирон, альдактон). Препарат задерживает калий в клетках организма.
Назначается по 0,025—0,05 г 3-4 раза в день; его не следует применять в первом триместре беременности, при мастопатии и гинекомастии.
Другим направлением в лечении миастении является коррекция иммунологических расстройств. Наиболее эффективным оказалось применение глюкокортикоидов. В настоящее время общепринято назначение их в повышенной дозе через день.
Это не подавляет собственную глюкокортикоидную функцию надпочечников в дни перерыва приема этих препаратов. Дозы— 1—1,5 мг/кг в сутки. Эффект наступает на 4-6-й день лечения.
После достижения и закрепления стойкого терапевтического эффекта дозы постепенно снижаются до 50 % от максимальной. В случае сохранения эффекта в дальнейшем можно постепенно (на 5 мг в месяц) осторожно уменьшать дозу.
Как правило, удается достичь дозы 10—20 мг через день, которая сохраняется на много лет. Если при снижении дозы наступает ухудшение, дозу несколько повышают до компенсации состояния больного либо применяют другие методы лечения.
В последние годы принята пульс-терапия миастении преднизолоном в дозе 30 мг/кг на одно введение внутривенно. Этот метод показан при тяжелом состоянии больных, находящихся, как правило, в отделениях интенсивной терапии или реанимации, что в большинстве случаев ведет к выраженному улучшению.
Побочные явления при глюкокортикоидной терапии миастении общеизвестны: воспалительные и язвенные изменения со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки, вегетативные расстройства, гипергликемия (возможен стероидный диабет), остеопороз позвоночника (возможна гормональная спондилопатия), кушингоид.
— Также рекомендуем «Иммуносупрессивная терапия при миастении. Улучшение нервно-мышечной передачи при миастении. Тимэктомия при миастении.»
Рекомендации по лечению миастении и миастенического синдрома Ламберта-Итона в период эпидемии COVID-19
Международная рабочая группа по миастениии/COVID1 S. Jacobf, S. Muppidih, A. Guidona, J. Guptillb, M. Hehirc, J. F. Howardd, I. Illae, R. Mantegazzag, H. Muraii, K. Utsugisawak, J. Vissingl, H. Wiendlm, R.J. Nowakj. J Neurol Sci. 2020 Mar 25 : 116803. DOI: 10.1016/j.jns.2020.116803
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7105910/
Перевод и адаптация текста на русский язык выполнен сотрудником ФГБНУ «Научный центр неврологии» врачом-неврологом Сергеевым Д.В.
Коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19) – это новое заболевание, причиной которого является новый коронавирус 2-го типа, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2). Симптомы заболевания могут быть различными; как правило, они включают в себя лихорадку, кашель, симптомы со стороны органов дыхания, диарею, снижение обоняния и вкуса.
Тяжесть заболевания варьирует от легкой до тяжелой, и у некоторых пациентов вирус может привести к пневмонии, острому респираторному дистресс-синдрому и смерти. Почти каждая страна мира охвачена этим вирусом, и в настоящее время оно расценивается Всемирной организацией здравоохранения как пандемия.
На данный момент не существует доказанных методов лечения этого вируса и вакцины для предотвращения инфекции.
В настоящее время нет данных о том, как COVID-19 влияет на пациентов с миастенией/миастеническим синдромом Ламберта-Итона (МСЛИ) или на пациентов с другими заболеваниями, у которых проводится иммуносупрессивная терапия.
Однако, поскольку большинство пациентов с миастенией получают иммуносупрессивную или иммуномодулирующую терапию, и у них может иметь место слабость дыхательной мускулатуры, то существует теоретическая обеспокоенность тем, что у пациентов с миастенией/МСЛИ риск инфицирования или более тяжелого течения COVID-19 может быть выше.
Пациенты с миастенией и МСЛИ обратились за рекомендациями по применению терапии во время пандемии COVID-19. Существуют многочисленные документы, в которых делается попытка внести ясность в этот вопрос и дать рекомендации по лечению, однако различия между этими рекомендациями вызывают путаницу.
В том, что касается иммунотерапии, мнения значительно варьируют в зависимости от страны: где-то предписывается в основном ориентироваться на позицию конкретной организации и врача, проводящего лечение, а где-то предлагается модель совместного принятия решений. Приведенные ниже рекомендации были разработаны группой экспертов по миастении.
Мы признаем, что на сегодняшний день отмечается дефицит рецензируемых публикаций, касающихся COVID-19 у пациентов с миастений или с иммунодефицитом.
Экспертная группа по миастении считает, что решения в отношении лечения миастении должны приниматься в индивидуальном порядке лечащим врачом совместно с пациентом.
На основании этой экспертной рекомендации (23 марта 2020 г.
) предлагается следующее: 1 Пациенты с миастенией должны следовать соответствующим национальным рекомендациям1 и любым дополнительным рекомендациям для лиц в группе риска тяжелого течения COVID-19.
- Пациенты, уже получающие лечение миастении/МСЛИ
- 5 При принятии решения об изменении или прекращении текущей иммуносупрессивной терапии3, что сопряжено с риском повышения активности заболевания и/или развития обострения или миастенического криза, пациенты с миастенией и их лечащие врачи должны соотносить специфические риски (например, возраст, сопутствующие заболевания, местоположение) и пользу от такого решения.
- Инфузионная терапия, внутривенные иммуноглобулины и плазмообмен
2 Пациенты с миастенией/МСЛИ должны продолжать текущее лечение, и мы рекомендуем не прекращать лечение какими-либо текущими препаратами, если обратное не обсуждалось отдельно и не рекомендовано лечащим врачом. 3 Отсутствуют научные доказательства того, что симптоматическая терапия, такая как применение пиридостигмина или 3,4-диаминопиридина, увеличивает риск инфекции, и лечение этими препаратами не должно прекращаться, если для этого нет других клинических причин. 4 Несмотря на отсутствие убедительных доказательств, рекомендуется, чтобы пациенты с миастенией, которые уже получают иммуносупрессивную терапию2,3, крайне ответственно подходили к соблюдению социального дистанцирования, в том числе избегали общественных мест, скопления людей, переполненного общественного транспорта и, по возможности, использовали альтернативы очным консультациям (например, телемедицинские консультации), если это допустимо с клинической точки зрения.
6 Инфузионная терапия некоторыми препаратами при миастении может потребовать поездок в стационар или центр инфузионной терапии, и мы настоятельно рекомендуем принимать решение об этом, основываясь на распространенности COVID-19 в данном регионе и соотношении «риск/польза» от терапии для конкретного пациента.
Врач должен иметь возможность дать пациенту рекомендации с учётом ситуации в данном регионе и, по возможности, рассмотреть вопрос о переходе на инфузии на дому. 7 В настоящее время нет доказательств того, что лечение внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ)4 или терапевтический плазмообмен сопряжены с каким-либо дополнительным риском инфицирования COVID-19.
Тем не менее, лечение ВВИГ должно основываться на индивидуальных потребностях пациента, и следует избегать неизбирательного применения иммуноглобулина. Как правило, плазмообмен и ВВИГ назначаются при обострении.
Тем не менее, рабочая группа понимает, что у некоторых пациентов они применяются в качестве поддерживающего лечения, которое следует продолжать, однако при этом могут потребоваться дополнительные меры предосторожности, связанные с необходимостью поездок в медицинское учреждение и обратно.
- 8 В настоящее время нет доказательств того, что ингибирование комплемента с помощью моноклонального антитела экулизумаба увеличивает восприимчивость к COVID-19 или влияет на исход инфекции.
- Анализы крови для контроля текущего лечения
9 Следует соотнести риск и пользу от рутинного мониторинга показателей крови в данный период. Некоторые методы лечения миастении требуют частого контроля показателей крови, и решения о необходимости продолжения проведения анализов, что требует от пациента покидать свой дом, следует принимать индивидуально, основываясь на распространенности COVID-19 в данном регионе.
Что следует учитывать, начиная иммуномодулирующую терапию у пациентов с миастенией/МСЛИ в данный период?
10 Перед началом лечения препаратами, снижающими количество B-лимфоцитов2 (например, ритуксимабом), врачи должны учитывать риск ухудшения течения миастении или развития криза, а также риск заражения вирусной инфекцией.
Может быть целесообразным отложить начало лечения препаратами, снижающими количество B-лимфоцитов, до тех пор, пока пик вспышки в данном регионе не пройдёт.
В то же время риск откладывания лечения этими препаратами у отдельных пациентов может превзойти риск развития тяжелой инфекции COVID-19, и это необходимо подробно обсудить с пациентом.
Рекомендации для пациентов, участвующих в текущих клинических исследованиях
11 В настоящее время проводится множество клинических исследований у пациентов с миастенией, и мы настоятельно рекомендуем, чтобы любое решение, касающееся очной оценки и лечения пациента в рамках клинического исследования, учитывало наилучшие интересы пациента.
В настоящее время нет доказательств того, что ингибиторы комплемента или блокаторы неонатальных Fc-рецепторов могут увеличить риск заражения вирусной инфекцией, однако рабочая группа рекомендует соблюдать дополнительные меры предосторожности (как в пункте 4 выше), чтобы свести этот риск к минимуму.
В клинических исследованиях это также должно обсуждаться и утверждаться спонсором исследования, Экспертным советом организации и медицинским монитором.
Есть ли обоснованные доказательства в пользу применения каких-либо препаратов для лечения COVID-19?
12 В новостях и социальных сетях упоминаются различные лекарственные препараты, которые, как утверждается, могут принести пользу при лечении COVID-19 (например, хлорохин, азитромицин, противовирусные препараты и т.д.), однако в настоящее время их эффективность не была показана или не было проведено их систематического изучения.
Пациенты должны быть осведомлены, что некоторые из этих препаратов могут ухудшить течение миастении, и не должны применять их без специального разрешения врача.
Если будут получены новые данные и появятся предположения о пользе применения тех или иных препаратов при COVID-19, то эти препараты следует использовать под строгим медицинским наблюдением, взвесив риск и пользу от их применения для каждого конкретного пациента.
Должны ли пациенты с миастенией или МСЛИ вакцинироваться?
13 Вакцинация может защитить от различных инфекций/инфекционных агентов. Однако в текущей ситуации у данной группы пациентов рекомендуется использовать только инактивированные вакцины. Для COVID-19 в настоящее время доступных вакцин нет.
Что если пациенты уже заразились COVID-19?
14 В большинстве случаев у пациентов с COVID-19 заболевание протекает в легкой форме, и они должны продолжить лечение миастении/МСЛИ в соответствии с наилучшей текущими стандартами. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы кортикостероидов, как предусмотрено стандартным протоколом в случае развития инфекции.
Однако, если симптомы инфекции являются тяжёлыми (требуют госпитализации), то, возможно, стоит рассмотреть вопрос о временной приостановке текущей мощной иммуносупрессивной терапии, особенно если у пациента развились сопутствующие суперинфекция/сепсис.
В этом случае не следует применять препараты, снижающие клеток иммунной системы; применение иммуносупрессивных препаратов с менее сильным действием (азатиоприн, микофенолат), вероятно, следует продолжать, так как их действие сохраняется дольше, для выведения препарата требуется больше времени, а восстановление их эффекта занимает несколько месяцев.
15 В большинстве случаев решения об эскалации терапии должны приниматься в индивидуальном порядке в зависимости от относительной тяжести COVID-19 и миастении.
Решения относительно применения иммунотерапии должны приниматься в индивидуальном порядке пациентом с миастенией и лечащим врачом. По дополнительным вопросам следует обратиться к лечащему врачу. Мы продолжаем следить за быстро меняющейся ситуацией, и эти рекомендации могут быть изменены по мере поступления данных.
Примечания 1 Этот список не является исчерпывающим, в нем приведены лишь примеры рекомендаций. Ознакомьтесь с последними рекомендациями для каждой страны/региона:
- рекомендации CDC
- рекомендации Европейского CDC
- рекомендации Великобритании
- рекомендации Австралии
- рекомендации Японии
2 Препараты, снижающие количество B-лимфоцитов, включают в себя ритуксимаб, окрелизумаб.
3 Препараты для иммунотерапии, отмена которых сопряжена с риском развития серьезное повышения активности заболевания, развития рецидива и обострения/миастенического криза, включают в себя кортикостероиды, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, циклоспорин, такролимус и другие. 4 Иммуномодулирующие препараты: внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), подкожный иммуноглобулин.
Миастения — Лечение
Лечение миастении включает симптоматическую терапию с использованием ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а также терапию, направленную на изменение естественного течения заболевания (тимэктомия, иммуносупрессия кортикостероидами, азатиоприном и/или циклоспорином, плазмаферез, внутривенный иммуноглобулин).
Хотя знание патогенеза миастении, несомненно, помогает объяснить положительный эффект указанных методов лечения, к сожалению, не проведены крупные двойные слепые контролируемые исследования, результаты которых помогли бы определить, какой метод лечения наиболее целесообразен у определенного больного в данное конкретное время.
В результате разные специалисты рекомендуют неодинаковые схемы лечения миастении.
Антихолинэстеразные препараты могут увеличить мышечную силу, удлиняя период полужизни АХР в нервно-мышечном синапсе, что повышает вероятность того, что нейромедиатор сумеет преодолеть расширенную синаптическую щель и вступить во взаимодействие с АХР на мышечной мембране, численность которых снижена.
Из ингибиторов ацетилхолинэстеразы наиболее широко применяется пиридостигмин. Лечение обычно начинают с дозы 60 мг, которую назначают до 4-6 раз в день.
Выпускается лекарственная форма пиридостигмина с замедленным высвобождением, содержащая 180 мг препарата и обычно назначаемая перед сном — чтобы поддержать мышечную силу в ранние утренние часы и позволить больному проглотить утреннюю дозу препарата.
Фармакологическое действие дозы в 60 мг начинается через 30-60 мин и достигает пика через 2-3 ч, а затем ослабляется в течение 2-3 ч. Чувствительность мышц к препарату вариабельна, в связи с этим для усиления их силы дозу и частоту приема препарата приходится увеличивать.
Однако необходимость принимать препарат в дозе, превышающей 120 мг, чаще, чем каждые 3 ч, возникает редко. Важно заметить, что при увеличении дозы ингибитора ацетилхолинэстеразы в некоторых мышцах сила может увеличиваться, тогда как в других — снижаться.
В период лечения необходимо тщательно следить за тем, чтобы улучшение функции определенных групп мышц не сопровождалось ухудшением функции дыхания, которую следует особенно тщательно контролировать. Побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы включают диарею, болезненные спазмы, усиленную бронхиальную секрецию, большинство из которых легко поддается коррекции. Поскольку ингибиторы ацетилхолинэстеразы обеспечивают только симптоматическое улучшение, их часто сочетают с иммуносупрессивнои терапией, которая влияет на течение заболевания.
Кортикостероиды, несомненно, оказывают положительный эффект при миастении, однако среди специалистов нет единого мнения об оптимальной схеме их применения. Терапевтический эффект кортикостероидов, вероятно, связан с их влиянием на иммунные процессы, однако специфические механизмы их действия при миастении остаются неясными.
Как и при других аутоиммунных заболеваниях, начиная лечение с высоких доз кортикостероидов, можно получить более быстрый эффект, чем назначая более низкие дозы. Побочные эффекты являются основным фактором, ограничивающим продолжительность кортикостероидной терапии.
В число этих побочных эффектов входят сахарный диабет, язва желудка, артериальная гипертензия, увеличение массы тела, задержка жидкости, асептический некроз костей, остеопороз, катаракты. Опасения также вызывает возможность рецидивирующих инфекций, которые нередко возникают при использовании любых схем лечения.
Если у больного уже до лечения выявляется одно из указанных состояний (например, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка), то кортикостероиды противопоказаны.
Применение кортикостероидов при миастении сопряжено с особым риском, поскольку их высокие дозы могут спровоцировать быстрое нарастание слабости, особенно дыхательных мышц. В зависимости от дозы и способа введения препарата это осложнение может возникать через 4-7 дней после начала лечения.
Следовательно, высокие дозы кортикостероидов можно назначать только при возможности тщательного контроля за состоянием больного. При выраженной слабости орофарингеальных или дыхательных мышц обычно показана госпитализация для того, чтобы обеспечить контроль за неврологическим статусом, дыхательной функцией и реакцией на лечение.
При тяжелой генерализованной миастении у больных с нарушением глотания и легкой или умеренно выраженной дыхательной недостаточностью в отсутствие противопоказаний можно прибегнуть к внутривенному введению высоких доз метилпреднизолона (1000 мг/сут в течение 5 дней) при тщательном контроле за сахаром крови, артериальным давлением, функцией дыхания.
Одновременно следует назначить препараты кальция и антагонисты Н2-рецепторов. При ухудшении дыхательной функции больного следует перевести в отделение интенсивной терапии и рассмотреть вопрос о применении других методов иммунотерапии, таких как плазмаферез и в/в введения иммуноглобулина.
При уменьшении симптомов больного переводят на преднизолон, назначаемый внутрь через день. В некоторых центрах успешно вводят метилпреднизолон в/в по несколько иным схемам.
При легкой слабости больных можно лечить амбулаторно, при этом вначале преднизолон назначают в дозе 60 мг/сут ежедневно, а спустя несколько недель постепенно переходят на прием препарата через день.
В последующем дозу преднизолона снижают на 10 мг в месяц до минимальной дозы, обеспечивающей поддержание клинического эффекта. Обычно поддерживающая доза составляет 15-20 мг через день. Однако даже при приеме дозы 60 мг/сут у некоторых больных внезапно нарастает слабость.
В связи с этим некоторые специалисты начинают лечение с дозы 20 мг/сут, а затем еженедельно повышают дозу на 10 мг до достижения дозы 60 мг/сут. После чего постепенно переходят на прием препарата через день.
Медленно наращивая дозу кортикостероида, можно избежать внезапного ухудшения дыхательной функции, однако при использовании этой схемы терапевтический эффект развивается более медленно, а вероятность появления других побочных эффектов не уменьшается.
Необходимость постепенного снижения дозы кортикостероида продиктована стремлением сбалансировать клиническое улучшение в виде увеличения мышечной силы с нарастающим риском побочных эффектов. Однако при слишком быстром снижении дозы кортикостероидов возможно нарастание симптоматики миастении.
Азатиоприн в дозе 2-3 мг/кг/сут оказывает положительный эффект у значительной части (70-90%) больных с миастенией. Как показывают клинические испытания, эффективность монотерапии преднизолоном или азатиоприном, а также их комбинации существенно не отличается.
Однако в тяжелых случаях при резистентности к преднизолону эффект может принести комбинация преднизолона и азатиоприна. К недостаткам азатиоприна следует отнести медленное развитие клинического эффекта (он наступает лишь через 3-6 месяцев).
Лечение азатиоприном обычно начинают с дозы 50 мг/сут, затем ее повышают на 50 мг каждые 3 дня до достижения суточной дозы 150-200 мг. Особое внимание следует уделить возможности развития гематологических осложнений и поражения печени.
Раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт можно ослабить, если принимать азатиоприн дробно после еды. Возможность мутагенного эффекта исключает применение азатиоприна у фертильных женщин. Применение азатиоприна ограничивает также его относительно высокая стоимость.
По некоторым данным, циклоспорин вызывает существенное улучшение у больных миастенией, ранее не лечившихся иммуносупрессивными средствами. Лечение циклоспорином начинают с дозы 5 мг/кг/сут, которую назначают в 2 приема с интервалом в 12 часов под контролем уровня препарата в сыворотке.
Применение циклоспорина ограничивают его высокая стоимость и возможные побочные эффекты, в том числе токсическое действие на почки и печень, артериальная гипертензия, которые, однако, можно скорректировать снижением дозы препарата.
Однако из-за высокой стоимости и опасности побочных эффектов большинство клиницистов не считает циклоспорин препаратом выбора при миастении.
Плазмаферез показан, главным образом, при внезапном нарастании симптомов миастении, при необходимости увеличить мышечную силу в процессе подготовки к оперативному вмешательству, при развитии побочных эффектов кортикостероидов, а также при неэффективности других методов лечения.
Плазмафарез вызывает улучшение, которое может сохраняться всего несколько дней, но иногда длится много недель. Чаще всего проводят 6 сеансов с заменой 2 л на протяжении 9 дней. После процедуры во избежание рикошетного усиления симптомов назначают ежедневно 30 мг преднизолона и 100 мг циклофосфамида.
После окончания курса плазмафереза схему приема преднизолона меняют — больной через день чередует дозы 50 мг и 10 мг препарата, циклофосфамид назначают на 1 месяц, а затем отменяют.
Комбинация плазмафереза с двумя указанными иммуносупрессивными средствами позволяет удлинить его обычно ограниченный во времени эффект на несколько месяцев. В результате у многих больных, которых лечат по этой схеме, потребность в повторении плазмафереза возникает не ранее чем через 1 год.
Побочные реакции при применении этой схемы обычно минимальны. Применение плазмафереза ограничивают главным образом высокая стоимость и возможные осложнения, такие как боль и инфекции, связанные с наложением шунта для обеспечения доступа к сосудистому руслу.
При миастении с успехом применяется и внутривенный иммуноглобулин. В среднем эффект иммуноглобулина проявляется через несколько дней и сохраняется в течение нескольких недель, однако реакция у разных больных весьма вариабельна.
При наличии противопоказаний к применению кортикостероидов и плазмафереза, в/в введение иммуноглобулина может быть методом выбора. При миастении иммуноглобулин назначают в той же дозе, что и при других нервно-мышечных заболеваниях, а именно 2 г/кг. Ее вводят в/в в несколько приемов на протяжении 2-5 дней.
Для поддержания эффекта прибегают к «пульс-терапии» с внутривенным введением 600 мг/кг иммуноглобулина 1 раз в месяц.
Хотя механизм действия иммуноглобулина при миастении точно не известен, по-видимому, он тот же, что и при других заболеваниях: благодаря наличию антиидиотипических антител, блокирующих Fc-компоненты антител, иммуноглобулин предупреждает отложение комплемента, развитие иммунной реакции и продукцию цитокинов.
Побочные эффекты иммуноглобулина — озноб, головная боль, лихорадка — описаны ранее. Основной фактор, ограничивающий применение в/в иммуноглобулина, — высокая стоимость.
В одном из недавних исследований 87 больных миастенией с ухудшением симптоматики были рандомизированы на две группы, которых лечили соответственно тремя сеансами плазмафереза или в/в иммуноглобулином (400 мг/кг) в течение 3-5 дней. Эффект отмечен при применении и того, и другого метода, однако при использовании иммуноглобулина несколько реже наблюдались побочные эффекты. Выборка в этом исследовании была довольно мала, в связи с этим необходимы более масштабные, правильно организованные контролируемые испытания, чтобы сравнить эффективность плазмафереза и в/в иммуноглобулина и определить оптимальную схему их применения.
Тимэктомия, несомненно, также оказывает положительное действие при миастении. Ее эффект продолжает нарастать даже спустя 7-10 лет после операции, при этом частота ремиссии составляет примерно 50%. Улучшение отмечается как у мужчин, так и у женщин и бывает длительным.
У женщин с ранним началом заболевания, гиперплазией вилочковой железы, высоким титром антител к АХР эффект проявляется раньше, однако он не всегда бывает более значительным. У больных старше 60 лет функционирующая ткань тимуса имеет весьма ограниченные размеры, в связи с этим эффективность тимэктомии может быть ниже.
Оптимальная подготовка к операции больных с выраженной слабостью может требовать предварительного проведения плазмафереза или назначения иммуносупрессивной терапии. В руках опытного хирурга чрезгрудинный трансторакальный доступ создает наилучшие условия для максимального удаления ткани тимуса.
Послеоперационное лечение, проводимое в условиях отделения интенсивной терапии опытными специалистами, обеспечивает хороший конечный результат. Наличие тимомы в переднем средостении, выявляемой при компьютерной томографии, требует хирургического вмешательства.
В послеоперационном периоде чувствительность больных к ингибиторам ацетилхолинэстеразы резко повышается, в связи с этим необходима осторожность при применении этих средств в первые 24-36 часов после операции.
Развитие миастенического криза с нарушением дыхания и глотания требует экстренной госпитализации. Уменьшение жизненной емкости легких ниже 2 л — показание для перевода в отделение интенсивной терапии, имеющего опыт в лечении дыхательной недостаточности.
При дальнейшем ухудшении функции дыхания и уменьшении жизненной емкости легких ниже 1 л или 25% от должной величины показаны интубация и искусственная вентиляция легких. Особое внимание необходимо также обратить на водно-электролитный баланс и возможное развитие инфекции.
В условиях отделения интенсивной терапии в отсутствие инфекции показано применение плазмафереза для ускорения восстановления. При наличии инфекции предпочтительно применение в/в иммуноглобулина в сочетании с адекватной антибактериальной терапией.
Хотя иммуносупрессивная терапия также может быть эффективна, более важным фактором, определяющим исход криза, является, по-видимому, адекватная поддерживающая и прежде всего дыхательная терапия, проводимая опытными специалистами. В настоящее время прогноз для больных миастенией драматически улучшился, и более чем 90% из них получают возможность возвратиться к полноценной продуктивной жизни.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]
Загрузка...
